JPS591455A - ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法 - Google Patents

２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法

Info

Publication number
JPS591455A
JPS591455A JP58087382A JP8738283A JPS591455A JP S591455 A JPS591455 A JP S591455A JP 58087382 A JP58087382 A JP 58087382A JP 8738283 A JP8738283 A JP 8738283A JP S591455 A JPS591455 A JP S591455A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hexahydro
amino
hydroxy
chloroform
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP58087382A
Other languages
English (en)
Inventor
パトリス・チヤ−ルズ・ベランジヤ−
ロバ−ト・ノ−マン・ヤング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme IA Corp
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme IA Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp and Dohme IA Corp filed Critical Merck Sharp and Dohme IA Corp
Publication of JPS591455A publication Critical patent/JPS591455A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/26—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/78—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発Ｊは２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミ
ノ−５，６，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へキサヒドロベンゾ
シクロオクテンの新規なアミノ誘導体、その製造法なら
びに医薬剤としてそれを用いた処置法に関する。
本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を示し、痛みの
除去軽減に役立つ。
痛みを緩和するために最も広く使用されている薬剤は現
在でもいぜんとしてモルヒネである。この鎮痛剤は非常
によく効くが、しかし、一般にモルヒネを長期間使用し
ていると生理学的にも精神的にもモルヒネ中毒にかかつ
てしまう。さらに１モルヒネは呼吸圧迫作用を持つ。こ
のような理由からモルヒネと同程度の効力があってしか
もモルヒネのような危険な作用を示さ々い鎮痛剤の研究
開発に大きな努力と莫大な費用が投じられてきた。モル
ヒネに代るべく現在までに合成された多くの公知鎮痛剤
のうちで最も良く知られているものはペチジン（ｐｅｔ
ｈｉｄｉｎｅ　）である。これは最初非嗜癖性（いわゆ
る常用中毒にかからない）薬剤と考えられているが、ま
もなく危険な嗜癖傾向を持つことが判明した。他の合成
鎮痛剤のグループはベンゾモルフアン（ｂｅｎｚｏｍｏ
ｒｐｈａｎ　）　　と呼ばれている物質である。このグ
ループで最もよく知られているものはフエナゾチン（ｐ
ｈｅｎａｚｏｃｉｎｅ　）である。
しかし、この鎮痛剤もモルヒネと同様に危険な嗜癖性を
有する。
本発明は新規化合物に関し、その新規化合物群は２，６
．９−トリ置換６，９−メタノベンゾシクロオクテンの
１１−アミノおよび１１−カルボキサミド誘導体ならび
にそれらの薬物学的に許容される非毒性塩類を含む。
本発明はさらにこれらトリ置換された６、９−メタノ−
ベンゾシクロオクテンの新規な製造法に関する。
本発明の化合物は下記−殻構造式Ｉによって表わすこと
ができる。
揖 上記式において。
１（、ｌとＲ１とは互に独立的に、水素、アルキル（好
ましくはメチル、エチル、プロピル。
イソプロピル等の低級アルキル）、アルケニル（好まし
くはアリル、メタリル、３−ブテニル等の低級アルケニ
ル）、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル等のシクロ低級アルキル）、シクロアルキル
アルキル（好ましくはシクロプロピルメチル。
シクロプロピルエチル等のシクロ低′級アルキル低級ア
ルキル）、シクロアルケニル（好ましくは２−シクロブ
テニル、３−シクロペンテニル等のシクロ低級アルケニ
ル）、シクロアルケニルアルキル（好ましくは１−シク
ロブテニルメチル、２−シクロブテニルメチル等のシク
ロ低級アルケニル低級アルキル）。
アルキルシクロアルキル（好ましくはメチルシクロプロ
ピル、エチルシクロプロピル等の低級アルキルシクロ低
級アルキル）、アルケニルシクロアルキル（好ましくは
メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、３−
ビニルシクロペンチル等の低級アルケニルシクロ低級ア
ルキル）、アルキルシクロアルケニル（好ましくは２．
　２．３−トリメデルシクロペンチル、２−メチルシク
ロペンチル等の低級アルキルシクロ低級アルケニル）、
フェニル、５−および６員の複素環Ｃそのヘテロ原子は
窒素、酸素または硫黄でありそしてその複素環はＣ１−
２アルキルを介して結合されている）からなる群から選
択される；Ｒ１３とＲ４は互に独立的に水素または低級
アルキル（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル等の０１−４アルキル）
を意味する； Ｒ６は水素、アルキルオキシメチル、アルキルアミノ、
アラールキルアミノ、Ｎ−置換力ルポキサミド、または
アラールキルオキシメチル（ことでＮ置換基はベンジル
、フェニルエチルまだはフェニルプロピルである）を意
味する； ｎは１または２である。
ｎが１の場合には、ペンゾシクロオクデン構造となる。
ｎが２の場合には、その構造は２−ヒドロキシ−６，１
０−メタノ−５（Ｈ）−’６，７，８．’９，１０．１
１−へキサヒドロ−ベンゾシクロノネンである。これら
の構造ならびにそれぞれにおける位置番号は下記のよう
に示すことができる： 本発明の範囲には上記した構造の幾何異性体およびジア
ステレオマー異性体が含まれ。
これらの異性体は生物学的活性の点において多少相異が
ある。
これらの異性体はｄ（＋）ないし７　（−）の光学活性
酸を用いてジアステレオマー塩を形成し。
それらの塩を分別結晶などの常法により分離することに
よりそれぞれの光学異性体（ｄｅｘ−ｔｒａ（＋）＝右
旋性）および＋ｅｖｏ（−）”左旋性）に分割すること
ができる。しだがって２本発明には新規な２，６．９−
トリ置換−２７−ヒドロキシー６．９−メタノベンゾシ
クロオクテンと並んで、それぞれの光学異性体すなわち
本新規ベンゾシクロオクテン化合物の右旋性（＋）なら
びに左旋性（−）異性体も包含されていると理解される
べきである。
本発明による化合物で好ましいものは下記式■で表わさ
れるベンゾシクロオクテンおよびそれらの塩である： 特開昭５！ｌ−１４５５（ａ）、。
上記式において。
Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の低級アル
キル置換基を意味し、そしてＸは水素２ハロゲンＩ　　
ｃ、　　４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、アミノおよ
びモノ−まだはジーＣ１−４アルキル置換アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ。
Ｃ８−４アルキルチオ、Ｃ，−、アルキルスルホキシド
、またはＣ１−４フルキルスルホンを意味する。
別の好ましい化合物グループは下記式■で表わされるベ
ンゾシクロオクテンおよびそれらの塩である： ■ 上記式において。
Ａは存在しないかまたは炭素原子１乃至３個の低級アル
キル置換基を意味し、そしてＸは水素、ハロゲン、ｑ−
４アルキルｒ　Ｃｌ−４アルコキシ、アミノおよびモノ
−まだはシーｃ、　、、４　　アルキル置換アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ。
Ｃ１−４アルキルチオｒ　　Ｃｌ−４アルキルチオ。
Ｃ１−４アルキルスルホキシド、またはＣ２−４アルキ
ルスルホンを意味する。
本発明の代表的化合物は１１−エンド−アミノ−５，６
，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−
Ｎ−（２−フェニルエチル）−６，９−メタノ−ベンゾ
シクロオクチン−１１−カルボキサミドおよびそのフェ
ニルエチル置換分がｐ−ハロゲン置換フェニルエチル置
換基まだは相応的に置換されたベンジルまたはフェニル
プロピル置換基によって置換された誘導体である。
さらに他の好ましい本発明による化合物のグループは下
記式■のベンゾシクロオクテンである。
上記式においてｈ　　Ｒ１＋　　”２　＋　　”３およ
びＲ４は前記に定義した意味を有し、そしてＲ６は水素
、アルコキシメチル、アラールキルオキシメチル、アル
キルアミノまだはアラールキルアミノ（好ましくは１乃
至４個の炭素原子を有する低級アルキルアミノまたは２
乃至８個の炭素原子を有するジ低級アルキルアミノ）を
意味する。
この好ましいグループの代表的化合物は下記のものであ
る： ｄ、　　ｌ−エンド−１１−アミノ−５，６゜７．８，
９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６、９−メ
タノ−ベンゾシクロオクテン塩酸塩； ｄ、１−ｉｌＪ、　　Ｎ−ジメチル−１１−エンド−ア
ミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２−
ヒドロキシ−６，９−メタノベンツシクロオクテン； １１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０−ヘ
キサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン；お
よび ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６，９−ジメチル−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−ジメ
チル−５，６，７゜８．９．１０−へキサヒドロ−６，
９−メタノベンツシクロオクテン。
本発明はさらに下記構造式Ｉの化合物を投与することに
よる痛み緩和処置法を包含する。
）ｔ　ｌ　　　　ｌ（、１ ＼／ 上記式において。
Ｒ１とＲ２とは互に独立的に、水素、アルキル（好まし
くはメチル、エチル、プロピル。
イソプロピル等の低級アルキル）、アルケニル（好まし
くはアリル、メタリル、３−ブテニル等の低級アルケニ
ル）、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル等のシクロ低級アルキル）、シクロアルキル
アルキル（好ましくはシクロプロピルメチル。
シクロプロピルエチル等のシクロ低級アルキル）、シク
ロアルケニル（好ましくは２−シクロブテニル、３−シ
クロペンテニル等のシクロ低級アルケニル）、シクロア
ルケニルアルキル（好ましくは１−シクロブテニルメチ
ル、２−シクロブテニルメチル等のシクロ低級アルケニ
ル低級アルキル）、アルキルシクロアルキル（好ましく
はメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル等の低
級アルキルシクロ低級アルキル）、アルケニルシクロア
ルキル（好ましくはメチレンシクロプロピル。
メチレンシクロブチル、ろ−ビニルシクロペンチル等の
低級アルケニルシクロ低級アルキル）、アルキルシクロ
アルケニル（好ましくは２．２．５−トリメチルシクロ
ペンチル。
２−メチルシクロペンチル等の低級アルキルシクロ低級
アルケニル）、フェニル、５−または６員の複素環（そ
のペテロ原子が窒素。
酸素まだは硫黄でありそしてその複素環はＣ１−２アル
キルを介して結合されている）からなる群から選択され
る。
Ｒ３とＲ４は互に独立的に水素または低級アルキル（好
捷しくけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル等の自、、、４　低級アルキル）を意
味し：Ｒ３は水素、アルキルオキシメチル、°アルキル
アミノ、アラールキルアミノ、Ｎ−置換力ルポキサミド
まだはアラールキルオキシメチル（ここでＮ置換基はベ
ンジル、フェニルエチルまだはフェニルプロピルである
）を意味し：そして ｎは１まだは２である。
本発明は上記構造の化合物およびそれらの光学異性体を
投与することによって痛みを取る処置を含む。
より好ましくは、痛みをなくすだめの本発明の処置法に
おいては下記構造式■を有する化合物が投与される。
上記式において。
Ｒ１とＲ２とは互に独立的に、水素、アルキル（好まし
くはメチル、エチル、プロピル。
イソプロピル等の低級アルキル）、アルケニル（好まし
くはアリル、メタリル、３−ブテニル等の低級アルケニ
ル）、シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シ
クロブチル等のシクロ低級アルキル）、シクロアルキル
アルキル（好ましくはシクロプロピルメチル。
シクロプロピルエチル等のシクロ低級アルキル低級アル
キル）、シクロアルケニル（好ましくは２−シクロブテ
ニル、３−シクロペンテニル等のシクロ低級アルケニル
）、シクロアルケニルアルキル（好ましくは１−シクロ
ブテニルメチル、２−シクロブテニルメチル等のシクロ
低級アルケニル低級アルキル）。
アルキルシクロアルキル（好ましくはメチルシクロプロ
ピル、エチルシクロプロピル等の低級アルキルシクロ低
級アルキル）、アルケニルシクロアルキル（好ましくは
メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、ロー
ビニルシクロペンチル等の低級アルケニルシクロ低級ア
ルキル）、アルキルシクロアルケニル（好ましくは２，
２．３−トリメチルシクロペンチル、２−メチルシクロ
ペンチル等の低級アルキルシクロ低級アルキル）から々
る群から選択される； Ｒ３とＲ４とは互に独立的に水素または低級アルキル（
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル等のＣ１−４アルキル〕を意味する
。
本発明のベンゾシクロオクテン誘導体は改良されたラン
ダル・セリト試験（ＲａｎｄａｌｌＳｅｌｉｔｔｏ　ｔ
ｅｓｔ　）において良好な活性を示し。
有用々鎮痛作用を有することが立証された。
本発明のベンゾシクロオクテン誘導体はいくらかの麻酔
性拮抗作用々らびに共働作用を有する。との共働（ａｇ
ｏｎｉｓｔ　）作用と拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　）
作用が混在していることは有利となシうる。なぜならば
、これは副作用を減じる結果をもたらすと考えられるか
らである。
本発明のいま１つの特徴は１本発明の化合物が天然アル
カロイド系鎮痛剤のモルヒネ族化合物よりもより好都合
な合成手段によって製造することができるという事実に
ある。
本発明の化合物は経口的または皮下注射により、好まし
くは塩酸塩水溶液としてそして約１乃至１ｏ　ｏ　ｒｖ
／＃ｔ／日の範囲で投与される。各種動物実験を実施し
て人における活性に相関させうる反応を示すか否かを試
験した。
“Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎｅｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ　”　、　　Ｖｏｌ、１５　Ｄ　、
　Ａ１゜１６５〜１７１頁にＣｈａｒｌｅｓ　Ａ、　Ｗ
ｉｎｔｅｒおよびＬａｒｓ　Ｆｌａｔａｋｅｒによって
記載されているようなかかる動物実験の１つにおいて本
発明の化合物が鎮痛作用を有することが確認された。
この実験においては、炎症性剤を注射したラットの後足
に加えた圧力に対する反応閾値が測定された。この測定
値を公知鎮痛剤と比較した。その結果、明らかに向上さ
れた作用こう果が見出された。実験はＳｐｒａｇｕｅ　
−Ｄａｗｌｅｙ種のメスのラット（体重６ｏ〜ｓｏ、ｙ
）を用いて行なわれだ。反応閾値の決定は上記ラットの
足に圧力を加えそして可聴ラット鳴声が発せられる圧力
を圧力計で読み取ることによって行表われだ。各実験に
ラット１０匹を１グループとする複数のグループが使用
されそして平均値が記録された。
本発明のベンゾシクロオクテンは公知の出発物質から下
記方法により都合よく製造される。
出発物質は５，６，７，８，９．１０−ヘキサヒドロ−
６，９−メタノベンゾシクロオ’７テンー１１−オンで
ありぞしてこれはα。
α′−ジハロキシレンまたは適当に置換されたキシレン
と環式ケトン誘導体とを反応させることによって容易に
製造される。すなわち。
たとえば、α、α′−ジブロモキシレンとシクロペンタ
ノンまたはシクロヘキサノンのピロリジンエナミンとを
非プロトン性剤たとえばアセトニトリルの中で反応させ
ると対応するベンゾシクロノネン−１１−オンの所望の
６゜９−メタノベンズシクロオクテン−１１−オンが製
造される。１工程反応でシクロオクテン−１１−オン化
合物にフェノール水酸基を導入するだめには、出発物質
のケトンを強酸溶液好ましくはトリフルオロ酢酸中、０
°乃至５０°Ｃの温度においてトリフルオロ酢酸タリウ
ムで処理する。この反応は１〜２４時間続けられそして
次に酸化剤たとえば四酢酸塩で処理する。この混合物を
好ましくはその混合物の還流温度に加熱しながら１〜５
時間攪拌する。このあと、全反応混合物をトリフエンル
ホスフインで処理してヒドロキシシクロオクテン−１１
−オンをその錯体から遊離したそして真空蒸発により反
応溶剤を除去し１次いで残留物をクロロホルムで抽出し
て所望のケトンを精製する。クロロホルム抽出物を水で
洗って乾燥すると所望の生成物が与えられる。この生成
物は溶剤から再結晶して精製される。
上記方法によって製造されだ１１−ケト化合物は対応す
るオキシムに変換し１次いでアミンへ接触還元すること
によって容易に対応する１１−アミン化合物に変換され
る。すなわち、たとえば、ａ、　　ｌ−５，６，７，８
゜９．１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−
メタノベンズシクロオクテン−１１−オンはほぼ等モル
量のヒドロキシルアミン塩酸塩の存在で還流加熱させる
ことにより対応する１１−オキシミノ化合物に変換され
る。
このオキシムの生成のあと、その反応混合物を水で希釈
しそして抽出してオキシムを単離する。このオキシムは
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、痕跡量のメタ
ノールを含有するクロロホルムで溶離することによって
さらに精製される。
対応するＮ、Ｎ−ジアルキル−１１−エンド−アミノ−
６，９−メタノベンゾシクロオクテンを製造するだめの
別の方法は、対応するシクロオクテン−１１−オンを直
接的にＯ乃至５０°Ｃの温度において、Ｎ、Ｎ−ジアル
キルアミンとアルカリ金属シアノホウ水素化物好ましく
はナトリウムシアノホウ水素化物との混合物で１乃至４
日間処理するものである。これにより直接的に生成され
た所望生成物はクロロホルムで抽出しそして低級アルカ
ノールから再結晶することによって精製することができ
る。
６および／または９位置がアルキルたとえばメチルによ
って置換された本発明の化合物の製造法はα、α−ジハ
ロキシレンを適当なシクロアルカノン−エナミンのアル
キル化まだはジアルキル化誘導体で処理することから始
める。すなわち１例えば、α、α−ジブロモキシレンを
２．５−ジメチルシクロペンタノンのピロリジンエナミ
ンで処理して対応する６、９−ジメチル−５，６，，７
，８゜９゜１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ
シクロオクテン−１１−オンを生成する。次に上記と同
様にしてこれをタリウム化合物で処理して対応する２′
−ヒドロキシ化合物に導きそしてこれをオキシムに変換
する。このあと、接触還元して所望のｄ、ｌ−１１−エ
ンド−アミノ−６，９−ジメチル−５，６，７゜８．９
．１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオ
クテンを得る。
Ｎ−置換された１１−カルボキサミドシクロオクテンの
別の製造法によれば、公知の出発ケトン化合物、ｄ、７
−５．６，７，８゜９．１０−ヘキサヒ、ドローヒドロ
キシ−６゜９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−オ
ンが溶液の形態でシアン化ナトリウムとアンモニアで処
理されて１１−アミンと１１−シアノ置換基が導入され
る。この生成物、ｄ。
ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０
−へキサヒドロ−２７−ヒドロキシル６．９−メタノベ
ンゾシクロオクテン−１１−オンを次に強酸で処理して
加水分解して対応する１１−エキソ−カルボン酸を生成
させる。この１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−カ
ルボン酸を次にそのアミノ酸化合物をギ酸中のアセデル
ホルミルオキシド混合物で処理することによって対応す
る１１−エンド−ホルムアミド化合物に変換する。得ら
れたｄ、ｌ−１１−エンド−ホルムアミド−５゜６．７
，８，９．１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，
９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボン酸を
クロルギ酸エチルで処理して対応する混合無水物に変換
しそして次に２−フェネチルアミンと反応させる。
これによシ所望のＮ−置換アミドｄ、ｚ−ｉｉ−エンド
ーホルムアミド−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒ
ドロ−２７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェネチル）−６
，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキサ
ミドが製造される。これには小量の環化された反応副生
成物（５’Ｒ，１１’Ｒ）　（５’Ｓ、１１’Ｓ　）ｑ
／、　　２／、　　ｚ、／、　　ａ／、　　５／、　　
、ｓ／−へキサヒドロ−８′−ヒドロキシ−１−（２−
フェニルエチル）スピロ（１−Ｈ−イミダゾ−４，１１
’−（２゜５）−メタノベンゾシクロオクテン）−５（
４Ｈ〕−オンが伴なう。
弐■の化合物は出発物質として上記により製造されるｄ
、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−カルボキ
シ−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンを使用
して製造することができる。すなわち、該出発化合物を
最初にたとえばジボランを用いて還元して対応する１１
−ヒドロキシメチル化合物に導く。この化合物の１１−
エンド−アミノ基と１１−ヒドロキシメチル基を次に塩
化トシルで該化合物を処理することによシアシリジン基
に変換する。第２工程のこのトシル化化合物を次に適当
なフェノキシトまたは置換フェノキシトあるいはフェニ
ル−まだは置換フェニルアルコキシドに付加する。これ
らオキシドは適当なフェノールまたはフェニルアルカノ
ールと水素化ナトリウム５０係分散物とを反応させるこ
とによシ別途に予め製造しておく。この工程において、
トシル基が１１−エンド−アミノ置換基上に残存してい
る点を除けば、目的化合物の生成がなされる。
このトシルアミドは金属ナトリウムと液体アンモニアと
で処理することによシ対応するアミンに変換される。
以下１本発明の実施例を示す。これら実施例は本発明を
説明するだめのものであって。
本発明を限定するものでは々い。
実施例１ ｄ、　　ｌ−エンド−１１−アミノ−５，６゜７．８，
９．１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロ
オクテン−２−オン段階１　：５，６．７，８，９．１
０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシフ 本化合物は文献（Ａｎｎ、　　６５０．　１１５頁（１
９６１）のＧｕｎｔｅｎ　０ｐｉｔｚ　　およびＨ６Ｍ
ｉｌｄｅｎ　Ｂｅｒｇｅｒの論文〕に記載された方法に
よシ製造され、その融点は８９〜９０　’Ｏ（文献記載
の融点は９０〜９１°Ｃ）であった。
段階２：ｄ、Ａ−５，６，７，８，９，１０−へキサヒ
ドロ−２−ヒドロキシ− ６，９−メタノベンゾシクロオクテ ン階１のケトン１９（５，４ミリモル）をトリフルオロ
酢酸（ＴＦＡ）１０−に溶解しそしてこれにＴＦＡ２０
−中トリスートリフルオロ酢酸タリウム３．８ｇ（７ミ
リモル）の溶液を添加する。この混合物を環境温度で一
晩攪拌する。ＴＦＡｌ　０−中の四酢酸鉛３．１ｇ（ア
ミンモル〕を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間
攪拌し１次に１時間還流させる。室温まで冷却したこの
混合物にトリフェニルホスフィン１．９　ｇ（７，２ミ
リモル）を加え、そして１０分間攪拌したのち溶剤を真
空蒸発させて除去する。６ＮのＨＣｌ　５０　ｄを加え
て１０分間攪拌したのち、その混合物を濾過し、濾過ケ
ーキをクロロホルムの５０−で洗う。有機層を分離し、
水性層をさらにクロロホルムで洗う（３Ｘ２０ｉ）。有
機抽出物を１つに集めて２ＮのＮ　ａ　ＯＨで洗う（３
Ｘ１５記）。塩基性抽出物を１つに集めてクロロホルム
で洗い（２Ｘ２０−ｄ、放捨）、酸性化しく　６　Ｎ　
ＨＣｌ）そしてクロロホルムで抽出する（　５Ｘ１５−
）。１つに集めた抽出物を食塩水１０−で洗い、　　Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。しかし
て、結晶性残留物６００〜９を得る。これを再結晶して
標記化合物３３０〜９が得られる。融点：１８８．５〜
１８０°Ｃ（酢酸エチル〕。母液（ＣｕＣｌ２）の薄層
クロマトグラフィーによりさらに純粋化合物２１０ｍ９
が与えられる。総収率５０係。
Ｉ　Ｒ，（ＫＢｒ）　：　１７２０　ｃｍ−’　、　　
３３０　ｃｔａ−’Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：１
．０−２．２　（４Ｈ，ｍ　）２．４〜３．０　（６Ｈ
，ｍ　） ６．１　（ＩＨ，Ｄ２０で交換。
フェノールＯＨ）。
６、５〜７．２　ｐｐｍ　（ろＨ，ｍ　）　。
質量スペクトル：　ｒｒＶ’ｅ　２０２　（Ｍ九ベース
ビーク）。
１８５．１７４，１５９，１４８ 分析”　＋３）Ｋ＋０２に対する計算値　Ｃ７７，２Ｄ
　　Ｈ６，９０実測値　　７７．４９　　７．１６ ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）＋）ｐｍ：２２．７（２Ｃ）
、３８５．　　ろ９５゜４５Ａ、　４５．８．１１３．
／）、　１１９．１．１２９．３．１３３へ １３９．１，１５４Ａ（Ｃ二〇検出されず）。
段階３　：ｄ、　　ｌ−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ− ６，９−メタノベンゾシクロオクテ ン階２のケトフェノール１．５９　（７，４ミリモル）
をエタノール１５−とピリジン４−との混合物の中でヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１、５　ｇ（２２ミリモル）を
加えて２時間還流する。この混合物を水に注ぎ入れそし
てクロロホルムで抽出する８抽出物を水で洗い、Ｎａ２
５Ｏ，で乾燥しそして乾燥体まで真空濃縮する。
その残留物をシリカゲル４０−のクロマトグラフィーに
かける。痕跡量のメタノールを含有するクロロホルムで
溶離して純オキシム１、６　ｇを得る（溶離１００係）
。融点：１９４°Ｃ０ ＴＲ（ＫＢｒ）　：　１６８０（Ｃ＝Ｎ）、　３４００
ｃｒＩＬ−１（ＯＨ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．
０−２．０　（４Ｈ，ｍ）　：　２．９　（５Ｈ。
広帯ｓ）；３．７（ＩＨ，広帯Ｓ　）　：　５．４（２
Ｈ１広帯、　　Ｄ２０で交換）、６．５−７、２　ｐｐ
ｍ　（３Ｈ，ｍ　）。
質量スペクトル：　ｍ／ｅ　２１７（ｍ＋）、　２００
゜１８５．１２１゜ 実施例２ ｄ、ｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１１−エンド−アミノ−５
，６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキ
シ−６，９−メタノベンゾシクロオクテンの製造 ｄ、ｌ−５，６，７，８，９，，１０−ヘキサヒドロ−
２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン
−１１−オン１ｇ（５ミリモル）、ジメチルアミン０．
９４９（２０ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩８００
〜９（１０ミリモル）およびナトリウムシアノホウ水素
化物２７０〜９　（６ミリモル）よシなる混合物を乾燥
メタノール１３−に入れて室温で３日間攪拌する。この
混合物を濃ＨＣ１で酸性とし、メタノールを除くため濃
縮し、そして水２０−を加える。この混合物を攪拌しな
がら加熱°シ１次に冷却して生じた結晶を炉別する（　
１．１９　）。ｐ液をエーテルで洗い（２Ｘ１０ｍｇ）
、飽和ＮａＦ（ＣＯ３で塩基性としそしてクロロホルム
で抽出する（　３Ｘ１５ｆｎｌ）。
クロロホルム層を食塩水で洗い、乾燥しそして蒸発させ
て固体２２　Ｄ　１Ｄｇを得る。この固体をエタノール
に溶解しそしてＨＣｌエタノール溶液で酸性とし９次に
乾燥体まで濃縮する。
この濃縮物を最初に取得した結晶と一緒にしてエタノー
ルから再結晶する。これにより分析的に純粋な化合物を
得る。融点：３１０〜３１２°Ｃ（分解）。
ＴＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２４０．２７”４０，２
６９０゜２５１０．２４６０ｃｍ−’。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＭｅＯＩＩ−ｄ４）　：δ１．１〜２．
０　（４Ｈ，ｍ　）、　２．４５．７　（１３Ｈ，ｍ、
　　６Ｈ３，０に一重線）、　　６．５〜７．１　（３
Ｈｍ）。
ＣＩ、■１２２Ｎ（じＣｌに対する分析値：計算値　Ｃ
６７，２Ｂ　Ｈ８，２８Ｎ５．２３　ＣＡ’１３．２４
実測値　　６７．５４　８．４８　４．９２　　０．６
８遊離塩基はＣＨ２Ｃ１ｏ２　−ヘキサンがらプリズム
結晶として晶析する。融点：１４６〜１４５°Ｏ８ 実施例３ ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６゜７．８，９，
１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−フェ
ニルエチル）−６，９−メタノベンツシクロオクテン−
１１−カルボキサミドおよび（５′Ｒ１１１′Ｒ）。
（５’Ｓ、１１’Ｓ　）−１’、　　２’、　　５’、
　　４’、　　５’、　　６’−へキサヒドロ−８７−
ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）スピロ（Ｉ　
Ｈ−イミダゾ−４，１１’−（２，５）メタノベンゾシ
クロオクテン）−５（４Ｈ）−オンの段階１：ｄ、ｌ−
１１−エンド−アミノ−５゜６．７，８，９，１０−ヘ
キサヒド ロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタ ノベンゾシクロオクテン−１１−エ キンー力ルポニトリル ケトフェノールｄ、ｌ−５，６，７，８゜９．１０−ヘ
キサヒドロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン−１１−オン２ｇ（１０ミリモル）、塩化
アンモニウム１ｇ（２０ミリモル）、シアン化ナトリウ
ム１．Ｆ（２０ミリモル）、濃水酸化アンモニウム２０
−およびアンモニア飽和メタノール２０−を−緒に３０
分間攪拌しそして冷温中に一晩放置する。生じた結晶７
　Ｄ　Ｏｍ９を集める。これは純粋なａ、　　ｌ−エン
ド−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−へキサ
ドロー２−ヒドロキシ−６，９−メタノベンゾシクロオ
クテン−１１−エキソ−カルボニトリルである。Ｆ液を
アンモニアで飽和させそして冷温中に２日間放置すると
さらに３５０ｍ９の標記化合物が得られる。そのＦ液を
水に注入しそしてエーテルで抽出する（　３Ｘ２５ｍｌ
　）。このエーテル抽出物を食塩水で洗い。
Ｎａ２８０４　　で乾燥しそして乾燥体まで濃縮する。
これをクロマトグラフィーにかけて得られる固体（１，
１ｇ）は実質的に純粋な標記化合物である。この固体と
先に得られた結晶の０８ｇとを加えて次の反応工程に使
用する。
残した結晶化合物をクロロホルム−メタノールから再結
晶して分析試料とする。
融点：１５８〜１６０°Ｃ ＴＲ（Ｋ、Ｂ、ｒ）　：　３ろ８０．　２２２　［］］
ｃｒｎ−＋ＩＨ−ＮＭＲＭｅＯＴ’（−ｄ　、　）　：
　１．１−３．５　（１０Ｈ，ｍ　）、　６．５〜６．
９（ろＨ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　２７．０（２Ｃ）
、　３４．２．３５．２．４５．９（２Ｃ）、　６３．
４．１１３．７．１１９．３゜１２７．２．１３１．０
．１３３．、！ｉ、　１４１．５゜１５６．５　ｐｐｍ
。
質量スペクトル：　ｍ／ｅ２２８（Ｍ＋）、２０１，２
００，１８６゜１７６゜ Ｃｌ４Ｈ１６Ｎ２０の分析値： 計算値　Ｃ７’＞、６６　Ｎ７．０６　Ｎ１２．２７実
測値　　７３４８７２７１２４２ 段階２：ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５゜６．７，
８，９．１０−へキサヒド ロ−２−ヒドロキシ−６，９−メタ ノベンゾシクロオクテン−１１−工 上記段階１のアミノニトリル（１，９ｇ）を濃塩酸に溶
解しそしてＨＣ１！カスで飽和させる。
この混合物を乾燥体まで真空濃縮し、水２５−に入れそ
して酢酸エチル１５−およびクロロホルム１５ｆｎｌで
洗い、濾過しそして水を蒸発させる。残留物を水に溶解
し、水酸化アンモニウムでわずかに塩基性とする。この
混合物を乾燥体まで濃縮し、ついで水を加えてスラリ−
としそしてさらに２回乾燥体まで濃縮する。このあと最
終的に水を加えてスラリーとして渥過する。その濾過ケ
ーキを数回水で洗い１次いで冷アセトンですばやく洗っ
て乾燥する。しかして融点２７０〜２７５℃（分解〕の
標記アミノ酸１．６５　ｊｉを得る。
１’Ｒ（ＫＢｒ）：　１５８０−１６３［］（ＣＯＯ−
）、　２３００−３６００ｃｍ−’　（ＮＨ３＋）。
それの一部（５００ｍｇ）をＨｃｉ　エタノール液に溶
解し、乾燥体まで濃縮しそしてメタノール−クロロホル
ムから再結晶して標記化合物の塩酸塩３ＢＤｍ９．融点
２９７〜２９９°Ｃ（分解）を分析試料として得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３６００−２３００．１７００Ｃ
ＴＬ−’。
ｒ（’　　ＮＭＲ，（ＶｉｅＯＨ−ｄ　４　）　　：　
　σ１．０５（２Ｈ，ｍ）、　　１．８５（２Ｈ，ｍ）
、２．６０（６Ｈ，広帯ｍ〕。
６ろ０　（２Ｈ，ｍ）、　　６．７０　（Ｉ　Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）。
”　Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−δ４）　：　２７．６　（
２Ｃ）、　５６．６．３７．５゜４１．９．４２．１．
７１．８．１１４．４゜１１９．８．　１２９０．　１
３４．４．　１３９．５１５６．６．１７３．６ｐｐｍ
、。
質量スペクトル：ｍ／ｅ　２４Ｂ、２４７　（Ｍ＋）、
２０２（ベースピーク、　　Ｍ＋−ＣＯＯＨ）、　　１
８５゜１２１゜ Ｃｌ４Ｈ１７ＮＯ３・ＨＣｌに対する分析値。
計算値：　Ｃ５９，２６Ｈ６，３７Ｈ４，９４Ｃ１１２
，４９゜実測値：　　５９！４１　６．２５　５．２４
　　１２．５１段階３：ｄ、１−ｉｉ−エンド−ホルム
アミド−５，６，７’、８，９．Ｉ　Ｏ−ヘキサヒドロ
−２−ヒドロキシ−６゜ ９−メタノベンゾシクロオクテン− １１−カルボン酸 段階３で得られたアミノ酸１ｇ（４ミリモル）をギ酸２
ｄに入れて予め調製されたギ酸中アセチルホルミルオキ
シド（約２０モルｑ６）の溶液５−（約２０ミリモル、
無水物）で処理し、そしてこの混合物を室温で４時間攪
拌する。溶剤を高真空下で放逐すると薄層クロマトグラ
フィー分析において実質的に１つのスポットとして現わ
れる複色固体ｉ、１７．９が得られる。その一部をメタ
ノール−クロロホルムから再結晶し゛だ試料の融点は２
４６〜２４８℃である。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３６００〜２５００　（Ｃ００Ｈ
）、　１７２０　（Ｃ００Ｈ）。
１６６ＣＪｃｍ−’　　（Ｃ＝Ｏ，アミド）。
ＮＭＥ（ＭｅＯＨ−ｄ４〕：δ１．０（２Ｈ，ｍ）、　
１．６５（２１−Ｔ、　ｍ）。
２０−６．０　（６Ｈ，ｍ）、　６．４　（２Ｈ，ｍ）
。
６．７５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）、　７．９５（
Ｉ　Ｈ，Ｓ、　ＣＨＯ）。
質量スペクトル：ｍ／ｅ　２７５ＣＭ＋）、２５７，２
６０゜２０２、１８５，１８４，１５７゜ 段階４：ｄ、ｌ−１１−エンド−ホルムアミド−５，６
，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へ キサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ／− （２−フェニルエチル）−６，９− メタノベンゾシクロオクテン−１１ −カルボキサミド 段階３で得られだＮ−ホルミルアミノ酸２ＢＯｍ９（’
Ｉミリモル）をジクロロメタン１０−とトリエチルアミ
ン１−との混合物中に溶解して０℃壕で冷却する。クロ
ルギ酸エチル２６０μ１（２４ミリモル）を添加し、０
°Ｃで１時間攪拌したのち２−フェネチルアミン２２０
μｌｃ２ミリモル）を添加しそして環境温度で一晩攪拌
をつづける。この混合物をクロロホルム２５−で希釈し
８次いで２０係クエン酸１０記および重炭酸ナトリウム
飽和溶液１０−で洗ってＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして乾
燥体まで濃縮する。その残留物をメタノールと１ＮのＮ
ａＯＨとの混合物中に溶解して室温で１時間攪拌する。
この混合物をクロロホルムで希釈しそして２０係クエン
酸（過剰）中に注入してその有機層を分離する。水性層
をクロロホルムで３回抽出しそして１つにまとめだ有機
抽出物をＮａ　、、　Ｓｏ、で乾燥し、乾燥体まで濃縮
して固体３８０■を得る。この混合物をメタノール−ク
ロロホルムから再結晶すると融点２３３〜２３５℃の純
粋な標記化合物２３０〜が与えられる。母液を薄層クロ
マトゲラフイーにかけるとさらに４０ｍ９の標記化合物
が与えられる。（総収率７０％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３００．１６５０ｃｒｆＬ−’。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＭｅＯＨ−ｄ、）　：δ０．８−
１．７　（ｍ　）、　２．３３．７（１０Ｈ，ｍ）、　
６．５（２Ｈ，ｍ）、　６．８（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（６Ｈ，ｓ、−φおよびアミド
ＮＨ）、　７．４　（Ｉ　Ｈ，ｍ、アミドＮＨ）、８．
０５（１Ｈ，ｓ、　−ＣＨＯ）。
質量スペクトル：ｍ／ｃ　３７８　（Ｍ＋）、５６０，
３０５゜２６０．１８５（ベースピーク）。
段階５：ｄ、ｌ−１１−エンドルアミノ−５゜６．７，
８，９．１０−へキサヒド ロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−） 工二九エチル）−６，９−メタノベ ンゾシクロオクテン−１１−カルボ キサミドおよび （５’Ｒ，１１’Ｒ）、　　（５’ｓ、　　Ｉ　Ｉ’５
）−１／、　　２１．　３１．４／、　ｓ／、　６／−
ヘキサヒドロ−８７−ヒドロキシ−１−（２ −フェニルエチル）スピロ（１Ｈ− イミダゾ−４，１１’−（２’、　５　）メタノベンゾ
シクロオクテン）−５ （４Ｈ）−オン 上記段階４で得られたホルムアミドアミド１．５ｇをメ
タノール４０記と濃塩酸１５−との混合物中に溶解しそ
して室温で２０時間攪拌する。この混合物を真空濃縮し
てほとんどのメタノールを除去し、１０％水酸化ナトリ
ウムで中和し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基
性とする。この混合物をクロロホルムで抽出しそして抽
出物をＮａ　２　Ｓ０４　　で乾燥してから乾燥体まで
濃縮する。その残留物１．５ｇをシリカゲル５０ｇのク
ロマトグラフィーにかける。最初にクロロホルムで２次
に痕跡量のメタノールを含有するクロロホルムで溶離す
る。これによシ最初に純粋な（５’Ｒ。
１１’ＦＬ）、　　（５’Ｓ、　　１１’Ｓ　）−１’
、　　２’、　　３’。
ｔ、／、　　５／、　　６／−へキサヒドロ−８７−ヒ
ドロキシ−１−（２−フェニルエチル）スピロ（ＩＨ−
イミダゾ−４，１１’−（２，５）メタノベンゾシクロ
オクテン）−５（４Ｈ）−オン２１０ｍ９が与えられ２
次に純粋なｄ、１２−１１−エンド−アミノ−５，６，
７，８，９，１０−へキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ
’−（２−フェニルエチル）−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン−１１−カルボキサミド１．２０５ｇがＪ
与えられる。
クロロホルム−ヘキサンから再結晶後のｄｌ−１１−エ
ンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒド
ロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−フェニルエチル）−
６，９−メタノベンゾシクロオクテン−１１−カルボキ
サミドの融点は１１８〜１１９°Ｃである。
ＴＲ，’（ＫＢｒ）　：　３５００．３４００．３３０
０〜２５００．１６００ｍ−”。
ＮＭＴＬ（ＣＤＣ１３）　：δ１．２（２Ｈ，広帯ｍ）
、　１．８５　（２Ｈ，広帯）２．１−４．０　（１４
Ｈ，複重線、６．７のピークは３ＨのだめＤ２０添加時
に消失〕、６５−７．４（９Ｈ，７，２０に５Ｈ−重線
を伴なう複重線）。
質量スペクトル：　ｍ／ｅ　５５０（Ｍ　　）、３０５
，２０２（ベースピーク）、１８５，１７１゜ Ｃ２□ＨｚａＮ２０□に対する分析値：計算値：　Ｃ７
５，４０Ｈ７，，１８Ｎ７．９８実測値：　　７５．６
７　　７６”、　　　８．１９この化合物の１．２ｇを
メタノール５ｆｎｌに溶解し、　　ＨＣｌメタノール溶
液でわずかに酸性とし、そして約１−まで濃縮し２次に
クロロホルムで希釈する。結晶を分離して捕集する（　
１．５　ｇ）。この物質をメタノール−クロロホルムか
ら２回再結晶する。これにょシ分析的に純粋な融点２７
６−２’　７８°０の化合物１、０２　ｆＪを得る。
Ｃ２２Ｈ２□Ｎ２０□Ｃ１に対する分析値：計算値：　
Ｃ６Ｂ、２９　Ｈ７，０３Ｎ７．２４　　Ｃ１１９Ａ６
実測値：　　６８．７１　７，２４　７，４１　　９．
４７クロロホルムーヘキサンから再結晶された（　５’
Ｒ，１１’Ｒ）、　　（５’Ｓ、　　１１’Ｓ　）　−
１’。
２／、　　３／、　　４／、　ｓ／、　　６／−へキサ
ヒドロ−８７−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル
）スビ口（１Ｈ−イミダゾ−４−１１’−（２，５）メ
タノベンゾシクロオクテン）−５（４Ｈ）−オンの試料
の融点は２１０〜２１１°Ｃである。
Ｔｎ、（フィルム）：３２ＤＯ，１７２５ｃｍ−’。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　１．３　（２Ｈ，ｍ
）、　１．４−３．１　（１２Ｈ２複重線）、　　５．
９　（Ｉ　Ｈ，広帯。
Ｄ２０によシ交換、フェノールＯＨ）。
６．３−７．１　（３Ｈ，ｍ）、　　７．２（５Ｈ。
ｓ）、７．３５（ＩＨ，ｓ）。
質量スペクトル、ｒＩ−１／／ｅ　ろ６０（Ｍ＋）、３
０５，２０２゜Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０２に対する分析値：
計算値：　Ｃ７６，６４Ｈ６，７１Ｎ７．７７実測値：
　　７７６２　　６．８０　　７．９８この化合物は次
のようにして直接的に製造することができる。
ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−５，６゜７．８，９．
１０−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ’−（２−フ
ェニルエチル）−６゜９−メタノベンゾシクロオクテン
−１１−カルボキサミド１．３２　、！９　（３，５ミ
リモル）をオキシ塩化リン２０−′に入れて室温で一晩
攪拌する。揮発性成分を真空蒸発させ、その残留物をメ
タノール５０−で希釈しそして１ＮのＮａＩ−ＴｅＯ２
で塩基性とする。この混合物をクロロホルム（７５ｄ）
および２５嘴メタノール−クロロホルム（ＩＱＣＩ−）
で抽出する。抽出物を１つにまとめて乾燥しそして蒸発
させて濃縮する。油状残留物２．５９を得る。シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、１循メタノール−クロ
ロホルムで溶離すると融点２０３〜２０４℃（エーテル
から再結晶）の目的生成物が与えられる（収率７５係）
。
実施例４ １１−エンド−アミノ−５，６，７，８゜９．１Ｄ−へ
キサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン 前記ケトンすなわち５，６，７，８，９゜１０−ヘキサ
ヒドロ−６，９−メタノシクロオクテン−１１−オン１
ｇをヒドロキシルアミン塩酸塩１．１ｇと共に２時間加
熱還流する。
エタノールを蒸発させそして水５−を加える。
生じた結晶を戸別し、冷水で洗いそしてメタノール−水
から再結晶する（収！１．１ｇ）。
そのオキシム９００　ｍ９を氷酢酸５０ｆｎｌ中。
２０　ｐｓｉの圧力下でアダムス触媒９０ｍ９を用いて
２時間半水素添加する。この混合物を濾過し、乾燥体ま
で濃縮し、水に溶解しそして飽和Ｎ　ａＨＣＯ３で塩基
性とする。クロロホルム−抽出し、溶剤を蒸発させたの
ち油状生成物として標記アミン７８０　ｍ９を得る。
ＩＲ（フィルム）　：　３３０Ｃｒ／Ｌ”。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　０．９−１．８　
（６ＨこれはＤ２０交換時に４１１となる。複重線ｍ　
）　、　　２．０−２．８（６Ｈ，ｍ）、３．２２（３
Ｈ，ｄオーバーｍ、ｄ：ｊ＝１４１（ｚ）、６．９５（
４Ｈ。
Ｓ）。
この化合物をメタノールに溶解し、　Ｈｃ１３メタノー
ル溶液で処理し、乾燥体まで濃縮し。
そして熱時のクロロホルム−メタノール（冷時に可溶性
、／）から再結晶して該化も物ノ均２酸塩（７ｏｏｍ９
）が得られる。融点２８５°Ｃ（昇華）。
質量スペクトル：　ｎｙ’ｅ　１８７　（Ｍ＋、ベース
ピーク）。
１８６、１７０．１５８．１４２゜ １２９゜ Ｃ＋ｓ　Ｈ＋ａ　ＮＣＩ！に対する分析値：計算値：　
Ｃ６９，８２Ｈ８，１１Ｈ６，２６Ｃ１１５，８５実測
値−６９，８５８，１２６，５２１６，０７実施例５ ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６，９−ジメチル−５
，６，７，８，９，Ｉ　Ｏ−へキサヒドロ−６，９−メ
タノベンゾシクロ段階１：６．９−ジメチル−５，６，
７，８゜９．１０−へキサヒドロ−６，９− メタノベンゾシクロオクテン−１１ α、α′−ジブロモキシレン３０．３ｇ（０，１１５モ
ル）を乾燥アセトニトリル２５０づに溶解しそして次に
窒素雰囲気下で２．５−ジメチルシクロペンタノンのピ
ロリジンエナミン〔ストーク（５ｔｏｒｋ　）の方法に
より２，５−ジメチルシクロペンタノンとピロリジンか
ら製造〕を３０分間で滴下する。この混合物を２日間還
流し、冷却し、水１０Ω−を加える。
このちとさらにその混合物を１時間還流し。
冷却し、真空濃縮しそしてエーテルで抽出する（　３Ｘ
７５ｄ）。１つに集めた抽出物を１０　％　Ｉ（Ｃｌ（
５０記）　、食塩水（５Ｄｒｎｌ）でそれぞれ洗い、乾
燥しそして蒸発させて固体１６９を得る。その固体をジ
クロルエタン−ヘキサン妙・ら再結晶して純粋な標記化
合物９．７ｇを得る。母液をシリカゲル（１００ｇ）の
クロマトグラフィーにかけ、エーテル−ヘキサン（１：
４）で溶離するとさらに５８Ｉの標記化合物が句えられ
、これをエーテル−ヘキサンから結晶させると純粋な標
記化合物４．２ｇが得られる。総収率６４１１５４〜１
３５°Ｃ６ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３　［］］Ｃ７ｒＬ−’　０
′Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３〕：δ１．２［］（（ＳＨ，
ｓ）、１．４５（４Ｈ，ｓ）。
２．６７（４Ｈ，Ａ２Ｂ２Ｑ、Ｊ＝１（ＳＨ２）。
７．２０（４Ｈ，ｓ）。
段階２：ｄ、Ａ−ジメチル−５，６，７，８゜９．１０
−へキサヒドロ−２−ヒド ロキシ−６，９−メタノベンゾシフ 上記段階１で得られだケトン５９（２Ｂミリモル）をト
リフルオロ酢酸ｃＴＦＡ）１００づに溶解しそしてトリ
ス−トリフルオロ酢酸タリウム１９ｇ（３５ミリモル）
を添加する。
この混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。
四酢酸鉛１５．５９（３５ミリモル）を添加しく２０−
のＴＦＡ中）そしてこの混合物を室温で１時間２次に還
流温度で１時間攪拌する。
冷却したのちこの混合物にトリフェニルホスフィン９．
５９を添加しそして１５分間攪拌する。乾燥体まで濃縮
したら６ＮのＨＣ７１００−とクロロホルム１００−を
加えそしてこの混合物を１０分間攪拌してからセライト
を通して沖過する。濾過ケーキをクロロホルム１ｏｏｆ
ｎｔで洗い、集めた涙液を層分離しそしてその水性層を
クロロホルムで洗う（２Ｘ５０記）。１つに集めた有機
層を２ＮのＮａＯＨテ抽出しく　３Ｘ５０１ｎｔ）、そ
の塩基性抽出物をクロロホルムで洗う（２Ｘ１５１／り
。次に６ＮのＩ］Ｃ１５０ｆｎｔで酸性化しそしてクロ
ロホルム（５Ｄｆｎｔ）とクロロホルム−１０係メタノ
ール（２Ｘ５０ｉ）で抽出する。これら抽出物を食塩水
で洗い、乾燥しそして蒸発させると粗製の標記化合物２
．９ｇを得る。シリカ１２５ｇのクロマトグラフィーに
かけてジクロルメタンで溶離する精製された標記化合物
１、８９が与えられる。クロロホルム−ヘキサンから再
結晶して融点２０１．５〜２０２°０の分析試料を得る
。
ＴＲ（ＫＢｒ）　：　３ろ７０；１７２５Ｃｒｎ−’。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：σ１．２０（、＜Ｓ
Ｈ，ｓ）、　１．５０（４Ｈ。
ｓ　）、　２．６　（４Ｈ，ｍ）、　５．７　（Ｉ　Ｈ
。
広帯、　　ＣＤ３０Ｄで交換）、　　６．６−７．１（
３Ｈ，ｍ）。
段階３　：　ｄ、ｌ−６，９，ジメチル−５，６゜７．
８，９．１０−へキサヒドロ− ２−ヒドロキシ−６，９−メタノベ ンゾシクロオクテン−１１−オンか らオキシム 上記段階２で得られたケトン１ｇをヒドロキシルアミン
塩酸塩１ｇ、ピリジン２記およびエタノール１０−と共
に１時間還流する。
この混合物を冷却し、水５０−に注入しそしてクロロホ
ルムで抽出する（３Ｘ２５−）。
抽出物をＮａ　２Ｓｏ、で乾燥してから乾燥体まで真空
濃縮する（残留物１．１ｇ）。得られた固体をクロロホ
ルム−ヘキサンから再結晶すると融点２１６−２１７°
０の純粋なオキシム１、０５　ｇが与えられる。
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　　二　３３Ｂ０．　　１６５０
１、冨　　。
’　Ｈ−ＮＭＲＣＣ０ＣＩＪｓ　−ＭｅＯＨ−ｄ　４）
　’σ１．２’５（３Ｈ，ｓ）。
１．４６（４Ｈ，ｓ）、　１．６３（３Ｈ，ｓ）、　２
．３−′５．５　（４Ｈ，複重線ｍ）、　４．３　（２
Ｈ，δ２０で交換）、６５−７．１　（３Ｈ，ｍ）。
段階４：ａ、ｌ−１１−エンド−アミノ−６゜９−ジメ
チル−５，６，７，８，９゜ １０−へキサヒドロ−６，９−メタ 段階６で得られたオキシム９５０　ｍ９を氷酢酸中５０
　ｐｓｉの圧力下でアダムス触媒を用いて３時間水素添
加する。この混合物を濾過し。
乾燥体まで濃縮し、５％ＨＣＡ溶液中に入れそしてジク
ロルメタンで洗う（２Ｘ２０−）。
その水性溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性とし
２次いで１０係メタノール−クロロホルムで抽出する（
　３Ｘ５０．ｄ）。抽出物を乾燥しそして濃縮して乾燥
体（９５ｏｍｇ）とする。得られた乾燥体の一部Ｃ１Ｄ
Ｄｍ９）をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して純粋
な標記化合物３０ηを得る。融点２１４〜２１６°０゜ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３８０Ｃ１ｒＬ＝１　　。
Ｈ’−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＭｅＯＨ−δ４）　：δ１
．Ｉ　Ｏ（６Ｈ，ｓ　）。
１．３３（４Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ　）、　　２．５６　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　　２．
９６．　　ろＤｏ（２Ｈ。
２つの重なっだｄ、　　Ｊ　＝Ｊ　＝　１６　Ｈｚ）。
４．５　（３Ｈ，ｓ、　ｄ２ｏで交換）、６Ｊ−７，０
（３Ｈ，ｍ）。
上記の母液と残部のアミンとをメタノールに入れそして
ＨＣ７ガスで処理し、乾燥体まで濃縮しそして得られた
固体をメタノール−酢酸エチルから再結晶する。しかし
て、ヘミ水和物として分析的に純粋人標記化合物塩酸塩
を得る。融点２６５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５００−２５００ｃｍ−’。
Ｈ’−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ、）：δ１．１　（６Ｈ，
ｓ）、　　１．６（４Ｈ，Ｓ）。
２．３’（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ　）、　２．９５
゜３．０（２Ｈ，２ｄ、）、　３．０５（ＩＨ，ｓ）。
６．５−６．９　（３Ｈ，ｍ、）。
Ｃ１５Ｈ２１Ｎｏ−ＨＣ１３ＡＨ２０に対する分析値：
計算値：　Ｃ６５，０９Ｈ８，３７Ｈ５，０６Ｃ７１２
，８１実測値：　　６５．３９　８．７６　４．９２　
１２．９１実施例６ ｄ、Ａ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−（フェ
ノキシメチル−、フェニルメチルオキシメチル−１およ
びフェニルエチルオキシメチル−）−２−ヒドロキシ−
５゜６、’　７，８，９．１０−ヘキサヒドロ−６゜段
階１：ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−
ヒドロキシメチル−２− ヒドロキシ−５，６，７，８，９゜ １０−へキサヒドロ−６，９−メタ 無水テトラヒドロフラン１００−のｄ、ｌ−１１−エン
ド−１１−エキソ−カルボキシ−２−ヒドロキシ−５，
６，７，８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−メタノ
ベンゾシ′クロオクテン５．０９　（２０，２ミリモル
）に０°Ｃでジボラン溶液１１０ｍ（９４ミリモル）を
滴下する。この混合物を約３時間還流する。
ガス発生が止むまで注意深く水を添加する。
この溶液を乾燥体まで蒸発させそして残留物をメタノー
ル１１０ｄで処理しそして蒸発する。この操作を６回く
り返す。しかるのちその混合物を１Ｎ塩酸で酸性としそ
して乾燥体まで濃縮する。この残留物固体をクロロホル
ム中１５係メタノールと共に数回すりつぶす。
その塩を戸別しそしてＰ液を乾燥体まで蒸発濃縮させる
ことによｐｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキ
ソ−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ−５，６，７，
８，９，１０−へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシ
クロオクテン塩酸塩５．３９（９３％）を得る。
融点２９５°Ｃ８ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ２ＨＣ７に対する元素分析：計算値：
　Ｃ６２，５３Ｈ７，４７Ｈ５，１９Ｃ１１３，１４実
測値：　　６２．０１１　　Ｚ４４　５．２６　　１３
．２２段階２　：　ｄ、　１３−Ｎ−トシルアジリジン
−１１−エンド−スピロ−２−トシルオキ シ−５，６，７，８，９，１０−ヘ キサヒドロ−６，９−メタノベンゾ シクロオクテン ｄ、ｌ−１１−エンド−アミノ−１１−エキソ−ヒドロ
キシメチル−２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，Ｉ
　Ｏ−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオク
テン塩酸塩１３．５．！？（４７ミリモル）と塩化トシ
ルク７１ｇ（６７５ミリモル）を５００−のピリジンに
入れて室温で１８時間攪拌する。
この反応混合物を乾燥体まで蒸発させそしてその残留物
を５００−のクロロホルムに溶解する。その有機層を１
００艷の水、１００−の１Ｎ塩酸そして１００−の水の
順序で洗う。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥体まで蒸発してゴム状残留物を得、これ
をジメチルホルムアミドに溶解しそして室温でろ０分間
攪拌する。この混合物をエーテルで希釈しそして水で３
回洗う。
その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。これを蒸発さ
せてａ、１−Ｎ−トシルアジリジン−１１−エンド−ス
ピロ−２−トシルオキシ−５，６，７，８，９，１０−
へキサヒドロ−６，９−メタノベンゾシクロオクテン１
６．０ｇ（６５係）を得る。融点１８８−１８９°Ｃ０ Ｃ２８Ｈ２９ＮＯ６Ｓに対する元素分析：計算値：　Ｃ
６４，２２Ｎ５．５８　Ｎ２．６７８１２．２４実測値
：　　６４．０９　５．７３　２５６　１１．８２段階
′５：ｄ、ｌ−１１−エンド−トシルアミノ−１１−エ
キソ−（フェノキシメ チル−、フェニルメチルオキシメチ ル−１およびフェニルエチルオキシ メチル−）−２−ヒドロキシ−５゜ ６．７，８，９．１０−ヘキサヒド ロ−６，９−メタノベンゾシクロオ 段階２のアジリジン化合物（３，６ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド５〇−中フエノキシト、フェニルメトキ
シドまだはフェニルエトキシド〔それぞれ５０係水素化
ナトリウム分散物（１，８ｇ；３７．５ミリモル）をフ
ェノール、フェニルメタノールまたはフェニルエタノー
ル（３９ミリモル〕と反応させて得られたもの〕の混合
物に添加する。この混合物を室温で１時間そして次に６
５°０でさらに１時間攪拌する。この混合物を２５０４
の水に注ぎそして１Ｎ塩酸で酸性化する。この混合物を
クロロホルムで抽出しそして水で数回洗う。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空濃縮する。
この生成物を石油エーテルから結晶化しそして涙過して
集める。本実施例で製造された６種の生成物の融点は次
の通り。
フェノキシメチル−２３８〜２４０　’（：ｊフェニル
メチルオキシメチル−２００〜２０３°Ｃフェニルエチ
ルオキシメチル−１８８〜１９０″Ｃ段階４：ｄ、Ａ！
−１１−エンド−アミノ−１１−エキノー（フェノキシ
メチル−。
フェニルメチルオキシメチル−およ びフェニルエチルオキシメチル−） −２−ヒドロキシ−５，６，７，８゜ ９．１０−へキサヒドロ−６，９一 段階乙の生成物から液体アンモニア中のナトリウムの処
理によりトシル基を除去する。
すなわち、テトラヒドロフラン４５ｉに溶解したトシル
アミド６．４ミリモルにアンモニア約５０−に添加しそ
して次に金属ナトリウム１、９９　（８２ミリモル）を
添加する。この混合物を１０分間攪拌する。このちと少
部量ずつ塩化アンモニウム１２．４ｇ（０，２３モル）
を添加する。アンモニアを蒸発させそして残留物を１Ｎ
重炭酸ナトリウムに入れて酢酸エチルで抽出する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥しそして乾燥体まで蒸発濃縮
する。その残留物を塩化水素メタノール溶液に入れる。
曇シ点までエーテルを加える。この溶液を冷蔵庫に入れ
そして結晶を沢過して集め、エーテルで洗いそして真空
乾燥する。このようにして製造された生成物のうち２つ
のものの融点と元素分析とを下記に示す。
１　フェノキシメチル１８６°Ｑ　（ＨＣｌ　）計算値
：　Ｃ６６０１Ｈ７，２０Ｎ３．８４　　Ｃ１９，７４
実測値：　　６６２７　７．３９　３．８３　１０．２
１フエニルエチルオキシメチル　　２１３−２１．！Ｓ
°Ｏ（ＨＣｌ　）計算値：　Ｃ７Ｄ、６６　Ｎ７．５４
　Ｎ３．７４　Ｃ１９，４Ｂ実測値：　　７０．５２　
７，６１　３．６１　　９．４３出願人　　：　　メル
ク　シャープ　エンドドーム　（アイ、ニー、） コーポレーション 手続補正書 昭和５８年７Ｊｉ１２７日 特許庁長官若杉和夫　殿 １事件の表示昭和５８年　特許　願第８７３８２　　号
３　補正をする者 事件との関係　特ト出願人 （ＪＥ　ＰＲアメリカ合衆国、０７０６５　　ニュージ
ャーシイ。
ローウェイ、イースト　リンカーン　アヴエニュー　１
２６４代理人 ５、補正の対象　　「明細書」 ４７１

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 の化合物を加水分解する工程よりなる１式の化合物の製
    法。
JP58087382A 1979-04-04 1983-05-18 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法 Pending JPS591455A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2719179A 1979-04-04 1979-04-04
US27191 1979-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS591455A true JPS591455A (ja) 1984-01-06

Family

ID=21836239

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP55044497A Expired JPS5911577B2 (ja) 1979-04-04 1980-04-04 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体
JP58087382A Pending JPS591455A (ja) 1979-04-04 1983-05-18 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法
JP58087381A Pending JPS58222053A (ja) 1979-04-04 1983-05-18 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP55044497A Expired JPS5911577B2 (ja) 1979-04-04 1980-04-04 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58087381A Pending JPS58222053A (ja) 1979-04-04 1983-05-18 ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0020885A1 (ja)
JP (3) JPS5911577B2 (ja)
DK (1) DK145080A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623551A (en) * 1984-07-17 1986-11-18 Battelle Memorial Institute Method for the fabrication of a cheese foam
JPH0292238A (ja) * 1988-09-29 1990-04-03 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ホイップチーズの製造法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0438080U (ja) * 1990-07-30 1992-03-31
WO2005030731A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2261637A1 (de) * 1972-12-16 1974-06-20 Basf Ag 5,8 : 7.10-dimethano-5.6.7.8.9.10-hexa-hydro-benzo-cyclooctene und verfahren zu ihrer herstellung
DE2449102A1 (de) * 1973-10-15 1975-04-17 American Home Prod Benzobicycloalkenamine und verwandte verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US3976696A (en) * 1973-12-03 1976-08-24 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
GB1504694A (en) * 1974-04-08 1978-03-22 Akzo Nv Benzo-bicyclononene derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4623551A (en) * 1984-07-17 1986-11-18 Battelle Memorial Institute Method for the fabrication of a cheese foam
JPH0292238A (ja) * 1988-09-29 1990-04-03 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ホイップチーズの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58222053A (ja) 1983-12-23
EP0020885A1 (en) 1981-01-07
DK145080A (da) 1980-10-05
JPS5911577B2 (ja) 1984-03-16
JPS55167261A (en) 1980-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
DE69210875T2 (de) Piperidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3689748T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung.
DD215784A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo (4,5,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-) (1h)-on-derivaten und ihren salzen
DE69705817T2 (de) (N-(Pyridinylmethyl)-heterozyklische)-ylidenamin-Derivate als Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor-Bindemittel
SU1308196A3 (ru) Способ получени 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)-амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей
EP0140070A1 (de) Neue Pyridoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
JPS591455A (ja) ２−ヒドロキシ−６，９−メタノ−１１−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテンのアミノ誘導体の製法
WO1998003511A1 (de) Neue triazolopurine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE68909815T2 (de) Beta-carbonyl-carboxyamide von 1,3-Thiazolidinen.
JP2690749B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
US4124712A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives
EP0126654B1 (en) Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof
DE2852088A1 (de) Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE2841126A1 (de) Pyrimido eckige klammer auf 2,1-a eckige klammer zu isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
US4341904A (en) Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
WO1988008843A2 (fr) Nouveaux imidazoles
JPH04230266A (ja) 学習および記憶力増進剤としての１−アルキル−３−（アシルアミノ）−ε−カプロラクタム類およびそれらを含む医薬組成物
DE2913295A1 (de) 4-oxo-4h-pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-3-n- (1h-tetrazol-5-yl)carboxamide, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutisches mittel
EP0536173B1 (en) Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction
US4128650A (en) Dibenzo[de, h]quinoline derivatives
EP0620820A1 (en) Novel substituted oxazinoisoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS5925395A (ja) ９−オキサリゼルグ酸の新誘導体、それらの塩、これらの製造法、これらの製造用中間体、これらの薬剤としての使用及びこれらを含有する組成物