JPS591455A

JPS591455A - ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法

Info

Publication number: JPS591455A
Application number: JP58087382A
Authority: JP
Inventors: パトリス・チヤ−ルズ・ベランジヤ−; ロバ−ト・ノ−マン・ヤング
Original assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date: 1979-04-04
Filing date: 1983-05-18
Publication date: 1984-01-06
Also published as: DK145080A; JPS5911577B2; JPS55167261A; JPS58222053A; EP0020885A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発Ｊは２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミ
ノ−５，６，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へキサヒドロベンゾ
シクロオクテンの新規なアミノ誘導体、その製造法なら
びに医薬剤としてそれを用いた処置法に関する。

本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を示し、痛みの
除去軽減に役立つ。

痛みを緩和するために最も広く使用されている薬剤は現
在でもいぜんとしてモルヒネである。この鎮痛剤は非常
によく効くが、しかし、一般にモルヒネを長期間使用し
ていると生理学的にも精神的にもモルヒネ中毒にかかつ
てしまう。さらに１モルヒネは呼吸圧迫作用を持つ。こ
のような理由からモルヒネと同程度の効力があってしか
もモルヒネのような危険な作用を示さ々い鎮痛剤の研究
開発に大きな努力と莫大な費用が投じられてきた。モル
ヒネに代るべく現在までに合成された多くの公知鎮痛剤
のうちで最も良く知られているものはペチジン（ｐｅｔ
ｈｉｄｉｎｅ　）である。これは最初非嗜癖性（いわゆ
る常用中毒にかからない）薬剤と考えられているが、ま
もなく危険な嗜癖傾向を持つことが判明した。他の合成
鎮痛剤のグループはベンゾモルフアン（ｂｅｎｚｏｍｏ
ｒｐｈａｎ　）　　と呼ばれている物質である。このグ
ループで最もよく知られているものはフエナゾチン（ｐ
ｈｅｎａｚｏｃｉｎｅ　）である。

しかし、この鎮痛剤もモルヒネと同様に危険な嗜癖性を
有する。

本発明は新規化合物に関し、その新規化合物群は２，６
．９−トリ置換６，９−メタノベンゾシクロオクテンの
１１−アミノおよび１１−カルボキサミド誘導体ならび
にそれらの薬物学的に許容される非毒性塩類を含む。

本発明はさらにこれらトリ置換された６、９−メタノ−
ベンゾシクロオクテンの新規な製造法に関する。

本発明の化合物は下記−殻構造式Ｉによって表わすこと
ができる。

揖上記式において。

１（、ｌとＲ１とは互に独立的に、水素、アルキル（好
ましくはメチル、エチル、プロピル。

イソプロピル等の低級アルキル）、アルケニル（好まし
くはアリル、メタリル、３−ブテニル等の低級アルケニ
ル）、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル等のシクロ低級アルキル）、シクロアルキル
アルキル（好ましくはシクロプロピルメチル。

シクロプロピルエチル等のシクロ低′級アルキル低級ア
ルキル）、シクロアルケニル（好ましくは２−シクロブ
テニル、３−シクロペンテニル等のシクロ低級アルケニ
ル）、シクロアルケニルアルキル（好ましくは１−シク
ロブテニルメチル、２−シクロブテニルメチル等のシク
ロ低級アルケニル低級アルキル）。

アルキルシクロアルキル（好ましくはメチルシクロプロ
ピル、エチルシクロプロピル等の低級アルキルシクロ低
級アルキル）、アルケニルシクロアルキル（好ましくは
メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、３−
ビニルシクロペンチル等の低級アルケニルシクロ低級ア
ルキル）、アルキルシクロアルケニル（好ましくは２．
　２．３−トリメデルシクロペンチル、２−メチルシク
ロペンチル等の低級アルキルシクロ低級アルケニル）、
フェニル、５−および６員の複素環Ｃそのヘテロ原子は
窒素、酸素または硫黄でありそしてその複素環はＣ１−
２アルキルを介して結合されている）からなる群から選
択される；Ｒ１３とＲ４は互に独立的に水素または低級
アルキル（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル等の０１−４アルキル）
を意味する；Ｒ６は水素、アルキルオキシメチル、アルキルアミノ、
アラールキルアミノ、Ｎ−置換力ルポキサミド、または
アラールキルオキシメチル（ことでＮ置換基はベンジル
、フェニルエチルまだはフェニルプロピルである）を意
味する；ｎは１または２である。

ｎが１の場合には、ペンゾシクロオクデン構造となる。

ｎが２の場合には、その構造は２−ヒドロキシ−６，１
０−メタノ−５（Ｈ）−’６，７，８．’９，１０．１
１−へキサヒドロ−ベンゾシクロノネンである。これら
の構造ならびにそれぞれにおける位置番号は下記のよう
に示すことができる：本発明の範囲には上記した構造の幾何異性体およびジア
ステレオマー異性体が含まれ。

これらの異性体は生物学的活性の点において多少相異が
ある。

これらの異性体はｄ（＋）ないし７　（−）の光学活性
酸を用いてジアステレオマー塩を形成し。

それらの塩を分別結晶などの常法により分離することに
よりそれぞれの光学異性体（ｄｅｘ−ｔｒａ（＋）＝右
旋性）および＋ｅｖｏ（−）”左旋性）に分割すること
ができる。しだがって２本発明には新規な２，６．９−
トリ置換−２７−ヒドロキシー６．９−メタノベンゾシ
クロオクテンと並んで、それぞれの光学異性体すなわち
本新規ベンゾシクロオクテン化合物の右旋性（＋）なら
びに左旋性（−）異性体も包含されていると理解される
べきである。

本発明による化合物で好ましいものは下記式■で表わさ
れるベンゾシクロオクテンおよびそれらの塩である：特開昭５！ｌ−１４５５（ａ）、。

上記式において。

Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の低級アル
キル置換基を意味し、そしてＸは水素２ハロゲンＩ　　
ｃ、　　４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、アミノおよ
びモノ−まだはジーＣ１−４アルキル置換アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ。

Ｃ８−４アルキルチオ、Ｃ，−、アルキルスルホキシド
、またはＣ１−４フルキルスルホンを意味する。

別の好ましい化合物グループは下記式■で表わされるベ
ンゾシクロオクテンおよびそれらの塩である： ■ 上記式において。

Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の低級アル
キル置換基を意味し、そしてＸは水素、ハロゲン、ｑ−
４アルキルｒ　Ｃｌ−４アルコキシ、アミノおよびモノ
−まだはシーｃ、　、、４　　アルキル置換アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ。

Ｃ１−４アルキルチオｒ　　Ｃｌ−４アルキルチオ。

Ｃ１−４アルキルスルホキシド、またはＣ２−４アルキ
ルスルホンを意味する。

本発明の代表的化合物は１１−エンド−アミノ−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−フェニルエチル）−６，９−メタノ−ベンゾ
シクロオクチン−１１−カルボキサミドおよびそのフェ
ニルエチル置換分がｐ−ハロゲン置換フェニルエチル置
換基まだは相応的に置換されたベンジルまたはフェニル
プロピル置換基によって置換された誘導体である。

さらに他の好ましい本発明による化合物のグループは下
記式■のベンゾシクロオクテンである。

上記式においてｈ　　Ｒ１＋　　”２　＋　　”３およ
びＲ４は前記に定義した意味を有し、そしてＲ６は水素
、アルコキシメチル、アラールキルオキシメチル、アル
キルアミノまだはアラールキルアミノ（好ましくは１乃
至４個の炭素原子を有する低級アルキルアミノまたは２
乃至８個の炭素原子を有するジ低級アルキルアミノ）を
意味する。

この好ましいグループの代表的化合物は下記のものであ
る：ｄ、　　ｌ−エンド−１１−アミノ−５，６゜７．８，
９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６、９−メ
タノ−ベンゾシクロオクテン塩酸塩；ｄ、１−ｉｌＪ、　　Ｎ−ジメチル−１１−エンド−ア
ミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシ−６，９−メタノベンツシクロオクテン；１１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０−ヘ
キサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン；お
よびｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６，９−ジメチル−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−ジメ
チル−５，６，７゜８．９．１０−へキサヒドロ−６，
９−メタノベンツシクロオクテン。

本発明はさらに下記構造式Ｉの化合物を投与することに
よる痛み緩和処置法を包含する。

）ｔ　ｌ　　　　ｌ（、１＼／上記式において。

Ｒ１とＲ２とは互に独立的に、水素、アルキル（好まし
くはメチル、エチル、プロピル。

シクロプロピルエチル等のシクロ低級アルキル）、シク
ロアルケニル（好ましくは２−シクロブテニル、３−シ
クロペンテニル等のシクロ低級アルケニル）、シクロア
ルケニルアルキル（好ましくは１−シクロブテニルメチ
ル、２−シクロブテニルメチル等のシクロ低級アルケニ
ル低級アルキル）、アルキルシクロアルキル（好ましく
はメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル等の低
級アルキルシクロ低級アルキル）、アルケニルシクロア
ルキル（好ましくはメチレンシクロプロピル。

メチレンシクロブチル、ろ−ビニルシクロペンチル等の
低級アルケニルシクロ低級アルキル）、アルキルシクロ
アルケニル（好ましくは２．２．５−トリメチルシクロ
ペンチル。

２−メチルシクロペンチル等の低級アルキルシクロ低級
アルケニル）、フェニル、５−または６員の複素環（そ
のペテロ原子が窒素。

酸素まだは硫黄でありそしてその複素環はＣ１−２アル
キルを介して結合されている）からなる群から選択され
る。

Ｒ３とＲ４は互に独立的に水素または低級アルキル（好
捷しくけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル等の自、、、４　低級アルキル）を意
味し：Ｒ３は水素、アルキルオキシメチル、°アルキル
アミノ、アラールキルアミノ、Ｎ−置換力ルポキサミド
まだはアラールキルオキシメチル（ここでＮ置換基はベ
ンジル、フェニルエチルまだはフェニルプロピルである
）を意味し：そしてｎは１まだは２である。

本発明は上記構造の化合物およびそれらの光学異性体を
投与することによって痛みを取る処置を含む。

より好ましくは、痛みをなくすだめの本発明の処置法に
おいては下記構造式■を有する化合物が投与される。

上記式において。

シクロプロピルエチル等のシクロ低級アルキル低級アル
キル）、シクロアルケニル（好ましくは２−シクロブテ
ニル、３−シクロペンテニル等のシクロ低級アルケニル
）、シクロアルケニルアルキル（好ましくは１−シクロ
ブテニルメチル、２−シクロブテニルメチル等のシクロ
低級アルケニル低級アルキル）。

アルキルシクロアルキル（好ましくはメチルシクロプロ
ピル、エチルシクロプロピル等の低級アルキルシクロ低
級アルキル）、アルケニルシクロアルキル（好ましくは
メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、ロー
ビニルシクロペンチル等の低級アルケニルシクロ低級ア
ルキル）、アルキルシクロアルケニル（好ましくは２，
２．３−トリメチルシクロペンチル、２−メチルシクロ
ペンチル等の低級アルキルシクロ低級アルキル）から々
る群から選択される；Ｒ３とＲ４とは互に独立的に水素または低級アルキル（
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル〕を意味する
。

本発明のベンゾシクロオクテン誘導体は改良されたラン
ダル・セリト試験（ＲａｎｄａｌｌＳｅｌｉｔｔｏ　ｔ
ｅｓｔ　）において良好な活性を示し。

有用々鎮痛作用を有することが立証された。

本発明のベンゾシクロオクテン誘導体はいくらかの麻酔
性拮抗作用々らびに共働作用を有する。との共働（ａｇ
ｏｎｉｓｔ　）作用と拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　）
作用が混在していることは有利となシうる。なぜならば
、これは副作用を減じる結果をもたらすと考えられるか
らである。

本発明のいま１つの特徴は１本発明の化合物が天然アル
カロイド系鎮痛剤のモルヒネ族化合物よりもより好都合
な合成手段によって製造することができるという事実に
ある。

本発明の化合物は経口的または皮下注射により、好まし
くは塩酸塩水溶液としてそして約１乃至１ｏ　ｏ　ｒｖ
／＃ｔ／日の範囲で投与される。各種動物実験を実施し
て人における活性に相関させうる反応を示すか否かを試
験した。

“Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎｅｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ　”　、　　Ｖｏｌ、１５　Ｄ　、
　Ａ１゜１６５〜１７１頁にＣｈａｒｌｅｓ　Ａ、　Ｗ
ｉｎｔｅｒおよびＬａｒｓ　Ｆｌａｔａｋｅｒによって
記載されているようなかかる動物実験の１つにおいて本
発明の化合物が鎮痛作用を有することが確認された。

この実験においては、炎症性剤を注射したラットの後足
に加えた圧力に対する反応閾値が測定された。この測定
値を公知鎮痛剤と比較した。その結果、明らかに向上さ
れた作用こう果が見出された。実験はＳｐｒａｇｕｅ　
−Ｄａｗｌｅｙ種のメスのラット（体重６ｏ〜ｓｏ、ｙ
）を用いて行なわれだ。反応閾値の決定は上記ラットの
足に圧力を加えそして可聴ラット鳴声が発せられる圧力
を圧力計で読み取ることによって行表われだ。各実験に
ラット１０匹を１グループとする複数のグループが使用
されそして平均値が記録された。

本発明のベンゾシクロオクテンは公知の出発物質から下
記方法により都合よく製造される。

出発物質は５，６，７，８，９．１０−ヘキサヒドロ−
６，９−メタノベンゾシクロオ’７テンー１１−オンで
ありぞしてこれはα。

α′−ジハロキシレンまたは適当に置換されたキシレン
と環式ケトン誘導体とを反応させることによって容易に
製造される。すなわち。

たとえば、α、α′−ジブロモキシレンとシクロペンタ
ノンまたはシクロヘキサノンのピロリジンエナミンとを
非プロトン性剤たとえばアセトニトリルの中で反応させ
ると対応するベンゾシクロノネン−１１−オンの所望の
６゜９−メタノベンズシクロオクテン−１１−オンが製
造される。１工程反応でシクロオクテン−１１−オン化
合物にフェノール水酸基を導入するだめには、出発物質
のケトンを強酸溶液好ましくはトリフルオロ酢酸中、０
°乃至５０°Ｃの温度においてトリフルオロ酢酸タリウ
ムで処理する。この反応は１〜２４時間続けられそして
次に酸化剤たとえば四酢酸塩で処理する。この混合物を
好ましくはその混合物の還流温度に加熱しながら１〜５
時間攪拌する。このあと、全反応混合物をトリフエンル
ホスフインで処理してヒドロキシシクロオクテン−１１
−オンをその錯体から遊離したそして真空蒸発により反
応溶剤を除去し１次いで残留物をクロロホルムで抽出し
て所望のケトンを精製する。クロロホルム抽出物を水で
洗って乾燥すると所望の生成物が与えられる。この生成
物は溶剤から再結晶して精製される。

上記方法によって製造されだ１１−ケト化合物は対応す
るオキシムに変換し１次いでアミンへ接触還元すること
によって容易に対応する１１−アミン化合物に変換され
る。すなわち、たとえば、ａ、　　ｌ−５，６，７，８
゜９．１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−
メタノベンズシクロオクテン−１１−オンはほぼ等モル
量のヒドロキシルアミン塩酸塩の存在で還流加熱させる
ことにより対応する１１−オキシミノ化合物に変換され
る。

このオキシムの生成のあと、その反応混合物を水で希釈
しそして抽出してオキシムを単離する。このオキシムは
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、痕跡量のメタ
ノールを含有するクロロホルムで溶離することによって
さらに精製される。

対応するＮ、Ｎ−ジアルキル−１１−エンド−アミノ−
６，９−メタノベンゾシクロオクテンを製造するだめの
別の方法は、対応するシクロオクテン−１１−オンを直
接的にＯ乃至５０°Ｃの温度において、Ｎ、Ｎ−ジアル
キルアミンとアルカリ金属シアノホウ水素化物好ましく
はナトリウムシアノホウ水素化物との混合物で１乃至４
日間処理するものである。これにより直接的に生成され
た所望生成物はクロロホルムで抽出しそして低級アルカ
ノールから再結晶することによって精製することができ
る。

６および／または９位置がアルキルたとえばメチルによ
って置換された本発明の化合物の製造法はα、α−ジハ
ロキシレンを適当なシクロアルカノン−エナミンのアル
キル化まだはジアルキル化誘導体で処理することから始
める。すなわち１例えば、α、α−ジブロモキシレンを
２．５−ジメチルシクロペンタノンのピロリジンエナミ
ンで処理して対応する６、９−ジメチル−５，６，，７
，８゜９゜１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ
シクロオクテン−１１−オンを生成する。次に上記と同
様にしてこれをタリウム化合物で処理して対応する２′
−ヒドロキシ化合物に導きそしてこれをオキシムに変換
する。このあと、接触還元して所望のｄ、ｌ−１１−エ
ンド−アミノ−６，９−ジメチル−５，６，７゜８．９
．１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオ
クテンを得る。

Ｎ−置換された１１−カルボキサミドシクロオクテンの
別の製造法によれば、公知の出発ケトン化合物、ｄ、７
−５．６，７，８゜９．１０−ヘキサヒ、ドローヒドロ
キシ−６゜９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−オ
ンが溶液の形態でシアン化ナトリウムとアンモニアで処
理されて１１−アミンと１１−シアノ置換基が導入され
る。この生成物、ｄ。

ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０
−へキサヒドロ−２７−ヒドロキシル６．９−メタノベ
ンゾシクロオクテン−１１−オンを次に強酸で処理して
加水分解して対応する１１−エキソ−カルボン酸を生成
させる。この１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−カ
ルボン酸を次にそのアミノ酸化合物をギ酸中のアセデル
ホルミルオキシド混合物で処理することによって対応す
る１１−エンド−ホルムアミド化合物に変換する。得ら
れたｄ、ｌ−１１−エンド−ホルムアミド−５゜６．７
，８，９．１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，
９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボン酸を
クロルギ酸エチルで処理して対応する混合無水物に変換
しそして次に２−フェネチルアミンと反応させる。

これによシ所望のＮ−置換アミドｄ、ｚ−ｉｉ−エンド
ーホルムアミド−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒ
ドロ−２７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェネチル）−６
，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキサ
ミドが製造される。これには小量の環化された反応副生
成物（５’Ｒ，１１’Ｒ）　（５’Ｓ、１１’Ｓ　）ｑ
／、　　２／、　　ｚ、／、　　ａ／、　　５／、　　
、ｓ／−へキサヒドロ−８′−ヒドロキシ−１−（２−
フェニルエチル）スピロ（１−Ｈ−イミダゾ−４，１１
’−（２゜５）−メタノベンゾシクロオクテン）−５（
４Ｈ〕−オンが伴なう。

弐■の化合物は出発物質として上記により製造されるｄ
、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−カルボキ
シ−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンを使用
して製造することができる。すなわち、該出発化合物を
最初にたとえばジボランを用いて還元して対応する１１
−ヒドロキシメチル化合物に導く。この化合物の１１−
エンド−アミノ基と１１−ヒドロキシメチル基を次に塩
化トシルで該化合物を処理することによシアシリジン基
に変換する。第２工程のこのトシル化化合物を次に適当
なフェノキシトまたは置換フェノキシトあるいはフェニ
ル−まだは置換フェニルアルコキシドに付加する。これ
らオキシドは適当なフェノールまたはフェニルアルカノ
ールと水素化ナトリウム５０係分散物とを反応させるこ
とによシ別途に予め製造しておく。この工程において、
トシル基が１１−エンド−アミノ置換基上に残存してい
る点を除けば、目的化合物の生成がなされる。

このトシルアミドは金属ナトリウムと液体アンモニアと
で処理することによシ対応するアミンに変換される。

以下１本発明の実施例を示す。これら実施例は本発明を
説明するだめのものであって。

本発明を限定するものでは々い。

実施例１ｄ、　　ｌ−エンド−１１−アミノ−５，６゜７．８，
９．１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロ
オクテン−２−オン段階１　：５，６．７，８，９．１
０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシフ本化合物は文献（Ａｎｎ、　　６５０．　１１５頁（１
９６１）のＧｕｎｔｅｎ　０ｐｉｔｚ　　およびＨ６Ｍ
ｉｌｄｅｎ　Ｂｅｒｇｅｒの論文〕に記載された方法に
よシ製造され、その融点は８９〜９０　’Ｏ（文献記載
の融点は９０〜９１°Ｃ）であった。

段階２：ｄ、Ａ−５，６，７，８，９，１０−へキサヒ
ドロ−２−ヒドロキシ− ６，９−メタノベンゾシクロオクテン階１のケトン１９（５，４ミリモル）をトリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）１０−に溶解しそしてこれにＴＦＡ２０
−中トリスートリフルオロ酢酸タリウム３．８ｇ（７ミ
リモル）の溶液を添加する。この混合物を環境温度で一
晩攪拌する。ＴＦＡｌ　０−中の四酢酸鉛３．１ｇ（ア
ミンモル〕を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間
攪拌し１次に１時間還流させる。室温まで冷却したこの
混合物にトリフェニルホスフィン１．９　ｇ（７，２ミ
リモル）を加え、そして１０分間攪拌したのち溶剤を真
空蒸発させて除去する。６ＮのＨＣｌ　５０　ｄを加え
て１０分間攪拌したのち、その混合物を濾過し、濾過ケ
ーキをクロロホルムの５０−で洗う。有機層を分離し、
水性層をさらにクロロホルムで洗う（３Ｘ２０ｉ）。有
機抽出物を１つに集めて２ＮのＮ　ａ　ＯＨで洗う（３
Ｘ１５記）。塩基性抽出物を１つに集めてクロロホルム
で洗い（２Ｘ２０−ｄ、放捨）、酸性化しく　６　Ｎ　
ＨＣｌ）そしてクロロホルムで抽出する（　５Ｘ１５−
）。１つに集めた抽出物を食塩水１０−で洗い、　　Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。しかし
て、結晶性残留物６００〜９を得る。これを再結晶して
標記化合物３３０〜９が得られる。融点：１８８．５〜
１８０°Ｃ（酢酸エチル〕。母液（ＣｕＣｌ２）の薄層
クロマトグラフィーによりさらに純粋化合物２１０ｍ９
が与えられる。総収率５０係。

Ｉ　Ｒ，（ＫＢｒ）　：　１７２０　ｃｍ−’　、　　
３３０　ｃｔａ−’Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１
．０−２．２　（４Ｈ，ｍ　）２．４〜３．０　（６Ｈ
，ｍ　）６．１　（ＩＨ，Ｄ２０で交換。

フェノールＯＨ）。

６、５〜７．２　ｐｐｍ　（ろＨ，ｍ　）　。

質量スペクトル：　ｒｒＶ’ｅ　２０２　（Ｍ九ベース
ビーク）。

１８５．１７４，１５９，１４８分析”　＋３）Ｋ＋０２に対する計算値　Ｃ７７，２Ｄ
　　Ｈ６，９０実測値　　７７．４９　　７．１６ ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）＋）ｐｍ：２２．７（２Ｃ）
、３８５．　　ろ９５゜４５Ａ、　４５．８．１１３．
／）、　１１９．１．１２９．３．１３３へ１３９．１，１５４Ａ（Ｃ二〇検出されず）。

段階３　：ｄ、　　ｌ−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ− ６，９−メタノベンゾシクロオクテン階２のケトフェノール１．５９　（７，４ミリモル）
をエタノール１５−とピリジン４−との混合物の中でヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１、５　ｇ（２２ミリモル）を
加えて２時間還流する。この混合物を水に注ぎ入れそし
てクロロホルムで抽出する８抽出物を水で洗い、Ｎａ２
５Ｏ，で乾燥しそして乾燥体まで真空濃縮する。

その残留物をシリカゲル４０−のクロマトグラフィーに
かける。痕跡量のメタノールを含有するクロロホルムで
溶離して純オキシム１、６　ｇを得る（溶離１００係）
。融点：１９４°Ｃ０ＴＲ（ＫＢｒ）　：　１６８０（Ｃ＝Ｎ）、　３４００
ｃｒＩＬ−１（ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．
０−２．０　（４Ｈ，ｍ）　：　２．９　（５Ｈ。

広帯ｓ）；３．７（ＩＨ，広帯Ｓ　）　：　５．４（２
Ｈ１広帯、　　Ｄ２０で交換）、６．５−７、２　ｐｐ
ｍ　（３Ｈ，ｍ　）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ　２１７（ｍ＋）、　２００
゜１８５．１２１゜実施例２ｄ、ｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１１−エンド−アミノ−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンの製造ｄ、ｌ−５，６，７，８，９，，１０−ヘキサヒドロ−
２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン
−１１−オン１ｇ（５ミリモル）、ジメチルアミン０．
９４９（２０ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩８００
〜９（１０ミリモル）およびナトリウムシアノホウ水素
化物２７０〜９　（６ミリモル）よシなる混合物を乾燥
メタノール１３−に入れて室温で３日間攪拌する。この
混合物を濃ＨＣ１で酸性とし、メタノールを除くため濃
縮し、そして水２０−を加える。この混合物を攪拌しな
がら加熱°シ１次に冷却して生じた結晶を炉別する（　
１．１９　）。ｐ液をエーテルで洗い（２Ｘ１０ｍｇ）
、飽和ＮａＦ（ＣＯ３で塩基性としそしてクロロホルム
で抽出する（　３Ｘ１５ｆｎｌ）。

クロロホルム層を食塩水で洗い、乾燥しそして蒸発させ
て固体２２　Ｄ　１Ｄｇを得る。この固体をエタノール
に溶解しそしてＨＣｌエタノール溶液で酸性とし９次に
乾燥体まで濃縮する。

この濃縮物を最初に取得した結晶と一緒にしてエタノー
ルから再結晶する。これにより分析的に純粋な化合物を
得る。融点：３１０〜３１２°Ｃ（分解）。

ＴＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２４０．２７”４０，２
６９０゜２５１０．２４６０ｃｍ−’。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＭｅＯＩＩ−ｄ４）　：δ１．１〜２．
０　（４Ｈ，ｍ　）、　２．４５．７　（１３Ｈ，ｍ、
　　６Ｈ３，０に一重線）、　　６．５〜７．１　（３
Ｈｍ）。

ＣＩ、■１２２Ｎ（じＣｌに対する分析値：計算値　Ｃ
６７，２Ｂ　Ｈ８，２８Ｎ５．２３　ＣＡ’１３．２４
実測値　　６７．５４　８．４８　４．９２　　０．６
８遊離塩基はＣＨ２Ｃ１ｏ２　−ヘキサンがらプリズム
結晶として晶析する。融点：１４６〜１４５°Ｏ８実施例３ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６゜７．８，９，
１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−６，９−メタノベンツシクロオクテン−
１１−カルボキサミドおよび（５′Ｒ１１１′Ｒ）。

（５’Ｓ、１１’Ｓ　）−１’、　　２’、　　５’、
　　４’、　　５’、　　６’−へキサヒドロ−８７−
ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）スピロ（Ｉ　
Ｈ−イミダゾ−４，１１’−（２，５）メタノベンゾシ
クロオクテン）−５（４Ｈ）−オンの段階１：ｄ、ｌ−
１１−エンド−アミノ−５゜６．７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−エキンー力ルポニトリルケトフェノールｄ、ｌ−５，６，７，８゜９．１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン−１１−オン２ｇ（１０ミリモル）、塩化
アンモニウム１ｇ（２０ミリモル）、シアン化ナトリウ
ム１．Ｆ（２０ミリモル）、濃水酸化アンモニウム２０
−およびアンモニア飽和メタノール２０−を−緒に３０
分間攪拌しそして冷温中に一晩放置する。生じた結晶７
　Ｄ　Ｏｍ９を集める。これは純粋なａ、　　ｌ−エン
ド−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−へキサ
ドロー２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオ
クテン−１１−エキソ−カルボニトリルである。Ｆ液を
アンモニアで飽和させそして冷温中に２日間放置すると
さらに３５０ｍ９の標記化合物が得られる。そのＦ液を
水に注入しそしてエーテルで抽出する（　３Ｘ２５ｍｌ
　）。このエーテル抽出物を食塩水で洗い。

Ｎａ２８０４　　で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。

これをクロマトグラフィーにかけて得られる固体（１，
１ｇ）は実質的に純粋な標記化合物である。この固体と
先に得られた結晶の０８ｇとを加えて次の反応工程に使
用する。

残した結晶化合物をクロロホルム−メタノールから再結
晶して分析試料とする。

融点：１５８〜１６０°ＣＴＲ（Ｋ、Ｂ、ｒ）　：　３ろ８０．　２２２　［］］
ｃｒｎ−＋ＩＨ−ＮＭＲＭｅＯＴ’（−ｄ　、　）　：
　１．１−３．５　（１０Ｈ，ｍ　）、　６．５〜６．
９（ろＨ，ｍ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　２７．０（２Ｃ）
、　３４．２．３５．２．４５．９（２Ｃ）、　６３．
４．１１３．７．１１９．３゜１２７．２．１３１．０
．１３３．、！ｉ、　１４１．５゜１５６．５　ｐｐｍ
。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋）、２０１，２
００，１８６゜１７６゜Ｃｌ４Ｈ１６Ｎ２０の分析値：計算値　Ｃ７’＞、６６　Ｎ７．０６　Ｎ１２．２７実
測値　　７３４８７２７１２４２段階２：ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５゜６．７，
８，９．１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−工上記段階１のアミノニトリル（１，９ｇ）を濃塩酸に溶
解しそしてＨＣ１！カスで飽和させる。

この混合物を乾燥体まで真空濃縮し、水２５−に入れそ
して酢酸エチル１５−およびクロロホルム１５ｆｎｌで
洗い、濾過しそして水を蒸発させる。残留物を水に溶解
し、水酸化アンモニウムでわずかに塩基性とする。この
混合物を乾燥体まで濃縮し、ついで水を加えてスラリ−
としそしてさらに２回乾燥体まで濃縮する。このあと最
終的に水を加えてスラリーとして渥過する。その濾過ケ
ーキを数回水で洗い１次いで冷アセトンですばやく洗っ
て乾燥する。しかして融点２７０〜２７５℃（分解〕の
標記アミノ酸１．６５　ｊｉを得る。

１’Ｒ（ＫＢｒ）：　１５８０−１６３［］（ＣＯＯ−
）、　２３００−３６００ｃｍ−’　（ＮＨ３＋）。

それの一部（５００ｍｇ）をＨｃｉ　エタノール液に溶
解し、乾燥体まで濃縮しそしてメタノール−クロロホル
ムから再結晶して標記化合物の塩酸塩３ＢＤｍ９．融点
２９７〜２９９°Ｃ（分解）を分析試料として得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３６００−２３００．１７００Ｃ
ＴＬ−’。

ｒ（’　　ＮＭＲ，（ＶｉｅＯＨ−ｄ　４　）　　：　
　σ１．０５（２Ｈ，ｍ）、　　１．８５（２Ｈ，ｍ）
、２．６０（６Ｈ，広帯ｍ〕。

６ろ０　（２Ｈ，ｍ）、　　６．７０　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）。

”　Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−δ４）　：　２７．６　（
２Ｃ）、　５６．６．３７．５゜４１．９．４２．１．
７１．８．１１４．４゜１１９．８．　１２９０．　１
３４．４．　１３９．５１５６．６．１７３．６ｐｐｍ
、。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　２４Ｂ、２４７　（Ｍ＋）、
２０２（ベースピーク、　　Ｍ＋−ＣＯＯＨ）、　　１
８５゜１２１゜Ｃｌ４Ｈ１７ＮＯ３・ＨＣｌに対する分析値。

計算値：　Ｃ５９，２６Ｈ６，３７Ｈ４，９４Ｃ１１２
，４９゜実測値：　　５９！４１　６．２５　５．２４
　　１２．５１段階３：ｄ、１−ｉｉ−エンド−ホルム
アミド−５，６，７’、８，９．Ｉ　Ｏ−ヘキサヒドロ
−２−ヒドロキシ−６゜９−メタノベンゾシクロオクテン− １１−カルボン酸段階３で得られたアミノ酸１ｇ（４ミリモル）をギ酸２
ｄに入れて予め調製されたギ酸中アセチルホルミルオキ
シド（約２０モルｑ６）の溶液５−（約２０ミリモル、
無水物）で処理し、そしてこの混合物を室温で４時間攪
拌する。溶剤を高真空下で放逐すると薄層クロマトグラ
フィー分析において実質的に１つのスポットとして現わ
れる複色固体ｉ、１７．９が得られる。その一部をメタ
ノール−クロロホルムから再結晶し゛だ試料の融点は２
４６〜２４８℃である。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３６００〜２５００　（Ｃ００Ｈ
）、　１７２０　（Ｃ００Ｈ）。

１６６ＣＪｃｍ−’　　（Ｃ＝Ｏ，アミド）。

ＮＭＥ（ＭｅＯＨ−ｄ４〕：δ１．０（２Ｈ，ｍ）、　
１．６５（２１−Ｔ、　ｍ）。

２０−６．０　（６Ｈ，ｍ）、　６．４　（２Ｈ，ｍ）
。

６．７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．９５（
Ｉ　Ｈ，Ｓ、　ＣＨＯ）。

質量スペクトル：ｍ／ｅ　２７５ＣＭ＋）、２５７，２
６０゜２０２、１８５，１８４，１５７゜段階４：ｄ、ｌ−１１−エンド−ホルムアミド−５，６
，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ／− （２−フェニルエチル）−６，９− メタノベンゾシクロオクテン−１１ −カルボキサミド段階３で得られだＮ−ホルミルアミノ酸２ＢＯｍ９（’
Ｉミリモル）をジクロロメタン１０−とトリエチルアミ
ン１−との混合物中に溶解して０℃壕で冷却する。クロ
ルギ酸エチル２６０μ１（２４ミリモル）を添加し、０
°Ｃで１時間攪拌したのち２−フェネチルアミン２２０
μｌｃ２ミリモル）を添加しそして環境温度で一晩攪拌
をつづける。この混合物をクロロホルム２５−で希釈し
８次いで２０係クエン酸１０記および重炭酸ナトリウム
飽和溶液１０−で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして乾
燥体まで濃縮する。その残留物をメタノールと１ＮのＮ
ａＯＨとの混合物中に溶解して室温で１時間攪拌する。

この混合物をクロロホルムで希釈しそして２０係クエン
酸（過剰）中に注入してその有機層を分離する。水性層
をクロロホルムで３回抽出しそして１つにまとめだ有機
抽出物をＮａ　、、　Ｓｏ、で乾燥し、乾燥体まで濃縮
して固体３８０■を得る。この混合物をメタノール−ク
ロロホルムから再結晶すると融点２３３〜２３５℃の純
粋な標記化合物２３０〜が与えられる。母液を薄層クロ
マトゲラフイーにかけるとさらに４０ｍ９の標記化合物
が与えられる。（総収率７０％）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００．１６５０ｃｒｆＬ−’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＭｅＯＨ−ｄ、）　：δ０．８−
１．７　（ｍ　）、　２．３３．７（１０Ｈ，ｍ）、　
６．５（２Ｈ，ｍ）、　６．８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（６Ｈ，ｓ、−φおよびアミド
ＮＨ）、　７．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、アミドＮＨ）、８．
０５（１Ｈ，ｓ、　−ＣＨＯ）。

質量スペクトル：ｍ／ｃ　３７８　（Ｍ＋）、５６０，
３０５゜２６０．１８５（ベースピーク）。

段階５：ｄ、ｌ−１１−エンドルアミノ−５゜６．７，
８，９．１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−）工二九エチル）−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキサミドおよび（５’Ｒ，１１’Ｒ）、　　（５’ｓ、　　Ｉ　Ｉ’５
）−１／、　　２１．　３１．４／、　ｓ／、　６／−
ヘキサヒドロ−８７−ヒドロキシ−１−（２ −フェニルエチル）スピロ（１Ｈ− イミダゾ−４，１１’−（２’、　５　）メタノベンゾ
シクロオクテン）−５（４Ｈ）−オン上記段階４で得られたホルムアミドアミド１．５ｇをメ
タノール４０記と濃塩酸１５−との混合物中に溶解しそ
して室温で２０時間攪拌する。この混合物を真空濃縮し
てほとんどのメタノールを除去し、１０％水酸化ナトリ
ウムで中和し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性とする。この混合物をクロロホルムで抽出しそして抽
出物をＮａ　２　Ｓ０４　　で乾燥してから乾燥体まで
濃縮する。その残留物１．５ｇをシリカゲル５０ｇのク
ロマトグラフィーにかける。最初にクロロホルムで２次
に痕跡量のメタノールを含有するクロロホルムで溶離す
る。これによシ最初に純粋な（５’Ｒ。

１１’ＦＬ）、　　（５’Ｓ、　　１１’Ｓ　）−１’
、　　２’、　　３’。

ｔ、／、　　５／、　　６／−へキサヒドロ−８７−ヒ
ドロキシ−１−（２−フェニルエチル）スピロ（ＩＨ−
イミダゾ−４，１１’−（２，５）メタノベンゾシクロ
オクテン）−５（４Ｈ）−オン２１０ｍ９が与えられ２
次に純粋なｄ、１２−１１−エンド−アミノ−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ
’−（２−フェニルエチル）−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン−１１−カルボキサミド１．２０５ｇがＪ
与えられる。

クロロホルム−ヘキサンから再結晶後のｄｌ−１１−エ
ンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒド
ロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−
６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキ
サミドの融点は１１８〜１１９°Ｃである。

ＴＲ，’（ＫＢｒ）　：　３５００．３４００．３３０
０〜２５００．１６００ｍ−”。

ＮＭＴＬ（ＣＤＣ１３）　：δ１．２（２Ｈ，広帯ｍ）
、　１．８５　（２Ｈ，広帯）２．１−４．０　（１４
Ｈ，複重線、６．７のピークは３ＨのだめＤ２０添加時
に消失〕、６５−７．４（９Ｈ，７，２０に５Ｈ−重線
を伴なう複重線）。

質量スペクトル：　ｍ／ｅ　５５０（Ｍ　　）、３０５
，２０２（ベースピーク）、１８５，１７１゜Ｃ２□ＨｚａＮ２０□に対する分析値：計算値：　Ｃ７
５，４０Ｈ７，，１８Ｎ７．９８実測値：　　７５．６
７　　７６”、　　　８．１９この化合物の１．２ｇを
メタノール５ｆｎｌに溶解し、　　ＨＣｌメタノール溶
液でわずかに酸性とし、そして約１−まで濃縮し２次に
クロロホルムで希釈する。結晶を分離して捕集する（　
１．５　ｇ）。この物質をメタノール−クロロホルムか
ら２回再結晶する。これにょシ分析的に純粋な融点２７
６−２’　７８°０の化合物１、０２　ｆＪを得る。

Ｃ２２Ｈ２□Ｎ２０□Ｃ１に対する分析値：計算値：　
Ｃ６Ｂ、２９　Ｈ７，０３Ｎ７．２４　　Ｃ１１９Ａ６
実測値：　　６８．７１　７，２４　７，４１　　９．
４７クロロホルムーヘキサンから再結晶された（　５’
Ｒ，１１’Ｒ）、　　（５’Ｓ、　　１１’Ｓ　）　−
１’。

２／、　　３／、　　４／、　ｓ／、　　６／−へキサ
ヒドロ−８７−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル
）スビ口（１Ｈ−イミダゾ−４−１１’−（２，５）メ
タノベンゾシクロオクテン）−５（４Ｈ）−オンの試料
の融点は２１０〜２１１°Ｃである。

Ｔｎ、（フィルム）：３２ＤＯ，１７２５ｃｍ−’。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．３　（２Ｈ，ｍ
）、　１．４−３．１　（１２Ｈ２複重線）、　　５．
９　（Ｉ　Ｈ，広帯。

Ｄ２０によシ交換、フェノールＯＨ）。

６．３−７．１　（３Ｈ，ｍ）、　　７．２（５Ｈ。

ｓ）、７．３５（ＩＨ，ｓ）。

質量スペクトル、ｒＩ−１／／ｅ　ろ６０（Ｍ＋）、３
０５，２０２゜Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０２に対する分析値：
計算値：　Ｃ７６，６４Ｈ６，７１Ｎ７．７７実測値：
　　７７６２　　６．８０　　７．９８この化合物は次
のようにして直接的に製造することができる。

ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６゜７．８，９．
１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−フ
ェニルエチル）−６゜９−メタノベンゾシクロオクテン
−１１−カルボキサミド１．３２　、！９　（３，５ミ
リモル）をオキシ塩化リン２０−′に入れて室温で一晩
攪拌する。揮発性成分を真空蒸発させ、その残留物をメ
タノール５０−で希釈しそして１ＮのＮａＩ−ＴｅＯ２
で塩基性とする。この混合物をクロロホルム（７５ｄ）
および２５嘴メタノール−クロロホルム（ＩＱＣＩ−）
で抽出する。抽出物を１つにまとめて乾燥しそして蒸発
させて濃縮する。油状残留物２．５９を得る。シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、１循メタノール−クロ
ロホルムで溶離すると融点２０３〜２０４℃（エーテル
から再結晶）の目的生成物が与えられる（収率７５係）
。

実施例４１１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１Ｄ−へ
キサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン前記ケトンすなわち５，６，７，８，９゜１０−ヘキサ
ヒドロ−６，９−メタノシクロオクテン−１１−オン１
ｇをヒドロキシルアミン塩酸塩１．１ｇと共に２時間加
熱還流する。

エタノールを蒸発させそして水５−を加える。

生じた結晶を戸別し、冷水で洗いそしてメタノール−水
から再結晶する（収！１．１ｇ）。

そのオキシム９００　ｍ９を氷酢酸５０ｆｎｌ中。

２０　ｐｓｉの圧力下でアダムス触媒９０ｍ９を用いて
２時間半水素添加する。この混合物を濾過し、乾燥体ま
で濃縮し、水に溶解しそして飽和Ｎ　ａＨＣＯ３で塩基
性とする。クロロホルム−抽出し、溶剤を蒸発させたの
ち油状生成物として標記アミン７８０　ｍ９を得る。

ＩＲ（フィルム）　：　３３０Ｃｒ／Ｌ”。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９−１．８　
（６ＨこれはＤ２０交換時に４１１となる。複重線ｍ　
）　、　　２．０−２．８（６Ｈ，ｍ）、３．２２（３
Ｈ，ｄオーバーｍ、ｄ：ｊ＝１４１（ｚ）、６．９５（
４Ｈ。

Ｓ）。

この化合物をメタノールに溶解し、　Ｈｃ１３メタノー
ル溶液で処理し、乾燥体まで濃縮し。

そして熱時のクロロホルム−メタノール（冷時に可溶性
、／）から再結晶して該化も物ノ均２酸塩（７ｏｏｍ９
）が得られる。融点２８５°Ｃ（昇華）。

質量スペクトル：　ｎｙ’ｅ　１８７　（Ｍ＋、ベース
ピーク）。

１８６、１７０．１５８．１４２゜１２９゜Ｃ＋ｓ　Ｈ＋ａ　ＮＣＩ！に対する分析値：計算値：　
Ｃ６９，８２Ｈ８，１１Ｈ６，２６Ｃ１１５，８５実測
値−６９，８５８，１２６，５２１６，０７実施例５ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６，９−ジメチル−５
，６，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へキサヒドロ−６，９−メ
タノベンゾシクロ段階１：６．９−ジメチル−５，６，
７，８゜９．１０−へキサヒドロ−６，９− メタノベンゾシクロオクテン−１１ α、α′−ジブロモキシレン３０．３ｇ（０，１１５モ
ル）を乾燥アセトニトリル２５０づに溶解しそして次に
窒素雰囲気下で２．５−ジメチルシクロペンタノンのピ
ロリジンエナミン〔ストーク（５ｔｏｒｋ　）の方法に
より２，５−ジメチルシクロペンタノンとピロリジンか
ら製造〕を３０分間で滴下する。この混合物を２日間還
流し、冷却し、水１０Ω−を加える。

このちとさらにその混合物を１時間還流し。

冷却し、真空濃縮しそしてエーテルで抽出する（　３Ｘ
７５ｄ）。１つに集めた抽出物を１０　％　Ｉ（Ｃｌ（
５０記）　、食塩水（５Ｄｒｎｌ）でそれぞれ洗い、乾
燥しそして蒸発させて固体１６９を得る。その固体をジ
クロルエタン−ヘキサン妙・ら再結晶して純粋な標記化
合物９．７ｇを得る。母液をシリカゲル（１００ｇ）の
クロマトグラフィーにかけ、エーテル−ヘキサン（１：
４）で溶離するとさらに５８Ｉの標記化合物が句えられ
、これをエーテル−ヘキサンから結晶させると純粋な標
記化合物４．２ｇが得られる。総収率６４１１５４〜１
３５°Ｃ６ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３　［］］Ｃ７ｒＬ−’　０
′Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３〕：δ１．２［］（（ＳＨ，
ｓ）、１．４５（４Ｈ，ｓ）。

２．６７（４Ｈ，Ａ２Ｂ２Ｑ、Ｊ＝１（ＳＨ２）。

７．２０（４Ｈ，ｓ）。

段階２：ｄ、Ａ−ジメチル−５，６，７，８゜９．１０
−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシフ上記段階１で得られだケトン５９（２Ｂミリモル）をト
リフルオロ酢酸ｃＴＦＡ）１００づに溶解しそしてトリ
ス−トリフルオロ酢酸タリウム１９ｇ（３５ミリモル）
を添加する。

この混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。

四酢酸鉛１５．５９（３５ミリモル）を添加しく２０−
のＴＦＡ中）そしてこの混合物を室温で１時間２次に還
流温度で１時間攪拌する。

冷却したのちこの混合物にトリフェニルホスフィン９．
５９を添加しそして１５分間攪拌する。乾燥体まで濃縮
したら６ＮのＨＣ７１００−とクロロホルム１００−を
加えそしてこの混合物を１０分間攪拌してからセライト
を通して沖過する。濾過ケーキをクロロホルム１ｏｏｆ
ｎｔで洗い、集めた涙液を層分離しそしてその水性層を
クロロホルムで洗う（２Ｘ５０記）。１つに集めた有機
層を２ＮのＮａＯＨテ抽出しく　３Ｘ５０１ｎｔ）、そ
の塩基性抽出物をクロロホルムで洗う（２Ｘ１５１／り
。次に６ＮのＩ］Ｃ１５０ｆｎｔで酸性化しそしてクロ
ロホルム（５Ｄｆｎｔ）とクロロホルム−１０係メタノ
ール（２Ｘ５０ｉ）で抽出する。これら抽出物を食塩水
で洗い、乾燥しそして蒸発させると粗製の標記化合物２
．９ｇを得る。シリカ１２５ｇのクロマトグラフィーに
かけてジクロルメタンで溶離する精製された標記化合物
１、８９が与えられる。クロロホルム−ヘキサンから再
結晶して融点２０１．５〜２０２°０の分析試料を得る
。

ＴＲ（ＫＢｒ）　：　３ろ７０；１７２５Ｃｒｎ−’。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：σ１．２０（、＜Ｓ
Ｈ，ｓ）、　１．５０（４Ｈ。

ｓ　）、　２．６　（４Ｈ，ｍ）、　５．７　（Ｉ　Ｈ
。

広帯、　　ＣＤ３０Ｄで交換）、　　６．６−７．１（
３Ｈ，ｍ）。

段階３　：　ｄ、ｌ−６，９，ジメチル−５，６゜７．
８，９．１０−へキサヒドロ− ２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−オンからオキシム上記段階２で得られたケトン１ｇをヒドロキシルアミン
塩酸塩１ｇ、ピリジン２記およびエタノール１０−と共
に１時間還流する。

この混合物を冷却し、水５０−に注入しそしてクロロホ
ルムで抽出する（３Ｘ２５−）。

抽出物をＮａ　２Ｓｏ、で乾燥してから乾燥体まで真空
濃縮する（残留物１．１ｇ）。得られた固体をクロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶すると融点２１６−２１７°
０の純粋なオキシム１、０５　ｇが与えられる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　二　３３Ｂ０．　　１６５０
１、冨　　。

’　Ｈ−ＮＭＲＣＣ０ＣＩＪｓ　−ＭｅＯＨ−ｄ　４）
　’σ１．２’５（３Ｈ，ｓ）。

１．４６（４Ｈ，ｓ）、　１．６３（３Ｈ，ｓ）、　２
．３−′５．５　（４Ｈ，複重線ｍ）、　４．３　（２
Ｈ，δ２０で交換）、６５−７．１　（３Ｈ，ｍ）。

段階４：ａ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６゜９−ジメ
チル−５，６，７，８，９゜１０−へキサヒドロ−６，９−メタ段階６で得られたオキシム９５０　ｍ９を氷酢酸中５０
　ｐｓｉの圧力下でアダムス触媒を用いて３時間水素添
加する。この混合物を濾過し。

乾燥体まで濃縮し、５％ＨＣＡ溶液中に入れそしてジク
ロルメタンで洗う（２Ｘ２０−）。

その水性溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とし
２次いで１０係メタノール−クロロホルムで抽出する（
　３Ｘ５０．ｄ）。抽出物を乾燥しそして濃縮して乾燥
体（９５ｏｍｇ）とする。得られた乾燥体の一部Ｃ１Ｄ
Ｄｍ９）をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して純粋
な標記化合物３０ηを得る。融点２１４〜２１６°０゜ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３８０Ｃ１ｒＬ＝１　　。

Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＭｅＯＨ−δ４）　：δ１
．Ｉ　Ｏ（６Ｈ，ｓ　）。

１．３３（４Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ　）、　　２．５６　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　　２．
９６．　　ろＤｏ（２Ｈ。

２つの重なっだｄ、　　Ｊ　＝Ｊ　＝　１６　Ｈｚ）。

４．５　（３Ｈ，ｓ、　ｄ２ｏで交換）、６Ｊ−７，０
（３Ｈ，ｍ）。

上記の母液と残部のアミンとをメタノールに入れそして
ＨＣ７ガスで処理し、乾燥体まで濃縮しそして得られた
固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶する。しかし
て、ヘミ水和物として分析的に純粋人標記化合物塩酸塩
を得る。融点２６５℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５００−２５００ｃｍ−’。

Ｈ’−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ、）：δ１．１　（６Ｈ，
ｓ）、　　１．６（４Ｈ，Ｓ）。

２．３’（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ　）、　２．９５
゜３．０（２Ｈ，２ｄ、）、　３．０５（ＩＨ，ｓ）。

６．５−６．９　（３Ｈ，ｍ、）。

Ｃ１５Ｈ２１Ｎｏ−ＨＣ１３ＡＨ２０に対する分析値：
計算値：　Ｃ６５，０９Ｈ８，３７Ｈ５，０６Ｃ７１２
，８１実測値：　　６５．３９　８．７６　４．９２　
１２．９１実施例６ｄ、Ａ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−（フェ
ノキシメチル−、フェニルメチルオキシメチル−１およ
びフェニルエチルオキシメチル−）−２−ヒドロキシ−
５゜６、’　７，８，９．１０−ヘキサヒドロ−６゜段
階１：ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−
ヒドロキシメチル−２− ヒドロキシ−５，６，７，８，９゜１０−へキサヒドロ−６，９−メタ無水テトラヒドロフラン１００−のｄ、ｌ−１１−エン
ド−１１−エキソ−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５，
６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−メタノ
ベンゾシ′クロオクテン５．０９　（２０，２ミリモル
）に０°Ｃでジボラン溶液１１０ｍ（９４ミリモル）を
滴下する。この混合物を約３時間還流する。

ガス発生が止むまで注意深く水を添加する。

この溶液を乾燥体まで蒸発させそして残留物をメタノー
ル１１０ｄで処理しそして蒸発する。この操作を６回く
り返す。しかるのちその混合物を１Ｎ塩酸で酸性としそ
して乾燥体まで濃縮する。この残留物固体をクロロホル
ム中１５係メタノールと共に数回すりつぶす。

その塩を戸別しそしてＰ液を乾燥体まで蒸発濃縮させる
ことによｐｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキ
ソ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−５，６，７，
８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン塩酸塩５．３９（９３％）を得る。

融点２９５°Ｃ８Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２ＨＣ７に対する元素分析：計算値：
　Ｃ６２，５３Ｈ７，４７Ｈ５，１９Ｃ１１３，１４実
測値：　　６２．０１１　　Ｚ４４　５．２６　　１３
．２２段階２　：　ｄ、　１３−Ｎ−トシルアジリジン
−１１−エンド−スピロ−２−トシルオキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−ヒドロ
キシメチル−２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，Ｉ
　Ｏ−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオク
テン塩酸塩１３．５．！？（４７ミリモル）と塩化トシ
ルク７１ｇ（６７５ミリモル）を５００−のピリジンに
入れて室温で１８時間攪拌する。

この反応混合物を乾燥体まで蒸発させそしてその残留物
を５００−のクロロホルムに溶解する。その有機層を１
００艷の水、１００−の１Ｎ塩酸そして１００−の水の
順序で洗う。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥体まで蒸発してゴム状残留物を得、これ
をジメチルホルムアミドに溶解しそして室温でろ０分間
攪拌する。この混合物をエーテルで希釈しそして水で３
回洗う。

その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。これを蒸発さ
せてａ、１−Ｎ−トシルアジリジン−１１−エンド−ス
ピロ−２−トシルオキシ−５，６，７，８，９，１０−
へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン１
６．０ｇ（６５係）を得る。融点１８８−１８９°Ｃ０Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する元素分析：計算値：　Ｃ
６４，２２Ｎ５．５８　Ｎ２．６７８１２．２４実測値
：　　６４．０９　５．７３　２５６　１１．８２段階
′５：ｄ、ｌ−１１−エンド−トシルアミノ−１１−エ
キソ−（フェノキシメチル−、フェニルメチルオキシメチル−１およびフェニルエチルオキシメチル−）−２−ヒドロキシ−５゜６．７，８，９．１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオ段階２のアジリジン化合物（３，６ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド５〇−中フエノキシト、フェニルメトキ
シドまだはフェニルエトキシド〔それぞれ５０係水素化
ナトリウム分散物（１，８ｇ；３７．５ミリモル）をフ
ェノール、フェニルメタノールまたはフェニルエタノー
ル（３９ミリモル〕と反応させて得られたもの〕の混合
物に添加する。この混合物を室温で１時間そして次に６
５°０でさらに１時間攪拌する。この混合物を２５０４
の水に注ぎそして１Ｎ塩酸で酸性化する。この混合物を
クロロホルムで抽出しそして水で数回洗う。

有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空濃縮する。

この生成物を石油エーテルから結晶化しそして涙過して
集める。本実施例で製造された６種の生成物の融点は次
の通り。

フェノキシメチル−２３８〜２４０　’（：ｊフェニル
メチルオキシメチル−２００〜２０３°Ｃフェニルエチ
ルオキシメチル−１８８〜１９０″Ｃ段階４：ｄ、Ａ！
−１１−エンド−アミノ−１１−エキノー（フェノキシ
メチル−。

フェニルメチルオキシメチル−およびフェニルエチルオキシメチル−） −２−ヒドロキシ−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒドロ−６，９一段階乙の生成物から液体アンモニア中のナトリウムの処
理によりトシル基を除去する。

すなわち、テトラヒドロフラン４５ｉに溶解したトシル
アミド６．４ミリモルにアンモニア約５０−に添加しそ
して次に金属ナトリウム１、９９　（８２ミリモル）を
添加する。この混合物を１０分間攪拌する。このちと少
部量ずつ塩化アンモニウム１２．４ｇ（０，２３モル）
を添加する。アンモニアを蒸発させそして残留物を１Ｎ
重炭酸ナトリウムに入れて酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして乾燥体まで蒸発濃縮
する。その残留物を塩化水素メタノール溶液に入れる。

曇シ点までエーテルを加える。この溶液を冷蔵庫に入れ
そして結晶を沢過して集め、エーテルで洗いそして真空
乾燥する。このようにして製造された生成物のうち２つ
のものの融点と元素分析とを下記に示す。

１　フェノキシメチル１８６°Ｑ　（ＨＣｌ　）計算値
：　Ｃ６６０１Ｈ７，２０Ｎ３．８４　　Ｃ１９，７４
実測値：　　６６２７　７．３９　３．８３　１０．２
１フエニルエチルオキシメチル　　２１３−２１．！Ｓ
°Ｏ（ＨＣｌ　）計算値：　Ｃ７Ｄ、６６　Ｎ７．５４
　Ｎ３．７４　Ｃ１９，４Ｂ実測値：　　７０．５２　
７，６１　３．６１　　９．４３出願人　　：　　メル
ク　シャープ　エンドドーム　（アイ、ニー、）コーポレーション手続補正書昭和５８年７Ｊｉ１２７日特許庁長官若杉和夫　殿１事件の表示昭和５８年　特許　願第８７３８２　　号
３　補正をする者事件との関係　特ト出願人（ＪＥ　ＰＲアメリカ合衆国、０７０６５　　ニュージ
ャーシイ。

ローウェイ、イースト　リンカーン　アヴエニュー　１
２６４代理人５、補正の対象　　「明細書」４７１

Claims

【特許請求の範囲】式の化合物を加水分解する工程よりなる１式の化合物の製
法。