JPH04275264A - １，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン誘導体および医薬組成物 - Google Patents

１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン誘導体および医薬組成物

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JPH04275264A
JPH04275264A JP3338442A JP33844291A JPH04275264A JP H04275264 A JPH04275264 A JP H04275264A JP 3338442 A JP3338442 A JP 3338442A JP 33844291 A JP33844291 A JP 33844291A JP H04275264 A JPH04275264 A JP H04275264A
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naphthyl
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ファビオ・ジャネッシ
Orlando Ghirardi
オルランド・ギラルディ
Domenico Misiti
ドメニコ・ミシチ
Maria O Tinti
マリア・オルネーラ・チンチ
Roberto Cozzolino
ロベルト・コッツォリノ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は学習過程および記憶の強
化に有効な１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミ
ン誘導体およびこれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）：
【化７】 ［式中、ＲはＨまたはＯＣＨ３；
【化８】 ｛式中、Ｒ１はＨ；Ｒ２は、 −Ｌ−プロリル、所望により、アセチルまたはカルボベ
ンゾキシでＮ−置換されていてもよい −Ｌ−ピログルタミル −（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル−３−
カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルから選ばれる；か
または、Ｒ１およびＲ２は窒素原子とともに、環：
【化９】 （式中、ｎ＝１、２、３であり、Ｒ３はＯ、ＯＨである
）を形成する｝は１位または２位のいずれかにある］の
１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンに関する
。この式（Ｉ）の化合物は、有力なヌートロピック（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｉｃ、神経緊張性および神経向性）物質で
あり、学習過程および記憶強化剤である。
【０００３】本発明はまた、有効成分として式（Ｉ）の
化合物を含む学習過程および記憶を強化するための経口
または非経口投与可能な医薬組成物に関する。
【０００４】少なくとも１個のキラル炭素原子（−ＮＲ
１Ｒ２に結合する炭素原子）が存在するために、式（Ｉ
）の化合物は（Ｒ）および（Ｓ）で示される２個の鏡像
異性体として存在し得る；両方の場合において、Ｒ２基
はさらにキラル中心として寄与し得るから、式（Ｉ）の
化合物はまたラセミ混合物としても存在し得る。両方の
光学活性形態およびラセミ混合物は薬理学的活性を有す
ることが判明していることから、簡潔にするために、以
下では、化合物の光学活性について特に言及しない。
【０００５】
【従来の技術および発明がつ解決しようとする課題】学
習過程及び記憶の障害は、年令に関係なく全ての患者に
現れ得る。これらの障害は幾つかの病変又は損傷に対し
二次的である傾向があり、さらににこれらは老化の正常
なプロセスによりもたらされる傾向がある。この理由の
ため、平均余命の増長、これに付随する老齢人口数の増
加は、学習及び記憶の障害を処置する新しい方法の開発
を促して来た。
【０００６】健忘症の処置用薬物、例えばピラセタムは
既に知られている（例えばカー、デベロップメンタル・
サイコファーマコロジィ（Ｄｅｖ．Ｐｓｉｃｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．）第３巻、第２２頁（１９７６年）参照）
。式（Ｉ）の化合物は構造的に他のピラセタムとも他の
既知のヌートロピックな化合物とも関係がない。構造的
観点から本発明の化合物と、漠然と関係のある２−アミ
ノ−６，７−ジメトキシテトラリン誘導体はＥＰ−Ａ−
０２７３０１７に開示されている。しかしながら、これ
らの既知化合物は、学習過程および記憶の強化において
本発明の化合物が示すヌートロピック活性にいずれにし
ても関係のあり得ない、抗−高血圧活性を有する。従っ
て、それらのヌートロピック活性を評価するために、式
（Ｉ）の化合物は、数種の実験モデルにおいてピラセタ
ムと比較し、この対照化合物より強い活性を示した。
【０００７】
【課題を課題するための手段】式（Ｉ）の化合物は公知
の縮合工程を経て製造することができる。式（Ｉ）［式
中、Ｒは水素またはメトキシのいずれかであり、
【化１
０】 ｛式中、Ｒ１＝水素 Ｒ２＝Ｌ−プロリル Ｌ−ピログルタミル （ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル、または
３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル｝は２位にあ
る］の化合物は次の反応式を経て製造することができ、
その場合、例えば、ＲはＯＣＨ３である。
【化１１】
【０００８】１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルアミン（ＳＴ６９０）（ジヤ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）第２１／８巻第８２５頁（１９７８年
））とＲ２−ＣＯＯＨの縮合は、ＣＨ３ＣＮまたはＣＨ
２Ｃｌ２などの無水不活性有機溶媒または有機溶媒−水
混合物中、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ＥＥＤＱ（２
−エトキシ−１−エトキシ−カルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリン）などの縮合剤の存在下で行う。反応混合
物を撹拌下、８から４８時間からなる、好ましくは２０
時間の反応時間で、１８から３５℃間からなる、好まし
くは２５℃の温度に保つ。目的生成物を真空下反応混合
物を濃縮して分離し、残渣をアセトニトリルまたはメチ
レンクロリドなどの有機溶媒中に取り、エチルエーテル
で沈澱させる。
【０００９】化合物類［式中、
【化１２】 は環を形成する］を製造するために、下記の反応式：
【
化１３】 に従って反応を行うことができる。
【００１０】１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−
アミンと、ω−クロロカルボン酸、例えば４−クロロ酪
酸との縮合反応を、反応式１に関連して記載したと同様
の工程で行う。かくして得られた反応生成物を分離し、
アセトニトリルまたはメチレンクロリドなどの無水不活
性有機溶媒中で、２０から３０℃の温度で、２０から４
８時間の反応時間でＮａＨで処理する。目的生成物は反
応混合物を沈澱させた後、溶出剤として酢酸エチルまた
は酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーによって分離した。
【００１１】特に、好ましい式Ｉの化合物を、例えば以
下に示す。 −　　　　Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル
アミン； −　　　　Ｎ−［（ピロリジン−２−オン−１−イル）
アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−２−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−２−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン
；−　　　　Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２
−ナフチルアミン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロ
リジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ピロリジン−２−オ
ン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−ピロリジン−２−オン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチル
アミン； −　　　　Ｎ−［（ピロリジン−２−オン−１−イル）
アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチルアミン
；−　　　　Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
−ナフチルアミン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−ナフチル）−４−ヒドロキシ−ピ
ロリジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ピロリジン−２−オ
ン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ピペリジン−２
−オン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ピペリジン
−２−オン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−５−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ε−カプロラクタム
；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−５−ヒドロキシ−
ε−カプロラクタム； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ε−カプロラクタム
−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−１−ナフチル）−５−ヒドロキシ−ε
−カプロラクタム； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン
【
００１２】以下の非限定実施例は、本発明のいくつかの
化合物の製造を説明する。 実施例１ Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン（Ｓ
Ｔ７０３）の製造 ＣＨ３ＣＮ（８０　ｍＬ）中、Ｌ−ピログルタミン酸（
１ｇ，７．７ミリモル）に、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン（１．
５９ｇ，７．７ミリモル）およびＥＥＤＱ（２．８５ｇ
，１１ミリモル）を撹拌下に加えた。得られる混合水を
、溶解が完了するまで加え、その溶液を撹拌下に室温に
て２０時間保った。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３
に取った。Ｅｔ２Ｏを、撹拌下に加えた。形成された固
体を濾去し、標題化合物２ｇを得た。収率８１％。 融点：１９５−１９６℃ ［α］Ｄ２５＝＋３°ＭｅＯＨ（ｃ＝０．５）シリカゲ
ルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ　　９：１　　
　　ＲＦ＝０．１７ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する元素分析計算値　　　　
Ｃ６４．１３　　　　Ｈ６．９６　　　　Ｎ８．７９実
測値　　　　Ｃ６３．９　　　　　　Ｈ６．８６　　　
　Ｎ８．６６１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：δ７．３０（
ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ２−），６．８（ｂｒ，１
Ｈ，−ＮＨＣＯＣＨ−），６．５８（ｓ，１Ｈ，芳香族
），６．５（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．３０−４．２０
（ｍ，１Ｈ，−ＣＯＣＨＮ−），４．２０−４．１２（
ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣＯ−），３．８２（ｓ，６Ｈ，２
−ＯＣＨ３），３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ
ＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．９２−２．７０（ｍ，２
Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−），２．６５−１．６
５（ｍ，７Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−，−ＮＣＯ
ＣＨ２ＣＨ２−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ１８　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ　　サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＣＨ３Ｃ
Ｎ／ＫＨ２ＰＯ４０．０５Ｍ（２２．５：７７．５）流
速＝１ｍＬ／分 保持時間＝９．７１分
【００１３】実施例２ Ｎ−［（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−２−ナフチルアミン（ＳＴ７０６）の製造実施例１の
方法に従って、（ピロリジン−２−オン−１−イル）酢
酸から開始し、製造する。収率８０％。 融点＝１５０−１５１℃ シリカゲルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ　　７
：３　　　　ＲＦ＝０．５７Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対
する元素分析計算値　　　　Ｃ６５．０４　　　　Ｈ７
．２７　　　　Ｎ８．４２実測値　　　　Ｃ６４．４６
　　　　Ｈ７．２１　　　　Ｎ８．３０１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）：δ６．６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．５（
ｓ，１Ｈ，芳香族），６．２５（ｂｒ，１Ｈ，−ＣＯＮ
Ｈ−），４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣＯ
−），３．９（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ２ＮＣＯ−），３
．８５（ｓ，６Ｈ，２−ＯＣＨ３），３．６−３．４２
（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＮＣＯ−），３．８−２．９５（
ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．９０−
２．７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−）２
．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ
２−），２．４０（ｔ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−）
，２．１２−１．６４（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
ＣＨ２−，−ＣＯＣＨ２ＣＨ２−） ＨＰＬＣ μボンダパックＮＨ２　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＣＨ３ＣＮ／ＫＨ２ＰＯ
４　　０．０５Ｍ（６５：３５）　　流速＝１ｍＬ／分
保持時間＝３．１３分
【００１４】実施例３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−１
，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２
−ナフチルアミン（ＳＴ７０５）の製造実施例１の方法
に従って、Ｚ−Ｌ−ピロリンから出発して製造した。収
率８５％。 融点＝１５２−１５３℃ ［α］Ｄ２５＝−３５°ＭｅＯＨ（ｃ＝１）シリカゲル
ＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ　　９：１　　　
　ＲＦ＝０．７６Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する元素分
析計算値　　　　Ｃ６８．４７　　　　Ｈ６．８９　　
　　Ｎ６．３８実測値　　　　Ｃ６８．４９　　　　Ｈ
６．８５　　　　Ｎ６．３４１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ７．３５（ｓ，５Ｈ，芳香族），６．８（ｂｒ，１
Ｈ，−ＮＨＣＯ−），６．５８（ｓ，１Ｈ，芳香族），
６．５（ｓ，１Ｈ，芳香族），５．１（ｓ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ２Ｐｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ，−ＣＯＣ
ＨＮ−），４．２２−４．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣ
Ｏ−），３．９２（ｓ，６Ｈ，２−ＯＣＨ３），３．６
−３．３８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＮＣＯ−）３．０５−
２．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−）２．
９０−２．７０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２
−），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣ
Ｈ２ＣＨ２−），２．４８−１．６５（ｍ，６Ｈ，−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−，ＣＯＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ１８　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＣＨ３ＣＮ／ＫＨ２ＰＯ
４　　０．０５Ｍ（４５：５５）　　流速＝１ｍＬ／分
保持時間＝６．５１分
【００１５】実施例４ Ｎ−（Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン（ＳＴ７１
６）の製造 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中ＳＴ７０５（７．５ｇ，１７．
１ミリモル）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を、加
えた。得られた混合物を、ＰＡＲＲ水素化剤中、４０ｐ
ｓｉにて２時間水素化した。混合物を、セライトを通し
て濾過し、濾液を乾燥させた。残渣を、溶出剤としてＣ
ＨＣｌ３−ＭｅＯＨ９５：５を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけた。標題化合物３．７ｇを得
た。 収率７１％。 融点＝１０８−１０９℃ ［α］Ｄ２５＝−３１．５°ＭｅＯＨ（ｃ＝１）シリカ
ゲルＴＬＣ：溶離液ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ　　８：２　
　　　ＲＦ＝０．５ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する元素分析計算値　　　　
Ｃ６７．０８　　　　Ｈ７．９５　　　　Ｎ９．２０実
測値　　　　Ｃ６７．４０　　　　Ｈ８．２０　　　　
Ｎ９．３０１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｂ
ｒ，１Ｈ，−ＮＨＣＯ−），６．６（ｓ，１Ｈ，芳香族
），６．５５（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．１５−４．０
５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣＯ−），３．９２（ｓ，６Ｈ
，２−ＯＣＨ３），３．８８−３．７（ｍ，１Ｈ，−Ｃ
ＯＣＨＮ−），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ
ＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−，ＮＣＨＨＣＨ２−），２．９５
−２．７０（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−，
−ＮＣＨＨＣＨ２−），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ
，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．２０−１．６２
（ｍ，７Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−，ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２−）ＨＰＬＣ ＴＥＣＨＳＩＬ　　５ＮＨ２　　長さ＝３００ｍｍ　　
内径＝３．９ｍｍ溶離液＝ＣＨ３ＣＮ／ＫＨ２ＰＯ４　
　０．０５Ｍ（６５：３５） 流速＝１ｍＬ／分 保持時間＝３．１３分
【００１６】実施例５ Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルア
ミン（ＳＴ７２９）の製造 ＣＨ３ＣＮ（５０　ｍＬ）中、酢酸（４５３ｍｇ，７．
７５ミリモル）に、ＳＴ７１６（２．３ｇ，７．７５ミ
リモル）およびＥＥＤＱ（２．８７ｇ，１１．６２ミリ
モル）を撹拌下に加え、得られた混合物を、撹拌下に室
温にて２０時間保った。溶媒の蒸発後、残渣を、溶出と
してＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけた。標題化合物を
収率４６％にて得た。 融点＝６３−６５℃ ［α］Ｄ２５＝−３９．３°ＭｅＯＨ（ｃ＝１）シリカ
ゲルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ　　８：２　
　　　ＲＦ＝０．４４ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する元素分析計算値　　　　
Ｃ６５．８　　　　　　Ｈ７．５　　　　　　Ｎ８．０
実測値　　　　Ｃ６５．３　　　　　　Ｈ７．８３　　
　　Ｎ８．２４１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１５
（ｂｒ，１Ｈ，−ＮＨＣＯ−），６．５８（ｓ，１Ｈ，
芳香族），６．５（ｓ，１Ｈ，芳香族），４．５５−４
．４５（ｍ，１Ｈ，−ＣＯＣＨＮ−），４．２−４．０
５（ｍ，１Ｈ，−ＣＯＣＨＮ−），４．２−４．０５（
ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＣＯ−），３．９１（ｓ，６Ｈ，２−
ＯＣＨ３），３．６０−３．３８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２
ＮＣＯ−），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨ
ＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ
，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−），２．６６−２．５３
（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．４８
−１．６５（ｍ，９Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２−，
−ＣＨ３ＣＯＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ１８　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＫＨ２ＰＯ４　　０．０
５Ｍ／ＣＨ３ＣＮ（６５：３５）　　流速＝１ｍＬ／分
保持時間＝６．００分
【００１７】実施例６ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２
−オン（ＳＴ６１８）の製造 キシレン（４０ｍＬ）中、Ｎ−（３−カルボキシ−２−
ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン塩酸塩（Ｓ
Ｔ５７６、イタリア特許出願４７６５２Ａ／８８号に記
載と同様に製造）（１ｇ，２．８９ミリモル）に、ＨＭ
ＤＳ１．２ｍＬおよびＴＭＳＣＩ（数滴）を加えた。得
られた混合物を２４時間攪拌下に還流した。キシレンを
蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に取り、イソ
プロパノール（１ｍＬ）中１ＮＨＣｌを加えた。５分後
、ＮａＨＣＯ３を、中性になるまで加え、混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡ
ｃ−ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけた。標題化合物６００ｍｇを得
た。収率７１％。 融点＝１７８−１７９℃ シリカゲルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ　　８
：２　　　　ＲＦ＝０．５Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４に対する
元素分析計算値　　　　Ｃ６５．９６　　　　Ｈ７．２
６　　　　Ｎ４．８０実測値　　　　Ｃ６５．４　　　
　　　Ｈ７．２１　　　　Ｎ４．８８１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ６．６−６．５（ｍ，２Ｈ，芳香族），４
．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），４．５−４．３５（ｍ
，１Ｈ，−ＣＨＮＣＯ−），３．９２（ｓ，６Ｈ，２−
ＯＣＨ３），３．７０−３．５８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨ
ＮＣＯ−），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨ
ＮＣＯ−），２．９８−２．７０（ｍ，５Ｈ，−ＣＯＣ
ＨＨ−，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．６（ｂｒ
，１Ｈ，−ＯＨ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ，−
ＣＯＣＨＨ−），２−１．６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨＣＨ２
ＣＨ２−） ＨＰＬＣ リクロソーブＲＰ１８　　長さ＝２５０ｍｍ　　内径＝
４ｍｍサイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＫＨ２ＰＯ４　　
０．０５Ｍ／ＣＨ３ＣＮ（８５：１５）　　流速＝１．
５ｍＬ／分保持時間＝１５．７０分
【００１８】実施例７ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−２−ナフチル）−ピロリジン−２−オン（ＳＴ７
６９）の製造 ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中４−クロロ酪酸（３．２５
ｇ，２６．５ミリモル）に、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン（５．
５ｇ，２６．５ミリモル）およびＥＥＤＱ（６．６５ｇ
，２６．５ミリモル）を加え、得られた溶液を攪拌下に
室温にて４０時間保った。ついで溶媒を蒸発させ、残渣
をＣＨＣｌ３に取り、Ｅｔ２Ｏを攪拌下それに加えた。 濾過後、濾液を一晩中０℃に保った。Ｎ−（４−クロロ
ブチロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７
−ジメトキシ−２−ナフチルアミン３ｇ（９．６ミリモ
ル）を濾取し（シリカゲルＴＬＣ；溶離液ＥｔＯＡｃ　
　ＲＦ＝０．６４）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に溶
解した。 鉱油中８０％ＮａＨ（５２０ｍｇ，１７．３ミリモル）
を、２回に分けて、第１部添加数時間後、第２部を添加
した。得られた混合物を、攪拌下に室温にて２時間保っ
た。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、溶出剤
としてＥｔＯＡｃを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーにかけた。標題化合物２ｇを得た。最終工程収
率７５％。全収率２７％。 融点＝９８−９９℃ シリカゲルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ　　　　ＲＦ＝０
．５Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ３に対する元素分析 計算値　　　　Ｃ６９．７９　　　　Ｈ７．６８　　　
　Ｎ５．０８実測値　　　　Ｃ７０．０５　　　　Ｈ７
．８６　　　　Ｎ４．５８１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ６．６（ｓ，１Ｈ，芳香族），６．５２（ｓ，１Ｈ，
芳香族），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣ
Ｏ−），３．９２（ｓ，６Ｈ，２−ＯＣＨ３），３．４
（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ２ＮＣＯ−），３．０−２．７（ｍ
，４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−），２．４（ｔ，
２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮ−），２．１−１．７５（ｍ，４
Ｈ，−ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ
Ｎ−）ＨＰＬＣ μボンダパックＣ１８　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＫＨ２ＰＯ４　　０．０
５Ｍ／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）　　流速＝１ｍＬ／分
保持時間＝１２．６３分
【００１９】実施例８ １−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）
−ピロリジン−２−オン（ＳＴ７４８）の製造ＣＤＩ（
６．６１ｇ，４０．７５ミリモル）および１時間後１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（５ｇ
，３３．９６ミリモル）を、攪拌下にＣＨ２Ｃｌ２（２
００ｍＬ）中４−クロロ酪酸（４．１６ｇ，３３．９６
ミリモル）に加えた。得られた溶液を室温にて４０時間
保ち、ついで１Ｎ　　ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液
）、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ（飽和溶液）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ
Ｃｌ３に取った。攪拌下にＥｔ２Ｏを添加して、Ｎ−（
４−クロロ−ブチロイル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−ナフチルアミン（シリカゲルＴＬＣ；溶出液
ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１），ＲＦ＝０．７）から
なる沈澱を得、それをＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に溶
解した。混合物として鉱油中８０％ＮａＨ（８０４ｍｇ
，２６．８ミリモル）を２回に分け、第１部添加数時間
後、第２部を添加した。ついで混合物を攪拌下に室温に
て２日間保った。ついで混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せ、残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
けた。標題化合物１．９３ｇを得た。最終工程収率５０
％。全収率２６％。 融点＝１０３−１０４℃ シリカゲルＴＬＣ：溶離液ＥｔＯＡｃ−ヘキサン　　　
　ＲＦ＝０．３２ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯに対する元素分析 計算値　　　　Ｃ７８．１０　　　　Ｈ７．９６　　　
　Ｎ６．５０実測値　　　　Ｃ７８．２８　　　　Ｈ８
．０２　　　　Ｎ６．６０１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ７．２０−６．９５（ｍ，４Ｈ，芳香族），５．４（
ｍ，１Ｈ，−ＣＨＮＣＯ−），３．２５（ｍ，１Ｈ，−
ＣＨＨＮ−），３．０５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨＨＮ−），
２．８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−），２
．５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＯＮ−），２．１−１．７
（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮ−，−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ−） ＨＰＬＣ μボンダパックＣ１８　　長さ＝３００ｍｍ　　内径＝
３．９ｍｍ サイズ＝１０μｍ　　溶離液＝ＫＨ２ＰＯ４　　０．０
５Ｍ／ＣＨ３ＣＮ（７０：３０）　　流速＝１．５ｍＬ
／分保持時間＝１５．９８分
【００２０】本発明の化合物の活性を数種の薬理学的試
験を用いて評価した。これらの試験の数種を以下に具体
的に説明する。本発明の化合物と構造的に関係のある、
ノートロピックな物質は公知でなく、ピラセタムを対照
化合物として用いた。 （Ａ）抗記憶障害の評価 抗記憶障害活性を評価するために、マウスの受動的回避
試験（ｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔ）
を用いた。記憶消失はスコポラミン投与（バマー、受動
的回避応答における神経伝達物質関与の薬理学的検討：
概説および新しい結果、ニューロサイエンス＆バイオビ
ヘヴィオラル・レヴュー（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂ
ｅｈａｖ．Ｒｅｖ．）第６巻（３）第２４７−２９６頁
（１９８２年）参照）；または電気的痙攣ショック（Ｅ
ＣＳ）によって生じさせた（バンフィら、学習および記
憶に対する有効的活性物質のスクリーニング法、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）第８巻（４）第２５
５−２６３頁（１９８２年）。 体重２５−２６ｇの雄ＣＤＩマウス（チャールズ・リバ
ー・イタリー）をスコポラミン−誘発記憶消失試験に用
いた。雄アルビノＣＤｌマウス（チャールズ・リバー・
ジャーマニー）に通常食を与え、ＥＣＳ−誘発記憶障害
試験に使用した。
【００２１】被験化合物は腹腔内投与した；スコポラミ
ン−誘発記憶消失試験では０．９ｍｇ／ｋｇ；ＥＣＳ−
誘発記憶消失試験では９および０．９ｍｇ／ｋｇを用い
た。投与量はすべてピラセタムと等モル量である。水溶
性化合物は生理食塩水に溶解した。受動的回避の条件付
け装置は黒色プラスチック製の箱（４２×４２ｃｍ、高
さ４０ｃｍ）であり、通電し得る金属性ロッドを床に設
置してある。正面の壁から高さ１２ｃｍの側壁を有する
長さ３０ｃｍ、幅１０ｃｍの白い通路が延びており、ギ
ロチン扉のある箱に通じている。この通路は６０Ｗのラ
ンプで照射されているが、箱は暗いままにした（アデル
ら、受動的回避応答の記憶と電気的ショックの強度と持
続の作用、サイコニューオロジカル・サイエンス（Ｐｓ
ｙｃｈｏｎ．Ｓｃｉ．）第２６巻（３）第１２５−１２
７頁（１９７２年）参照）。
【００２２】スコポラミン−誘発記憶消失後受動的回避
試験３０分および１５分前、動物に化合物とスコポラミ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ皮下注射）をそれぞれ投与し、通
路に置く。適応１分後、扉を上げ、暗くした４フィート
四方の箱に動物が入るのにかかる時間を記録する。入る
と直ぐギロチン扉を下ろし、それから３秒後、ロッドに
０．２１ｍＡ、２秒間通電する。その直後マウスを飼育
箱に入れ、記憶保持を、動物を通路に入れてから２４時
間観察し、再び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒
として測定する（バマー、上記引用文献参照）。
【００２３】ＥＣＳ−誘発記憶消失後受動的回避化合物
で処理後３０分の動物を通路に置く。適応１分後、扉を
上げ、暗くした４フィート四方の箱に動物が入るのにか
かる時間を記録する。入ると直ぐギロチン扉を下ろし、
それから３秒後、ロッドに０．２４ｍＡ、２秒間通電す
る。ついでマウスを箱から出し、耳に取り付けたばね式
クリップから伝達される電気ショックを与える（方形波
、強度２０ｍＡ、振幅変調０．６ミリ秒、持続時間０．
５秒、周波数５０Ｈｚ）。その直後マウスを飼育箱に入
れ、記憶保持を、動物を通路に入れてから２４時間観察
し、再び箱に入るまでの時間を、終点を３００秒として
測定する（バマー、上記引用文献参照）。
【００２４】各試験において、２群の動物および処理動
物群を使用し、次のように定義した： （１）上限対照群（プラシーボ処理およびスコポラミン
またはＥＣＳによる記憶消失処理無し）、記憶消失剤に
よる処理をしない動物が課題を記憶していることを確認
するためである； （２）基底線対照群（プラシーボ処理およびスコポラミ
ンまたはＥＣＳによる記憶消失処理）、ＥＣＳまたはス
コポラミンが本発明の化合物により処理されていない動
物に記憶消失を生じさせていることを確認するためであ
る。
【００２５】各被験化合物の結果を記憶消失回復率（Ａ
Ｒ）として表し、被験化合物間の比較を行った。ＡＲを
次のように定義する：
【数１】 ［式中、ＣＩは比較指数（記号ｔおよびｃは、それぞれ
「処理の」および「上限対照の」を示し、式：ＣＩ＝［
ΣＡｉｊ／Ｎｉ・Ｎｊ］１００｛式中、Ｎｉは第ｉ群の
動物数（上限対照動物または処理動物）；Ｎｊは第ｊ群
の動物数（基底線対照動物）；でありＡｉｊは、第ｉ群
の動物の遅延時間（秒で示す）Ｘｉが、第ｊ群の動物の
遅延時間（秒で示す）Ｘｊより大きい、同じまたは小さ
いによって、＋１、０または−１の値のみをとり得る二
元関数である｝により定義され、総数ΣＡｉｊは各Ｘｊ
と各Ｘｉの組み合わせによって得られるすべてのペアを
含む｝。試験を実施する際には常に、上限対照動物と基
底線対照動物間の比較指数（ＣＩ）は通常、６０−８０
％内の範囲にあることを予想し、４０％以下である場合
は総実験データから除外した。
【００２６】結果を第１表に示す。
【表１】第１表 スコポラミン−誘発およびＥＣＳ−誘発記憶消失後受動
的回避。動物数（数）および種々の投与量における各化
合物のＡＲを示す。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ＥＣＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　スコポラミン　　　　　　　　　　　　　　　　９ｍ
ｇ／ｋｇ　　　　　　０．９ｍｇ／ｋｇ　　　　　０．
９ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
数　　　　　％ＡＲ　　　　数　　　　　　％ＡＲ　　
　　　　数　　　　　　％ＡＲ上限対照群　　　　　　
　　５６　　　１００　　　　５６　　　　１００　　
　　　　７１　　　　１００基底線対照群　　　　１１
４　　　　　　　　０　　１１４　　　　　　　　０　
　　　１４２　　　　　　　　０ピラセタム　　　　　
　　　３０　　　　　　　　０　　　　２７　　　　　
　　　０　　　　　　３４　　　　　　２５ＳＴ６１８
　　　　　　　　１４　　　　　　３３　　　　２４　
　　　　　２２　　　　　　２４　　　　　　５６ＳＴ
６９０　　　　　　　　１２　　　　　　　　１　　　
　１１　　　　　　１２　　　　　　１２　　　　　　
　　０ＳＴ７０６　　　　　　　　１１　　　　　　２
８　　　　１２　　　　　　　　５　　　　　　１２　
　　　　　　　０ＳＴ７１６　　　　　　　　１２　　
　　　　　　０　　　　１２　　　　　　２９　　　　
　　１２　　　　　　１６ＳＴ７２９　　　　　　　　
１２　　　　　　　　４　　　　１２　　　　　　　　
４　　　　　　２３　　　　　　３７ＳＴ７４８　　　
　　　　　１２　　　　　　６１　　　　１２　　　　
　　５４　　　　　　１２　　　　　　　　０ＳＴ７６
９　　　　　　　　１２　　　　　　３６　　　　１２
　　　　　　　　０　　　　　　１２　　　　　　　　
０
【００２７】（Ｂ）行動観察 行動観察は体重２２−２４ｇの雄ＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）を用いて、アーウィン・テス
ト（アーウィン，Ｓ．、ドラッグ・スクリーニング・ア
ンド・エヴァリュエィティヴ・プロシーデュアズ（Ｄｒ
ｕｇ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｉ
ｖｅ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）第１３６巻第１２３−１
２８頁（１９６２年））により評価した。動物は通常の
条件下篭にいれ、１８時間断食させておく。被験化合物
を投与後、動物の行動を６時間観察する。化合物は１０
％アラビアゴムに懸濁させ、それぞれピラセタムの９０
、２３、５．４および１．４ｍｇ等モル量／１０ｍＬ／
ｋｇ体重を投与した。対照動物群には１０％アラビアゴ
ム（１０ｍＬ／ｋｇ、経口的）を投与した。被験投与量
では、２５から１００ｍｇ／ｋｇの投与量で刺激効果を
示したＳＴ７１６、および２５から１００ｍｇ／ｋｇの
投与量で刺激効果ばかりでなく１００ｍｇ／ｋｇで毒性
をも示した（死亡率：５０％）ＳＴ６９０を除いて、化
合物は行動面に変化を与えなかった。
【００２８】（Ｃ）鎮痛活性 鎮痛活性は、体重２２−２４ｇのＣＤＩマウス（チャー
ルズ・リバー、イタリー）にて、ホットプレート試験（
５６℃）を用いて評価した。動物を正常に篭に入れた状
態に保ち、１８時間断食させ、被験化合物を、それぞれ
、ピラセタムの９０、２３、５．４および１．４ｍｇ／
１０ｍＬ／ｋｇ等モル量の化合物を投与後、３０、６０
、１２０および１８０分後、ホットプレート上に置いた
。鎮痛活性は、動物がホットプレート上で耐え続けられ
る時間の増加（秒）を測定することによって評価した。 被験化合物のいずれも鎮痛活性があることを示さなかっ
た。本発明の化合物は経口的または非経口的投与可能な
医薬組成物として製剤化できる。適当な賦形剤および錠
剤、水剤などのための組成物はカナダ特許第１１００５
１５号に具体的に示されている。医薬組成物は単位投与
形態中に有効成分として、約１００−約５００ｍｇを含
む。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＲはＨまたはＯＣＨ３； 【化２】 ｛式中、Ｒ１はＨ；Ｒ２は、 −Ｌ−プロリル、所望により、アセチルまたはカルボベ
    ンゾキシでＮ−置換されていてもよい −Ｌ−ピログルタミル −（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル−３−
    カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルから選ばれる；か
    または、Ｒ１およびＲ２は窒素原子とともに環： 【化３】 （式中、ｎ＝１、２、３であり、Ｒ３はＯ、ＯＨである
    ）を形成する｝は１位または２位のいずれかにある］の
    １，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン。
  2. 【請求項２】−　　　　Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−
    ２−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−［（ピロリジン−２−オン−１−イル）
    アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
    ジメトキシ−２−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
    リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
    トキシ−２−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチルアミン
    ；−　　　　Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）−１
    ，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２
    −ナフチルアミン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロ
    リジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ピロリジン−２−オ
    ン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    １−ナフチル）−ピロリジン−２−オン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−ピログルタミル）−１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチル
    アミン； −　　　　Ｎ−［（ピロリジン−２−オン−１−イル）
    アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
    ジメトキシ−１−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
    リル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
    トキシ−１−ナフチルアミン； −　　　　Ｎ−（Ｌ−プロリル）−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチルアミン
    ；−　　　　Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）−１
    ，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
    −ナフチルアミン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−１−ナフチル）−４−ヒドロキシ−ピ
    ロリジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ピロリジン−２−オ
    ン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ピペリジン−２
    −オン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−６，７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ピペリジン
    −２−オン；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−５−ヒ
    ドロキシ−ピペリジン−２−オン； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−２−ナフチル）−ε−カプロラクタム
    ；−　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６
    ，７−ジメトキシ−２−ナフチル）−５−ヒドロキシ−
    ε−カプロラクタム； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−１−ナフチル）−ε−カプロラクタム
    −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
    ７−ジメトキシ−１−ナフチル）−５−ヒドロキシ−ε
    −カプロラクタム； −　　　　１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
    ナフチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンか
    らなる群から選ばれる式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】　　有効成分として、式（Ｉ）：【化４】 ［式中、ＲはＨまたはＯＣＨ３； 【化５】 ｛式中、Ｒ１はＨ；Ｒ２は、 −Ｌ−プロリル、所望により、アセチルまたはカルボベ
    ンゾキシでＮ−置換されていてもよい −Ｌ−ピログルタミル −（ピロリジン−２−オン−１−イル）アセチル−３−
    カルボキシ−２−ヒドロキシプロピルから選ばれる；か
    または、 Ｒ１およびＲ２は窒素原子とともに、環：【化６】 （式中、ｎ＝１、２、３であり、Ｒ３はＯ、ＯＨである
    ）を形成する｝は１位または２位のいずれかにある］の
    １，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンを含む、
    学習過程および記憶を強化するための経口および非経口
    投与可能な医薬組成物。
  4. 【請求項４】　　単位投与形態中に式（Ｉ）の化合物を
    約１００−約５００ｍｇ含む、請求項３記載の医薬組成
    物。
JP3338442A 1990-12-21 1991-12-20 １，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン誘導体および医薬組成物 Pending JPH04275264A (ja)

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