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Verfahren zur Darstellung von Jod und freie oder verätherte Oxygruppen
enthaltenden 2-Phenylchinolin-4-carbonsäuren . Aus der Patentschrift 6oo 294 ist
ein Verfahren zur Darstellung von Oxyabkömmlingen der 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure
bekannt, das darin besteht, daß. man nach bekannten Arbeitsweisen Oxyalkyloxyacetophenone
mit Isatin oder Oxyalkyloxyaniline mit Benzaldehyd und Brenztraubensäurekondenslert.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch die bekannten therapeutischen Eigenschaften
der 2-Ph enylchinolin-4-carbons,äure aus.
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Es wurde nun gefunden, daß die jodierten Abkömmlinge der in der Patentschrift
6o0 294 genannten Verbindungen hervorragende Röntgenkontrastmittel darstellen. Als
besonders geeignet erwiesen sich die jodierte z-(4'-Oxy= ph!enyl)-chinolin-4-carbons,äure
und ihre in der Oxygruppe substituierten Abkömmlinge. Zu ihrer Darstellung werden
z. B. das bisher unbekannte 3, 5-Dijod-4-oxyacetophenon und seine in der Oxygruppe
substituierten Abkömmlinge mit Isatin, zweckmäßiger mit Monojodisatin, in der in
der Patentschrift 6oo 294 beschriebenen Weise umgesetzt.
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Die Ausgangsstoffe für diese Umsetzung, die jodierten Oxyacetophenone,
sind bisher unbekannte Verbindungen und werden durch Jodierung, z. B. von 4-Oxyacetophenon;
mit nachfolgender Substitution der Hydroxylgruppe durch die gewünschten Substituenten,
die in üblicher Weise ,erfolgt, gewonnen.
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Man kann zur Herstellung der Substitutionsprodukteentweder so vorgehen,
daß man von den substituierten Aaetophenonen ausgeht, oder in der Weise, daß, man
die Substitution der @ Hydroxylgruppe nach der Kondensation mit Isatin oder jodisatin
vornimmt. -Es ist bereits bekannt (französische Patentschrift 709 790), solche
jodhaltigen organischen Verbindungen als Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung
des Urogenitalsystems zu verwenden, die physiologisch indifferent und leicht wasserlöslich
sind, sowie festhaftendes, nicht ionisierendes Halogen enthalten.
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Gegenüber diesen Verbindungen sind die nach der vorliegenden Erfindung
erhältlichen Verbindungen zwar auch physiologisch indifferent, und enthalten festhaftendes,
nicht ionisierendes Jod; sie kommen aber für den dort angegebenen Zweck nicht in
Betracht,
da ihre Salze nicht genügend wasserlöslich sind, um intravenös
verabfolgt werden zu können.
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Es sind ferner bereits dihalogensubstituiert'., 2-Arylchinolin-4-carbons.äurem
bekannt tentschrift 5o5 i6o, K1. i2p), die durch @iii wixkung von halogensubstituierten
Aryl= methylketonen auf halogensubstituierte Isatine erhalten werden können. Diese
Verbindungen sind auch als Kontrastmittel bei röntgenologisch.en Untersuchungen,
insbesondere für die Sichtbarmachung der Galle, vorgeschlagen worden. Ihnen gegenüber
zeichnen sich die gemäß vorliegender Erfindung .erhältlichen Stoffe, wie auf Grund
von Fütterungsversuchen festgestellt wurde, durch eine bedeutend geringere Giftigkeit
und damit erheb:-lich bessere Verträglichkeit aus. Beispiel i 2-(3', 5'-Dij-od-4'-oxyphenyl)-6-jodchinolin-4-carbonsäure.
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27,3 g 5-Jodisatin, 38,8 g 3, 5-Dijod-4-oxyacetophenon, 6o
ccm 33 o/oiger Kalilauge und i2o ccm Alkohol werden 5 Stunden mit Rückfiuß zum Sieden
erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen
und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die mit Natriumcarbonat wiederum alkalisch
gemachte Lösung wird nach 12stündigem Stehenlass@en filtriert und die aus dem Filtrat
mit Salzsäure ausgefällte Verbindung abgetrennt und durch Auskochen finit Alkohol
von etwas unverändertem Dijodoxyacetophenon befreit. Die hellbraune, im Alkohol
unlösliche Trijo'dverbindung wird zur Reinigung umgefällt; sie zersetzt sich beim
Erhitzen unter langsamer Jodabspaltung bei 215 bis 226°.
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Beispiel 2 2 - (3', 5'-Dijod-4'-methoxyph,enyl)-6-jodchinolin-4-car
bons.äure.
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27,3 g 5-Jodisatin, 4o,2 g 3, 5-Dijod-4-methoxyaoetophenon (dargestellt
durch Umsetzung von 3, 5-Dijod - 4 - oxyacetophenonnatrium mit jodmethyl in alkoholischer
Lösung, F. 97 bis 98°), 6o ccm 33oloiger Kalilauge und i 2o ccm Alkohol werden 5
Stunden erhitzt und, wie unter Beispiei i beschrieben, aufgearbeitet. Die durch
Umfällen gereinigte hellbraune Verbindung schmilzt unter Zersetzung bei 262°. Beispiel
3 2 - (3', 5'-Dijod-4'-äthoxyphenyl)-6-jodchino lin-4-carbonsäure.
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27,3 g 5-Jodisatin Lind 41,6 g 3, 5-Dijod-4-äthoxyacetophenon (dargestellt
durch Umsetzung von 3, 5-Dijod - 4 - oxyaeetoph.enonnatrium mit Jodäthyl, F. 93
-bis 94°) werden, wie unter Beispiel i beschrieben, behandelt und aufgearbeitet.
Die erhaltene gelbbraune Verbindung zersetzt sich bei 254°.
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Beispiel 4 2-(3', 5'-Dijod - 4' -@oxymethylolätherphenyl)-6-j odchinolin-4-carbonsäure.
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27,3 g 5-Jo'disatin, 43,2 g 3, 5-Dijodacetophenon-4-oxymethyloläther
(dargestellt durch Umsetzung von 3, 5-Dijod-4-oxyacetophenonnatrium mit Chlormethyläther
in benzolischer Lösung, Nadeln vom F. 96 bis 97°), 6o-ccm 33 Niger Kalilauge und
120 ccm Alkohol werden 5 Stunden erhitzt und in üblicher Weise aufgearbeitet. Es
werden 58 g einer sich bei 234° zersetzenden, hellbraunen, nicht alkohollöslichen
Verbindung erhalten.
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Beispiel 5 2-(3', 5'-Dijod-4'-oxy - 2' - (3 - oxäthylphenyl)-6-j odchin
olin-4-carbonsäure.
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27,3 g 5-Jodisatin, 43,2 g 3, 5-Dijod-4-oxäthoxyacetophenon (dargestellt
durch Umsetzung von 3; 5 - Dij od - 4 - oxyacetophenonnatrium mit Äthylenchlorhydrin,
F. 85 bis 90°), 60 ccm 33 Niger Kalilauge und 12o ccm Alkohol werden in der
beschriebenen Weise erhitzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird zur
Reinigung umgefällt und mit Alkohol ausgekocht. Die hellbraune Verbindung zersetzt
sich beim Erhitzen bei etwa 256°. Die Ausbeute nach diesem Verfahren beträgt 3 5
%. Beispiel 6 (6' -Jod - 4' - carboxychinolyl-2')-3, 5 - dijod-4-phenoxyessigsäure.
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27,3 g 5-Jodisatin, 42 g 33 o/oige Kalilauge (2,5 Mol.) und
30 min Wasser werden zum Sieden erhitzt; dann wird eine Lösung von 44,69 3, 5-Dijod-i-aceto-4-phenoxyessigsäure
in i oo ccm normaler Kalilauge hinzugefügt. Nach kurzem Kochen ist die Umsetzung
beendet. Die Lösung wird mit 5oo ccm Wasser verdünnt, mit Salzsäure in der Wärme
angesäuert und der voluminöse orangegelbe Niederschlag nach dem Auswaschen getrocknet.
Die Verbindung, die bereits analysenrein ist, zersetzt sich beim Erhitzen bei 26o°
unter Jodabspaltung. Die Ausbeute ist quantitativ. Da:s Produkt ist sehr wenig löslich
in heißem Wasser, besser in heißem Alkohol und Eisessig. . Beispiel 7 (4'-Carboxychinolyl-2')-3,
5-dijod-4-phenoxyessigsäure. -14,7 g Isatin, 44,6 g 3, 5-Dijod-i-aceto-4-phenoxyessigsäure
und 350 ccm normaler Kalilauge werden ,einige Zeit zum Sieden erhitzt. Die.
Lösung wird stark mit Wasser @erdünnt
und bei 3o° mit Salzsäure
angesäuert. Der Niederschlag wird in verdünnter Natriumca.rbonatlösung wieder gelöst,
filtriert und mit Salzsäure erneut gefällt. Aus Alkohol mit Tierkohle umkristallisiert,
bildet die Säure farblose mikroskopische Prismen vom F.266 bis 267° (Zers.).
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Beispiel 8 ` 2-(3', 5'-Dijod-4',äthoxyphenyl)-6-methylchin olin-4-car
b onsäure.
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16, g 5-Methylisatin (F. t84°), 41,6 g 3, 5-Dijo@d-4-äthoxyacetophenon,
6ocom 33%-ige Kalilauge und 12o ccm Alkohol werden 5 Stunden erhitzt; die Lösung
ward, wie unter Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Die erhaltene Rohsäure läßt
sich durch Um: fällen und Umlösen aus Eisessig oder Nitrobenzol reinigen. Die hellgelbe,
amorphe Verbindung zersetzt sich beim Erhitzen bei 22o°.