DE602004012260T2 - Chinolinderivate als phosphodiesterase inhibitoren - Google Patents

Chinolinderivate als phosphodiesterase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte (Intermediate), die in diesen Verfahren verwendet werden können, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen umfassen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Chinolinverbindungen in der Therapie, z. B. als Inhibitoren von Phosphordiesterasen und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzündungen und/oder allergischen Krankheiten, wie z. B. chronischen Atemwegserkrankungen (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), Asthma, rheumatoider Arthritis oder allergischer Rhinitis.
  • WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) offenbart 4-Aminochinolinderivate, worin die 4-Aminogruppe NR4R5 eine acyclische Aminogruppe darstellen kann, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl usw. darstellen können; NR4R5 können alternativ eine aliphatische heterocyclische Gruppe darstellen. Die Verbindungen sind als Inhibitoren von cGMP-Phosphodiesterase, insbesondere vom Typ 5 (PDE5) offenbart.
  • EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) offenbart 4-Aminochinolin-3-carboxamide, worin die 4-Aminogruppe NHR4 eine Aminogruppe darstellen kann, worin R4 Phenyl, Tetrahydronaphthyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Halogen, Alkoxy usw., darstellt; und die 3-Carboxamidgruppe CONR2R3 eine primäre, sekundäre oder tertiäre Carboxamidgruppe darstellt. Die Verbindungen sind als Inhibitoren der Magensäuresekretion und als Zellschutzmittel (cytoprotective agents) offenbart; die Inhibierung der ATPase, die durch H+ und K+ aktiviert wird, an den Magenwandzellen ist ebenfalls offenbart.
  • Es ist gewünscht, neue Verbindungen zu finden, die an Phosphodiesterase-Typ IV (PDE4) binden und diese bevorzugt inhibieren.
  • Erfindungsgemäss wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon bereitgestellt:
    Figure 00020001
    worin
    R1 C1-6-Alkyl;
    C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl(C1-4-alkyl)-, worin das C3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus =O und OH ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    C4-7-Cycloalkyl, kondensiert mit einem Arylring;
    Aryl- oder Aryl(C1-6-alkyl)-, worin das Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-CONR6-, C1-6-Alkyl-CO-, Halogen, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkoxy(C1-4-alkyl)-, C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy-, C1-6-Alkoxycarbonyl, -ON, R4R5NCO3, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-Morpholinyl)-C2-6-alkoxy, -NR14SO2-C1-6-Alkyl, Aryloxy, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl), CO2H, R21R22N(C1-6-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-CONR23(CH2)m-, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl), substituiert ist;
    Aryl, kondensiert mit einem C4-7-Cycloalkylring, worin der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren =O substituiert ist;
    Aryl, kondensiert mit einem Heterocyclylring, worin der Heterocyclylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus =O, -COC1-4-Alkyl und C1-4-Alkyl, substituiert ist; Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-6-alkyl)-, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl(C1-4-alkyl), C1-6-Alkoxy, Halogen und C1-6-Alkoxy-CO, substituiert ist; oder
    Heterocyclyl, gegebenenfalls mit einem Aryl- oder Heteroarylring kondensiert, ist;
    R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
    R34 eine Gruppe der Formel:
    Figure 00030001
    ist, worin R3 ist:
    C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -NR16COR15, -NR17R18, -CO2R24, C1-6-Alkoxy-COR25-, -CONR26R27, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkyl-SO2NR33- oder einer Gruppe mit einer der folgenden Formeln:
    Figure 00030002
    C3-7-Cycloalkyl;
    Aryl oder Aryl(C1-6-alkyl)-, worin das Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, Halogen-, C1-6-Alkoxy-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit einer C1-6-Alkoxygruppe), Heteroaryl, -CONR29R30, C3-7-Cycloalkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6-alkoxy)- und -CF3, substituiert ist;
    Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-6-alkyl)-, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-6-Alkyl- oder -CONR29R30-Gruppen substituiert ist; oder
    Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus
    C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO-, Heteroaryl-CO- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkylgruppen), C1-6-Alkoxy-CO-, Aryl-CO-, R31R32NCO-, C1-6-Alkyl-SO2-, Aryl-SO2, -Heteroaryl-SO2 (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-6-Alkyl- oder C1-4-Alkyl-CONH-Gruppen), substituiert ist,
    wobei das Heterocyclyl mit der S(=O)n-Einheit durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist,
    m 0 bis 6 ist,
    n 0, 1 oder 2 ist;
    R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R20 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen oder C1-6-Alkoxy ist;
    R4 bis R18, R21 bis R25, R28 und R31 bis R33 alle jeweils unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl darstellen;
    R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander H, C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl darstellen;
    R29 und R30 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, darstellen;
    R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können;
    R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können;
    R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, wie z. B. Morpholin, bilden können;
    R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können;
    R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können;
    R29 und R30 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, wie z. B. Morpholin, bilden können;
    R31 und R32 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die die spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel bezeichnet C1-6-Alkyl eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, die zumindest 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele des "Alkyl", wie es hier verwendet wird, umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Eine C1-4-Alkylgruppe ist bevorzugt, z. B. Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Die Alkylgruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratom(en) substituiert sein, z. B. Trifluormethyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkoxygruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Kette, z. B. Methoxy, Ethoxy, Prop-1-oxy, Prop-2-oxy, But-1-oxy, But-2-oxy, 2-Methylprop-1-oxy, 2-Methylprop-2-oxy, Pentoxy oder Hexyloxy. Eine C1-4-Alkoxygruppe ist bevorzugt, z. B. Methoxy oder Ethoxy. Die Alkoxygruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratom(en) substituiert sein, z. B. Trifluormethoxy.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffring, der die spezifizierte Anzahl von Kohlenstoffatomen enthält. Zum Beispiel bezeichnet C3-7-Cycloalkyl einen nicht-aromatischen Ring, der zumindest 3 und höchstens 7 Ring-Kohlenstoffatome enthält. Beispiele des "Cycloalkyl", wie es hier verwendet wird, umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, obwohl sie nicht hierauf beschränkt sind. Eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist bevorzugt, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Wenn er hier verwendet wird, bezeichnet der Ausdruck "Aryl" ein mono- oder bicyclisches, carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, das bis zu 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem enthält, z. B. Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls kondensiert mit einem C4-7-Cycloalkyl- oder Heterocyclylring, ausser es ist anders definiert.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke "Heteroarylring" und "Heteroaryl" beziehen sich auf einen monocyclischen, 5- bis 7-gliedrigen, heterocyclischen, aromatischen Ring, der ein oder mehrere, aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählte(s), Heteroatom(e) enthält, ausser es ist anders definiert. In einem besonderen Aspekt enthält solch ein Ring 1 bis 3 Heteroatome. Bevorzugt weist der Heteroarylring 5 oder 6 Ringatome auf. Beispiele des Heteroarylrings umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Die Ausdrücke "Heteroarylring" und "Heteroaryl" bezeichnen auch kondensierte, bicyclische, heterocyclische, aromatische Ringsysteme, die zumindest ein Heteroatom, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist, bevorzugt 1 bis 4 Heteroatome, stärker bevorzugt 1 bis 3 Heteroatome, enthalten. Bevorzugt weisen die kondensierten Ringe jeweils unabhängig 5 oder 6 Ringatome auf. Beispiele von kondensierten aromatischen Ringen umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Indolyl, Indazolyl, Pyrrolopyridinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxadiazolyl und Benzothiadiazolyl, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein. Das Heteroaryl kann mit dem Rest des Moleküls durch irgendein Atom mit einer freien Valenz gebunden sein.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen monocyclischen 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder nicht-aromatischen, ungesättigten Ring, der zumindest ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt ist. In einem besonderen Aspekt enthält solch ein Ring 1 oder 2 Heteroatom(e). Bevorzugt weist der Heterocyclylring 5 oder 6 Ringatome auf. Beispiele von Heterocyclylgruppen umfassen Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Diazepinyl, Azepinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 1,4-Dioxanyl, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke "Halogen" oder "Halo" beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugte Halogene sind Fluor und Chlor.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "gegebenenfalls" bezeichnet, dass der/die anschliessend beschriebene(n) Vorkommnis(se) auftreten oder nicht auftreten können, und umfasst sowohl Vorkommnisse, die auftreten, als auch Vorkommnisse, die nicht auftreten.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "substituiert" bezieht sich auf eine Substitution mit dem oder den angegebenen Substituenten, wobei multiple Substitutionsgrade erlaubt sind, ausser es ist anders angegeben. Wenn auf einen oder mehrere Substituenten Bezug genommen wird, bezieht sich dies auf z. B. 1 bis 4 Substituenten, und bevorzugt 1 bis 2 Substituenten.
  • In einer Ausführungsform ist R1 ausgewählt aus
    C3-7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclohexyl;
    Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy(C1-4-alkyl)-, -CN, -(CH2)mOH, -CF3, C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy-, R4R5NCO3, C1-6-Alkyl-CONR6-, R7R8N-, C1-6-Alkoxycarbonyl, HO(CH2)2-6O-, C1-6-Alkyl-CO-, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl), insbesondere Oxazolyl, Pyrazolyl oder 1,2,4-Oxadiazolyl;
    Aryl(C1-2-alkyl), worin das Aryl gegebenenfalls mit -OH substituiert ist;
    Aryl, kondensiert mit einem C5-6-Cycloalkylring, worin das Cycloalkyl gegebenenfalls mit (=O) substituiert ist;
    Aryl, kondensiert mit einem Heterocyclylring, worin der Heterocyclylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus =O, C1-4-Alkyl, substituiert ist;
    Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-6-Alkyl-, Halogen- (insbesondere Chlor oder Fluor) oder C1-6-Alkoxygruppen, insbesondere wenn das Heteroaryl Benzothiazolyl, Benzisoxalyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyridyl und Pyrazolyl darstellt;
    Heteroaryl(C1-2-alkyl), worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-6-Alkylgruppe(n) substituiert ist, insbesondere wenn das Heteroaryl Pyridyl, Pyrazolyl darstellt; oder Heterocyclyl, insbesondere Tetrahydropyranyl. Beispiele von geeignetem Aryl, kondensiert mit einem C5-6-Cycloalkylring, umfassen:
    Figure 00070001
  • Beispiele von geeignetem Aryl, kondensiert mit Heterocyclylringen, umfassen:
    Figure 00070002
    Figure 00080001
  • Die folgenden Aryl, die mit Heterocyclylringen kondensiert sind, sind weitere Ausführungsformen:
    Figure 00080002
    Figure 00090001
  • In einer weiteren Ausführungsform ist R1 ausgewählt aus:
    Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, -CN, -CH2OH, -OMe, -OH, -NMe2, -O(CH2)2OH, -CF3, -COMe, 1,2,4-Oxadiazolyl, substituiert mit Methyl; insbesondere umfassen substituierte Arylgruppen 3-(Methyloxy)phenyl, 3-Methylphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Hydroxy-3-(methyloxy)phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl;
    Aryl, kondensiert mit einem Cyclohexan- oder Cyclopentanring, worin der Cyclopentanring gegebenenfalls mit (=O) substituiert ist; insbesondere die folgenden kondensierten Systeme:
    Figure 00090002
    Aryl, kondensiert mit einem Heterocyclylring, gegebenenfalls substituiert mit Methyl; insbesondere die folgenden, mit einem Heterocyclylring kondensierten Arylsysteme:
    Figure 00090003
    Figure 00100001
    oder
    Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor- oder Methoxygruppe(n); insbesondere eine Pyridiyl-, Benzimidazolyl-, Pyrazolyl- oder Indazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor- oder Methoxygruppe(n); bevorzugt 1-Methyl-1H-benzimidazolyl-6-yl, 1-Methyl-1H-indazolyl-6-yl, 5-(Methyloxy)-3-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl, 5-Methyl-3-pyridinyl, 1,3-Benzothiazol-6-yl, 5-Fluor-3-pyridinyl oder 5-Chlor-3-pyridinyl.
  • In einer Ausführungsform ist R2 Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform ist R3 ausgewählt aus:
    C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -NR16COR15; OH-, C1-6-Alkoxy-CONR25-, -CONR26R27, -NH2, -NR17R18, -CO2R24, C1-6-Alkoxy-;
    oder einer Gruppe mit einer der folgenden Formeln:
    Figure 00100002
    C3-7-Cycloalkyl;
    Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, Halogen-, C1-6-Alkoxy-, -CO2R28, -OH, -CONR29R30, C3-7-Cycloalkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6-alkoxy);
    Aryl(C1-alkyl), wobei das Aryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-6-Alkoxygruppe(n) substituiert ist;
    Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-6-alkyl), das gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-6-Alkyl- oder -CONR29R30-Gruppe(n) substituiert ist; oder
    Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO-, Heteroaryl-CO- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkylgruppe(n)), C1-6-Alkoxy-CO-, Aryl-CO-, C1-6-Alkyl-SO2-.
  • In einer alternativen Ausführungsform ist R3 ausgewählt aus:
    Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Isopropyl, MeCONH(CH2)2-, Me2NCO(CH2)2-;
    Cyclopentyl;
    Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Methoxy-, Methyl-, -CONH2- oder -CONMe2-Gruppe(n); insbesondere 4-(Methyloxy)phenyl, Phenyl, 3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl, 4-Methylphenyl, 3-[(Methyloxy)carbonyl]phenyl, 3,4-Bis(methyloxy)phenyl, 3,4,5-Tris(methyloxy)phenyl, 3-(Ethyloxy)phenyl;
    Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus MeCO-, Cyclopropyl-CO, 2-Furyl-CO- oder MeSO2-; insbesondere worin die Heterocyclylgruppe ist Tetrahydropyran-4-yl; Tetrahydrofuran-3-yl; oder Piperidyl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus MeCO-, Cyclopropyl-CO, 2-Furyl-CO- oder MeSO2-, insbesondere 1-Acetyl-4-piperidinyl, 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl, 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl;
    Heteroaryl, worin das Heteroaryl 3-Pyridyl darstellt, das gegebenenfalls mit CONMe2 substituiert ist, insbesondere 5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl.
  • In einer Ausführungsform stellen R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, 4-Morpholinyl dar.
  • In einer Ausführungsform sind R4, R5, R6, R7, R8, R11 bis R16 und R21 bis R25 und R28 bis R33 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Methyl ausgewählt.
  • In einer Ausführungsform sind R26 und R27 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder 4-Tetrahydropyranyl ausgewählt; oder R26 und R27 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, insbesondere Pyrrolidinyl oder Morpholinyl.
  • In einer Ausführungsform ist R19 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder MeSO2-. In einer weiteren Ausführungsform ist R19 Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff.
  • In einer Ausführungsform ist R20 Wasserstoff, Halogen oder C1-6-Alkyl. Alternativ ist R20 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Ethyl. In einer weiteren Ausführungsform ist R20 Methyl, Ethyl oder Chlor.
  • In einer Ausführungsform ist m 0 oder 1.
  • In einer Ausführungsform ist n 1 oder 2, insbesondere 2. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Kombinationen von Substituentengruppen, auf die vorstehend Bezug genommen wird.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst alle Kombinationen von besonderen und bevorzugten Gruppen, die vorstehend beschrieben sind.
  • Besondere erfindungsgemässe Verbindungen umfassen diejenigen, die in den Beispielen erwähnt sind, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Spezifische Beispiele, die erwähnt werden können, umfassen:
    Beispiel 7: 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 8: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 20: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 27: 4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 32: 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 35: 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 43: 4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 45: 4-[(1-Methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 52: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 66: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 74: 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 89: 6-(Cyclopentylsulfonyl)-4-[(3-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 128: 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 129: 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 130: 6-{[2-(Acetylamino)ethyl]sulfonyl}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 133: 6-[(1,1-Dimethylethyl)thio]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 135: 6-{[2-(Acetylamino)ethyl]thio}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 163: 4-{(1-Methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolin-carboxamid,
    Beispiel 167: 4-{[4-Hydroxy-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 174: 4-[(3-Acetylphenyl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 184: 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 185: 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 186: 7-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 265: 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 266: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 267: 4-[(3-Acetylphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 268: 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 269: 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 270: 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 271: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 272: 4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]-sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 273: 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 285: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 287: 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 292: 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 294: 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 303: 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 307: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 308: 8-Methyl-6-(methylsulfonyl)-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 309: 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 311: 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 312: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 315: 4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 316: 8-Methyl-4-{[5-(methyloxy)-3-pyridinyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 317: 8-Methyl-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 369: 8-Chlor-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 370: 8-Chlor-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 371: 8-Chlor-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 372: 8-Chlor-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 373: 8-Chlor-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 374: 8-Chlor-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 379: Methyl-3-[(3-aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)sulfonyl]benzoat,
    Beispiel 380: 6-{[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 381: 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-{[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid,
    Beispiel 382: 6-{[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 383: 6-{[3-(Ethyloxy)phenyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 392: 6-([2-(Acetylamino)ethyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 399: 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 400: 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 408: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 409: 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 414: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 426: 6-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 442: 6-{[1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 443: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-{[1-(2-furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 445: 6-{[1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 446: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-{[1-(2-furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 447: 6-{[1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 451: 6-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-4-([4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 457: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-({2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 459: 6-{[1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 475: 6-{[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfonyl}-4-([4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 500: 4-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 501: 4-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 502: 4-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 539: 4-[(5-Fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 540: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 546: 6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl)sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid,
    Beispiel 579: 8-Methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 580: 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-8-methyl-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 584: 4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 585: 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 588: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 590: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 591: 8-Ethyl-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 592: 8-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 593: 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-ethyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 598: 8-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 599: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-ethyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 600: 8-Ethyl-6-(methylsulfonyl)-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 624: 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-fluor-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 666: 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(ethylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 667: 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(propylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 668: 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 669: 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 670: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl) ulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 671: 6-(Ethylsulfonyl)-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 674: 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 676: 8-Chlor-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 677: 8-Chlor-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 678: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(ethylsulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 679: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(propylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    Beispiel 680: 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen schliessen ein:
    8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid,
    4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    8-Methyl-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-
    chinolincarboxamid,
    6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid,
    6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid,
    4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-{[1-(2-furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-({2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}sulfonyl-3-chinolincarboxamid,
    4-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid,
    6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}sulfonyl)-8-methyl-4-([3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-ylamino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid,
    6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid,
    8-Chlor-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-3-chinolincarboxamid
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Vom Umfang der Erfindung sind auch Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfasst. Wegen ihrer potentiellen Verwendung in der Medizin sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze können Säure- oder Basen-Additionssalze umfassen. Ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure (wie z. B. Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Zitronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure) gebildet werden, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem organischen Lösungsmittel, um ein Salz zu erhalten, das gewöhnlich durch z. B. Kristallisation und Filtration isoliert wird. Ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) kann z. B. ein Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Succinat-, Maleat-, Acetat-, Fumarat-, Citrat-, Tartrat-, Benzoat-, p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat- oder Naphthalinsulfonatsalz sein. Ein pharmazeutisch annehmbares Basen-Additionssalz kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Base, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem organischen Lösungsmittel, gebildet werden, um ein Basen-Additionssalz zu erhalten, das gewöhnlich z. B. durch Kristallisation und Filtration isoliert wird. Andere nicht-pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Oxalate oder Trifluoracetate, können z. B. bei der Isolation der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, und diese sind vom Umfang der Erfindung umfasst. Die Erfindung umfasst alle möglichen stöchiometrischen und nichtstöchiometrischen Formen der Salze der Verbindungen (I).
  • Vom Umfang der Erfindung sind auch alle Solvate, Hydrate und Komplexe der erfindungsgemässen Verbindungen und Salze umfasst.
  • Einige Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren (z. B. können sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatom(e) enthalten oder sie können cis-trans-Isomerie zeigen). Die individuellen Stereoisomere (Enantiomere und Diastereomere) und Mischungen von diesen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die individuellen Isomere der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Isomeren hiervon, in denen ein oder mehrere chirale(s) Zentrum/Zentren invertiert ist/sind. In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel (I) in tautomeren Formen existieren, die sich von den in der Formel gezeigten unterscheiden, und diese sind ebenfalls vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, einschliesslich Standardchemie. Jede vorstehend definierte Variable wird weiterhin ihre vorstehend definierte Bedeutung haben, ausser es ist anders angegeben. Nachstehend werden illustrative allgemeine Syntheseverfahren beschrieben, und dann werden spezifische erfindungsgemässe Verbindungen in den Arbeitsbeispielen hergestellt.
  • Verfahren (a):
  • Verbindungen der Formel (I), worin R34, R19, R20, R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (II):
    Figure 00190001
    worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, durch Behandlung mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden Geeignete Bedingungen für das Verfahren (a) umfassen das Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, z. B. 80°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. dem Salz einer Aminbase, wie z. B. Pyridin-hydrochlorid. Alternativ kann das Verfahren (a) durch Mikrowellenbestrahlung bei einer geeigneten Leistung, wie 100 bis 300 W, z. B. bei 150 W, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidinon oder N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 200°C, z. B. bei 150°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R34, R19, R20 und X wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (IV):
    Figure 00200001
    worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, durch Behandlung mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, gefolgt von Behandlung mit Ammoniak unter geeigneten Bedingungen, wie z. B. mit 880-Ammoniak bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (V):
    Figure 00210001
    worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z. B. wässrigem Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00210002
    worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Diphenylether, bei einer geeigneten Temperatur, wie 200 bis 300°C, z. B. bei 250°C, hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (VI), worin R34 MeSO2- darstellt, R19 H darstellt und R20 H darstellt, ist bereits in der Patentanmeldung WO 02/068394 A1 (Glaxo Group Ltd.) beschrieben worden.
  • Die Verbindungen der Formel (VI), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (VII), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, und der Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden:
    Figure 00210003
  • Geeignete Bedingungen umfassen das Erwärmen der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 100°C, z. B. bei 80°C.
  • Die Verbindungen der Formel (VII), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (XIV), worin R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden:
    Figure 00220001
  • Wenn n = 1 oder 2 ist, umfassen geeignete Bedingungen die katalytische Hydrogenierung mit Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator, wie z. B. Palladium auf Kohlenstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure. Wenn n = 0 ist, umfassen die geeigneten Bedingungen die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Eisen in verdünnter Essigsäure, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei 85 bis 90°C.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV), worin R34 R3S(=O)n- darstellt, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, n 0 oder 2 ist und R20 wie vorstehend definiert ist, können aus Verbindungen der Formel (XV), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R20 wie vorstehend definiert ist, und Verbindungen der Formel (XVI), worin R3 wie vorstehend definiert ist und n = 0 oder 2 ist, hergestellt werden:
    Figure 00220002
  • Wenn n = 0 ist, umfassen geeignete Bedingungen die Behandlung der Verbindung der Formel (XV) mit einem Thiol der Formel (XVI) (n = 0) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur. Wenn n = 2 ist, umfassen geeignete Bedingungen die Behandlung der Verbindung der Formel (XV) mit dem Natriumsalz einer Sulfinsäure der Formel (XVI) (n = 2) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylacetamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 30 bis 100°C, z. B. 50°C.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (XIV), worin n 2 darstellt, aus Verbindungen der Formel (XIV), worin n 0 darstellt, durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einer Mischung aus Methanol und Wasser, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XIV), worin n 1 darstellt, können aus Verbindungen der Formel (XIV), worin n 0 darstellt, durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Cerammoniumnitrat, in Gegenwart eines geeigneten festen Trägers, wie z. B. hydratisiertem Silicagel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 20 bis 40°C, z. B. bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel R1R2NH können Amin- oder Säuregruppen enthalten, die geeignet geschützt sind. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen und die Mittel für ihre Entfernung sind in der Technik wohlbekannt, siehe z. B. T. W. Green und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3. Aufl., J. Wiley and Sons, 1999). Die Addition oder Entfernung solcher Schutzgruppen kann zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (II), worin R34 R3S(=O)n- darstellt, n 0 darstellt, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, X Chlor darstellt und R20 wie vorstehend definiert ist, aus Verbindungen der Formel (IX), worin X Chlor darstellt, Y Iod darstellt, Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R20 wie vorstehend definiert ist, durch Behandlung mit einem Trialkylstannat der Formel R3SSnW3, worin W eine C1-6-Alkylgruppe, wie z. B. eine n-Butylgruppe, darstellt, hergestellt werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Erwärmung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einem Palladiumkatalysator, z. B. Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, bei einer geeigneten Temperatur, wie zwischen 80 und 150°C, z. B. bei 110°C.
  • Verfahren (b):
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R34, R19 und R20 wie vorstehend definiert sind und n = 0 ist, können alternativ aus Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00240001
    worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind und z Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Halogen, z. B. Chlor, darstellt, und Y Wasserstoff, Chlor, Brom oder Iod darstellt, durch Behandlung mit einem Thiol der Formel R3SH oder einem Natriumsalz hiervon, R3SNa, worin R3 wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden, vorausgesetzt dass zumindest eines von Y und Z ein Halogen darstellt.
  • Geeignete Bedingungen für das Verfahren (b) umfassen die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 150°C, z. B. bei 110°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einem Palladiumkatalysator, z. B. Tris(dibenzylidenaceton)palladium (II), und eines geeigneten Liganden, wie einem Phosphinliganden, z. B. (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin), und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kalzium-tert-butoxid.
  • Alternativ umfassen die Bedingungen für das Verfahren (b) die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon oder Dimethoxyethan, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 150°C, z. B. bei 85°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einem Kupferkatalysator, z. B. Kupfer(I)iodid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumphosphat oder Kaliumcarbonat, und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Liganden, z. B. N,N-Diethylsalicylamid.
  • Die Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2, R20, Y und Z wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (IX), worin R20, X, Y, und Z wie vorstehend definiert sind, durch Behandlung mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden:
    Figure 00250001
  • Geeignete Bedingungen umfassen das Rühren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, bei einer geeigneten Temperatur, wie zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, z. B. bei 80°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diisopropylethylamin, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z. B. Pyridinhydrochlorid. Alternativ kann die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (IX) unter Mikrowellenbestrahlung bei einer geeigneten Leistung, wie zwischen 100 und 300 W, z. B. bei 150 W, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N-Methyl-2-pyrrolidinon, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 200°C, z. B. bei 150°C, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IX) können gemäss dem folgenden Syntheseschema, Schema 1, hergestellt werden, worin R19, R20, Y und Z wie vorstehend definiert sind.
  • Schema 1
    Figure 00260001
  • Geeignete Bedingungen für die Reaktionen des Schemas 1 sind: (A) Erwärmen der Verbindungen der Formeln (X) und (VIII) zusammen in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 100°C, z. B. bei 80°C; (B) Erwärmen der Verbindungen der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Diphenylether, bei einer geeigneten Temperatur, wie 200 bis 300°C, z. B. bei 250°C; (C) Hydrolyse der Verbindungen der Formel (XII) mit einer geeigneten Base, wie z. B. wässrigem Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur; (D) Behandlung der Verbindungen der Formel (XIII) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie z. B. einem Chlorierungsmittel, z. B. mit Thionylchlorid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, gefolgt von Behandlung mit Ammoniak unter geeigneten Bedingungen, wie z. B. mit 880-Ammoniak bei Raumtemperatur.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (XI) und (XII), worin Y Iod darstellt und Z und R20 beide Wasserstoff darstellen, ist bereits früher in Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2002, 41B(3), 650-652, beschrieben worden. Die Herstellung der Verbindung der Formel (XIII), worin Y Iod darstellt und Z und R20 beide Wasserstoff darstellen, ist bereits in PCT Internationale Anmeldung (1999), WO 9932450 A1 beschrieben worden.
  • Verbindungen der Formel (X) sind entweder bekannte Verbindungen (z. B. erhältlich von kommerziellen Anbietern, wie z. B. Aldrich) oder sie können mit konventionellen Mitteln hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (V), worin R34 R3S(=O)n- darstellt, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, R20 wie vorstehend definiert ist und n = 0 ist, können durch Behandlung der Verbindungen der Formel (XII), worin Y und R20 wie vorstehend definiert sind und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, mit einem Thiol der Formel R3SH, worin R3 wie vorstehend definiert ist, gemäss dem folgenden Schema hergestellt werden:
    Figure 00270001
  • Geeignete Bedingungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel (V) aus Verbindungen der Formel (XII) und einem Thiol der Formel R3SH umfassen die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, bei einer geeigneten Temperatur, wie 60 bis 120°C, z. B. bei 110°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. einem Palladiumkatalysator, beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium (II), und eines geeigneten Liganden, wie z. B. einem Phosphinliganden, beispielsweise (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin), und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kalium-tert-butoxid.
  • Die Verbindungen der Formeln R1R2NH und R3SH sind entweder bekannte Verbindungen (z. B. erhältlich von kommerziellen Anbietern, wie z. B. Aldrich) oder sie können mit konventionellen Mitteln hergestellt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel R3SH können aus Verbindungen der Formel R3SSR3 hergestellt werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. einem Phosphin, beispielsweise Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Säure, wie z. B. konzentrierter Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einer Mischung aus Wasser und 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur, wie zwischen 20 und 100°C, z. B. bei 40°C. Alternativ können bestimmte Verbindungen der Formel R3SH aus Verbindungen der Formel R3SO2Cl hergestellt werden. Geeignete Bedingungen umfassen die Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. einem Phosphin, beispielsweise Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. zwischen 0 und 50°C, z. B. bei 20°C.
  • Verbindungen der Formel R1R2NH können in freier Basenform oder in Form eines geeigneten Salzes, wie z. B. eines Hydrochloridsalzes, verwendet werden. Wenn die freie Basenform käuflich erhältlich ist, können geeignete Salzformen mit konventionellen Mitteln hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann die freie Basenform mit konventionellen Mitteln hergestellt werden, wenn eine Salzform käuflich erhältlich ist.
  • Die Verbindungen der Formel R3SH können Amin- oder Säuregruppen enthalten, die geeignet geschützt sind. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen und Mittel zu ihrer Entfernung sind in der Technik wohlbekannt, siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. Aufl., J. Wiley and Sons, 1999). Die Addition oder die Entfernung solcher Schutzgruppen kann zu irgendeinem geeigneten Zeitpunkt bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) durchgeführt werden.
  • Verfahren (c):
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Umwandlungsverfahren (interconversion) zwischen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin n = 2 ist, aus Verbindungen der Formel (I), worin n = 0 oder 1 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Anisol, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I), worin n = 1 ist, können aus Verbindungen der Formel (I), worin n = 0 ist, durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon oder Cerammoniumnitrat, in Gegenwart eines geeigneten festen Trägers, wie z. B. hydratisiertem Silicagel, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, bei einer geeigneten Temperatur, wie bei 20 bis 40°C, z. B. bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Alternative Verfahren zur Umwandlung (interconversion) zwischen Verbindungen der Formel (I) können z. B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Alkylierung, Dealkylierung, Amidbindungsbildung, Schützen, Entschützen, Sulfonamidbildung oder Substitution unter Verwendung von Verfahren für die Umwandlung (interconversion) von funktionellen Gruppen, die dem Fachmann wohlbekannt sind, umfassen.
  • Verfahren (d):
  • Als besonderes Beispiel eines Verfahrens zur Umwandlung (interconversion) können Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt, R3 eine Arylgruppe, die mit CONR29R30 substituiert ist, darstellt, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und worin R1, R2, R20, R29, R30 und n wie vorstehend definiert sind, alternativ aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin R3 eine Arylgruppe, die mit -COOH substituiert ist, darstellt, nämlich Verbindungen der Formel (XVII), hergestellt werden:
    Figure 00300001
    worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind, indem mit einem primären oder sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines geeigneten Amid-Kupplungsmittels, wie z. B. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur, gekoppelt wird (Schritt (I)).
  • Die Verbindungen der Formel (XVII), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (XVIII):
    Figure 00300002
    worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind, durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z. B. wässrigem Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei 75°C, hergestellt werden (Schritt (II)).
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII), worin n = 2 ist, können aus Verbindungen der Formel (XVIII), worin n = 0 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur, hergestellt werden (Schritt (III)).
  • Die Verbindungen der Formel (XVIII), worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind und n = 0 ist, können aus Verbindungen der Formel (III), worin Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit einem geeigneten Thiol, wie z. B. Methyl-3-mercaptobenzoat oder Methyl-4-mercaptobenzoat (beide von Toronto käuflich erhältlich) hergestellt werden. Hierfür geeignete Bedingungen umfassen die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 60 bis 150°C, beispielsweise bei 85°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. eines Kupferkatalysators, z. B. Kupfer(I)iodid, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumphosphat oder Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Liganden, z. B. N,N-Diethylsalicylamid (Schritt (IV)).
  • Die Reihenfolge der Schritte, die dieses Verfahren umfasst, kann auf verschiedene Arten angeordnet werden. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Schritte (II) und (III) umgekehrt werden, so dass die Verbindungen der Formel (I) durch den Schritt (IV), gefolgt von Schritt (II), gefolgt von Schritt (III), gefolgt von Schritt (I) hergestellt werden können.
  • Mit einem ähnlichen Verfahren können Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine C1-6-Alkylgruppe, die mit -CONR26R27 substituiert ist, darstellt, und worin R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und R1, R2, R20, R26, R27 und n wie vorstehend definiert sind, alternativ aus Verbindungen der Formel (III), worin Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, und einem geeigneten Thiol, wie z. B. Ethyl-3-mercaptopropionat (kommerziell erhältlich von Aldrich), wie in dem nachstehend gezeigten Schema hergestellt werden.
  • Bei den Schritten (I) bis (IV) des Schemas 2 werden die Bedingungen eingesetzt, wie sie vorstehend beim Verfahren (d) beschrieben sind.
  • Die Reihenfolge der Schritte, die dieses Verfahren umfasst, kann auf verschiedene Arten angeordnet werden. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Schritte so verändert werden, dass die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (III) durch den Schritt (IV), gefolgt von Schritt (II), gefolgt von Schritt (III), gefolgt von Schritt (I), hergestellt werden können.
  • Alternativ kann die Reihenfolge der Schritte so verändert werden, dass die Verbindungen der Formel (I) durch den Schritt (IV), gefolgt von Schritt (II), gefolgt von Schritt (I), gefolgt von Schritt (III), hergestellt werden können. Schema 2
    Figure 00320001
    worin R3 R26R27NCO(CH2)2- ist.
  • Verfahren (e):
  • Als besonderes Beispiel eines Verfahrens zur Umwandlung (interconversion) können Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine Piperidinylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO-, Heteroaryl-CO- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkylgruppe(n)), C1-6-Alkoxy-CO-, Aryl-CO-, R31R32NCO-, C1-6-Alkyl-SO2-, Aryl-SO2- oder Heteroaryl-SO2- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkyl-CONH-Gruppe(n)), darstellt und worin R1, R2, R20, R31, R32 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, alternativ aus Verbindungen der Formel (XIX):
    Figure 00330001
    worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit einem Elektrophil, wie einem Acylierungsmittel, wie z. B. einem Säurechlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. einer Aminbase, z. B. Triethylamin, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden. Alternative Elektrophile, die für diese Verfahren verwendet werden können, umfassen Sulfonylchloride, Alkylchlorformiate, Alkylhalogenide und Säureanhydride.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine Piperidinylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO-, Heteroaryl-CO- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkylgruppe(n)) oder Aryl-CO-, darstellt, und worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, alternativ aus Verbindungen der Formel (XIX) durch Kupplung mit einer Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines geeigneten Amid-Kupplungsmittels, wie z. B. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorposphat, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. N,N-Diisopropylethylamin, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden (Schritt (I)).
  • Die Verbindungen der Formel (XIX), worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, können aus Verbindungen der Formel (XX):
    Figure 00340001
    worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit einem geeigneten Reagens, wie z. B. einer starken Säure, z. B. Trifluoressigsäure, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden (Schritt (II)).
  • Die Verbindungen der Formel (XX), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und n = 2 ist, können aus Verbindungen der Formel (XX), worin n = 0 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, hergestellt werden (Schritt (III)).
  • Die Verbindungen der Formel (XX), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und n = 0 darstellt, können aus Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2, Y und R20 wie vorstehend definiert sind und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit 1,1-Dimethylethyl-4-mercapto-1-piperidincarboxylat (wie in US 5 317 025 A beschrieben hergestellt) hergestellt werden (Schritt (IV)).
  • Die geeigneten Bedingungen für dieses Verfahren umfassen das Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 60 bis 150°C, beispielsweise bei 110°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. eines Palladiumkatalysators, z. B. Tris(dibenzylidenaceton)palladium(II), und eines geeigneten Liganden, wie z. B. eines Phosphinliganden, beispielsweise (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin), und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kalium-tert-butoxid.
  • Die Reihenfolge der Schritte, die dieses Verfahren umfasst, können auf verschiedene Arten angeordnet werden. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Schritte so verändert werden, dass die Verbindungen der Formel (I) durch den Schritt (IV), gefolgt von Schritt (II), gefolgt von Schritt (I), gefolgt von Schritt (III), hergestellt werden können.
  • In ähnlicher Weise können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine C1-6-Alkylgruppe, die mit -NR17R18, -NR16COR15, C1-6-Alkoxy-CONR25- oder C1-6-Alkyl-SO2NR33- substituiert ist, darstellt, und worin R1, R2, R20, R15, R17, R18 und n wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, und R16, R25 und R33 Wasserstoff darstellen, alternativ aus Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2, Y und R20 wie vorstehend definiert sind und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, und einem Thiol, wie z. B. tert-Butyl-N-(2-mercaptoethyl)carbamat (Aldrich), hergestellt werden, wie es in dem folgenden Schema (Schema 3) veranschaulicht wird.
  • Bei den Schritten (I) bis (IV) des Schemas 3 werden Bedingungen eingesetzt, wie sie vorstehend beim Verfahren (e) beschrieben sind. Schema 3
    Figure 00360001
    worin R34 C1-6-Alkyl-SO2- darstellt, wobei die C1-6-Alkylgruppe durch R15CONR16-, C1-6-Alkoxy-CONR25-, C1-6-Alkyl-SO2NR33- oder R17R18N substituiert ist.
  • Verfahren (f):
  • Als besonderes Beispiel eines Verfahrens zur Umwandlung (interconversion) können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine Arylgruppe, substituiert mit einer C1-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl(C1-6-alkoxy)-Gruppe, darstellt, R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, alternativ aus Verbindungen der Formel (XXI):
    Figure 00370001
    worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Kupplung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 0 bis 100°C, beispielsweise bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, hergestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 eine Arylgruppe, substituiert mit einer C1-6-Alkoxy-, C3-7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl(C1-6-alkoxy)-Gruppe, darstellt, R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, aus Verbindungen der Formel (XXI) durch Kupplung mit einem geeigneten Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z. B. Di-tert-butylazodicarboxylat, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXI), worin n = 2 ist, können aus Verbindungen der Formel (XXI), worin n = 0 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXI), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und n = 0 ist, können aus Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2, R20 und Y wie vorstehend definiert sind und worin Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzolthiol (hergestellt gemäss EP 465 802 A1 ) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für dieses Verfahren umfassen die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei 60 bis 150°C, beispielsweise bei 110°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium(II), und eines geeigneten Liganden, wie z. B. eines Phosphinliganden, beispielsweise (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin), und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kalium-tert-butoxid, gefolgt von Entschützen mit einer geeigneten Fluoridquelle, wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur.
  • Die Reihenfolge der Schritte, die dieses Verfahren umfasst, kann auf verschiedene Arten angeordnet werden.
  • Verfahren (g):
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch ein Verfahren zum Entschützen der geschützten Derivate von Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Beispiele von geeigneten Schutzgruppen und Mitteln für ihre Entfernung sind in der Technik wohlbekannt, siehe z. B. T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. Aufl., J. Wiley and Sons, 1999).
  • Als Beispiel hierfür können die Verbindungen der Formel (I), die eine primäre oder sekundäre Amingruppe enthalten, aus Verbindungen der Formel (I), bei denen diese Amingruppe geschützt ist, wie z. B. als Carbamatgruppe, z. B. als tert-Butylcarbamat, hergestellt werden, indem unter geeigneten Bedingungen entschützt wird, wie z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, z. B. mit Trifluoressigsäure.
  • Verfahren (h):
  • Als besonderes Beispiel eines Verfahrens zur Umwandlung (interconversion) können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 C1-6-Alkoxyethyl- darstellt, R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, aus Verbindungen der Formel (XXVIII):
    Figure 00390001
    worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydrid, bei einer geeigneten Temperatur, wie 0 bis 30°C, beispielsweise bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und R3 C1-6-Alkoxyethyl- darstellt, R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, aus Verbindungen der Formel (XXVIII), worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Kupplung mit einem geeigneten Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, bei einer geeigneten Temperatur, wie bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie z. B. Di-tert-butylazodicarboxylat, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXVIII), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und n = 2 ist, können aus Verbindungen der Formel (XXVIII), worin n = 0 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXVIII), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt und n = 0 ist, können aus Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2, R20 und Y wie vorstehend definiert sind und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit 2-Mercaptoethanol (erhältlich von Aldrich) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für dieses Verfahren umfassen die Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. 60 bis 150°C, beispielsweise bei 110°C, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. eines Palladiumkatalysators, beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium(II), und eines geeigneten Liganden, wie z. B. eines Phosphinliganden, beispielsweise (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin), und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kalium-tert-butoxid.
  • Die Reihenfolge der Schritte, die dieses Verfahren umfasst, kann auf verschiedene Arten angeordnet werden.
  • Verfahren (i):
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R34 Wasserstoff darstellt, R19 R3S(=O)n- darstellt und R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind (nicht vom Umfang der Ansprüche umfasst) können aus Verbindungen der Formel (XXIX), worin Y Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Iod, darstellt, n = 1 oder 2 ist und R1, R2, R3 und R20 wie vorstehend definiert sind, durch Hydrogenierung unter Verwendung eines geeigneten Hydrogenierungsverfahrens, wie z. B. Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, hergestellt werden.
  • Figure 00400001
  • Die Verbindungen der Formel (XXIX), worin Y Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Iod, darstellt, n = 1 oder 2 ist und R1, R2, R3 und R20 wie vorstehend definiert sind, können aus Verbindungen der Formel (XXIX), worin n = 0 ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid und Anisol, bei einer geeigneten Temperatur, wie beispielsweise Raumtemperatur, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXIX), worin Y Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Iod, darstellt, R1, R2, R3 und R20 wie vorstehend definiert sind und n = 0 ist, können aus Verbindungen der Formel (III), worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind, Y Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Iod, darstellt und Z Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Chlor, darstellt, und einem Thiol der Formel R3SH durch Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, bei einer geeigneten Temperatur, wie bei 60 bis 150°C, beispielsweise bei 100°C, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, hergestellt werden.
  • Verfahren (j):
  • Als besonderes Beispiel eines Verfahrens zur Umwandlung (interconversion) können Verbindungen der Formel (I), worin R34 R3S(=O)n- darstellt und worin R3
    Figure 00410001
    darstellt, und worin R1, R2, R20 und n wie vorstehend definiert sind und R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, aus Verbindungen der Formel (XXVII) in Schema 3, worin R1, R2 und R20 wie vorstehend definiert sind und Z Wasserstoff oder C1-6-Alkyl darstellt, durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie z. B. Ethyl-4-brombutyrat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, bei einer geeigneten Temperatur, wie z. B. bei 120°C, hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz in einem Säuger, wie z. B. einem Menschen, bereit. Die Verbindung oder das Salz können zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe irgendeines der hier beschriebenen Zustände und/oder zur Verwendung als Phosphodiesteraseinhibitor, z. B. zur Verwendung als Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, sein. "Therapie" kann die Behandlung und/oder Prophylaxe umfassen.
  • Auch wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments (z. B. einer pharmazeutischen Zusammensetzung) zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer entzündlichen und/oder allergenen Krankheit in einem Säuger, wie beispielsweise einem Menschen, bereitgestellt.
  • Es wird angenommen, dass Phosphodiesterase 4-Inhibitoren bei der Behandlung und/oder Prophylaxe einer Vielzahl von Krankheiten, insbesondere entzündlichen und/oder allergenen Krankheiten, bei Säugern, wie z. B. Menschen, nützlich sind, beispielsweise: Asthma, chronische Bronchitis, Emphysem, atopische Dermatitis, Nesselfieber, allergische Rhinitis (saisonal oder beständig), vasomotorische Rhinitits, nasale Polypen, allergische Konjunktivitis, vernale Konjunktivitis, berufsbedingte Konjunktivitis, infektiöse Konjunktivitis, eosinophile Syndrome, eosinophiles Granulom, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), einschliesslich chronischer Bronchitis und Emphysem, septischer Schock, eiternde Colitis, Morbus Crohn, reperfusionale Verletzung des Myokardiums und des Gehirns, chronische Glomerulonephritis, endotoxischer Schock, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Multiple Sklerose oder Beeinträchtigungen der Gedächtnisleistung (einschliesslich der Alzheimer Krankheit).
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe ist die entzündliche und/oder allergene Krankheit bevorzugt das chronische unspezifische respiratorische Syndrom (CPOD), einschliesslich chronischer Bronchitits und Emphysem, Asthma, rheumatoide Arthritis, Psoriasis oder allergische Rhinitis in einem Säuger (z. B. einem Menschen). Stärker bevorzugt ist die Behandlung und/oder Prophylaxe ein chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom (COPD), einschliesslich chronischer Bronchitits und Emphysem, oder Asthma in einem Säuger (z. B. einem Menschen). Es wird angenommen, dass PDE4-Inhibitoren bei der Behandlung von Asthma (siehe z. B. M. A. Giembycz, Drugs, Februar 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; und die hierin zitierte Literatur) und COPD (siehe z. B. S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; und die hierin zitierte Literatur) wirksam sind. COPD wird oft durch die Gegenwart einer Beeinträchtigung des Luftflusses aufgrund von chronischer Bronchitis und/oder Emphysem charakterisiert (S. L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
  • Zur Verwendung in der Medizin werden die erfindungsgemässen Verbindungen gewöhnlich als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Exzipienten umfasst.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe irgendeines der hierin beschriebenen Zustände sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und/oder die pharmazeutische Zusammensetzung können z. B. durch orale, parenterale (z. B. intravenöse, subkutane oder intramuskuläre), Inhalations-, nasale, transdermale oder rektale Verabreichung oder als topische Behandlung (z. B. Salben oder Gele) verabreicht werden. Entsprechend ist die pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt für die orale, parenterale (z. B. intravenöse, subkutane oder intramuskuläre), Inhalations- oder nasale Verabreichung geeignet. Stärker bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhalations- oder orale Verabreichung an z. B. einen Säuger, wie einen Menschen, geeignet. Die Inhalationsverabreichung involviert die topische Verabreichung an die Lunge, beispielsweise mittels eines Aerosols oder einer Trockenpulverzusammensetzung.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, kann flüssig oder fest sein; z. B. kann sie eine Lösung, ein Sirup, eine Suspension oder Emulsion, eine Tablette, eine Kapsel oder eine Lutschtablette (lozenge) sein.
  • Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch akzeptablen Salzes in (einem) geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren, flüssigen Träger(n), z. B. einem wässrigen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem Öl oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z. B. einem Tensid, wie z. B. Polyethylenglykol. Die Formulierung kann auch ein Suspendiermittel, einen Konservierungsstoff, ein Geschmacks- und/oder Färbemittel enthalten.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, die eine Tablette ist, kann einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Exzipienten umfassen, die zur Herstellung von Tablettenformulierungen geeignet ist/sind. Beispiele solcher Träger umfassen Lactose und Cellulose. Die Tablette kann auch oder stattdessen einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipienten enthalten, z. B. Bindemittel, Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, und/oder Tablettenzerfallsmittel.
  • Eine für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kapsel ist, kann unter Verwendung von Einkapselungsprozeduren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den aktiven Wirkstoff enthalten, unter Verwendung eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt und dann in eine harte Gelatinekapsel eingefüllt werden. Alternativ kann eine Dispersion, Suspension oder Lösung unter Verwendung irgendeines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt werden, z. B. einer wässrigen Lösung, wässrigem Gummi oder einem Öl, und die Dispersion, Suspension oder Lösung wird dann in eine harte oder weiche Gelatinekapsel eingefüllt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und/oder die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Formulierung mit kontrollierter oder anhaltender Freisetzung verabreicht werden, wie in WO 00/50011 beschrieben.
  • Eine parenterale Zusammensetzung kann eine Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder einem parenteral annehmbaren Öl umfassen. Alternativ kann die Lösung gefriergetrocknet (lyophilisiert) werden; die gefriergetrocknete parenterale therapeutische Zusammensetzung kann unmittelbar vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel wieder aufgebaut werden.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder Inhalationsverabreichung können bequem als Aerosole, Lösungen, Suspensionen, Tropfen, Gele oder trockene Pulver formuliert werden.
  • Für Zusammensetzungen, die für die Verabreichung per Inhalation geeignet und/oder eingerichtet sind, ist es bevorzugt, dass die Verbindung oder das Salz der Formel (I) in Partikelgrössen-reduzierter Form vorliegt, und stärker bevorzugt wird die grössenreduzierte Form durch Mikronisierung erhalten oder ist hierdurch erhältlich. Die bevorzugte Partikelgrösse der grössenreduzierten (z. B. mikronisierten) Verbindung oder des Salzes wird durch einen D50-Wert von etwa 0,5 bis etwa 10 μm (beispielsweise gemessen unter Verwendung von Laserstreuung) definiert.
  • Aerosolformulierungen, z. B. für die Verabreichung per Inhalation, können eine Lösung oder eine feine Suspension der aktiven Substanz in einem pharmazeutisch annehmbaren wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel umfassen. Aerosolformulierungen können in einzelnen oder Multidosenmengen in steriler Form in einem versiegelten Container bereitgestellt werden, der die Form einer Patrone oder einer Nachfüllpackung zur Verwendung mit einer Atomisiervorrichtung oder einem Inhalator annehmen kann. Alternativ kann der versiegelte Behälter eine einheitliche Abgabevorrichtung sein, wie z. B. ein Einzeldosen-Nasalinhalator oder ein Aerosolspender, der mit einem Messventil (Inhalator mit bestimmter Dosis; metered dose inhaler) ausgerüstet ist, der entsorgt werden soll, nachdem die Inhaltsstoffe des Behälters verbraucht worden sind.
  • Wenn die Dosierungsform einen Aerosolspender umfasst, enthält er bevorzugt ein geeignetes Treibmittel unter Druck, wie z. B. Druckluft, CO2 oder ein organisches Treibmittel, wie z. B. einen Chlorfluorkohlenstoff (CFC) oder einen Fluorkohlenwasserstoff (HFC). Geeignete CFC-Treibmittel umfassen Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan und Dichlortetrafluorethan. Geeignete HFC-Treibmittel umfassen 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Die Aerosol-Dosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers annehmen.
  • Optional kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Verabreichung per Inhalation, insbesondere bei inhalierbaren Trockenpulverzusammensetzungen, in einer Vielzahl von versiegelten Dosenbehältern (die z. B. die Trockenpulverzusammensetzung umfassen) eingearbeitet werden, die in Längsrichtung an einem Streifen oder Band innerhalb einer geeigneten Inhalationsvorrichtung montiert sind. Der Behälter ist nach Bedarf zerreissbar oder durch Ablösen öffnungsfähig, und die Dosis von z. B. der Trockenpulverzusammensetzung kann mittels Inhalation über die Vorrichtung, wie z. B. eine DISKUSTM-Vorrichtung, vermarktet von GlaxoSmithKline, verabreicht werden. Die DISKUSTM-Inhalationsvorrichtung ist z. B. in GB 2 242 134 A beschrieben, und in einer solchen Vorrichtung ist zumindest ein Behälter für die pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform (der Behälter oder die Behälter bestehen bevorzugt aus einer Vielzahl von versiegelten Dosisbehältern, die in Längsrichtung an einem Streifen oder Band montiert sind) zwischen zwei Elementen definiert, die ablösbar miteinander verbunden sind, wobei die Vorrichtung umfasst: ein Mittel zum Definieren einer Öffnungsstation für den Behälter oder die Behälter; ein Mittel zum Ablösen der Elemente voneinander an der Öffnungsstation, um den Behälter zu öffnen; und eine Öffnung, die mit dem geöffneten Behälter in Verbindung steht, durch die ein Benutzer die pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform aus dem geöffneten Behälter inhalieren kann.
  • In der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält jede Dosierungseinheit für die orale oder parenterale Verabreichung bevorzugt 0,01 bis 3.000 mg, stärker bevorzugt 0,5 bis 1.000 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, berechnet als freie Base. Jede Dosierungseinheit für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung per Inhalation enthält bevorzugt 0,001 bis 50 mg, stärker bevorzugt 0,01 bis 0,5 mg, einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, berechnet als freie Base.
  • Die erfindungsgemässen, pharmazeutisch annehmbaren Verbindungen oder Salze können in einer täglichen Dosis (für einen erwachsenen Patienten) von z. B. einer oralen oder parenteralen Dosis von 0,001 bis 3.000 mg pro Tag oder 0,5 bis 1.000 mg pro Tag, oder in einer nasalen Dosis oder einer inhalierten Dosis von 0,001 bis 50 mg pro Tag oder 0,01 bis 5 mg pro Tag, der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, berechnet als freie Base, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen, Salze und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen verwendet werden, wie z. B. einem β2-Adrenorezeptor-Agonisten, einem Antihistamin, einem antiallergischen Mittel, einem Entzündungshemmer (einschliesslich eines Steroids), einem anticholinergischen Mittel oder einem antiinfektiösen Mittel (z. B. Antibiotika oder antiviralen Mitteln).
  • Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen umfasst, z. B. ein β2-Adrenorezeptor-Agonist, ein Antihistamin, ein antiallergisches Mittel, ein Entzündungshemmer (einschliesslich eines Steroids), ein anticholinergisches Mittel oder ein antiinfektiöses Mittel (z. B. Antibiotika oder antivirale Mittel).
  • Beispiele von β2-Adrenorezeptor-Agonisten umfassen Salmeterol (z. B. als Racemat oder als einzelnes Enantiomer, wie als R-Enantiomer), Salbutamol, Formoterol, Salmefamol, Fenoterol oder Terbutalin und Salze hiervon, z. B. das Xinofoatsalz von Salmeterol, das Sulfatsalz oder die freie Base von Salbutamol oder das Fumaratsalz von Formoterol. Langwirkende β2-Adrenorezeptor-Agonisten sind bevorzugt, insbesondere solche mit einer therapeutischen Wirkung über eine Zeitspanne von 24 Stunden, wie z. B. Salmeterol oder Formoterol.
  • Beispiele von Antihistaminen umfassen Methapyrilen oder Loratadin. Beispiele von entzündungshemmenden Steroiden umfassen Fluticasonpropionat und Budesonid.
  • Beispiele von anticholinergen Verbindungen, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon verwendet werden können, sind in WO 03/011274 A2 und WO 02/069945 A2 / US 2002/0 193 393 A1 und US 2002/052 312 A1 beschrieben.
  • Zum Beispiel umfassen anticholinerge Mittel Muscarine M3-Antagonisten, wie z. B. Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid oder Tiotropiumbromid.
  • Andere geeignete Kombinationen umfassen z. B. Kombinationen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit anderen Entzündungshemmern, wie z. B. einem entzündungshemmenden Corticosteroid; oder einem nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAID), wie z. B. einem Leukotrien-Antagonisten (z. B. Montelukast), einem iNOS-Inhibitor, einem Tryptaseinhibitor, einem Elastaseinhibitor, einem β2-Integrin-Antagonisten, einem Adenosin a2a-Agonisten, einem Chemokin-Antagonisten, wie z. B. CCR3-Antagonisten, oder einem 5-Lipoxygenaseinhibitor; oder einem antiinfektiösen Mittel (z. B. einem Antibiotikum oder einem antiviralen Mittel), umfassen. Ein iNOS-Inhibitor ist bevorzugt für die orale Verabreichung. Geeignete iNOS-Inhibitoren (induzierbare Stickoxid-Synthaseinhibitoren) umfassen diejenigen, die in WO 93/13055 , WO 98/30537 , WO 02/50021 , WO 95/34534 und WO 99/62875 beschrieben sind. Geeignete CCR3-Inhibitoren umfassen diejenigen, die in WO 02/26722 beschrieben sind.
  • Die vorstehend erwähnten Kombinationen können bequem zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dargereicht werden, und somit stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie vorstehend definierte Kombination zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Exzipienten umfasst, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
  • Die individuellen Verbindungen solcher Kombinationen können entweder sequentiell oder simultan in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Alle Veröffentlichungen, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung angeführt werden, sind hierin durch Inbezugnahme aufgenommen, als ob jede individuelle Veröffentlichung spezifisch und individuell als aufgenommen durch Inbezugnahme hierin angegeben wäre oder als ob sie vollständig angegeben wäre.
  • Die verschiedenen Aspekte der Erfindung werden nun durch Bezugnahme auf die folgenden biologischen Testverfahren und Beispiele beschrieben. Diese Beispiele sind lediglich illustrativ und sind nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung auszulegen.
  • BIOLOGISCHE TESTVERFAHREN:
  • Primäre PDE3-, PDE4B-, PDE4D-, PDE5- und PDE6-Untersuchungsverfahren:
  • Die Aktivität der Verbindungen kann wie nachstehend beschrieben gemessen werden. Erfindungsgemäss bevorzugte Verbindungen sind selektive PDE4-Inhibitoren, d. h. sie inhibieren PDE4 (z. B. PDE4B und/oder PDE4D) stärker als sie andere PDEs, wie z. B. PDE3 und/oder PDE5, inhibieren.
  • 1. PDE-Enzymquellen und Literaturstellen:
  • Menschliche rekombinante PDE4B, insbesondere die 2B-Abspaltungs (splice)-Variante hiervon (2B splice variant) (HSPDE4B2B) ist in WO 94/20079 und auch in M. M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipramsensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant Protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6475, offenbart. Beispielsweise wird in Beispiel 1 von WO 94/20079 menschliches rekombinantes PDE4B beschrieben, wobei es in der PDE-defizienten Hefe Saccharomyces cerevisiae-Stamm GL62 exprimiert ist, z. B. nach der Induktion durch Zugabe von 150 μm CuSO4, und zur Verwendung beim Ernten des PDE4B-Enzyms sind 100.000 × g Überstandsfraktionen der Hefezelllysate beschrieben.
  • Menschliches rekombinantes PDE4D (HSPDE4D3A) ist in P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phosphodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256, offenbart.
  • Menschliches rekombinante PDE5 ist in K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147, offenbart.
  • PDE3 wurde aus Rinderaorta isoliert. Über seine Gegenwart im Gewebe wurde von H. Coste und P. Grondin in "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585, berichtet.
  • PDE6 wurde aus Rinderretina gereinigt. Über seine Gegenwart in diesem Gewebe wurde von P. Catty und P. Deterre in "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. in "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; und/oder D. Srivastava et al. in "Effects of magnesium an cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658, berichtet.
  • 2. Inhibierung von PDE3-, PDE4B-, PDE4D-, PDE5- oder PDE6-Aktivität: Radioaktives Szintillations-Näherungs-Assay (Radioactive Scintillation Proximity Assay (SPA))
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, die katalytische Aktivität von PDE4B oder 4D (menschlich rekombinant), PDE3 (aus Rinderaorta), PDE5 (menschlich rekombinant) oder PDE6 (aus Rinderretina) zu inhibieren, wurde durch das Scintillation Proximity Assay (SPA) im 96-Well (Zelle)-Format bestimmt. Die Testverbindungen (bevorzugt als Lösung in DMSO, z. B. 2 μl-Volumen) wurden bei Umgebungstemperatur in Wallac Isoplates (Code 1450-514) mit PDE-Enzym in 50 mM Tris-HCl-Puffer bei pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA, 0,05% (G/V) Rinderserumalbumin für 10 bis 30 Minuten vorinkubiert. Die Enzymkonzentration wurde so eingestellt, dass nicht mehr als 20% Hydrolyse des Substrats in Kontrollzellen ohne Verbindung während der Inkubation auftrat. Für die PDE3-, PDE4B- und PDE4D-Assays wurde [5',8-3H]Adenosin 3',5'-cyclisches Phosphat (Amersham Pharmacia Biotech, Code TRK.559 oder Amersham Biosciences UK Ltd., Pollards Wood, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK) zugegeben, um 0,05 μCi pro Well und ~10 nM Endkonzentration zu erhalten. Für die PDE5- und PDE6-Assays wurde [8-3H]Guanosin 3',5'-cyclisches Phosphat (Amersham Pharmacia Biotech, Code TRK.392) zugegeben, um 0,05 μCi pro Well und ~36 nM Endkonzentration zu erhalten. Platten, die z. B. ein Volumen von 100 μl der Assaymischung enthielten, wurden auf einem Orbitalschüttler für 5 Minuten gemischt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Phosphodiesterase SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia Biotech, Code RPNQ 0150), suspendiert in einem Puffer, wurden zugegeben (~1 mg pro Well), um das Assay zu terminieren. Die Platten wurden versiegelt und geschüttelt und bei Raumtemperatur für 35 Minuten bis 1 Stunde stehen gelassen, damit sich die Kügelchen absetzen konnten. Das gebundene radioaktive Produkt wurde mit einem WALLAC TRILUX 1450 Microbeta Scintillation Counter gemessen. Für die Inhibierungskurven wurden 10 Konzentrationen (z. B. 1,5 nM bis 30 μM) von jeder Verbindung untersucht, stärker wirksame Verbindungen wurden bei kleineren Konzentrationsbereichen untersucht (die Assay-Konzentrationen betrugen allgemein zwischen 30 μM und 50 fM). Die Kurven wurden mit ActivityBase und XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Grossbritannien) analysiert. Die Ergebnisse wurden als pl050-Werte ausgedrückt.
  • Alternativ kann die Aktivität der Verbindungen mit dem folgenden Fluoreszenz-Polarisations(FP)-Assay gemessen werden.
  • 3. Inhibierung von PDE4B oder PDE4D-Aktivität: Fluoreszenz-Polarisations(FP)-Assay
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, die katalytische Aktivität von PDE4B (menschlich rekombinant) und PDE4D (menschlich rekombinant) zu inhibieren, wurde mittels IMAP-Fluoreszenz-Polarisations(FP)-Assay (Molecular Devices Code R8062) im 384-Well-Format bestimmt. Die Testverbindungen (kleines Volumen, z. B. 0,5 μl, einer Lösung in DMSO) wurden bei Raumtemperatur in schwarzen 384-Well-Mikrotiterplatten (Zulieferer: NUNC, Code 262260) mit PDE-Enzym in 10 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,2, 10 mM MgCl2, 0,1% (G/V) Rinderserumalbumin, 0,05% NaN3 für 10 bis 30 Minuten vorinkubiert. Das Enzymlevel wurde so eingestellt, dass die Reaktion über die Inkubation linear war.
  • Es wurde Fluoresceinadenosin 3',5'-cyclisches Phosphat (Molecular Devices Code R7091) zugegeben, um eine Endkonzentration von ~40 nm zu ergeben. Die Platten wurden auf einem Orbitalschüttler für 10 Sekunden gemischt und bei Raumtemperatur für 40 Minuten inkubiert. Es wurde IMAP-Bindungsreagens (Molecular Devices Code R7207) zugegeben (60 μl in einer 1:400-Verdünnung im Bindungspuffer der Kit-Stock-Suspension), um die Untersuchung zu beenden. Die Platten wurden bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen. Das FP-Verhältnis von parallelem zu senkrechtem Licht wurde mit einem AnalystTM-Plate Reader (von Molecular Devices Ltd.) gemessen. Für die Inhibierungskurven wurden 11 Konzentrationen (0,5 nM bis 30 μM) jeder Verbindung untersucht; stärker wirksame Verbindungen wurden bei niedrigeren Konzentrationsbereichen untersucht (die Assay-Konzentrationen betrugen allgemein zwischen 30 μM und 50 fM). Die Kurven wurden mit Activity Base und XLfit (ID Business Solutions Limited) analysiert. Die Ergebnisse wurden als plC50-Werte ausgedrückt.
  • Für einen gegebenen PDE4-Inhibitor können die PDE4B (oder PDE4D)-Inhibierungswerte, die mit den SPA- und FP-Assays gemessen werden, leicht unterschiedlich sein. Bei einer Regressionsanalyse von 100 Testverbindungen wurde jedoch gefunden, dass die plC50-Inhibierungswerte, die mit den SPA- und FP-Assays gemessen wurden, im allgemeinen innerhalb von 0,5 log-Einheiten für PDE4B und PDE4D übereinstimmen (linearer Regressionskoeffizient: 0,966 für PDE4B und 0,971 für PDE4D; David R. Mobbs et al., "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay für Photodiesterase Activity", Poster präsentiert beim 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2. Oktober 2003, Down Hall, Harlow, Essex, Grossbritannien).
  • Beispiele der vorstehend beschriebenen erfindungsgemässen Verbindungen inhibieren die katalytische Aktivität an dem PDE4B (menschlich rekombinant)-Enzym mit plC50-Werten im Bereich von 6,0 bis 11,7. Die biologischen Daten, die für einige der Beispiele erhalten wurden (PDE4B- und PDE5-inhibierende Aktivität), sind wie folgt:
    Beispiel Nr. PDE4B Mittelwert plC50 PDE5 Mittelwert plC50
    27 8,4 4,8
    70 7,3 5,0
    92 7,7 < 4,5
    125 6,6 5,5
    265 11,3 5,2
    307 10,5 < 4,6
    309 10,1 < 4,9
    312 9,4 < 4,5
    369 9,5 5,1
    380 11,4 < 7,0
    399 > 11,6 5,6
    400 11,0 < 5,0
    408 11,4 4,9
    446 11,3 < 4,5
    457 11,0 < 5,5
    502 8,9 < 5,5
    546 10,7 4,7
  • 4. Erbrechen:
  • Viele bekannte PDE4-Inhibitoren verursachen zu einem grösseren oder kleineren Grad Erbrechen und/oder Brechreiz (siehe z. B. Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438, siehe beispielsweise Seiten 433-434 und hierin zitierte Literatur). Daher wäre es bevorzugt, jedoch nicht essentiell, dass eine erfindungsgemässe PDE4-inhibierende Verbindung nur begrenzte oder zu bewältigende Brechreiz-erregende Nebenwirkungen verursachen. Brechreiz-erregende Nebenwirkungen können z. B. durch das Brechreiz-Erregungspotential der Verbindung gemessen werden, wenn sie an Frettchen verabreicht wird; z. B. kann man die Zeit bis zum Beginn, das Ausmass, die Häufigkeit und/oder die Dauer von Erbrechen und/oder Krämpfen bei Frettchen nach oraler oder parenteraler Verabreichung der Verbindung messen. Siehe z. B. A. Robichaud et al., "Emesis induced by inhibitors of PDE IV in the ferret", Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465.
  • BEISPIELE
  • In diesem Abschnitt stellen "Intermediate" die Synthese von Intermediatverbindungen dar, die bei der Synthese der "Beispiele" verwendet werden sollen.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen sind:
    • HPLC
    Hochleistungs-Flüssigchromatografie
    NMR:
    Kernspinresonanz
    LC/MS:
    Flüssigchromatografie/Massenspektroskopie
    TLC:
    Dünnschichtchromatografie
    SPE:
    Feststoffphasen-Extraktionssäule. Sofern nicht anders angegeben, wird die feste Phase Silicagel sein. C18 SPE bezieht sich auf Umkehrphasen-SPE-Säulen (z. B. Varian Bond Elut C18-Säulen). Aminopropyl-SPE bezieht sich auf eine Silica-SPE-Säule mit Aminopropylresten, die auf der festen Phase immobilisiert sind (z. B. IST IsoluteTM-Säulen). Es wird angenommen, dass mittels SPE isolierte Verbindungen freie Basen sind.
    SCX:
    Feststoffphasenextraktion(SPE)-Säule mit Benzolsulfonsäureresten, immobilisiert auf der festen Phase (z. B. IST IsoluteTM-Säulen). Wenn mit Ammoniak/Methanol eluiert wird, wird angenommen, dass mit SCX isolierte Verbindungen freie Basen sind.
  • ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE DETAILS:
  • LC/MS (Flüssigchromatografie/Massenspektroskopie):
  • Waters ZQ-Massenspektrometer, betrieben im Positiv-Ion-Elektrospraymodus, Massenbereich: 100 bis 1.000 amu
    UV-Wellenlänge: 215 bis 330 nm
    Säule: 3,3 cm × 4,6 mm ID, 3 μm ABZ + PLUS
    Fliessrate: 3 ml/min
    Injektionsvolumen: 5 μl
    Lösungsmittel (A): 95% Acetonitril + 0,05% Ameisensäure
    Lösungsmittel (B): 0,1% Ameisensäure + 10 mM Ammoniumacetat
    Gradient: Mischungen von Lösungsmittel (A) und Lösungsmittel (B) werden gemäss den folgenden Gradientenprofilen verwendet (ausgedrückt als % Lösungsmittel (A) in der Mischung): 0% A/0,7 min, 0 bis 100% A/3,5 min, 100% A/1,1 min. 100 bis 0% A/0,2 min
  • Massengerichtete automatisierte präparative HPLC-Säule, Bedingungen und Eluent:
  • Verfahren (A):
  • Die verwendete präparative Säule war eine Supelcosil ABZplus (Innendurchmesser: 10 cm × 2,12 cm, Partikelgrösse: 5 μm)
    UV-Detektionswellenlänge: 200 bis 320 nm
    Fliessrate: 20 ml/min
    Injektionsvolumen: 0,5 ml
    Lösungsmittel (A): 0,1% Ameisensäure
    Lösungsmittel (B): 95% Acetonitril + 0,05% Ameisensäure
    Gradientensysteme: Mischungen von Lösungsmittel (A) und Lösungsmittel (B) wurden gemäss der Auswahl von 5 generischen Gradientenprofilen verwendet (ausgedrückt als % Lösungsmittel (B) in der Mischung), im Bereich von einem Start von 0 bis 50% Lösungsmittel (B), wobei mit 100% Lösungsmittel (B) beendet wurde, um eine vollständige Eluierung sicherzustellen. Es wird angenommen, dass durch dieses Verfahren isolierte Verbindungen freie Basen sind, ausser die R1- oder R3-Gruppen enthalten basische Einheiten, wobei in diesem Fall Formiatsalze gebildet werden können.
  • Massengerichtete automatisierte präparative HPLC-Säule, Bedingungen und Eluent:
  • Verfahren (B):
  • Die verwendete präparative Säule war eine Supelcosil ABZplus (Innendurchmesser: 10 cm × 2,21 cm, Partikelgrösse: 5 μm)
    UV-Detektionswellenlänge: 200 bis 320 nm
    Fliessrate: 20 ml/min
    Injektionsvolumen: 0,5 ml
    Lösungsmittel (A): Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
    Lösungsmittel (B): Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
    Gradientensysteme: Mischungen von Lösungsmittel (A) und Lösungsmittel (B) wurden gemäss der Auswahl von 5 generischen Gradientenprofilen verwendet (ausgedrückt als % Lösungsmittel (B) in der Mischung), im Bereich von einem Start von 0 bis 50% Lösungsmittel (B), wobei mit 100% Lösungsmittel (B) beendet wurde, um eine vollständige Eluierung sicherzustellen. Es wird angenommen, dass durch dieses Verfahren isolierte Verbindungen Trifluoracetatsalze sind.
  • Massengerichtete automatisierte präparative HPLC-Säule, Bedingungen und Eluent:
  • Verfahren (C):
  • Dieses ist identisch zu Verfahren (A). Nach der Reinigung, jedoch vor der Lösungsmittelentfernung, wird ein Überschuss (zwischen einigen Tropfen und 0,5 ml) verdünnter Salzsäure zu den produkthaltigen Fraktionen zugegeben. Es wird angenommen, dass durch dieses Verfahren isolierte Verbindungen Hydrochloridsalze sind.
  • Produktisolierung mittels Filtration direkt aus der Reaktionsmischung:
  • Es wird angenommen, dass durch dieses Verfahren aus Reaktionen isolierte Verbindungen, das den Ersatz eines 4-Chlorchinolinintermediats durch ein Amin der Formel R1R2NH involviert, Hydrochloridsalze sind.
  • "Hydrophobe Fritte":
  • Dies bezieht sich auf ein Whatman PTFE-Filtermedium (Fritte), Porengrösse: 5,0 μm, beherbergt in einem Polypropylenschlauch.
  • Oasis-Kartusche:
  • Dies bezieht sich auf eine Waters OasisTM-HLB-Flüssigphasen-Extraktionskartusche.
  • Verdampfung der Produktfraktionen nach der Reinigung:
  • Unter Bezugnahme auf Säulenchromatografie, SPE und präparative HPLC umfasst die Reinigung die Verdampfung der produkthaltigen Fraktionen zur Trockenheit mittels eines geeigneten Verfahrens.
  • Wässrige Ammoniaklösungen:
  • "880-Ammoniak" oder "0.880-Ammoniak" bezieht sich auf konzentrierten wässrigen Ammoniak (spezifische Dichte: 0,880).
  • Intermediate und Beispiele:
  • Alle Reagenzien, die im nachstehenden Text nicht detailliert angegeben sind, sind von etablierten Zulieferern, wie z. B. Sigma Aldrich, kommerziell erhältlich. Intermediat (1) – 1-(Cyclopentylthio)-4-nitrobenzol
    Figure 00540001
  • Cyclopentanthiol (1,0 g) (erhältlich von Aldrich) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und es wurde Kaliumcarbonat (1,35 g) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 1-Fluor-4-nitrobenzol (1,38) (erhältlich von Aldrich) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml), Wasser (20 ml) und 1 M wässriger Salzsäure (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit (0,7 g) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,12 (2H, m), 7,33 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,19 (2H, m), 1,87-1,62 (6H, m). Intermediat (2) – 1-(Cyclopentylsulfonyl)-4-nitrobenzol
    Figure 00550001
  • Intermediat (1) (0,7 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von Oxon (1,93 g) in Wasser (20 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die Phasen wurden getrennt (hydrophobe Fritte), und die organische Phase wurde verdampft, um die Titelverbindung als gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte (0,79 g), zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,05 min, m/z 273 [MNH4 +] Intermediat (3) – 4-(Cyclopentylsulfonyl)anilin
    Figure 00550002
  • Intermediat (2) (13,1 g) wurde in Essigsäure (150 ml) gelöst und über Palladium-auf-Aktivkohle (1,6 g) unter Rühren über nacht hydriert. Die Mischung wurde durch eine Celite-Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde verdampft, um gelb-grünes Öl zu erhalten. Das Öl wurde in Methanol aufgenommen und der unlösliche Niederschlag abfiltriert; das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Triturieren mit Ether und Filtration ergaben die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (8,1 g).
    LC/MS Rt 2,5 min, m/z 243 [MNH4+] Intermediat (4) – Diethyl-({[4-(cyclopentylsulfonyl)phenyl]amino}methyliden)propandioat
    Figure 00560001
  • Intermediat (3) (10,8 g) (Helvetica Chimica Acta 1983, 66(4), 1046-52) und Diethyl(ethoxymethylen)malonat (11,4 g) (erhältlich von Aldrich) wurden bei 130°C 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das braune, Öl am Rand des Kolbens angekratzt, wodurch sich das Öl verfestigte. Triturieren mit Methanol ergab einen beigen Feststoff, der abfiltriert wurde, um die Titelverbindung (12,3 g) zu erhalten. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um ein braunes Öl zu erhalten. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie, Eluieren mit 5% Ethylacetat/Cyclohexan, gefolgt von 10% Ethylacetat/Cyclohexan, ergab einen orangen Feststoff; Triturieren mit Methanol und Filtration ergaben die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,5 g; Gesamtausbeute 14,8 g).
    LC/MS Rt 3,27 min, m/z 396 [MH+] Intermediat (5) – Ethyl-6-(cyclopentylsulfonyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
    Figure 00560002
  • Intermediat (4) (14,7 g) wurde in Diphenylether (150 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei 250°C 30 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Cyclohexan verdünnt und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und ferner mit Cyclohexan gewaschen, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (10,9 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,46 min, m/z 350 [MH+] Intermediat (6) – 6-(Cyclopentylsulfonyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3- chinolincarbonsäure
    Figure 00570001
  • Intermediat (5) (10,9 g) wurde in Ethanol (100 ml) und 2 M Natriumhydroxid (100 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Salzsäure auf einen pH zwischen 5 und 6 angesäuert, wodurch ein Niederschlag gebildet wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (9,47 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,65 min, m/z 322 [MH+] Intermediat (7) – 4-Chlor-6-(cyclopentylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 00570002
  • Intermediat (6) (1,43 g) wurde in Thionylchlorid (20 ml) suspendiert, und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Thionylchlorid im Vakuum verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Toluol azeotrop gemacht. 0.880-Ammoniak (25 ml) wurde zu dem gelben Feststoff (Achtung: exotherm) hinzugetropft, und die Suspension wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (0,71 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,47 min, m/z 339 [MH+]
  • Folgendes wurde auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 00580001
    Intermediat Nr. R3- R19- R20- Ausgangsmaterial/Quelle LC/MS MH+ LC/MS Rt (min)
    8 Ph- H- H- 4-(Phenylsulfonyl)anilin/Maybridge 347 2,58
    9 Me- H- H- 4-(Methylsulfonyl)anilin/Salor 285 2,00
    16 Ph- H- Me- Intermediat 15 361 2,78
    17 Me- Me- H- 1-Fluor-2-methyl-4-nitrobenzol/Aldrich 299 2,19
    95 tBu- H- H- 4-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]anilin/Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52 327 2,40
    Intermediat (30) – 4-Chlor-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00580002
  • Dieses wurde auf die gleiche Weise wie Intermediat (7), ausgehend von 4-[(1-Methylethyl)sulfonyl]anilin (Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52), hergestellt.
    LC/MS Rt 2,27 min, m/z 313 [MH+]
  • Die folgenden wurden ebenfalls auf die gleiche Weise wie Intermediat (7) hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Intermediate der Formel
    Figure 00580003
    aus einem geeigneten 4-Fluornitrobenzol auf die gleiche Weise wie Intermediat (15) hergestellt wurden.
  • Figure 00590001
  • Intermediat (10) – Diethyl{[(4-Iodphenyl)amino]methyliden}propandioat
    Figure 00600001
  • Eine Mischung aus 4-Iodanilin (208 g) (erhältlich von Aldrich) und Diethyl(ethoxymethylen)malonat (210 ml (erhältlich von Aldrich) wurde auf etwa 60°C erwärmt, wonach die Mischung fest war. Das Erwärmen wurde bis auf 100°C fortgesetzt, und dann wurde die Mischung von der Wärmequelle entfernt und aufgebrochen. Das Erwärmen wurde bei 100°C für 1 Stunde fortgesetzt, und der Feststoff wurde gesammelt, mit Cyclohexan (1 l) und Ethanol (2 × 500 ml) gewaschen und im Vakuum bei 40°C über Nacht getrocknet, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (356 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,57 min, m/z 390 [MH+] Intermediat (11) – Ethyl-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
    Figure 00600002
  • Diphenylether (175 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erwärmt, und das Intermediat (10) wurde allmählich über den Kühler herab zugegeben. Nachdem das gesamte Reagens zugegeben worden war, wurde die Mischung unter Rückfluss für weitere 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und 2-Methylpentan (200 ml) wurde zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (24,6 g) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO) δ: 8,58 (11H, s), 8,43 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,21 (2H, q), 1,28 (3H, t).
  • Intermediat (12) – 6-Iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
    Figure 00600003
  • Natriumhydroxid (9,8 g) wurde in Wasser (61 ml) gelöst, und Ethanol (30 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Lösung wurde zu Intermediat (11) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss für 60 Minuten erwärmt, während unter Stickstoff gerührt wurde. Konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, was einen weissen Niederschlag ergab. Nach Rühren für 16 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (8,15 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,01 min, m/z 316 [MH+] Intermediat (13) – 4-Chlor-6-iod-3-chinolincarboxamid
    Figure 00610001
  • Intermediat (12) (8,1 g) wurde portionsweise zu gerührtem Thionylchlorid (60 ml) zugegeben. N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) wurde zugefügt, und die Mischung wurde unter Rückfluss für 1,75 Stunden erwärmt, während unter Stickstoff gerührt wurde. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 50 ml) azeotrop gemacht. Der resultierende blassgelbe Feststoff wurde portionsweise zu gerührtem 0.880-Ammoniak (250 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C für 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (7,94 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,72 min, m/z 332 [MH+]
  • Die folgenden wurden auf die gleiche Weise wie Intermediat (13) hergestellt:
    Figure 00610002
    Intermediat Nr. R19- R20- Ausgangsmaterial LC/MS MH+ LC/MS Rt (min)
    48 H- Me- 4-Iod-2-Methylanilin/Aldrich 347 3,06
    49 H- Cl- 2-Chlor-4-iodanilin/Avocado 367 2,99
    72 H- Et- Intermediat 73 361 3,22
    87 H- F- 2-Fluor-4-iodanilin/Aldrich 352 2,65
    67 Cl- H- aus 3-Chlor-4-iodanilin/Aldrich 367 3,07
    Intermediat (68) – 4,7-Dichlor-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 00620001
  • Intermediat (68) wurde aus 2-Methyl-3-Chloranilin (Aldrich) auf die gleiche Weise wie Intermediat (13) hergestellt.
    LC/MS Rt 3,00 min, m/z 255 [MH+] 3,00 min, m/z 255 [MH+] Intermediat (14) – 6-Iod-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 00620002
  • Intermediat (13) (5,0 g) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst, 3-Methoxyanilin (3,37 ml) (erhältlich von Aldrich) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden erwärmt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,59 min, m/z 420 [MH+]
  • Die folgenden wurden auf die gleiche Weise wie Intermediat (14) unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel hergestellt:
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
  • Intermediat (63) – 7-Chlor-6-iod-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 00660002
  • Intermediat (63) wurde aus Intermediat (67) auf die gleiche Weise wie Intermediat (14), unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel, hergestellt.
    LC/MS Rt 3,15 min, m/z 452 [MH+] Intermediat (66) – 7-Chlor-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 00670001
  • Intermediat (66) wurde aus Intermediat (68) unter Verwendung von 3-Methoxyanilin auf die gleiche Weise wie Intermediat (14) hergestellt.
    LC/MS Rt 2,80 min, m/z 342 [MH+] Intermediat (104) – 7-Chlor-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 00670002
    LC/MS Rt 2,80 min, m/z 354 [MH+]
  • Intermediat (104) wurde aus Intermediat (68) unter Verwendung von 2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-amin auf ähnliche Weise wie Intermediat (14), unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel, hergestellt.
  • Intermediat (15) – 3-Methyl-4-nitrophenylphenylsulfon
    Figure 00670003
  • 4-Fluor-2-methyl-1-nitrobenzol (2,6 g) (erhältlich von Aldrich) und Natriumbenzolsulfinat (3,0 g) (erhältlich von Aldrich) wurden in N,N-Dimethylacetamid (40 ml) bei 50°C für 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Mischung filtriert, das Filtrat wurde gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan trituriert und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (3,5 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,22 min, m/z 295 [(MNH4 +) Intermediat (18) – 3-Amino-N-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00680001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Aminobenzonitril (4,0 g) (erhältlich von Aldrich) in Ethanol (100 ml) wurden Hydroxylamin-hydrochlorid (4,7 g) und Kaliumcarbonat (14,0 g) gegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 22 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Mischung durch eine "Hyflo"-Filterhilfe filtriert, der Rückstand mit Ethanol gewaschen und die Filtrate im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als viskoses Öl (5,3 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (Ethylacetat) Rf = 0,34 Intermediat (19) – 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)anilin
    Figure 00680002
  • Zu einer gerührten Lösung von Intermediat (18) (5,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden 4 Molekularsiebe, gefolgt von Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl; 1,5 g), zugegeben, und die Mischung wurde bei 65°C 30 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Methylacetat (2,8 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf 20°C wurde die Mischung zu Wasser (100 ml) zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie gereinigt und mit Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (4,0 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,22
  • Intermediat (20) – 1-(2-Amin-3-chlor-6-(methyloxy)phenyl]-2-chlorethanon
    Figure 00690001
  • Bortrichlorid (25 g) wurde bei 0°C zu trockenem Dichlormethan (250 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 2-Chlor-5-(methyloxy)anilin (30,6 g) (erhältlich von Pfaltz Bauer) in Dichlormethan (100 ml) wurde während 15 Minuten zugetropft, um eine dunkelrot/schwarze Mischung zu erhalten, die 20 Minuten bei 0°C gerührt wurde. Chloracetonitril (29,5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von Aluminiumchlorid (28,4 g). Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt, und 2 M Salzsäure, gefolgt von 5 M Salzsäure (200 ml), wurden zugegeben. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 80°C für 30 Minuten erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die organische Phase gesammelt und die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als dunkelkhakifarbenen Feststoff (57,8 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,52 Intermediat (21) – 4-Amin-5-chlor-1-benzofuran-3(2H)-on
    Figure 00690002
  • Zu einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (77,6 g) in trockenem Dichlormethan (300 ml) wurde eine Lösung von Intermediat (20) (45 g) in Dichlormethan (250 ml) hinzugetropft. Die Mischung wurde unter Rückfluss 6 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von 2 M Salzsäure zersetzt, dann wurden Methanol und Dichlormethan zugegeben und die organische Phase wurde gesammelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in siedendem Methanol aufgelöst und ein Überschuss an Triethylamin wurde zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel absorbiert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit einem Gradienten von 20 bis 50% Ethylacetat in Cyclohexan ergab die Titelverbindung als orangebraunen Feststoff (46,9 g).
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,66 Intermediat (22) – N-(5-Chlor-3-oxo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
    Figure 00700001
  • Zu einer gerührten Lösung von Intermediat (21) (2 g) in Dichlormethan (35 ml) bei 0°C wurden Triethylamin (2,1 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (2,1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 30 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch Zutropfen von Wasser gequencht, die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die vereinten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 10% Ethylacetat in Cyclohexan ergaben die Titelverbindung als hellgelb-orangen Feststoff (1,0 g).
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,69 Intermediat (23) – N-(5-Chlor-3-methyliden-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
    Figure 00710001
  • Zu einer Mischung aus Kalium-tert-butoxid (2,0) und Methyltriphenylphosphoniumiodid (7,1 g) wurde trockenes Toluol (70 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rückfluss 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Lösung von Intermediat (22) (1,0 g) in Toluol (30 ml) wurde zugetropft, und die Mischung wurde unter Rückfluss 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und durch Zutropfen einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat reextrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein dunkelbraunes Öl zu erhalten. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit 10% Ethylacetat in Cyclohexan ergab die Titelverbindung als rosefarbenen Feststoff (0,5 g). TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,50 Intermediat (24) – 2,2,2-Trifluor-N-(3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)acetamid
    Figure 00710002
  • Eine Lösung von Intermediat (23) (0,10 g) in Ethanol (20 ml) wurde zu 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch eine "Hyflo"-Filterhilfe filtriert, mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (0,092 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,53 Intermediat (25) – 3-Methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-amin
    Figure 00720001
  • Zu einer gerührten Lösung von Intermediat (24) (0,087 g) in 2:2:1 Tetrahydrofuran:Methanol:Wasser (5 ml) wurde Lithiumhydroxid (0,149 g) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 47 Stunden und dann bei 60°C 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan reextrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als farbloses Öl (0,049 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,69 Intermediat (26) – 3-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)anilin
    Figure 00720002
  • Eine Lösung aus 3-(4-Brom-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)anilin (1,0 g) (erhältlich von Maybridge) in Ethanol (20 ml) wurde zu einer vorhydrierten Suspension von 5% Palladium auf Aktivkohle (0,5 g) in Ethanol (40 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde durch eine "Hyflo"-Filterhilfe filtriert, und das Filterpad wurde mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Das vereinte Filtrat wurde im Vakuum verdampft, um ein braunes Gummi zu erhalten. Dieses Gummi wurde mit 2 M Natriumcarbonatlösung (100 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert; die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Diethylether ergab die Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff (0,5 g).
    TLC SiO2 (Diethylether) Rf = 0,28 Intermediat (27) – 1,2-Dimethyl-1H-benzimidazol-6-amin
    Figure 00730001
  • Zu einer gerührten Lösung aus Zinn(II)chlorid-dihydrat (4,7 g) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) wurde 1,2-Dimethyl-6-nitro-1H-benzimidazol (1 g) (J. Chem. Soc., 1931, 1143-1153) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Eis und Chloroform gegossen und durch Zugabe vom 10 M Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt. Die Mischung wurde mehrere Male mit Chloroform extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde aus Ethanol kristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
    TLC SiO2 (Dichlormethan:Methanol:880-Ammoniak 90:10:1) Rf 0,75 Intermediat (28) – 3-Mercapto-N,N-dimethylbenzamid
    Figure 00730002
  • Iod (1 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-[(Dimethylamino)carbonylbenzolsulfonylchlorid (2 g) (Borthwick et al., J. Med. Chem. 2002, 45(1), 1-18) und Triphenylphosphin (8,4 g) in 1,4-Dioxan bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf eine Natriumsulfitlösung (50 ml) gegossen, in Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert und mit 2 N Natriumhydroxidlösung (2 × 40 ml) gewaschen. Die alkalischen Extrakte wurden angesäuert und zu Dichlormethan (3 × 50 ml) reextrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,1 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,32 min, m/z 182 [MH+] Intermediat (28) – 3-Mercapto-N,N-dimethylbenzamid (alternative Synthese)
    Figure 00740001
  • Eine Lösung aus 3,3'-Dithiobis(N,N-dimethylbenzamid) (DE-OS (1978), DE 2 821 410 ) (54,2 g) in 1,4-Dioxan (400 ml) und Wasser (100 ml) wurde auf 35°C erwärmt, und konzentrierte Salzsäure (3 ml) wurde zugegeben. Triphenylphosphin (55 g) wurde während 25 Minuten portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 42°C gehalten wurde, die Mischung wurde dann bei 40°C 2,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung auf etwa 200 ml konzentriert und zwischen 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung (250 ml) und Ethylacetat (500 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte der sauren wässrigen Phase wurden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um den Feststoff zurückzulassen. Der Feststoff wurde in heissem Ethylacetat (100 ml) gelöst, und Petroleum 40/60 (160 ml) wurde zu der heissen Lösung zugegeben. Man liess die Lösung abkühlen, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (28,4 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,24 min, m/z 182 [MH+] Intermediat (29) – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl}phenyl}thio)-4-[(3-methoxyphenyl)amino]-8-methylchinolin-3-carboxamid
    Figure 00750001
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (45) (0,5 g), Intermediat (28) (0,392 g), Kupfer(i)iodid (0,03 g) und Kaliumcarbonat (0,38 g) in 1,3-Dimethyltetrahydropyrimidin-2(1H)-on (7 ml) wurde 16 Stunden bei 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser (100 ml) gegossen und in Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde mit Ethylacetat (10 ml) trituriert, um die Titelverbindung als rehbraun gefärbten Feststoff (0,263 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,67 min, m/z 487 [MH+] Intermediat (37) – 1,1-Dimethylethyl[(6-iod-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolinyl)carbonyl]carbamat
    Figure 00750002
  • Zu einer gerührten Suspension von Intermediat (14) (6,93 g) in Dichlormethan (170 ml) wurde N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (2,42 g), gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (18 g) (Aldrich) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt, dann durch Zugabe von wässriger Zitronensäure (200 ml) gequencht und 30 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diethylether trituriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten, der durch Filtration gesammelt, mit Diethylether (3 × 15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (6,6 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,59 min, m/z 520 [MH+] Intermediat (47) – 6-[(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)thio]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid
    Figure 00760001
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (37) (0,8 g) und 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}benzolthiol (0,74 g, EP 465 802 A1 ) mit (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,05 g), Kalium-tert-butoxid (0,26 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,08 g) in Toluol (30 ml) wurde 18 Stunden bei 106°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit Natriumcarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatografie, unter Verwendung von Ethylacetat/Diethylether (7:3) als Eluierungsmittel, gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,38 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,9 min, m/z 532 [MH+] Intermediat (51) – 1,1-Dimethylethyl-4-amino-1H-indazol-1-carboxylat
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung von 4-Nitro-1H-indazol (1,57 g, Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16(8), 1599-603) und Di-tert-butyldicarbonat (2,33 g) in Acetonitril (30 ml) wurde N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (0,059 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, dann im Vakuum konzentriert, wodurch ein brauner Feststoff zurückblieb, der mittels Silica SPE gereinigt wurde, wobei nacheinander mit Dichlormethan und Diethylether eluiert wurde, um 1,1-Dimethylethyl-4-nitro-1H-indazol-1-carboxylat als gelben Feststoff (1,9 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,26 min, m/z 263 [MH+]
  • 1,1-Dimethyl-4-nitro-1H-indazol-1-carboxylat (1,2 g) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und 18 Stunden mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,24 g) unter Wasserstoffatmosphäre (1 Atmosphärendruck) gerührt. Die Lösung wurde durch ein Celitepad filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelb-orangen Feststoff (1,03 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,36 min, m/z 234 [MH+] Intermediat (52) – Ethyl-3-[(3-(aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-chinolinyl)thio]propanoat
    Figure 00770002
  • Eine Mischung, enthaltend Intermediat (35) (1,4 g), Ethyl-3-mercaptopropionat (0,74 g, erhältlich von Aldrich), Kalium-tert-butoxid (0,64 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,26 g) und (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,15 g), wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 18 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Methanol gelöst. Dieser wurde mittels SPE-Säulenchromatografie gereinigt und mit Methanol und einer Lösung von Ammoniak in Methanol eluiert, um die Titelverbindung als braunen Schaum (1,06 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,69, min, m/z 458 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00780001
    Intermediat (53) – 3-[(3-(Aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-chinolinyl)thio]propansäure
    Figure 00790001
  • Eine Lösung von Intermediat (52) (0,95 g) in Ethanol (10 ml) wurde mit 2 M Natriumhydroxid (10 ml) behandelt, und die resultierende Lösung liess man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 2 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als orangen Feststoff (0,8 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,3 min, m/z 430 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    Figure 00790002
    Intermediat (54) – 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-(4-piperidinylsulfonyl)-3-chinolincarboxamidtrifluoracetat
    Figure 00800001
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 377 (0,64 g) in Anisol (9 ml), wurde eine Lösung von 95% Trifluoressigsäure in Wasser (16 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 20 ml) co-verdampft, mit Ethylacetat trituriert und filtriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieser Rückstand wurde nochmals mit Ethylacetat trituriert und abfiltriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,570 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 1,94 min, m/z 455 [MH+] INTERMEDIAT (55) – 1,1-Dimethylethyl-4-[(3-(aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-chinolinyl)sulfonyl]-1-piperidincarboxylat
    Figure 00800002
  • Zu einer Lösung von Intermediat (35) (1,0 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurden unter Stickstoffatmosphäre 1,1-Dimethylethyl-4-mercapto-1- piperidincarboxylat (0,89 g, US 5 317 025 A ), Kalium-tert-butoxid (0,46 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,19 g) und (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,11 g) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden auf 100°C erwärmt, abgekühlt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 l) verteilt, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels SPE gereinigt (Eluierung mit einem Gradienten von 0 bis 5% Methanol in Chloroform), um das Intermediat 1,1-Dimethylethyl-4-[(3-(aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino)-8-methyl-6-chinolinyl)thio]-1-piperidincarboxylat als gelben Feststoff (1,1 g) zu erhalten. Dieses Sulfid wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, und Oxon (5,15 g) wurde portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von 1 M Natriumsulfitlösung (500 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Chloroform (2 × 200 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit 10%-iger Lithiumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung nach Triturieren mit Ether als blassgelben Feststoff (0,71 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,04 min, m/z 573 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden aus Intermediat (35) und 1,1-Dimethylethyl(2-mercaptoethyl)carbamat (erhältlich von Aldrich) hergestellt: Intermediat (56) – 1,1-Dimethylethyl{2-[(3-(aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-chinolinyl)sulfonyl]ethyl}carbamat
    Figure 00810001
    LC/MS Rt 2,79 min, m/z 533 [MH+] Intermediat (62) – 6-Iod-8-methyl-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung von Intermediat (48) (1,1 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurden 3-Aminopyridin (0,8 g, erhältlich von Aldrich) und Pyridinhydrochlorid (0,7 g, erhältlich von Aldrich) zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C unter Stickstoff 2 Tage erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Methanol trituriert und der Niederschlag abfiltriert, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (0,9 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,32 min, m/z 405 [MH+]
  • Das folgende wurde auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 00820002
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Alle Produkte wurden durch Triturieren mit Acetonitril und Filtration isoliert.
  • Intermediat (73) – 2-Ethyl-4-iodanilin
    Figure 00840002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Ethylanilin (1,88 g, erhältlich von Aldrich) und Natriumacetat (1,27 g) in Essigsäure (20 ml) wurde Iodmonochlorid (1 ml, erhältlich von Aldrich) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C 90 Minuten gerührt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (25) ml) verteilt. Die organische Phase wurde unter Verwendung einer hydrophoben Fritte getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung mittels C18 SPE und Eluierung mit 20% Acetonitril in Wasser ergab die Titelverbindung als purpurfarbenen Feststoff (0,402 g).
    LC/MS Rt 3,23 min, m/z 248 [MH+] Intermediat (64) – 7-([3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}thio)-6-iod-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 00840003
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (63) (0,4 g), Intermediat (28) (0,16 g) und Kaliumcarbonat (0,38 g) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon (10 ml) wurde bei 100°C 3 Stunden unter Stickstoff erwärmt. Eine weitere Portion des Intermediats (28) (0,07 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 60°C 23 Stunden gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 70 ml) und Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie und Eluierung mit Methanol, gefolgt von präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)), gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Schaum (0,12 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,94 min, m/z 599 [MH+] Intermediat (65) – 7-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfinyl)-6-iod-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 00850001
  • Oxon (0,5 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Intermediat (64) (0,12 g) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 21 Stunden gerührt. Weiteres Oxon (0,5 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 Stunden gerührt, mit einer Lösung von Natriumsulfit (1,5 g) in Wasser (15 ml) gequencht, mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,15 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,70 min, m/z 615 [MH+] Intermediat (69) – 5-Mercapto-N,N-dimethyl-3-pyridincarboxamid
    Figure 00850002
  • Natriumthiomethoxid (3 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-N,N-dimethyl-3-pyridincarboxamid (2,5 g, WO 2000055168 ) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) zugegeben, und die Suspension wurde bei 100°C 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand in 2 M Natriumhydroxid (35 ml) und Wasser (50 ml) gelöst und die Lösung mit Chloroform (4 × 75 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Salzsäure auf pH 4 angesäuert und mit Chloroform (5 × 80 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als oranges Öl (1,8 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 0,96 min, m/z 183 [MH+] Intermediat (70) – 1-Methyl-4-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 00860001
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Methyl-4-nitro-1H-indol (3,8 g, Organic Process Research and Development, 2001, 5 (6) 604) und einem Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in Tetrahydrofuran, 86,3 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre Trifluoressigsäure (88 ml) zugetropft. Die resultierende Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten gerührt. Die Mischung wurde während 20 Minuten vorsichtig zu einer 2 M Natriumcarbonatlösung (750 ml) zugegeben und dann 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 300 ml) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung mittels Kieselgel-Säulenchromatografie und Eluierung mit Hexan:Ethylacetat (9:1) ergab die Titelverbindung als roten Feststoff (1,97 g).
    TLC SiO2 (Hexan:Ethylacetat (4:1)) Rf = 0,61 Intermediat (71) – 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-amin
    Figure 00860002
  • Eine Lösung von Intermediat (70) (0,50 g) in Ethanol (30 ml) wurde zu 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,050 g) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 20 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch eine "Hyflo"-Filterhilfe filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als braunes Öl (0,405 g) zu erhalten.
    TLC SiO2 (Hexan:Ethylacetat (4:1)) Rf = 0,25
  • BEISPIELE
  • Experimentelle Details zur Herstellung repräsentativer Beispiele sind nachstehend angegeben. Zusammenfassende Details weiterer Beispiel, die durch analoge Verfahren hergestellt wurden, sind in den begleitenden Tabellen angegeben.
  • BEISPIEL 10 – 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 00870001
  • Intermediat (9) (0,014 g) wurde in Acetonitril (3 ml) suspendiert, 3-Fluoranilin (0,0056 g, erhältlich von Aldrich) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Kühlschrank 2 Stunden gekühlt, filtriert und der Rückstand mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung (0,011 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 1,95 min, m/z 359 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00870002
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
    Figure 01180001
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    Figure 01210001
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    Figure 01250001
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
  • BEISPIEL 14 – 4-[(3-Chlorphenyl)(methyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01480001
  • Intermediat (9) (0,023 g) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) gelöst, und 3-Chlor-N-methylanilin (erhältlich von Avocado) (0,012 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde unter Mikrowellenbestrahlung (Leistung: 150 W) für 10 Minuten bei 180°C und weitere 10 Minuten (Leistung: 150 W) bei 150°C gerührt. Reinigung mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) ergab die Titelverbindung (0,015 g).
    LC/MS Rt 2,58 min, m/z 390 [MH+] BEISPIEL 112 – 4-({[2-(Methyloxy)phenyl]methyl}amino)-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01480002
  • Intermediat (8) (0,017 g) wurde in Acetonitril (1,5 ml) aufgenommen, um eine Aufschlämmung zu erhalten. 2-Methoxybenzylamin (erhältlich von Aldrich) (0,021 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,050 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung (0,014 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,73 min, m/z 448 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    Figure 01550001
    Figure 01560001
    BEISPIEL 133 – 6-[(1,1-Dimethylethyl)thio]-4-{(3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 01570001
  • Intermediat (14) (0,050 g), Kalium-tert-butoxid (0,015 g) und tert-Butylmercaptan (0,0135 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,007 g) und (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,005 g) in Toluol (2 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C für 3,5 Stunden erwärmt und abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wodurch ein brauneraus Feststoff (0,072 g) zurückblieb, der mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (0,008 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,83 min, m/z 382 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden aus Intermediat (14) die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 01570002
    Figure 01580001
    • (b) Isolierungsverfahren: (I) Direkt aus der Reaktionsmischung abfiltriert; es wird angenommen, dass die durch dieses Verfahren isolierten Verbindungen freie Basen sind. (II) Präparatives massengerichtetes HPLC-Verfahren (A); (IV) Reinigung mittels Kieselgelchromatografie, Eluierung mit Dichlormethan, gefolgt von Ethylacetat. Es wird angenommen, dass die durch dieses Verfahren isolierten Verbindungen freie Basen sind.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 133 unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel hergestellt:
    Figure 01590001
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
    Figure 01630001
    Figure 01640001
    Figure 01650001
    Figure 01660001
    Figure 01670001
    Figure 01680001
    BEISPIEL 577 – 4-(2,3-Dihydroxy-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylthio)-3-chinolincarboxamid:
    Figure 01690001
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (36) (0,2 g), Natriumthiomethoxid (0,058 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,076 g), (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,045 g) und Kalium-tert-butoxid (0,047 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde direkt auf eine SCX-Kartusche (10 g) gegeben und mit Methanol (150 ml), gefolgt von 2 M Ammoniak in Methanol (100 ml) eluiert. Verdampfen der Methanol/Ammoniak-Fraktion ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,13 g).
    LC/MS Rt 2,48 min, m/z 366 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 577, jedoch ohne Zugabe von Kalium-tert-butoxid zur Reaktionsmischung, hergestellt:
    Figure 01690002
    Figure 01700001
    Figure 01710001
    Figure 01720001
    BEISPIEL 134 – 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}thio)-3-chinolincarboxamid
    Figure 01720002
  • Intermediat (14) (0,020 g), Kalium-tert-butoxid (0,0061 g) und [4-(Methyloxy)phenyl]methanthiol (erhältlich von Aldrich) (0,007 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,002 g) und (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,002 g) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Mikrowellenbestrahlung bei 60°C für 8 Minuten erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde durch präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung (0,0048 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,93 min, m/z 446 [MH+] BEISPIEL 129 – 6-[(1,1-Dimethylethyl(sulfonyl]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 01730001
  • Beispiel 133 (0,010 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und Anisol (0,013 ml) wurde zugegeben. Oxon (0,075 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Quenchen mit 1 M wässrigem Natriumsulfit wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Reinigung mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) ergab die Titelverbindung (0,005 g).
    LC/MS Rt 2,48 min, m/z 414 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 01740001
    • (a) In der Reaktionsmischung dieses Beispiels wurde kein Anisol verwendet.
    • (b) Isolierungsverfahren: (II) Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (A))
  • Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie in Beispiel 129, jedoch ohne Zugabe von Anisol zur Reaktionsmischung, hergestellt.
  • Figure 01740002
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • BEISPIEL 184 – 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 01840001
  • Intermediat (16) (0,036 g) wurde in Acetonitril (2 ml) suspendiert, 3-Methoxyanilin (erhältlich von Aldrich) (0,012 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Rückstand wurde getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (0,020 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,86 min, m/z 448 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise hergestellt wurde:
    Figure 01840002
    • (b) Isolierungsverfahren: (I) Abfiltrieren aus der Reaktionsmischung
  • BEISPIEL 186 – 7-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 01850001
  • Intermediat (17) (0,058 g) wurde in Acetonitril (2 ml) suspendiert, 3-Methoxyanilin (0,024 g) (erhältlich von Aldrich) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und der Rückstand getrocknet, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (0,042 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,21 min, m/z 386 [MH+] BEISPIEL 335 – 4-[(3-Aminophenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-trifluoracetat
    Figure 01850002
  • Zu einer gerührten Mischung von Beispiel 187 (0,130 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 20°C 1 Stunde gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als gelbes Gummi (0,100 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 1,87 min, m/z 357 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden aus Beispiel 188 hergestellt: BEISPIEL 336 – 4-{(3-(Aminomethyl)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-trifluoracetat
    Figure 01860001
    LC/MS Rt 1,65 min, m/z 371 [MH+]
  • BEISPIEL 376 – 1,1-Dimethylethyl-4-({3-(aminocarbonyl)-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-6-chinolinyl}sulfonyl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 01860002
  • Eine Mischung, enthaltend Intermediat (44) (0,500 g), 1,1-Dimethylethyl-4-mercapto-1-piperidincarboxylat (0,442 g, synthetisiert gemäss US 5 317 025 A ), Kalium-tert-butoxid (0,248 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,093 g) und (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,091 g), wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem orangen Feststoff konzentriert. Dieser wurde mittels Kieselgel-Flashchromatografie und Eluieren mit einem Ethanolgradienten (0 bis 10%) in Ethylacetat gereinigt, um das Intermediat-Sulfid 1,1-dimethylethyl-4-({3-(aminocarbonyl)-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-6-chinolinyl)(thio)-1-piperidincarboxylat als gelben Feststoff (0,375 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,63 min, m/z 547 [MH+]
  • Oxon (1,6 g) wurde zu einer Lösung des Sulfids (0,370 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und mit einer Lösung von Natriumsulfit (4 g) in Wasser (150 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, und die vereinte organische Suspension wurde mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem blassgelben Feststoff extrahiert. Dieser wurde durch Umkristallisation aus siedendem Methanol gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelbes Pulver (0,265 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,47 min, m/z 579 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 01880001
    Figure 01890001
    Figure 01900001
    Figure 01910001
    Figure 01920001
    BEISPIEL 360 – 6-[(4-Hydroxyphenyl)sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl}amino]chinolin-3-carboxamid
    Figure 01930001
  • Oxon (3,9 g) wurde zu einer Lösung von Intermediat (47) (1,1 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (30 ml) gegeben, und es wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in wässrige Natriumsulfitlösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Eine Lösung des Rückstandsöls in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit einer 1 M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (4 ml) 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (2 × 25 ml) und Wasser (2 × 50 ml) verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,67 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,58 min, m/z 450 [MH+] BEISPIEL 379 – Methyl-3-[(3-(aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)sulfonyl]benzoat
    Figure 01930002
  • Zu Intermediat (45) (0,47 g) im Dimethoxyethan (10 ml) wurden Methyl-3-mercaptobenzoat (0,34 ml), Kaliumphosphat (0,42 g), Kupfer(I)iodid (0,028 g) und N,N-Diethylsalicylamid (0,39 g) gegeben. Die Mischung wurde bei 85°C 4 Stunden erwärmt, bevor weiteres Methyl-3-mercaptobenzoat (0,34 ml) und Kupfer(I)iodid (0,028 g) zugegeben wurden. Nach weiteren 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat (150 l) und Wasser (150 ml) verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mit Diethylether (20 l) trituriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether (2 × 10 ml) gewaschen, um Methyl-3-[(3-(aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)thio]benzoat als beigen Feststoff (0,37 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,09 min, m/z 474 [MH+]
  • Zu einer Lösung des Methyl-3-[(3-(aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)thio]benzoats (0,367 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde Oxon (1,91 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, bevor mit wässriger Natriumsulfitlösung gequencht und mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereint, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, und mittels Kieselgelchromatografie und Eluierung mit 2:1 Ethylacetat:Cyclohexan gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,100 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,03 min, m/z 506 [MH+]
  • Die folgenden Verbindung wurden auf die gleiche Weise wie Beispiel 379 synthetisiert, jedoch wurde als Base Kaliumcarbonat anstelle von Kaliumphosphat verwendet und es wurde kein N'N-Diethylsalicylamid zugegeben.
  • Figure 01940001
  • Figure 01950001
    • (a) Salzformen: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Isolierungsverfahren: (IV) Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (C)) (V) Kieselgel-Säulenchromatografie; es wird angenommen, dass die durch dieses Verfahren isolierten Verbindungen freie Basen sind.
  • BEISPIEL 386 – 6-(Ethylsulfonyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 01950002
  • Intermediat (37) (0,100 g) wurde mit (Oxydi-2,1-phenylen)bis(diphenylphosphin) (0,011 g), Kalium-tert-butoxid (0,025 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,008 g) in 1,4-Dioxan (1 ml) vereint. Ethanthiol (erhältlich von Aldrich, 0,023 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Mikrowellenbestrahlung (Leistung: 40 W) für 8 Minuten bei 90°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 4 M HCl in Dioxan gequencht und dann zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert, um 0,090 g rohes 6-(Ethylthio)-4-{[3-(methyloxy)phenyl)amino)-3-chinolincarboxamid zu erhalten.
  • Das rohe Sulfid wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, mit einem Überschuss an Oxon (0,375 g) behandelt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 1 M wässriger Natriumsulfitlösung gequencht, und dann zwischen Dichlormethan und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
    LC/MS Rt 2,30 min, m/z 386 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie Beispiel 386 hergestellt:
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    • (a) Salzformen: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Isolierungsverfahren: Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (A))
  • BEISPIEL 393 – 3-[(3-(Aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)sulfonyl]benzoesäure
    Figure 01970002
  • Beispiel 379 (0,1 g) wurde in Methanol (5 ml) und wässrigem 2 M Natriumhydroxid (1 ml) gelöst. Die Mischung wurde bei 75°C 4 Stunden erwärmt, bevor sie abgekühlt und bei Umgebungstemperatur 18 Stunden stehen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt.
  • Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (50 ml) gewaschen, auf pH 4 (2 M Salzsäure) angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatphasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als beigen Feststoff (0,082 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,82 min, m/z 492 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 01980001
    • (b) Isolierungsverfahren: (II) massengerichtete HPLC (Verfahren (A))
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus den in der Tabelle gezeigten Intermediaten auf ähnlich Weise wie in Beispiel 393 über Beispiel 379 aus Intermediat (45) hergestellt.
  • Figure 01990001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Isolierungsverfahren: (I) Abfiltriert und roh verwendet (IV) massengerichtete HPLC (Verfahren (C)); es wird angenommen, dass die nach diesem Verfahren isolierten Verbindungen Hydrochloridsalze sind.
  • BEISPIEL 399 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02000001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 393 (0,082 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurden N,N-Diisopropylethylamin (0,12 ml) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,071 g) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, bevor eine Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 M, 0,8 ml, Aldrich) zugegeben wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde mehr Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 M, 0,8 ml, Aldrich) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat (200 ml) und wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) verteilt. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,022 g).
    LC/MS Rt 2,61 in, m/z 519 [MH+]
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
  • Auf ähnliche Weise wurden aus Beispiel 394 die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02050001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Isolierungsverfahren: (I) Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (C)) (II) Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (A))
  • BEISPIEL 421 – 4-{[3-(Eethyloxy)phenyl]amino}-6-(4-piperidinylsulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02060001
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 472 (1,3 g) in Anisol (9 ml), wurde eine Lösung von 95%-iger Trifluoressigsäure in Wasser (45 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (2 × 20 l) co-verdampft und mit Diethylether trituriert, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde zwischen wässrigem Kaliumcarbonat (300 ml) und Chloroform (300 ml) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,1 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 1,94 min, m/z 441 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02060002
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    BEISPIEL 424 – 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-{[1-(phenylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02090001
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 421 (0,050 g) und Triethylamin (0,025 ml) in Dioxan (2 ml), wurde Benzoylchlorid (0,020 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und wurde dann mit Methanol (5 ml) verdünnt. Die Lösung wurde auf eine Aminopropylkartusche gegeben und mit Methanol eluiert. Das Eluierungsmittel wurde verdampft, und das zurückbleibende Gummi wurde mittels SPE-Chromatografie und Eluierung mit einem Gradienten aus Methanol in Chloroform (0 bis 10%) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,043 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,63 min, m/z 545 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02100001
    Figure 02110001
    Figure 02120001
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    BEISPIEL 449 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-[(1-methyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02160001
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 423 (0,050 g) und Triethylamin (0,025 ml) in N,N-Dimethylformamid (2 ml), wurde Methyliodid (0,0075 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Einblasen unter Stickstoff konzentriert. Reinigung mittels Kieselgelchromatografie und Eluierung mit Dichlormethan/Methanol (95:5) ergab einen weissen Feststoff, der in Dioxan (10 ml) gelöst und mit 4 M Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (0,100 ml) behandelt wurde. Bach Verdampfen durch Einblasen unter Stickstoff wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff (0,028 g) erhalten.
    LC/MS Rt 1,99 min, m/z 481 [MH+] BEISPIEL 450 – 6-[{1-Acetyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02160002
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 423 (0,050 g) in Pyridin (2 ml), wurde Essigsäureanhydrid (0,011 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zwischen Chloroform (100 ml) und 10%-iger Natriumcarbonatlösung (100 ml) verteilt, die Phasen wurden durch hydrophobe Fritten getrennt und die organischen Phasen wurden mit 4 M Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (0,100 ml) behandelt. Nach Verdampfen durch Einblasen unter Stickstoff wurde die Titelverbindung als blassgelber Feststoff (0,021 g) erhalten.
    LC/MS Rt 2,32 min, m/z 509 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    BEISPIEL 473 – 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amiao}-6-({2-[(2-methylpropanoyl)amino]ethyl}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02200001
  • Eine Lösung von Beispiel 364 (0,052 g) in Anisol (1 ml) wurde mit einer Lösung von 95%-iger Trifluoressigsäure in Wasser (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat trituriert, und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und Ether gewaschen und getrocknet, um einen gelben Feststoff (0,031 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde mit Dioxan (2 ml) behandelt, und die Suspension wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0,04 ml), gefolgt von Isobutyrylchlorid (0,015 ml, Aldrich) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Methanol (5 ml) verdünnt und auf eine Aminopropyl-SPE-Kartusche gegeben. Eluierung mit Methanol ergab nach Verdampfen des Lösungsmittels ein Gummi. Das Gummi wurde mittels Kieselgelchromatografie und Eluierung mit einem Gradienten von 0 bis 6% Methanol in Chloroform gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,017 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,22 min, m/z 471 [MH+] BEISPIEL 458 – 6-{[1-(1H-Imidazol-4-ylcaxbonyl)-4-piperidinyl)sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02210001
  • Zu einer Lösung, enthaltend Intermediat (54) (0,041 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml), wurden Imidazol-4-carbonsäure (0,012 g, Aldrich), (1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBop) (0,053 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,03 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das zurückbleibende Gummi wurde unter Verwendung einer Aminopropyl-SPE-Kartusche, Eluierung mit Methanol, gefolgt von Kieselgelchromatografie (SPE-Kartusche), und Eluierung mit einem Gradienten von 0 bis 8% Methanol in Chloroform gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,031 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,32 min, m/z 549 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02210002
    Figure 02220001
    BEISPIEL 461 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-{[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02220002
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 423 (0,050 g) in 1,4-Dioxan (2 ml), wurde Methansulfonylchlorid (0,009 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zwischen Ethylacetat (100 ml) und 10%-iger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) verteilt, getrennt und getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in 1,4-Dioxan gelöst und mit 4 M Wasserstoffchlorid in 1,4-Dioxan (0,100 ml) behandelt. Nach Verdampfen wurde die Titelverbindung als blassgelber Feststoff (0,021 g) erhalten.
    LC/MS Rt 2,5 min, m/z 545 [MH+] BEISPIEL 462 – 6-{[4-(Cyclopropylmethoxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(3-methoxyphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid-hydrochlorid
    Figure 02220003
  • Tributylphosphin (0,05 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von Beispiel 360 (0,052 g), Cyclopropylmethanol (0,028 g) und Di-tert- butylazodicarboxylat (0,06 g) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) bei 20°C unter Stickstoff zugegeben, und das Rühren wurde bei 20°C für 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,09 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 3,4 min, m/z 504 [MH+] BEISPIEL 463 – 6-[(4-Ethoxyphenyl)sulfonyl]-4-[(3-methoxyphenyl)amino]chinolin-3-carboxamid-hydrochlorid
    Figure 02230001
  • Eine gerührte Mischung von Beispiel 360 (0,05 g), Iodethan (0,35 ml) und Kaliumcarbonat (0,02 g) in Acetonitril (1,5 ml) wurde 1 Stunden bei Rückflusstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockenheit verdampft. Der resultierende Feststoff wurde. zwischen Dichlormethan (2 × 15 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,033 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,87 min, m/z 478 [MH+]
  • Die folgenden Beispiele wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
    Figure 02230002
    Figure 02240001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
  • BEISPIEL 467 – 4-{[3-(3-Furyl)phenyl]amino}-6-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]chinolin-3-carboxamid-hydrochlorid
    Figure 02240002
  • Eine gerührte Mischung von Beispiel 254 (0,051 g), 3-Furanborsäure (0,017 g, Aldrich), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,05 g) und 2 M Natriumcarbonatlösung (1 ml) in Dimethoxyethan (2 ml) wurde bei 100°C 1 Stunde erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und in eine 2 M Natriumcarbonatlösung gegossen und in Dichlormethan (2 × 15 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,026 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,93 min, m/z 500 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02250001
    • (a) Beispiel 468 wurde als freie Base durch Triturieren mit Ether isoliert.
    • (b) Beispiel 469 wurde als freie Base mittels Kieselgelchromatografie und Eluieren mit Ethylacetat isoliert.
  • BEISPIEL 475 – 6-{[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfonyl}-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02250002
  • Eine Lösung von Intermediat (53) (0,04 g) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Oxon (0,22 g) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1 M Natriumsulfitlösung (1 ml) gequencht und in Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden unter Verwendung einer hydrophoben Fritte getrocknet und im Vakuum verdampft, und das Produkt wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,016 g) behandelt. Nach 5 Minuten wurden Dimethylamin-hydrochlorid (0,065 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,015 ml) in N,N-Dimethylformamid (2 l) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Reinigung mittels SCX-Chromatografie (IST IsoluteTM 10 g) und Eluierung mit Methanol und 2 M Ammoniak/Methanol ergaben ein gelbes Öl. Weitere Reinigung mittels massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,009 g).
    LC/MS Rt 2,34 in, m/z 489 [MH+] BEISPIEL 540 – 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02260001
  • Zu einer Lösung von Intermediat (33) (0,050 g) in N,N-Dimethylformamid wurden 5-Chlor-3-pyridinamin (0,032 g, Specs) und Pyridinhydrochlorid (0,029 g) zugegeben und die Mischung wurde bei 90°C 16 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom bei 45°C ausgeblasen. Der Rückstand wurde mit Acetonitril trituriert und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,25 min, m/z 391 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02270001
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
    • (b) Isolierungsverfahren: (I) Triturieren mit Acetonitril, gefolgt von Eluierung durch eine Aminopropyl-SPE-Kartusche mit Methanol. (II) Die Reaktion wurde bei 80°C in Acetonitril durchgeführt, und das Produkt wurde durch Filtration der Reaktionsmischung isoliert. (III) Präparative massengerichtete HPLC (Verfahren (A)), gefolgt von Kieselgelchromatografie und Eluierung mit 3% Methanol in Dichlormethan. (IV) Triturieren mit Acetonitril, gefolgt von Isolierung des Produkts durch Filtration.
  • BEISPIEL 480 – Ethyl-3-{[3-(aminocarbonyl)-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-chinolinyl]sulfonyl}propanoat
    Figure 02280001
  • Zu einer Lösung von Intermediat (57) (0,82 g) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) wurde Oxon (4,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, bevor sie mit wässriger Natriumsulfitlösung gequencht und mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereint, mit Wasser gewaschen, unter Verwendung einer hydrophoben Fritte getrocknet, im Vakuum konzentriert, und mittels Kieselgelchromatografie und Eluierung mit einem Ethylacetat:Cyclohexan-Gradienten gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,12 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,61 min m/z 484 [MH+] BEISPIEL 481 – 3-[(3-(Aminocarbonyl)-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-chinolinyl)sulfonyl]propansäure-hydrochlorid
    Figure 02280002
  • Zu einer Lösung von Intermediat (53) (0,8 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml wurde Oxon (4,6 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt, bevor mit wässriger Natriumsulfitlösung gequencht und mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert wurde. Die wässrigen Phasen wurden vereint und in eine Oasis-Kartusche gegeben und mit Wasser und Methanol eluiert. Die Methanolfraktionen wurden vereint und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in eine SPE-Kartusche gegeben (Isolute, Aminopropyl-Feststoffphase) und mit Methanol und 2 M Ammoniak/Methanol eluiert; Verdampfen der Methanol/Ammoniak-Fraktion ergab ein oranges Öl. Weitere Reinigung mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,003 g).
    LC/MS Rt 2,23 min, m/z 462 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindung hergestellt:
    Figure 02290001
    • (a) Salzformen: HCl = Hydrochlorid
  • BEISPIEL 482 – 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-{[3-(4-morpholinyl)-3-oxopropyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02300001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 481 (0,035 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,029 g gegeben. Nach 5 Minuten wurden Morpholin (0,007 ml, erhältlich von Aldrich) und N,N-Diisopropylethylamin (0,026 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und direkt in eine SCX-Kartusche (IST IsoluteTM, 5 g) gegeben. Eluierung mit Methanol und 2 M Ammoniak/Methanol ergab einen orangen Rückstand, der mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) weiter gereinigt wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,006 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,37 min, m/z 531 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02300002
    Figure 02310001
    BEISPIEL 551 – 6-{[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]thio}-4-[(3-fluorphenyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 02320001
  • Zu einer Lösung von Intermediat (59) (0,04 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,038 g) zugegeben. Nach 5 Minuten wurden Dimethylaminhydrochlorid (0,026 g) und N,N-Diisopropylethylamin (0,07 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und direkt in eine SCX-Kartusche (IST IsoluteTM, 5 g) gegeben, und mit Methanol, gefolgt von 2 M Ammoniak in Methanol, eluiert, um die Titelverbindung als oranges Öl (0,038 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,39 min, m/z 427 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02320002
    Figure 02330001
    Figure 02340001
    BEISPIEL 485 – 6-{[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfonyl}-4-[(3-fluorphenyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02350001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 551 (0,038 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Oxon (0,22 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, bevor mit wässriger Natriumsulfitlösung gequencht und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereint, mittels Filtration durch eine hydrophobe Fritte getrocknet und im Vakuum konzentriert. Reinigung mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,015 g)
    LC/MS Rt 2,31 min, m/z 459 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02350002
    Figure 02360001
    Figure 02370001
    Figure 02380001
    Figure 02390001
    Figure 02400001
    Figure 02410001
    Figure 02420001
    Figure 02430001
    BEISPIEL 495 – 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-{[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02440001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 477 (0,03 g) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde Ethyl-4-brombutyrat (0,01 ml, erhältlich von Aldrich) zugegeben. Die Mischung wurde bei 120°C 48 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Reinigung mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,007 g).
    LC/MS Rt 2,3 min, m/z 501 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02440002
    • (a) Salzform: HCl = Hydrochlorid
  • BEISPIEL 518 – 6-{[2-(Dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid-Formiatsalz
    Figure 02450001
  • Zu einer gerührten Mischung von Beispiel 477 (0,05 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden Methyliodid (0,33 g) und Triethylamin (0,032 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde direkt auf eine SPE-Kartusche (1 g) gegeben und mit 4% Methanol in Chloroform eluiert; das Eluierungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,003 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,01 min, m/z 461 [MH+].
  • BEISPIEL 519 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid-Formiatsalz
  • Beispiel 519 wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 518 aus Beispiel 422 hergestellt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,05 g) zu erhalten.
    Figure 02450002
    LC/MS Rt 1,94 min, m/z 455 [MH+] BEISPIEL 521 – 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-{[2- (methyloxy)ethyl]thio}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02460001
    Zu einer Lösung von Beispiel 337 (0,05 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,015 g) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, wonach Methyliodid (0,0078 ml) zugegeben wurde; die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt, die Phasen mittels einer hydrophoben Fritte getrennt, und die organische Phase verdampft. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,025 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,46 min, m/z 416 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden aus Beispiel 528 die folgenden Verbindungen hergestellt: BEISPIEL 571 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-{[2-(methyloxy)ethyl]thio}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02460002
    LC/MS Rt 2,40 min, m/z 410 [MH+] BEISPIEL 523 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 02470001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 528 (0,05 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Oxon (0,311 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, bevor mit wässriger Natriumsulfitlösung gequencht und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, und die Mischung wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff (0,035 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,1 min, m/z 428 [MH+] BEISPIEL 524 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-{[2-(methyloxy)ethyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02470002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 523 (0,018 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde unter Stickstoff Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,017 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt, wonach Methyliodid (0,0026 ml) zugegeben wurde, das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und verdampft. Das rohe Produkt wurde unter Verwendung von präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,0024 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,3 min, m/z 442 [MH+] BEISPIEL 536 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfinyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02480001
  • Zu einer Mischung, enthaltend Beispiel 544 (0,10 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml), wurde Oxon (0,253 g) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumsulfitlösung (0,25 g) in Wasser (10 ml) geqencht, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden zur Trockenheit verdampft und der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,028 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,24 min, m/z 503 [MH+] BEISPIEL 537 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfinyl)-4-[(3-hydroxyphenyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid
    Figure 02490001
  • Eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 2,2 ml) wurde zu einer eisgekühlten Mischung, enthaltend Beispiel 478 (0,35 g) in Dichlormethan (25 ml), unter Stickstoff zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und dann mit einem weiteren Anteil Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 2,2 ml) behandelt und für weitere 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Methanol (10 ml) gequencht und im Vakuum zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (30 ml) und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (30 ml) verteilt, die organischen Extrakte wurden im Vakuum zur Trockene verdampft, und der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,075 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,46 min, m/z 505 [MH+] REFERENZBEISPIEL 575 – 7-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfinyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02490002
  • Eine Mischung, enthaltend Intermediat (65) (0,15 g), 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,04 g) und Triethylamin (5 ml) in Ethanol (25 ml) und N,N- Dimethylformamid (10 ml), wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden hydriert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, der Rückstand mit Ethanol/N,N-Dimethylformamid (3:1, 50 ml) gewaschen und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,035 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,32 min, m/z 489 [MH+] REFERENZBEISPIEL 545 – 7-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02500001
  • Oxon (0,22 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Beispiel 575 (0,035 g) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 24 Stunden gerührt, ein weiterer Anteil Oxon (0,17 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von Natriumsulfit (1,2 g) in Wasser (15 ml) gequencht, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als sandfarbenen Feststoff (0,035 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,66 min, m/z 505 [MH+] BEISPIEL 576 – 6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}thio)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-Formiatsalz
    Figure 02500002
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (45) (0,47 g), Intermediat (69) (0,37 g), Kupferiodid (0,06 g) und Kaliumcarbonat (0,47 g) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (10 ml) wurde bei 100°C unter Stickstoff 4 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, und die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,1 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,35 min, m/z 488 [MH+] BEISPIEL 547 – 6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}sulfinyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid und BEISPIEL 546 – 6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02510001
    Beispiel 547
    Figure 02510002
    Beispiel 546
  • Oxon (1,2 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Beispiel 576 (0,1 g) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung von Natriumsulfit (3 g) in Wasser (30 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (4 × 50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um Beispiel 546 als gelben Feststoff (0,010 g) und Beispiel 547 als gelben Feststoff (0,041 g) zu erhalten.
    Beispiel 546: LC/MS Rt 2,57 min, m/z 520 [MH+]
    Beispiel 547: LC/MS Rt 2,12 in, m/z 504 [MH+] BEISPIEL 586 – 8-Methyl-4-[(3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02520001
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,008 g; 60%-ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde [(3-Methyl-5-isoxazolyl)methyl]amin (erhältlich von Aldrich) (0,020 g) zugegeben und die Mischung bei 80°C 30 Minuten erwärmt. Eine Suspension von Intermediat (33) (0,020 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 80°C 3 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von Ethanol (0,1 ml) gequencht. Die Mischung wurde auf eine 2 g SCX-Kartusche geladen, mit Methanol gewaschen, und das Produkt mit 10%-igem "880"-Ammoniak in Methanol eluiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,009 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,23 min, m/z 361 [MH+] BEISPIEL 544 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}thio)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid
    Figure 02530001
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (45) (50 g), Intermediat (28) (40 g) und Kaliumcarbonat (40 g) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (500 ml) wurde entlüftet (durch Evakuieren des Gefässes und dreimaliges Wiederauffüllen mit Stickstoff) und unter Stickstoff belassen. Kupfer(I)iodid (5 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 90°C 23 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt und in Wasser (2,5 2) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zur teilweisen Trockenheit abgesaugt. Der feuchte Feststoff wurde in Chloroform (4 l) gelöst und mit 1 N Natriumhydroxidlösung (1 l), gefolgt von Wasser (2 × 1 l) und Kochsalzlösung (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wodurch ein klebriger Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde aus heissem Ethanol (650 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung als Feststoff (45,1 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,60 min, m/z 487 [MH+]
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 02530002
    Figure 02540001
    BEISPIEL 544 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}thio)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid (Alternative Synthese)
    Figure 02550001
  • Intermediat (45) (5,0 g), Intermediat (28) (2,89 g), Kupferiodid (0,506 g) und Kaliumcarbonat (2,94 g) wurden zu 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU, 25 ml) zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde unter Stickstoff auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 100°C 7 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht gerührt. DMPU (20 ml) und Wasser (80 ml), enthaltend Pyridin (0,43 ml), wurden zugegeben, und die Aufschlämmung wurde auf 100°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde mit Kristallen von Beispiel 544 geimpft und 1 Stunde bei 100°C gerührt. Die Suspension wurde während 6 Stunden stufenweise abgekühlt, so dass das Produkt kristallisieren konnte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (3,9 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,58 min, m/z 487 [MH+] BEISPIEL 478 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phexiyl]amino}-3-chinolincarboxamid (Alternative Synthese)
    Figure 02550002
  • Zu einer im Wasserbad gekühlten Lösung von Beispiel 544 (29 g) in N,N-Dimethylformamid (290 ml) wurde Oxon (87 g) portionsweise während 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und dann in eine kalte (5°C) Lösung von Natriummetabisulfit (45 g) in Wasser (2 l) gegossen. Nach 35-minütigem Rühren wurde die Mischung mit Chloroform (2 l + 3 × 800 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (3 × 600 ml) gewaschen, und die wässrigen Waschphasen wurden mit Chloroform (600 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft, so dass ein Feststoff zurückblieb, der im Vakuum bei 40°C 3 Tage getrocknet wurde, um die Titelverbindung (27,8 g) zur Verfügung zu stellen.
    LC/MS Rt 2,62 min, m/z 519 [MH+]
  • Der Feststoff wurde aus heissem Ethanol, enthaltend 20% Wasser (5 l) kristallisiert, um die Titelverbindung (20,2 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,62 min, m/z 519 [MH+] BEISPIEL 478 – 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid (Alternatives Verfahren)
    Figure 02560001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 544 (3,5 g) in Eisessig (18 ml) und Wasser (3,5 ml) wurde Oxon (5,76 g) portionsweise während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 20°C gerührt, und überschüssiges Oxon wurde mit einer Lösung von Natriumsulfit (0,545 g) in Wasser (3,5 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Eisessig (11 ml) und Wasser (21 ml) verdünnt, auf 90°C erwärmt, durch Zutropfen von 2 M wässrigem Natriumhydroxid (20 ml) während 30 Minuten behandelt und während 30 Minuten auf 25°C abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser (3 × 25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (3,0 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,54 min, m/z 519 [MH+]
  • BEISPIEL 588 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid-Formiatsalz
    Figure 02570001
  • Zu einer Suspension von Beispiel 577 (0,04 g) in Methanol (10 ml) wurde Natriumperiodat (0,023 g) in Wasser (0,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (A)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,017 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,0 min, m/z 382 [MH+] BEISPIEL 307 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid (Alternative Synthese)
    Figure 02570002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 577 (0,04 g) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde Oxon (0,337 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und durch Zugabe von 10%-iger Natriumsulfitlösung (15 ml) gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Feststoff (0,018 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 22 min, m/z 398 [MH+] REFERENZBEISPIEL 688 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-7-(methylthio)-3-chinolincarboxamid
    Figure 02580001
  • Eine gerührte Mischung von Intermediat (104) (0,50 g), Natriummethanethiolat (0,35 g), Kaliumcarbonat (0,43 g) und Kupfer(I)iodid (0,025 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser (50 ml) gegossen und 15 Minuten gerührt. Das feste Material wurde abfiltriert, im Vakuum bei 80°C 2 Stunden getrocknet und in Ethanol:Wasser (15:1, 50 ml) 30 Minuten gekocht. Unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockenheit verdampft, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (0,163 g) zu erhalten.
    LC/MS Rt 2,40 min, m/z 366 [MH+] REFERENZBEISPIEL 548 – 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-7-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid
    Figure 02580002
  • Beispiel 548 wurde aus Beispiel 688 auf ähnliche Weise wie Beispiel 129, jedoch ohne Zugabe von Anisol zur Reaktionsmischung, unter Verwendung von 10:1 N,N-Dimethylformamid:Wasser als Lösungsmittel und Reinigen mittels präparativer massengerichteter HPLC (Verfahren (C)) hergestellt.
    LC/MS Rt 2,50 min, m/z 398 [MH+]

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon:
    Figure 02600001
    worin R1 C1-6-Alkyl; C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl(C1-4-alkyl)-, worin das C3-7-Cycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus =O und OH ausgewählten Substituenten substituiert ist; C4-7-Cycloalkyl, kondensiert mit einem Arylring; Aryl- oder Aryl(C1-6-alkyl)-, worin das Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-CONR6-, C1-6-Alkyl-CO-, Halogen, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkoxy(C1-4-alkyl)-, C1-6-Alkoxy-C2-6-alkoxy-, C1-6-Alkoxycarbonyl, -CN, R4R5NCO3, R7R8N-, R9R10NCONR11-, HO(CH2)2-6O-, R12R13NSO2(CH2)m-, (4-Morpholinyl)-C2-6-alkoxy, -NR14SO2-C1-6-Alkyl, Aryloxy, Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl), CO2H, R21R22N(C1-4-Alkyl)-, C1-6-Alkoxy-CONR23(CH2)m-, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit C1-6-Alkyl) substituiert ist; Aryl, kondensiert mit einem C4-7-Cycloalkylring, worin der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren =O substituiert ist; Aryl, kondensiert mit einem Heterocyclylring, worin der Heterocyclylring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus =O, -COC1-4-Alkyl und C1-4-Alkyl, substituiert ist; Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-6-alkyl)-, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Aryl(C1-4-alkyl), C1-6-Alkoxy, Halogen und C1-6-Alkoxy-CO, substituiert ist; oder Heterocyclyl, gegebenenfalls mit einem Aryl- oder Heteroarylring kondensiert; R2 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R34 eine Gruppe der Formel:
    Figure 02610001
    ist, worin R3 ist: C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus -OH, -NR16COR15, -NR17R18, -CO2R24, C1-6-Alkoxy-CONR25-, -CONR26R27, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkyl-SO2NR33- oder einer Gruppe mit einer der folgenden Formeln:
    Figure 02610002
    C3-7-Cycloalkyl; Aryl oder Aryl(C1-6-alkyl)-, worin das Aryl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, Halogen-, C1-6-Alkoxy-, -CO2R28, -CH2CO2H, -OH, Aryl (gegebenenfalls substituiert mit einer C1-6-Alkoxygruppe), Heteroaryl, -CONR29R30, C3-7-Cycloalkoxy, C3-7-Cycloalkyl(C1-6-alkoxy)- oder -CF3, substituiert ist; Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-6-alkyl)-, worin das Heteroaryl gegebenenfalls mit einer oder mehreren C1-6-Alkyl- oder -CONR29R30-Gruppen substituiert ist; oder Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO-, Heteroaryl-CO- (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkylgruppen), C1-6-Alkoxy-CO-, Aryl-CO-, R31R32NCO-, C1-6-Alkyl-SO2-, Aryl-SO2, -Heteroaryl-SO2 (gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkyl-CONH-Gruppen), substituiert ist, wobei das Heterocyclyl mit der S(=O)n-Einheit durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist, m 0 bis 6 ist, n 0, 1 oder 2 ist; R19 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R20 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen oder C1-6-Alkoxy ist; R4 bis R18, R21 bis R25, R28 und R31 bis R33 alle jeweils unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl darstellen; R26 und R27 jeweils unabhängig voneinander H, C1-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl darstellen; R29 und R30 jeweils unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, darstellen; R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können; R9 und R10 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können; R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, wie z. B. Morpholin, bilden können; R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können; R26 und R27 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können; R29 und R30 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring, wie z. B. Morpholin, bilden können; R31 und R32 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden können.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 ausgewählt ist aus Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy-, -CN, -(CH2)m(OH), C1-6-Alkyl-CO-; Aryl, kondensiert mit einem Heterocyclylring; und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl, Halogen oder C1-6-Alkoxygruppen.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R1 ausgewählt ist aus Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Pyridyl und Pyrazolyl.
  4. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 ausgewählt ist aus:
    Figure 02630001
  5. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 ausgewählt ist aus Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, -CN, -OMe, -OH oder COMe; und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Methyl-, Ethyl-, Fluor-, Chlor- oder Methoxygruppe(n).
  6. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 ausgewählt ist aus 3-(Methyloxy)phenyl, 3-Methylphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl, 3-Acetylphenyl, 4-Hydroxy-3-(methyloxy)phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 1-Methyl-1H-benzimidazolyl-6-yl, 1-Methyl-1H-indazol-6-yl, 5-(Methyloxy)-3-pyridinyl, 3-Pyridinyl, 1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl, 5-Methyl-3-pyridinyl, 1,3-Benzothiazol-6-yl, 5-Fluor-3-pyridinyl, 5-Chlor-3-pyridinyl.
  7. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 ausgewählt ist aus: C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus -NR16COR15, -CONR26R27, C3-7-Cycloalkyl; Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy- und CONR29R30; Heterocyclyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1-6-Alkyl-CO-, C3-7-Cycloalkyl-CO- und Heteroaryl-CO-.
  9. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Isopropyl, MeCONH(CH2)2-, Me2NCO(CH2)2-; Cyclopentyl; Aryl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Methoxy-, Methyl- oder -CONMe2-Gruppe(n) substituiert ist; Heterocyclyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus MeCO-, Cyclopropyl-CO und 2-Furyl-CO-, substituiert ist.
  10. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 4-(Methyloxy)phenyl, Phenyl, 3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Bis(methyloxy)phenyl, 3,4,5-Tris(methyloxy)phenyl oder 3-(Ethyloxy)phenyl ist.
  11. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 eine Piperidinylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus MeCO-, Cyclopropyl-CO und 2-Furyl-CO-, substituiert ist.
  12. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 1-Acetyl-4-piperidinyl, 1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl oder 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl ist.
  13. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R20 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor oder Chlor ist.
  14. Verbindung gemäss irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin n 2 ist.
  15. Verbindung gemäss Anspruch 1, die 4-[(3-Methylphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolin-carboxamid, 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolin-carboxamid, 4-[(1-Methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 6-(Cyclopentylsulfonyl)-4-[(3-fluorphenyl)amino]-3-chinolincarboxamid, 4-{[3-(Methyloxy)phenyl]amino}-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-{[2-(Acetylamino)ethyl]sulfonyl}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)thio]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-{[2-(Acetylamino)ethyl]thio}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 4-[(1-Methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-{[4-Hydroxy-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Acetylphenyl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 7-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Acetylphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Chlorphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-(1,3-Benzothiazol-6-ylamino)-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-{[4-(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl}amino]-6-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 4-{[4-Fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-6-(methylsulfonyl}-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(phenylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-6-(methylsulfonyl)-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-{[5-(methyloxy)-3-pyridinyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(3-methylphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(3-cyanophenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, Methyl-3-[(3-aminocarbonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-chinolinyl)sulfonyl]benzoat, 6-{[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-{[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid, 6-{[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-{[3-(Ethyloxy)phenyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-{[2-(Acetylamino)ethyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-({3-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 6-{[1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-6-{[1-(2-furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-{[1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-6-{[1-(2-furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-{[1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-4-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)sulfonyl]-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-({2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl}sulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 6-{[1-(2-Furanylcarbonyl)-4-piperidinyl]sulfonyl}-8-methyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-6-yl)amino]-3-chinolincarboxamid, 6-{[3-(Dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfonyl}-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 4-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Chlor-2-fluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 6-({5-[(Dimethylamino)carbonyl]-3-pyridinyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid-hydrochlorid, 8-Methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-8-methyl-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid, 4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 4-(3,4-Dihydro-2H-chromen-5-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfinyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 8-Ethyl-4-{[4-fluor-3-(methyloxy)phenyl]amino}-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Ethyl-4-[(3-fluorphenyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-ethyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-ethyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Ethyl-6-(methylsulfonyl)-4-(3-pyridinylamino)-3-chinolincarboxamid, 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-fluor-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(ethylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(propylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(5-chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 6-(Ethylsulfonyl)-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-(ethylsulfonyl)-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-6-(propylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(5-Chlor-3-pyridinyl)amino]-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-8-methyl-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  16. Verbindung gemäss Anspruch 1, die 4-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-4-ylamino)-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(1-methyl-1H-indazol-6-yl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3-Cyanophenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 8-Methyl-4-[(5-methyl-3-pyridinyl)amino]-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-8-methyl-6-(methylsulfonyl)-3-chinolincarboxamid, 4-[(1-Ethyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]-8-methyl-6-[(1-methylethyl)sulfonyl]-3-chinolincarboxamid, 6-[(1,1-Dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-8-methyl-3-chinolincarboxamid, 8-Chlor-6-[(1,1-dimethylethyl)sulfonyl]-4-[(5-fluor-3-pyridinyl)amino]-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  17. Verbindung gemäss Anspruch 1, die 6-({3-[(Dimethylamino)carbonyl]phenyl}sulfonyl)-8-methyl-4-{[3-(methyloxy)phenyl]amino}-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
  18. Verbindung der Formel (I) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung in der medizinischen Behandlung.
  19. Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen und/oder allergenen Leiden.
  20. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten, und gegebenenfalls eine oder mehrere andere therapeutische Bestandteile.
  21. Kombination, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und einen oder mehrere andere therapeutische Bestandteile.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, chronischer Bronchitis, Emphysem, atopischer Dermatitis, Nesselfieber, allergischer Rhinitis (saisonal oder beständig), vasomotorischer Rhinitis, nasaler Polypen, allergischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, berufsbedingter Konjunktivitis, infektiöser Konjunktivitis, eosinophilen Syndromen, eosinophilen Granulomen, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, chronischem unspezifischem respiratorischem Syndrom (COPD, chronic obstrucitve pulmonary disease), einschliesslich chronischer Bronchitis und Emphysem, septischem Schock, eiternder Colitis, Morbus Crohn, reperfusionaler Verletzung des Herzmuskels und des Gehirns, chronischer Glomerulonephritis, Endotoxinschock, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, Multipler Sklerose oder Beeinträchtigungen der Gedächtnisleistung (einschliesslich Alzheimer).
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: (i) Behandeln einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 02720001
    worin R34, R19 und R20 wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel R1R2NH, worin R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert oder geeignet geschützt sind; (ii) wenn n = 0 ist, Behandeln einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 02720002
    worin R1, R2 und R20 wie in Anspruch 1 definiert sind, und Z Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder ein Halogen, z. B. Chlor, darstellt, und Y Wasserstoff, Chlor, Brom oder Iod darstellt, mit einem Thiol der Formel R3SH oder einem Natriumsalz R3SNa hiervon, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, vorausgesetzt dass zumindest eines von Y und Z ein Halogen darstellt; (iii) Entschützen des geschützten Derivats der Verbindung der Formel (I).
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