DE69110440T2 - 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylaminderivate mit nootroper Aktivität und diese enthaltenden Arzneimittel. - Google Patents

1,2,3,4-Tetrahydronaphthylaminderivate mit nootroper Aktivität und diese enthaltenden Arzneimittel.

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DE69110440T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylamine der Formel (I):
  • worin
  • R die Bedeutung H oder OCH&sub3; hat;
  • sich entweder in der Position 1 oder der Position 2 befindet;
  • R&sub1; die Bedeutung H hat;
  • R&sub2; unter
  • - L-Prolyl, wahlweise N-substituiert mit Acetyl oder Carbobenzoxy;
  • - L-Pyroglutamyl;
  • - (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl
  • ausgewählt ist oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom den Ring
  • bilden, worin n = 1, 2, 3 und R&sub3; = H, OH.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind nootrope Substanzen, wirksame Verstärker von Lernprozessen und Gedächtnis.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verstärkung von Lernprozessen und Gedächtnis, die eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff umfassen.
  • Aufgrund des Vorhandenseins mindestens einem chiralen Kohlenstoffatom (das Kohlenstoffatom, das an -NR&sub1;R&sub2; gebunden ist) kann die Verbindung der Formel (I) als zwei Enantiomere vorliegen, die als (R) und (S) bezeichnet werden; da die Gruppe R&sub2; ein weiteres chirales Zentrum beitragen kann, können die Verbindungen der Formel (I) auch als Diastereomere vorliegen; in beiden Fällen können die Verbindungen der Formel (I) auch als razemische Gemische vorliegen. Da festgestellt wurde, daß beide optisch aktiven Formen und die razemischen Gemische pharmakologisch aktiv sind, wird nachstehend aus Gründen der Einfachheit kein spezieller Bezug auf die optische Aktivität der Verbindungen genommen.
  • Störungen der Prozesse von Lernen und Gedächtnis können sich bei jedem Patienten unabhängig vom Alter zeigen. Diese Störungen können sekundäre Folge verschiedener pathologischer Zustände oder Traumata sein; alternativ dazu können sie durch den normalen Prozeß des Alterns hervorgerufen werden. Aus diesem Grund haben die zunehmende Lebenserwartung und die damit verbundene Zunahme der Anzahl älterer Menschen die Entwicklung neuer Verfahren und Arzneistoffe zur Behandlung von Störungen von Lernen und Gedächtnis angeregt.
  • Mit Bezug auf die bisher definierten Bedeutungen von R&sub1; und R&sub2; in den Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung werden bekannte nootrope Mittel, die in gewisser Hinsicht strukturell mit den vorliegenden Verbindungen verwandt sind, in GB-A-2 053 909, EP-A-0 314 275 und EP- A-0 003 602 beschrieben.
  • Genauer gesagt beschreibt GB-A-2 053 909 (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetamid-Derivate, die sich für die Behandlung zerebraler Kreislaufstörungen und zerebraler Alterungsprozesse eignen. Außerdem beschreibt EP-A- 0 003 602 bestimmte Pyrrolidinon-Derivate, die sich für die Prävention zerebraler Insuffizienz eignen. EP-A-0 314 275 beschreibt Pyroglutamyl- Derivate, die sich für die Behandlung von Demenzen und Amnesien eignen. Diese bekannten Verbindungen zeigen jedoch deutliche strukturelle Unterschiede im Hinblick auf die vorliegenden Verbindungen.
  • Arzneimittel für die Behandlung von Amnesien, wie Piracetam, sind bereits bekannt (vgl. Curr. Dev. Psicopharmacol., Bd. 3 (1976), S. 22).
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind strukturell weder mit Piracetam noch mit anderen bekannten nootropen Mitteln verwandt.
  • Derivate von 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin, die von einem strukturellen Standpunkt aus vage mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandt sind, werden in EP-A-0 273 017 beschrieben.
  • Diese bekannten Verbindungen sind jedoch mit einer antihypertensiven Aktivität ausgestattet, die in keiner Weise in bezug zu der nootropen Aktivität gebracht werden kann, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Verstärkung der Prozesse des Lernens und des Gedächtnisses zeigen. Daher wurden die Verbindungen der Formel (I), um ihre nootrope Aktivität zu bewerten, mit Piracetam in einigen experimentellen Modellen verglichen, und es wurde gezeigt, daß sie wirksamer als die Referenzverbindung sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können über bekannte Kondensationsverfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R entweder Wasserstoff oder Methoxy bedeutet,
  • sich entweder in der Position 2 befindet;
  • R&sub1; = H;
  • R&sub2; = L-Propyl, L-Pyroglutamyl oder (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl, können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, worin als Beispiel R die Bedeutung OCH&sub3; hat: Schema 1
  • Die Kondensation von 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (ST 690) (beschrieben in J. Med. Chem., Bd. 21/8 (1978), S. 825) mit R&sub2;- COOH wird in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie CH&sub3;CN oder CH&sub2;Cl&sub2;, oder in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid), CDI (Carbonyldiimidazol) oder EEDQ (2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin) durchgeführt.
  • Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen 18 und 35ºC und vorzugsweise bei 25ºC für eine Reaktionszeit zwischen 8 und 48 Stunden und vorzugsweise von 20 Stunden gerührt.
  • Das gewünschte Produkt wird durch Einengen des Reaktionsgemisches unter Vakuum, Aufnehmen des Rückstands in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, und Ausfällen mit Ethylether isoliert.
  • Um Verbindungen herzustellen, in denen
  • einen Ring bildet,
  • kann die Reaktion gemäß folgendem Schema durchgeführt werden: Schema 2
  • Die Kondensationsreaktion von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylamin mit der omega-Chlorcarbonsäure, z. B. 4-Chlorbuttersäure, wird nach den gleichen Verfahren wie den Verfahren, die in Zusammenhang mit Schema 1 beschrieben wurden, durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt wird isoliert und mit NaH in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 20 und 30ºC für Reaktionszeiten zwischen 20 und 48 Stunden behandelt.
  • Das gewünschte Produkt wird durch Ausfällen aus dem Reaktionsgemisch und anschließende Siliciumdioxidgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten aus Ethylacetat oder Ethylacetat-Hexan als Elutionsmittel eluiert.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind z. B. die folgenden Verbindungen:
  • - N-(L-Pyroglutamyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
  • - N-[(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-naphthylamin;
  • - N-(Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- naphthylamin;
  • - N-(L-Prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
  • - N-(N-Acetyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
  • - N-(L-Pyroglutamyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
  • - N-[(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-naphthylamin;
  • - N-(Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- naphthylamin;
  • - N-(L-Prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
  • - N-(N-Acetyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-piperidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-piperidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-5-hydroxy-piperidin-2-on;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-ε-caprolactam;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-5-hydroxy-ε-caprolactam;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-ε-caprolactam;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-5-hydroxy-ε-caprolactam;
  • - 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on.
  • Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
    • Beispiel 1 Herstellung von N-(L-Pyroglutamyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-naphthylamin (ST 703)
  • Zu L-Pyroglutaminsäure (1 g, 7,7 mMol) in CH&sub3;CN (80 ml) wurden 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (1,59 g, 7,7 mMol) und EEDQ (2,85 g, 11 mMol) unter Rühren gegeben. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde Wasser bis zur vollständigen Solubilisierung gegeben, und die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit CHCl&sub3; aufgenommen. Et&sub2;O wurde unter Rühren zugegeben. Der Feststoff, der sich bildete, wurde abfiltriert, wobei man 2 g der Titelverbindung erhielt. Ausbeute 81 %.
  • Schmelzpunkt = 195-196ºC
  • [α]D²&sup5; = +3º MeOH (c = 0,5)
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel; EtOAc-MeOH (9:1) RF = 0,17
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4;
  • berechnet: C: 64,13 H: 6,96 N: 8,79
  • gefunden: C: 63,9 H: 6,86 N: 8,66
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 7,30 (br, 1H, -NHCOCH&sub2;-), 6,8 (br, 1H, -NHCOCH-), 6,58 (s, 1H, aromatisch), 6,5 (s, 1H, aromatisch), 4,30 - 4,20 (m, 1H, -COCHN-), 4,20 - 4,12 (m, 1H, -CHNCO-), 3,82 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,08 - 2,98 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,92 - 2,70 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-), 2,65 - 1,65 (m, 7H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-, -NCOCH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • uBondapak-C&sub1;&sub8;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = CH&sub3;CN/0,05 m KH&sub2;PO&sub4; (22,5:77,5)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 9,71 min
    • Beispiel 2 Herstellung von N- [(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl] -1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (ST 706)
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-essigsäure. Ausbeute: 80 %.
  • Schmelzpunkt = 150-151ºC
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-MeOH (7:3); RF = 0,57
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4;
  • berechnet: C: 65,04 H: 7,27 N: 8,42
  • gefunden: C: 64,46 H: 7,21 N: 8,30
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 6,6 (s, 1H, aromatisch), 6,5 (s, 1H, aromatisch), 6,25 (br, 1H, -CONH-), 4,30 - 4,18 (m, 1H, -CHNCO-), 3,9 (s, 2H, -COCH&sub2;NCO-), 3,85 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,6 - 3,42 (m, 2H, -CH&sub2;NCO-), 3,8 - 2,95 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,90 - 2,70 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-), 2,65 - 2,52 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,40 (t, 2H, -COCH&sub2;CH&sub2;-), 2,12 - 1,64 (m, 4H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-, -COCH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • uBondapak-NH&sub2;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = CH&sub3;CN/0,05 m KH&sub2;PO&sub4; (65:35)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 3,13 min
    • Beispiel 3 Herstellung von N-(Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (ST 705)
  • Hergestellt gemäß den Verfahren von Beispiel 1, ausgehend von Z-L- Prolin. Ausbeute: 85 %.
  • Schmelzpunkt = 152-153ºC
  • [α]D²&sup5; = -35º MeOH (c = 1)
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-MeOH (9:1); RF = 0,76
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub5;
  • berechnet: C: 68,47 H: 6,89 N: 6,38
  • gefunden: C: 68,49 H: 6,85 N: 6,34
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 7,35 (s, 5H, aromatisch), 6,8 (br, 1H, -NHCO-), 6,58 (s, 1H, aromatisch), 6,5 (s, 1H, aromatisch), 5,1 (s, 2H, -CH&sub2;Ph), 4,32 - 4,22 (m, 1H, -COCHN-), 4,22 - 4,10 (m, 1H, -CHNCO-), 3,92 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,6 - 3,38 (m, 2H, -CH&sub2;NCO-), 3,05 - 2,90 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,90 - 2,70 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-), 2,65 - 2,50 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,48 - 1,65 (m, 6H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-, CONCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • uBondapak C&sub1;&sub8;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = CH&sub3;CN/0,05 m KH&sub2;PO&sub4; (45:55)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 6,51 min
    • Beispiel 4
  • Herstellung von N-(L-Prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (ST 716)
  • Zu ST 705 (7,5 g, 17,1 mMol) in MeOH (60 ml) wurde 10 % Pd/C (0,75 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einem PARR-Hydrierreaktor bei 40 psi für 2 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von CHCl&sub3;-MeOH (95:5) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 3,7 g der Titelverbindung. Ausbeute: 71 %.
  • Schmelzpunkt = 108-109ºC
  • [α]D²&sup5; = -31,5º MeOH (c = 1)
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: CHCl&sub3;-MeOH (8:2); RF = 0,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3;
  • berechnet: C: 67,08 H: 7,95 N: 9,20
  • gefunden: C: 67,40 H: 8,20 N: 9,30
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 7,85 (br, 1H, -NHCO-), 6,6 (s, 1H, aromatisch), 6,55 (s, 1H, aromatisch), 4,15 - 4,05 (m, 1H, -CHNCO-), 3,92 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,88 - 3,7 (m, 1H, -COCHN-), 3,07 - 2,95 (m, 2H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-, NCHHCH&sub2;-), 2,95 - 2,70 (m, 3H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-, -NCHHCH&sub2;-), 2,65 - 2,50 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,20 - 1,62 (m, 7H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-, NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • TECHSIL 5 NH&sub2;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm
  • Elutionsmittel = CH&sub3;CN/0,05 m KH&sub2;PO&sub4; (65:35)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 3,13 min
    • Beispiel 5 Herstellung von N-(N-Acetyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (ST 729)
  • Zu Essigsäure (453 mg, 7,75 mMol) in CH&sub3;CN (50 ml) wurden ST 716 (2,3 g, 7,75 mMol) und EEDQ (2,87 g, 11,62 mMol) unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von EtOAc-MeOH (95:5) als Elutionsmittel unterworfen. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 46 % erhalten.
  • Schmelzpunkt = 63-65ºC
  • [α]D²&sup5; = -39,3º MeOH (c = 1)
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-MeOH (8:2); RF = 0,44
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;
  • berechnet: C: 65,8 H: 7,5 N: 8,0
  • gefunden: C: 65,3 H: 7,83 N: 8,24
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 7,15 (br, 1H, -NHCO-), 6,58 (s, 1H, aromatisch), 6,5 (s, 1H, aromatisch), 4,55 - 4,45 (m, 1H, -COCHN-), 4,2 - 4,05 (m, 1H, -CHNCO-), 3,91 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,60 - 3,38 (m, 2H, -CH&sub2;NCO-), 3,05 - 2,92 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,90 - 2,70 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-), 2,66 - 2,53 (m, 1H, -CHHCHCH&sub2;CH&sub2;), 2,48 - 1,65 (m, 9H, -CH&sub2;CH&sub2;CHCH&sub2;-, CH&sub3;CONCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • uBondapak C&sub1;&sub8;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = 0,05 m KH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN (65:35)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 6,00 min
    • Beispiel 6 Herstellung von 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-4- hydroxypyrrolidin-2-on (ST 618)
  • Zu N-(3-Carboxy-2-hydroxypropyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- naphthylamin-hydrochlorid (ST 576, hergestellt, wie es in der italienischen Patentanmeldung 47652A/88 beschrieben wurde) (1 g, 2,89 mMol) in Xylol (40 ml) wurden 1,2 ml HMDS und TMSCI (einige Tropfen) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren und Rückfluß erwärmt. Das Xylol wurde verdampft, der Rückstand wurde mit EtOH (40 ml) aufgenommen, und 1 n HCl in Isopropanol (1 ml) wurde zugegeben. Nach 5 Minuten wurde NaHCO&sub3; bis zur Neutralität zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von EtOAc-MeOH (95:5) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 600 mg der Titelverbindung. Ausbeute: 71 %.
  • Schmelzpunkt = 178-179ºC
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-MeOH (8:2); RF = 0,5
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub4;
  • berechnet: C: 65,96 H: 7,26 N: 4,80
  • gefunden: C: 65,4 H: 7,21 N: 4,88
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 6,6 - 6,5 (m, 2H, aromatisch), 4,58 - 4,5 (m, 1H, -CHOH), 4,5 - 4,35 (m, 1H, -CHNCO-), 3,92 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,70-3,58 (m, 1H, -CHHNCO), 3,38-3,30 (m, 1H, -CHHNCO-), 2,98 - 2,70 (m, 5H, -COCHH-, -CH&sub2;CHCH&sub2;CH&sub2;-), 2,6 (br, 1H, -OH), 2,48 - 2,40 (m, 1H, COCHH-), 2-1,6 (m, 2H, -CHCH&sub2;CH&sub2;-)
  • HPLC
  • Lichrosorb RP&sub1;&sub8;; L = 250 mm; Innendurchmesser = 4 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = 0,05 m KH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN (85:15)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1,5 ml/min
  • Verweilzeit = 15,70 min
    • Beispiel 7 Herstellung von 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-pyrrolidin-2-on (ST 769)
  • Zu 4-Chlorbuttersäure (3,25 g, 26,5 mMol) in CH&sub3;CN (200 ml) wurden 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin (5,5 g, 26,5 mMol) und EEDQ (6,65 g, 25,6 mMol) gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft, und der Rückstand wurde mit CHCl&sub3; aufgenommen. Et&sub2;O wurde unter Rühren zugegeben. Nach der Filtration wurde das Filtrat über Nacht bei 0ºC gehalten. 3 g (9,6 mMol) N-(4-Chlorbutyroyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin wurden abfiltriert (Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc; RF = 0,64) und in CH&sub3;CN (100 ml) gelöst. 80 % NaH in Mineralöl (520 mg, 17,3 mMol) wurde in zwei Portionen zugegeben, und zwar die zweite Portion einige Stunden nach der ersten.
  • Das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel unterworfen. 2 g der Titelverbindung wurden erhalten. Ausbeute der letzten Stufe: 75 %. Gesamtausbeute: 27 %.
  • Schmelzpunkt = 98-99ºC
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc; RF = 0,28
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub3;
  • berechnet: C: 69,79 H: 7,68 N: 5,08
  • gefunden: C: 70,05 H: 7,86 N: 4,58
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 6,6 (s, 1H, aromatisch), 6,52 (s, 1H, aromatisch), 4,45 - 4,32 (m, 1H, -CHNCO), 3,92 (s, 6H, 2-OCH&sub3;), 3,4 (t, 2H, CH&sub2;NCO-), 3,0-2,7 (m, 4H, -CH&sub2;CHCH&sub2;CH&sub2;), 2,4 (t, 2H, -CH&sub2;CON-), 2,1 - 1,75 (m, 4H, -CH&sub2;CHCH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CON-)
  • HPLC
  • uBondapak C&sub1;&sub8;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = 0,05 m KH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN (70:30)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1 ml/min
  • Verweilzeit = 12,63 min
    • Beispiel 8 Herstellung von 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-pyrrolidin-2-on (ST 748)
  • CDI (6,61 g, 40,75 mMol) und nach 1 Stunde 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthylamin (5 g, 33,96 mMol) wurden zu 4-Chlorbuttersäure (4,16 g, 33,96 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) unter Rühren gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 40 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, dann mit 1 n HCl, NaHCO&sub3; (gesättigte Lösung), H&sub2;O und NaCl (gesättigte Lösung) gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit CHCl&sub3; aufgenommen. Bei Zugabe von Et&sub2;O unter Rühren erhielt man einen Niederschlag, der aus 4,5 g (17,87 mMol) N-(4-Chlorbutyroyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin (Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-Hexan (1:1); Rf = 0,7) bestand und in CH&sub3;CN (100 ml) gelöst wurde. Zu dem Gemisch wurde 80 % NaH in Mineralöl (804 mg, 26,8 mMol) in 2 Portionen gegeben, und zwar die zweite Portion einige Stunden nach der ersten. Das Gemisch wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel unter Verwendung von EtOAc-Hexan (1:1) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt 1,93 g der Titelverbindung. Ausbeute der letzten Stufe: 50 %; Gesamtausbeute: 26 %.
  • Schmelzpunkt = 103-104ºC
  • Siliciumdioxidgel-TLC; Elutionsmittel: EtOAc-Hexan (1:1); RF = 0,32
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO
  • berechnet: C: 78,10 H: 7,96 N: 6,50
  • gefunden: C: 78,28 H: 8,02 N: 6,60
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):
  • δ 7,20-6,95 (m, 4H, aromatisch), 5,4 (m, 1H, -CHNCO-), 3,25 (m, 1H, -CHHN-), 3,05 (m, 1H, -CHHN-), 2,8 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH-), 2,5 (m, 2H, -CH&sub2;CON-), 2,1 - 1,7 (m, 6H, -CH&sub2;CH&sub2;CON-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH-)
  • HPLC
  • uBondapak C&sub1;&sub8;; L = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; Größe = 10 um
  • Elutionsmittel = 0,05 m KH&sub2;PO&sub4;/CH&sub3;CN (70:30)
  • Durchflußgeschwindigkeit = 1,5 ml/min
  • Verweilzeit = 15,98 min
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in mehreren pharmakologischen Tests bewertet. Einige dieser Tests werden nachstehend erläutert. Da keine nootrope Substanz bekannt ist, die strukturell mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandt ist, wurde Piracetam als Referenz verwendet.
    • (A) Bewertung der antiamnetischen Aktivität
  • Um die antiamnetische Aktivität zu bewerten, wurde der passive Vermeidungstest bei Mäusen herangezogen. Amnesie wurde durch Verabreichung von Scopolamin (vgl. Bammer, Pharmacological investigations of neurotransmitter involvement in passive avoidance responding: a review and some new results. Neurosci. Biobehav. Rev., Bd. 6/3 (1982), S. 247-296) oder durch elektrokonvulsiven Schock (ECS) (vgl. Banfi et al., A screening method for substances potentially active on learning and memory. J. Pharmacol. Methods., Bd. 8/4 (1982), S. 255-263) bewirkt.
  • Männliche CDI-Mäuse (Charles River, Italien) mit einem Gewicht von 25 bis 26 g wurden für die Tests mit Scopolamin-induzierter Amnesie verwendet.
  • Männliche CDI-Mäuse (Charles River, Deutschland), die eine normale Ernährung erhielten, wurden für die Tests mit ECS-induzierter Amnesie verwendet.
  • Die Verbindungen wurden i. p. mit 0,9 mg/kg bei den Tests mit Scopolamin-induzierter Amnesie und 9 bzw. 0,9 mg/kg bei den Tests mit ECS- induzierter Amnesie verwendet. Alle Dosen waren äquimolar zu Piracetam.
  • Die Verbindungen wurden in Kochsalzlösung gelöst.
  • Die Vorrichtung zur Konditionierung der passiven Vermeidung war eine schwarze Kunststoffkammer (42 x 42 cm, Höhe: 40 cm), die mit einem Boden ausgestattet war, der aus Metallstäben konstruiert war, die unter Strom gesetzt werden konnten. Von der vorderen Wand erstreckte sich ein weißer Laufweg, 30 cm lang und 10 cm breit, der mit Seitenwänden mit einer Höhe von 12 cm ausgestattet war und durch eine Falltür in den Kasten führte. Die Laufbahn wurde durch eine 60 W-Lampe erleuchtet, während der Kasten dunkel blieb (vgl. Ader et al., Retention of passive avoidance response as a function of the intensity and duration of electric shock. Psychon. Sci., Bd. 26/3 (1972), S. 125-127).
    • Passive Vermeidung nach Scopolamin-induzierter Amnesie
  • Den Tieren wurden die Verbindungen und Scopolamin (1,5 mg/kg s. c.) 30 Minuten bzw. 15 Minuten vor dem Test verabreicht, und sie wurden dann auf die Laufbahn gesetzt. Nach 1 Minute der Anpassung wurde die Tür angehoben, und die Zeit, die das Tier aufwandte, um in den verdunkelten Kasten mit allen vier Pfoten einzudringen, wurde aufgezeichnet.
  • Beim Eintreten wurde die Falltür abgesenkt, und 3 Sekunden danach wurden die Stäbe mit 0,21 mA für 2 Sekunden unter Strom gesetzt.
  • Unmittelbar danach wurde das Tier in den Käfig, in dem es gehalten wurde, gesetzt. Das Erinnerungsvermögen wurde 24 Stunden später bewertet, indem das Tier auf die Laufbahn gesetzt wurde und erneut die Verzögerung bis zum Eindringen in die Kammer bewertet wurde, wobei ein Endpunkt von 300 s angenommen wurde (vgl. Bammer, a.a.O.).
    • Passive Vermeidung nach ECS-induzierter Amnesie
  • 30 Minuten nach der Behandlung mit den Verbindungen wurden die Tiere auf die Laufbahn gesetzt. Nach 1 Minute der Anpassung wurde die Tür angehoben, und die Zeit, die das Tier aufwandte, um in den verdunkelten Kasten mit allen vier Pfoten einzudringen, wurde aufgezeichnet.
  • Beim Eindringen wurde die Falltür abgesenkt, und 3 Sekunden später wurden die Stäbe mit 0,24 mA für 2 Sekunden unter Strom gesetzt.
  • Die Maus wurde dann aus der Kammer genommen, und ihr wurde unmittelbar danach ein Elektroschock durch Federklemmen, die an den Ohren befestigt wurden, verabreicht (Quadratwelle, Intensität: 20 mA, Amplitude: 0,6 msec, Dauer: 0,5 s, Frequenz: 50 Hz).
  • Unmittelbar danach wurde das Tier in den Käfig gesetzt, in dem es gehalten wurde. Das Erinnerungsvermögen wurde 24 Stunden später bewertet, indem das Tier auf die Laufbahn gesetzt und die Verzögerung bis zum Eindringen in die Kammer erneut bewertet wurde, und zwar unter Annahme eines Endpunkts von 300 Sekunden (Bammer, a.a.O.).
  • In jedem Versuch wurden zwei Gruppen von Tieren zusätzlich zu den behandelten Tieren verwendet, die wie folgt definiert wurden:
  • (1) Kontrolltiere (behandelt mit Placebo und nicht der Amnesiebehandlung mit Scopolamin oder ECS unterworfen) für die Obergrenze, um sicherzustellen, daß diese nicht mit dem Amnesiemittel behandelten Tiere die Aufgabe erinnerten;
  • (2) Kontrolltiere (behandelt mit Placebo und einer Amnesiebehandlung mit Scopolamin oder ECS unterzogen) für die Basislinie, um sicherzustellen, daß ECS oder Scopolamin eine Amnesie bei Tieren hervorriefen, die nicht mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden waren.
  • Die Ergebnisse für jede untersuchte Verbindung wurden als prozentuale Aufhebung der Amnesie (AR) ausgedrückt, um Vergleiche unter den Testverbindungen zu ziehen.
  • AR ist wie fo%gt definiert: AR = CIt / CIc
  • worin CI (Vergleichsindex; die Indizes "t" und "c" beziehen sich auf "behandelt" bzw. "Kontrolle für die Obergrenze") durch die Formel
  • CI = [ΣAij/Ni Nj]100
  • definiert ist, worin
  • - Ni die Anzahl der zur i-ten Gruppe (Kontrolle für die Obergrenze oder behandelte Tiere) gehörenden Tiere ist;
  • - Nj die Anzahl der zur j-ten Gruppe (Kontrolltiere für die Basislinie) gehörenden Tiere ist; und
  • - Aij eine binäre Funktion ist, die nur die Werte +1, 0 oder -1 annehmen kann, und zwar abhängig davon, ob die Latenzzeit (in Sekunden) eines Tiers, das zur i-ten Gruppe gehört (Xi), größer, gleich oder kleiner als die Latenzzeit (in Sekunden) eines Tiers, das zur j-ten Gruppe gehört (Xj), ist.
  • Die Summe ΣAij umfaßt alle möglichen Paare, die durch Kombination jedes Terms Xi mit jedem Term Xj gebildet werden können.
  • Wenn bei Durchführung des Tests der Vergleichsindex (CI) zwischen den Kontrolltieren für die Obergrenze und den Kontrolltieren für die Basislinie, von dem im allgemeinen zu erwarten ist, daß er im Bereich zwischen 60 uns 80 % liegt, geringer als 40 % war, wurden die Daten für den gesamten Versuch verworfen.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Passive Vermeidung nach Scopolamin-induzierter und ECS-induzierter Amnesie Die Tabelle zeigt die AR-Werte für einige erfindungsgemäße Verbindungen. Die Anzahl der Tiere (Nr.) und der AR-Wert für jede bei verschiedenen Dosierungen untersuchte Verbindung sind angegeben. Scopolamin Kontrollgruppe für die Obergrenze Basislinie Piracetam
    • (B) Verhaltensprofil
  • Das Verhaltensprofil wurde bei männlichen CDI-Mäusen (Charles River, Italien) mit einem Gewicht von 22 bis 24 g unter Verwendung des Irwin- Tests (S. Irwin, Drug screening and evaluation procedures; Bd. 136 (1962), S. 123-128) bewertet. Die Tiere wurden in Käfigen unter normalen Bedingungen gehalten und fasteten die letzten 18 Stunden. Nach der Verabreichung der Verbindungen wurde das Verhalten der Tiere für 6 Stunden überwacht.
  • Die Verbindungen wurden in 10 % Gummi arabicum suspendiert und oral bei Dosen verabreicht, die äquimolar zu 90, 23, 5,4 und 1,4 mg Piracetam/10 ml/kg Körpergewicht waren.
  • Den Tieren der Kontrollgruppe wurde 10 % Gummi arabicum (10 ml/kg, oral) verabreicht.
  • Keine der Verbindungen änderte bei den untersuchten Dosierungen das Verhaltensprofil, mit Ausnahme von ST 716, die eine stimulierende Wirkung bei Dosen zwischen 25 und 100 mg/kg zeigte, und ST 690, die nicht nur eine stimulierende Wirkung bei Dosen zwischen 25 und 100 mg/kg zeigte, sondern auch toxisch (Todesrate: 50 %) bei 100 mg/kg war.
    • (C) Analgetische Aktivität
  • Die analgetische Aktivität wurde bei CDI-Mäusen (Charles River, Italien) mit einem Gewicht von 22 bis 24 g unter Verwendung des Heizplattentests (56ºC) bewertet.
  • Die Tiere, die unter normalen Bedingungen in Käfigen gehalten wurden und 18 Stunden fasteten, wurden auf eine heiße Platte für 30, 60, 120 und 180 Minuten nach der oralen Verabreichung von 90, 23, 5,4 und 1,4 mg/10 ml/kg äquimolar zu Piracetam jeder untersuchten Verbindung gesetzt.
  • Die analgetische Aktivität wurde durch Messen der Zunahme (in Sekunden) der Zeit, die das Tier auf der heißen Platte blieb, bewertet. Von keiner der untersuchten Verbindungen wurde gezeigt, daß sie eine analgetische Wirkung besitzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Geeignete Träger und Zusammensetzungen für Tabletten, Fläschchen und dergl. werden im kanadischen Patent 1 100 515 erläutert.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in Einheitsdosisform umfassen zwischen etwa 100 und etwa 500 mg an Wirkstoff.

Claims (4)

1. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylamin der Formel (I):
worin
R die Bedeutung H oder OCH&sub3; hat;
sich entweder in der Position 1 oder der Position 2 befindet;
R&sub1; die Bedeutung H hat;
R&sub2; unter
- L-Prolyl, wahlweise N-substituiert mit Acetyl oder Carbobenzoxy;
- L-Pyroglutamyl;
- (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl
ausgewählt ist oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom den Ring
bilden, worin n = 1, 2, 3 und R&sub3; = H, OH.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die aus folgender Gruppe ausgewählt ist:
- N-(L-Pyroglutamyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
- N-[(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 2-naphthylamin;
- N-(Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- naphthylamin;
- N-(L-Prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
- N-(N-Acetyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthylamin;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
- N-(L-Pyroglutamyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
- N-[(Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy- 1-naphthylamin;
- N-(Benzyloxycarbonyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1- naphthylamin;
- N-(L-Prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
- N-(N-Acetyl-L-prolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthylamin;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-pyrrolidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-piperidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-piperidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-5-hydroxy-piperidin-2-on;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-ε-caprolactam;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-5-hydroxy-ε-caprolactam;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-ε-caprolactam;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-naphthyl)-5-hydroxy-ε-caprolactam;
- 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-on.
3. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Verstärkung der Prozesse des Lernens und des Gedächtnisses, die als Wirkstoff ein 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylamine der Formel (I) umfaßt:
worin
R die Bedeutung H oder OCH&sub3; hat;
sich entweder in der Position 1 oder der Position 2 befindet;
R&sub1; die Bedeutung H hat;
R&sub2; unter
- L-Prolyl, wahlweise N-substituiert mit Acetyl oder Carbobenzoxy;
- L-Pyroglutamyl;
- (Pyrrolidin-2-on-1-yl)-acetyl
ausgewählt ist oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom den Ring
bilden, worin n = 1, 2, 3 und R&sub3; = H, OH.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 in Einheitsdosisform, die etwa 100 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel (I) umfaßt.
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