NO330754B1 - Kinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske formuleringer omfattende slike, slike forbindelser i medisinsk terapi samt slike forbindelser for behandling av sykdom - Google Patents

Kinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske formuleringer omfattende slike, slike forbindelser i medisinsk terapi samt slike forbindelser for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO330754B1
NO330754B1 NO20055421A NO20055421A NO330754B1 NO 330754 B1 NO330754 B1 NO 330754B1 NO 20055421 A NO20055421 A NO 20055421A NO 20055421 A NO20055421 A NO 20055421A NO 330754 B1 NO330754 B1 NO 330754B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO20055421A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055421L (no
NO20055421D0 (no
Inventor
Brian Evans
Stephen Barry Guntrip
Michael David Barker
Alison Judith Redgrave
Stuart Holman
Paul Spencer Jones
Ian Robert Baldwin
Colin David Eldred
Christopher James Lunniss
Julie Nicole Hamblin
Mika Kristian Lindvall
Anthony William Dean
Sharon Lisa Gough
Tracy Jane Redfern
John Edward Robinson
Michael Woodrow
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0311688A external-priority patent/GB0311688D0/en
Priority claimed from GB0326187A external-priority patent/GB0326187D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20055421D0 publication Critical patent/NO20055421D0/no
Publication of NO20055421L publication Critical patent/NO20055421L/no
Publication of NO330754B1 publication Critical patent/NO330754B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det nye forbindelser med formel (I), eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvor R1, R2, R19, R20 og R34 er som beskrevet i beskrivelsen, fremgangsmåter for fremstilling av dem, formuleringer inneholdende dem og anvendelse av dem i terapi for behandling av inflammato-riske sykdommer.

Description

KINOLINDERIVATER SOM FOSFODIESTERASE-HEMMERE.
Foreliggende oppfinnelse angår kinolinforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av dem, mellomprodukter som er anvendelige i disse fremgangsmåte-ne, og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene. Oppfinnelsen angår også disse kinolinforbindelsene i terapi, for eksempel for behandling og/eller forebygging av inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer, så som kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma, revmatoid artritt eller allergisk rhinitt.
WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) beskriver 4-amino-kinolinderivater hvor 4-aminogruppen NR<4>R<5>kan representere en acyklisk aminogruppe hvor R4 og R<5>hver, uavhengig, kan representere hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl etc; NR<4>R<5>kan alternativt representere en alifatisk hetero-cyklisk gruppe. Forbindelsene er beskrevet som hemmere av cGMP fosfodiesterase, spesielt type 5 (PDE5).
EP 0 480 052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) beskriver 4-aminokinolin-3-karboksamider hvor 4-aminogruppen NHR<4>kan representere en aminogruppe hvor R<4>representerer fenyl, tetrahydronaftyl eller naftyl, eventuelt substituert med alkyl, halogen, alkoksy etc; og 3-karboksamidgruppen CONR<2>R<3>representerer en primær, sekundær eller tertiær karboksamidgruppe. Forbindelsene er beskrevet som hemmere av mavesyresekresjon og som cellebeskyttende midler; hemning av ATPasen aktivert av H+ og K<+>i cellene i magesekkens vegg er også beskrevet.
Det er ønskelig å finne nye forbindelser som binder seg til, og fortrinnsvis hemmer, fosfodiesterase type IV (PDE4).
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor: R<1>er 3-(metyloksy)fenyl, R2 er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl, R<3>er 3-[(dimetylamino)karbonyl]fenyl og n er 2;
eller
R<1>er 3-cyanofenyl, R<2>er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl, R3 er metyl og n er 2.
Disse forbindelsene er innenfor omfanget av referanseformel (A):
hvor:
R<1>er
Ci-e-alkyl;
C3-7-cykloalkyl eller C3-7-cykloalkyl(Ci^-alkyl)-, hvor C3-7-cykloalkyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra =0 og OH;
C4-7-cykloalkyl kondensert til en arylring;
aryl eller aryl(Ci-6-alkyl)-, hvor aryl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-e-alkyl, Ci^-alkyl-CONR<6->, Ci.6-alkyl-CO-, halogen, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, Ci-6-alkoksy-, Ci.6-alkoksy-(Ci^-alkyl)-, Ci_6-alkoksy-C2_6-alkoksy-, Ci.6-alkoksykarbonyl, -CN,R<4>R<5>NCO, R<7>R<8>N-, R<9>R<10>NCONR<11->, HO(CH2)2.60-, R<12>R<13>NS02(CH2)m-, (4-morfolinyl)C2-6-alkoksy, -NR<14>S02Ci-6-alkyl, aryloksy, heteroaryl (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl), C02H, R<21>R<22>N(Ci^-alkyl)-, Ci.6-alkoksy-CONR<23>(CH2)m-, aryl (eventuelt substituert med Ci-6-alkyl);
aryl kondensert til en C4-7-cykloalkylring, hvor cykloalkylringen eventuelt er substituert med én eller flere =0;
Aryl kondensert til en heterocyklylring, hvor heterocyklylringen eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra =0, -COC^-alkyl, C-M-alkyl;
heteroaryl eller heteroaryl(Ci.6-alkyl)-, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra: Ci-6-alkyl, aryl(Ci-4-alkyl), C1-6-alkoksy, halogen, Ci-6-alkoksy-CO; eller
heterocyklyl eventuelt kondensert til en aryl- eller heteroarylring;
R<2>er hydrogen eller Ci.6-alkyl;
R<34>er hydrogen eller en gruppe med formel:
hvor R3 er
Ci-6-alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra
-OH, -NR<16>COR<15>, -NR<17>R<18>, -C02R<24>, Ci-6-alkoksy-CONR25-, -CONR<26>R<27>, Ci-6-alkoksy-, Ci-6-alkyl-S02NR33-, eller en gruppe som har én av følgende formler; C3-7-cykloalkyl; aryl eller aryl(Ci.6-alkyl)-, hvor aryl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl-, halogen-, Ci-6-alkoksy-, -CO2R<28>, -CH2CO2H, -OH, aryl (eventuelt substituert med en Ci-6-alkoksygruppe), heteroaryl, -CONR<2>9R30,C3-7c<yk>loalkoksy, C3-7-cykloalkyl(Ci.6-alkoksy)-, -CF3;
heteroaryl eller heteroaryl(Ci.6-alkyl)-, hvor heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere Ci.6-alkyl- eller -CONR<29>R30-grupper; eller
heterocyklyl som eventuelt er substituert med én av mer substituenter valgt fra Ci-6-alkyl-, Ci-6-alkyl-CO-, C3-7-cykloalkyl-CO-, heteroaryl-CO- (eventuelt substituert med én eller flere Ci-4-alkylgrupper), Ci-6-alkoksy-CO-, aryl-CO-,
R31R3<2>NCO-, Ci-6-alkylS02-, aryl-S02, -heteroaryl-S02(eventuelt substituert med én eller flere Ci^-alkyl- eller Ci^-alkyl-CONH-grupper);
heterocyklylgruppen er bundet til S(=0)n-gruppen via et karbonatom,
m er 0-6
n er 0, 1 eller 2;
R<19>er hydrogen, Ci-6-alkyl eller en gruppe med formel:
R<20>er hydrogen, Ci-6-alkyl, halogen eller Ci-6-alkoksy;
R<4>"18,R21"<25>, R28 og R<31>"<33>alle, uavhengig, representerer H, Ci-e-alkyl;
R26 ogR2<7>, uavhengig, representerer H, Ci-6-alkyl, C3-7-cykloalkyl eller heterocyklyl;
R29 og R<30>, uavhengig, representerer H, Ci-6-alkyl eventuelt substituert med
OH;
R7 og R<8>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring;
R9 ogR<10>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring;
R<17>og R<18>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring, så som morfolin;
R21 og R<22>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring;
R26 og R<27>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring;
R29 og R<30>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring, så som morfolin;
R31 og R<32>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, kan danne en heterocyklylring;
med det forbehold at R<34>og R19 ikke begge kan representere R<3>S(=0)n-.
Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
Som anvendt her, angir betegnelsen "alkyl" lineære eller forgrenede hydro-karbonkjeder inneholdende det spesifiserte antall karbonatomer. For eksempel betyr Ci-6-alkyl en lineær eller forgrenet alkylkjede inneholdende minst 1, og maksimalt 6, karbonatomer. Eksempler på "alkyl" som anvendt her omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, iso-butyl, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl. En Ci^-alkylgruppe er foretrukket, for eksempel metyl, etyl eller isopropyl. De nevnte alkylgruppene kan eventuelt være substituert med ett eller flere fluorato-mer, for eksempel trifluormetyl.
Som anvendt her, angir betegnelsen "alkoksy" en lineær eller forgrenet al-koksygruppe, foreksempel metoksy, etoksy, prop-1-oksy, prop-2-oksy, but-1-oksy, but-2-oksy, 2-metylprop-1-oksy, 2-metylprop-2-oksy, pentoksy eller heksyloksy. En Ci^-alkoksygruppe er foretrukket, for eksempel metoksy eller etoksy. De nevnte alkoksygrupper kan eventuelt være substituert med ett eller flere fluorato-mer, for eksempel trifluormetoksy.
Som anvendt her, angir betegnelsen "cykloalkyl" en ikke-aromatisk hydro-karbon-ring inneholdende det spesifiserte antall karbonatomer. For eksempel betyr C3-7-cykloalkyl en ikke-aromatisk ring inneholdende minst tre, og maksimalt syv, ring-karbonatomer. Eksempler på "cykloalkyl" som anvendt her omfatter, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl. En C3-6-cykloalkylgruppe er foretrukket, for eksempel cyklopentyl eller cykloheksyl.
Når anvendt her angir betegnelsen "aryl", hvis ikke på annen måte definert, et mono- eller bicyklisk karbocyklisk aromatisk ringsystem inneholdende opptil 10 karbonatomer i ringsystemet, for eksempel fenyl eller naftyl, eventuelt kondensert til en C4-7-cykloalkyl- eller heterocyklylring.
Som anvendt her, refererer betegnelsene "heteroarylring" og "heteroaryl", hvis ikke på annen måte definert, til en monocyklisk fem- til syv-leddet hetero-cyklisk aromatisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. I et spesielt aspekt inneholder en slik ring 1-3 heteroatomer. Fortrinnsvis har heteroaryl-ringen fem eller seks ringatomer. Eksempler på hete-roarylringer omfatter furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, isotiazo-lyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyri- dazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl. Betegnelsene "heteroarylring" og "heteroaryl" refererer også til kondenserte bicykliske heterocykliske aromatiske ring-systemer inneholdende minst ett heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, fortrinnsvis fra 1-4 heteroatomer, mer foretrukket fra 1 til 3 heteroatomer. Fortrinnsvis harde kondenserte ringer hver, uavhengig, fem eller seks ringatomer. Eksempler på kondenserte aromatiske ringer omfatter kinolinyl, isokinolinyl, kina-zolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, indolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, ben-zofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotia-zolyl, benzisotiazolyl, benzoksadiazolyl og benzotiadiazolyl. Heteroarylgruppen kan feste seg til resten av molekylet via et hvilket som helst atom med en fri va-lens.
Som anvendt her, angir betegnelsen "heterocyklyl" en monocyklisk tre- til syv-leddet, mettet eller ikke-aromatisk, umettet ring inneholdende minst ett heteroatom valgt fra oksygen, nitrogen og svovel. I et spesielt aspekt inneholder en slik ring 1 eller 2 heteroatomer. Fortrinnsvis har heterocyklylringen fem eller seks ringatomer. Eksempler på heterocyklylgrupper omfatter aziridinyl, azetidinyl, pyr-rolidinyl, piperidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfoli-nyl, diazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl og 1,4-dioksanyl.
Som anvendt her, refererer betegnelsene "halogen" eller "halo" til fluor, klor, brom og jod. Foretrukne halogenatomer er fluor, klor og brom. Spesielt foretrukne halogenatomer er fluor og klor.
Som anvendt her, betyr betegnelsen "eventuelt" at den deretter beskrevne hendelsen(e) kan forekomme, eller ikke, og omfatter både hendelsen(e) som forekommer og hendelser som ikke forekommer.
Som anvendt her, angir betegnelsen "substituert" substitusjon med den navngitte substituent eller substituenter, idet multiple grader av substitusjon er tillatt, hvis ikke annet er angitt. Hvor én eller flere substituenter er referert til, vil dette referere for eksempel til 1 til 4 substituenter, og fortrinnsvis til 1 eller 2 substituenter.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter dem nevnt i eksemplene, og deres farmasøytisk akseptable salter. Spesifikke eksempler omfatter: 6-({3-[(dimetylamino)karbonyl]fenyl}sulfonyl)-8-metyl-4-{[3-(metyloksy)fenyl]amino}-3-kinolinkarboksamid;
4-[(3-cyanofenyl)amino]-8-metyl-6-(metylsulfonyl)-3-kinolinkarboksamid
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også innbefattet innen omfanget ifølge oppfinnelsen. På grunn av den mulige anvendelse av dem i medisin, er saltene av forbindelsene med formel (I) fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter kan omfatte syre- eller baseaddisjonssalter. Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt kan dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (I) med en egnet uorganisk eller organisk syre (så som bromhydrogensyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosfor-syre, ravsyre, maleinsyre, eddiksyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, benzosyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller naftalensulfonsyre), eventuelt i et egnet løsningsmiddel, så som et organisk løsningsmiddel, hvilket gir saltet som vanligvis blir isolert, for eksempel ved krystallisasjon og filtrering. Et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) kan for eksempel være et hydrobromid-, hydroklorid-, sulfat-, nitrat-, fosfat-, suksinat-, maleat-, acetat-, fuma-rat-, citrat-, tartrat-, benzoat-, p-toluensulfonat-, metansulfonat- eller naftalensul-fonatsalt. Et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt kan dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (I) med en egnet uorganisk eller organisk base, eventuelt i et egnet løsningsmiddel, så som et organisk løsningsmiddel, hvilket gir baseaddisjonssaltet som vanligvis blir isolert, for eksempel ved krystallisasjon og filtrering. Andre ikke-farmasøytiske, akseptable salter, f.eks. oksalater eller trifluo-racetater, kan anvendes, for eksempel i isoleringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, og er innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen innbefatter innen sitt omfang alle mulige støkiometriske og ikke-støkiometriske former av saltene av forbindelsene med formel (I).
Også innbefattet innen omfanget ifølge oppfinnelsen er alle solvater, hydra-ter og komplekser av forbindelser og salter ifølge oppfinnelsen.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i stereoisomere former (f.eks. kan de inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer, eller kan opp-vise cis-trans-isomerisme). De individuelle stereoisomerer (enantiomerer og diastereomerer), og blandinger av disse, er innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse dekker også de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formel (I) som blandinger med isomerer der av, hvor ett eller flere chirale sentere er invertert. Likeledes skal det forstås at forbindelser med formel (I) kan eksistere i tautomere former forskjellig fra det vist i formelen, og disse er også innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av en rekke fremgangsmåter, omfattende standard kjemi. Hvilken som helst tidligere definert variabel vil fortsette å ha den tidligere definerte betydning hvis ikke annet er angitt. Illustrerende, generelle syntese-metoder er angitt nedenfor, hvor R-substituentene er å finne i referanseformel (A), og deretter blir spesifikke forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt i utførelseseksemplene.
Fremgangsmåte a.
Forbindelser med formel (I), hvor R34,R19, R<2>0,R<1>og R<2>er som definert ovenfor i referanseformel (A), kan fremstilles av forbindelser med formel II;
hvor R<3>4,R19ogR<20>er som definert ovenfor og X representerer et halogenatom, ved behandling med et amin med formel R<1>R<2>NH, hvorR<1>ogR<2>er som definert ovenfor.
Egnede betingelser for fremgangsmåte a) omfatter omrøring i et egnet løs-ningsmiddel, så som acetonitril, N,N-dimetylformamid eller etanol, ved en egnet temperatur, så som mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen til løs-ningsmidlet, for eksempel ved 80°C, eventuelt i nærvær av en egnet base, så som N,N-diisopropyletylamin, eller i nærvær av en syrekatalysator, så som saltet av en aminbase, så som pyridin-hydroklorid. Alternativt kan fremgangsmåte a) utføres under mikrobølgebestråling, ved en egnet styrke, så som 100-300W, for eksempel ved 150W, i et egnet løsningsmiddel, så som N-metyl-2-pyrrolidinon eller N,N- dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som 60-200°C, for eksempel ved 150°C.
Forbindelser med formel (II), hvor R34,R1<9>, R20og X er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (IV);
hvor R<3>4,R19ogR<20>er som definert ovenfor, ved behandling med et egnet kloreringsmiddel, så som tionylklorid, i nærvær av en egnet katalysator, så som N,N-dimetylformamid, fulgt av behandling med ammoniakk under egnede betingelser, så som 880 ammoniakk ved romtemperatur. Forbindelser med formel (IV), hvor R<34>, R19 ogR<20>er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (V);
hvor R<3>4,R19ogR<20>er som definert ovenfor, ved hydrolyse med en egnet base, så som vandig natriumhydroksyd, i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur.
Forbindelser med formel (V), hvor R<3>4, R19 ogR<20>er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (VI);
hvor R<3>4,R19ogR<20>er som definert ovenfor, ved oppvarmning i et egnet løsnings-middel, så som difenyleter, ved en egnet temperatur, så som 200-300°C, for eksempel ved 250°C. Fremstilling av forbindelser med formlene (IV), (V) og (VI), hvor R<34>representerer MeSCv, R<19>representerer H og R<20>representerer H, er tidligere beskrevet i patentsøknad WO 02/068394 A1 (Glaxo Group Limited). Forbindelser med formel (VI), hvor R<3>4, R19 ogR<20>er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (VII), hvor R<34>,R19ogR<20>er som definert ovenfor, og forbindelsen med formel (VIII);
Egnede betingelser omfatter oppvarmning sammen av forbindelser med formlene (VII) og (VIII) i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, eller i fravær av løsningsmiddel, ved en egnet temperatur, så som 60-100°C, for eksempel ved 80°C.
Forbindelser med formel (VII), hvor R<34>, R19 ogR20 er som definert ovenfor, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (XIV), hvor R34,R19og R<20>er som definert ovenfor;
egnede betingelser hvor n = 1 eller 2 omfatter katalytisk hydrogenering med hydrogen og en egnet katalysator, så som palladium-på-karbon, i et egnet løsnings-middel, så som eddiksyre. Egnede betingelser hvor n = 0 omfatter reduksjon med et reduksjonsmiddel, så som jern i fortynnet eddiksyre, ved en egnet temperatur, så som 85-90°C. Forbindelser med formel (XIV), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-, R19 representerer hydrogen eller Ci.6-alkyl, n er 0 eller 2 og R<20>er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (XV), hvor R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og R<20>er som definert ovenfor, og forbindelser med formel (XVI), hvor R3 er definert ovenfor og n = 0 eller 2;
Egnede betingelser hvor n = 0 omfatter behandling av forbindelsen med formel (XV) med en tiol med formel (XVI) (n=0) i nærvær av en egnet base, så som kaliumkarbonat, i et egnet løsningsmiddel, så som acetonitril, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. Når n = 2, omfatter egnede betingelser behandling av forbindelsen med formel (XV) med natriumsaltet av en sulfinsyre med formel (XVI) (n=2), i et egnet løsningsmiddel, så som dimetylacetamid, ved en egnet temperatur, så som 30-100°C, for eksempel ved 50°C.
Alternativt kan forbindelser med formel (XIV), hvor n representerer 2, fremstilles av forbindelser med formel (XIV), hvor n representerer 0, ved oksydasjon med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som en blanding av metanol og vann, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. Forbindelser med formel (XIV), hvor n representerer 1, kan fremstilles av forbindelser med formel (XIV), hvor n representerer 0, ved oksydasjon med et egnet oksydasjonsmiddel, så som cerium-ammoniumnitrat, i nærvær av en egnet, fast bærer, så som hydratisert silikagel, i et egnet løsningsmiddel, så som metylenklorid, ved en egnet temperatur, så som 20-40°C, for eksempel ved romtemperatur.
Forbindelser med formel R<1>R<2>NH kan inneholde amin eller syregrupper som hensiktsmessig er beskyttet. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper og måter for fjerning av dem er velkjent på området, se for eksempel T. W. Greene og P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. utg., J. Wiley and Sons,
1999). Tilsetning eller fjerning av slike beskyttelsesgrupper kan gjennomføres på et hvilket som helst egnet trinn i syntesen av forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (II), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-, n representerer 0, R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, X representerer klor og R<20>er som definert ovenfor, kan alternativt fremstilles av forbindelser med formel (IX), hvor X representerer klor, Y representerer jod, Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og R<20>er som definert ovenfor, ved behandling med et trialkylstannan med formel R<3>SSnW3, hvor W representerer en Ci.6-alkylgruppe, så som en n-butyl-gruppe. Egnede betingelser omfatter oppvarmning i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tetrakistrifenylfosfin-palladium-(0), i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, ved en egnet temperatur, så som mellom 80°C og 150°C, for eksempel ved 110°C.
Fremgangsmåte b.
Forbindelser med formel (I), hvorR<1>,R<2>,R<34>, R19 og R2<0>er som definert ovenfor i referanseformel (A) og n = 0, kan alternativt fremstilles av forbindelser med formel (III);
hvorR<1>, R2 og R<20>er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen, Ci-6-alkyl eller halogen, for eksempel klor, og Y representerer hydrogen, klor, brom eller jod, ved behandling med et tiol med formel R<3>SH eller natriumsaltet derav, R<3>SNa,
hvor R3 er som definert ovenfor, med det forbehold at minst én av Y og Z representerer halogen.
Egnede betingelser for fremgangsmåte b) omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som toluen eller N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 110°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tris(dibenzylidenaceton)palladium(ll) og en egnet ligand, så som en fosfinligand, for eksempel (oksy-di-2,1-fenylen)-bis(difenylfosfin), og i nærvær av en egnet base, så som kalium-tert-butoksyd.
Alternativt innbefatter betingelser for fremgangsmåte b) oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon eller dimetoksyetan, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 85°C, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator, så som en kobber-katalysator, for eksempel kobber(l)jodid, og i nærvær av en egnet base, så som kaliumfosfat eller kaliumkarbonat, og eventuelt i nærvær av en egnet ligand, for eksempel N,N-dietylsalicylamid.
Forbindelser med formel (III), hvorR<1>,R<2>,R20, Y og Z er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (IX), hvor R<20>, X, Y og Z er som definert ovenfor, ved behandling med et amin med formel R<1>R<2>NH, hvor R<1>og R2 er som definert ovenfor;
egnede betingelser omfatter omrøring i et egnet løsningsmiddel, så som acetonitril, ved en egnet temperatur, så som mellom romtemperatur og tilbakeløpstem-peraturen til løsningsmidlet, for eksempel ved 80°C, eventuelt i nærvær av en base, så som N,N-diisopropyletylamin, eller i nærvær av en syrekatalysator, så som pyridin-hydroklorid. Alternativt kan fremstilling av forbindelser med formel (III) av forbindelser med formel (IX) utføres under mikrobølge-bestråling, ved en egnet styrke, så som 100-300W, for eksempel ved 150W, i et egnet løsningsmiddel, så
som N-metyl-2-pyrrolidinon, ved en egnet temperatur, så som 60-200°C, for eksempel ved 150°C.
Forbindelsene med formel (IX) kan fremstilles i henhold til følgende synte-seskjema, skjema 1, hvorR19, R<20>, Y og Z er som definert ovenfor:
Egnede betingelser for reaksjonene i skjema 1 er: (A) oppvarmning sammen av forbindelser med formlene (X) og (VIII) i fravær av løsningsmiddel, ved en egnet temperatur, så som 60-100°C, for eksempel ved 80°C; (B) oppvarmning av forbindelser med formel (XI) i et egnet løsningsmiddel, så som difenyleter, ved en egnet temperatur, så som 200-300°C, for eksempel ved 250°C; (C) hydrolyse av forbindelser med formel (XII) med en egnet base, så som vandig natriumhydroksyd, i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur; (D) behandling av forbindelser med formel (XIII) med et egnet ha-logeneringsmiddel, så som et kloreringsmiddel, for eksempel tionylklorid, i nærvær av en egnet katalysator, så som N,N-dimetylformamid, fulgt av behandling med ammoniakk under egnede betingelser, så som 880 ammoniakk ved romtemperatur.
Fremstilling av forbindelsene med formlene (XI) og (XII), hvor Y representerer jod og Z og R<20>begge representerer hydrogen, er tidligere beskrevet i: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2002, 41B(3), 650-652. Fremstilling av forbindelsen med formel (XIII), hvor Y representerer jod og Z og R<20>begge representerer hydrogen, er tidligere beskrevet i: PCT internasjonal søknad (1999), WO9932450 A1.
Forbindelser med formel (X) er enten kjente forbindelser (for eksempel tilgjengelig fra kommersielle leverandører, så som Aldrich), eller kan fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelser med formel (V), hvor R<34>representerer R<3>S(<=>0)n-,R19representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, R<20>er som definert ovenfor og n = 0, kan fremstilles ved behandling av forbindelser med formel (XII), hvor Y og R<20>er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl med en tiol med formel R<3>SH, hvor R<3>er som definert ovenfor, i henhold til følgende skjema:
Egnede betingelser for fremstilling av forbindelser med formel (V) fra forbindelser med formel (XII) og en tiol med formel R<3>SH, omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som toluen, ved en egnet temperatur, så som 60-120°C, for eksempel ved 110°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tris(dibenzylidenaceton)palladium(ll) og en egnet ligand, så som en fosfinligand, foreksempel (oksy-di-2,1-fenylen)bis(difenylfosfin), og i nærvær av en egnet base, så som kalium-tert-butoksyd.
Forbindelser med formlene R<1>R<2>NH og R<3>SH er enten kjente forbindelser (for eksempel tilgjengelig fra kommersielle leverandører, så som Aldrich), eller kan fremstilles på konvensjonell måte.
Visse forbindelser med formel R<3>SH kan fremstilles av forbindelser med formel R<3>SSR<3>. Egnede betingelser omfatter behandling med et egnet reduksjonsmiddel, så som et fosfin, for eksempel trifenylfosfin, i nærvær av en syre, så som konsentrert saltsyre, i et egnet løsningsmiddel, så som en blanding av vann og 1,4-dioksan, ved en egnet temperatur, så som mellom 20°C og 100°C, for eksempel ved 40°C. Alternativt kan visse forbindelser med formel R<3>SH fremstilles av forbindelser med formel R<3>S02CI. Egnede betingelser omfatter behandling med et egnet reduksjonsmiddel, så som et fosfin, for eksempel trifenylfosfin, i et egnet løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, ved en egnet temperatur, så som mellom 0°C og 50°C, for eksempel ved 20°C.
Forbindelser med formel R<1>R<2>NH kan anvendes i den frie baseform eller i form av et egnet salt, så som et hydrokloridsalt. Hvor den frie baseform er kommersielt tilgjengelig, kan egnede saltformer fremstilles på konvensjonell måte. Tilsvarende, når en saltform er kommersielt tilgjengelig, kan den frie baseform fremstilles på konvensjonell måte.
Forbindelser med formel R<3>SH kan inneholde amin- eller syregrupper som hensiktsmessig er beskyttet. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper og måten å fjerne dem på er velkjent på området, se for eksempel T. W. Greene og P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. utg., J. Wiley and Sons, 1999). Tilsetning eller fjerning av slike beskyttelsesgrupper kan gjennomføres på et hvilket som helst egnet trinn i syntesen av forbindelser med formel (I).
Fremgangsmåte c.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte for interomdannelse mellom forbindelser med formel (I). For eksempel kan forbindelser med formel (I), hvor n = 2, fremstilles av forbindelser med formel (I), hvor n = 0 eller 1, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid eller en blanding av N,N-dimetylformamid og anisol, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. Forbindelser med formel (I), hvor n = 1, kan fremstilles av forbindelser med formel (I), hvor n = 0, ved oksydasjon med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson eller cerium-ammoniumnitrat, i nærvær av en egnet, fast bærer, så som hydratisert silikagel, i et egnet løsningsmiddel, så som metylenklorid, ved en egnet temperatur, så som 20-40°C, for eksempel ved romtemperatur.
Alternative fremgangsmåter for interomdannelse mellom forbindelser med formel (I) kan for eksempel omfatte oksydasjon, reduksjon, hydrolyse, alkylering, dealkylering, amidbindingsdannelse, beskyttelse, avbeskyttelse, sulfonamid-dannelse eller substitusjon, ved anvendelse av fremgangsmåter for interomdannelse av funksjonell gruppe som er velkjente for fagfolk på området.
Fremgangsmåte d.
Som et spesielt eksempel på en fremgangsmåte for interomdannelse, kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-, R<3>representerer en arylgruppe substituert med -CONR<2>9R30,R1<9>representerer hydrogen eller d-6-alkyl og hvor R<1>,R<2>,R20, R<29>, R<30>og n er som definert ovenfor, alternativt fremstilles av tilsvarende forbindelser med formel (I), hvor R<3>representerer en arylgruppe substituert med -COOH, dvs. forbindelser med formel (XVII);
hvor R<19>representerer hydrogen eller Ci^-alkyl ogR1, R<2>, R20 og n er som definert ovenfor, ved kobling med et primært eller sekundært amin, i et egnet løsningsmid-del, så som N,N-dimetylformamid, i nærvær av et egnet amidkoblingsreagens, så som 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,,N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat, eventuelt i nærvær av en egnet base, så som N,N-diisopropyletylamin, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. (Trinn (I)) Forbindelser med formel (XVII), hvor R<19>representerer hydrogen eller C-i-6-alkyl og R1,R2, R20 og n er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel XVIII;
hvor R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl ogR1, R<2>, R20 og n er som definert ovenfor, ved hydrolyse med en egnet base, så som vandig natriumhydroksyd, i et egnet løsningsmiddel, så som etanol, ved en egnet temperatur, så som 75°C.
(Trinn (II))
Forbindelser med formel (XVIII), hvor n = 2, kan fremstilles av forbindelser med formel (XVIII), hvor n = 0, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. (Trinn (III))
Forbindelser med formel (XVIII), hvor R<19>representerer hydrogen eller d-6-alkyl, R<1>, R2 og R<20>er som definert ovenfor og n=0, kan fremstilles av forbindelser med formel (III), hvor Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med en egnet tiol, så som metyl-3-merkaptobenzoat eller metyl 4-merkapto-benzoat (begge kommersielt tilgjengelig fra Toronto). Egnede betingelser for dette omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 85°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en kobber-katalysator, for eksempel kobber(l)jodid, og i nærvær av en egnet base, så som kaliumfosfat eller kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av en egnet ligand, for eksempel N,N-dietylsalicylamid. (Trinn (IV))
Rekkefølgen av trinnene som omfatter denne fremgangsmåten kan arrang-eres på flere forskjellige måter. For eksempel kan rekkefølgen av trinn (II) og (III) kan reverseres, slik at forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved trinn (IV), fulgt av trinn (II), fulgt av trinn (III), fulgt av trinn (I).
Ved en lignende fremgangsmåte kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n- og R<3>representerer en Ci.6-alkylgruppe substituert med - CONR26R27 og hvor R<19>representerer hydrogen eller Ci.6-alkyl ogR<1>, R<2>,R20, R<26>, R27 og n er som definert ovenfor, alternativt fremstilles av forbindelser med formel (III), hvor Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og en egnet tiol, så som etyl-3-merkaptopropionat (kommersielt tilgjengelig fra Aldrich), som vist i skjemaet nedenfor: Trinn (I) til (IV) i skjema 2 anvender betingelser som beskrevet i fremgangsmåte d ovenfor.
Rekkefølgen av trinnene som omfatter denne fremgangsmåten kan arrang-eres på flere forskjellige måter. For eksempel kan rekkefølgen av trinn endres, slik at forbindelser med formel (I) kan fremstilles av forbindelser med formel (III) ved trinn (IV), fulgt av trinn (II), fulgt av trinn (III), fulgt av trinn (I).
Alternativt kan rekkefølgen av trinn endres slik at forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved trinn (IV), fulgt av trinn (II), fulgt av trinn (I), fulgt av trinn (III).
hvor R<3>er R26R2<7>NCO(CH2)2-.
Fremgangsmåte e.
Som et spesielt eksempel på en fremgangsmåte for interomdannelse, kan
forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n- og R<3>representerer en piperidinylgruppe som er substituert med en substituent valgt fra Ci-6-alkyl-, Ci-6-alkyl-CO-, C3-7-cykloalkyl-CO-, heteroaryl-CO- (eventuelt substituert med én eller flere Ci^-alkylgrupper), Ci.6-alkoksy-CO-, aryl-CO-,R31R<32>NCO-, Ci-6-alkyl-S02-, aryl-S02- eller heteroaryl-S02- (eventuelt substituert med én eller flere Ci^-alkyl eller Ci^-alkyl-CONH-grupper) og hvor R<1>,R<2>,R20, R<31>, R32 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, alternativt fremstilles av forbindelser med formel (XIX);
hvor R1,R2, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller d-6-alkyl, ved behandling med en elektrofil, så som et acyleringsmiddel, så som et syreklorid, i et egnet løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, i nærvær av en egnet base, så som en aminbase, for eksempel trietylamin, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. Alternative elektrofiler som kan anvendes for denne fremgangsmåten omfatter sulfonylklorider, alkylklorformiater, alkylhalogenider og syre-anhyd rider.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-og R3 representerer et piperidinyl som er substituert med en substituent valgt fra Ci-6-alkyl-CO-, C3.7-cykloalkyl-CO-, heteroaryl-CO- (eventuelt substituert med én eller flere Ci-4-alkylgrupper) eller aryl-CO-, og hvorR<1>,R<2>, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, alternativt fremstilles av forbindelser med formel (XIX), ved kobling med en karboksylsyre, i et egnet løs-ningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, i nærvær av et egnet amid-koblings-reagens, så som 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksa- fluorfosfat, eventuelt i nærvær av en egnet base, så som N,N-diisopropyletylamin, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur. (Trinn (I))
Forbindelser med formel (XIX), hvorR<1>,R<2>, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, kan fremstilles av forbindelser med formel (XX);
hvor R1,R2, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med et egnet reagens, så som en sterk syre, for eksempel trifluoreddiksyre, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur (trinn (II)).
Forbindelser med formel (XX), hvor R<1>, R<2>og R<20>er som definert ovenfor,
R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og n = 2, kan fremstilles av forbindelser med formel (XX), hvor n = 0, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur (trinn (III)).
Forbindelser med formel (XX), hvor R<1>, R<2>og R<20>er som definert ovenfor, R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og n = 0, kan fremstilles av forbindelser med formel (III), hvor R<1>, R<2>, Y og R<20>er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med 1,1-dimetyletyl 4-merkapto-1-piperi-dinkarboksylat (fremstilt som beskrevet i US5317025A) (trinn (IV)).
Egnede betingelser for denne fremgangsmåten omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 110°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tris(dibenzylidenaceton)palladium(ll) og en egnet ligand, så som en fosfinligand, for eksempel (oksy-di-2,1-fenylen)bis(difenyl-fosfin) og i nærvær av en egnet base, så som kalium-tert-butoksyd.
Rekkefølgen av trinnene som omfatter denne fremgangsmåten kan arrang-eres på flere forskjellige måter. For eksempel kan rekkefølgen av trinn endres slik at forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved trinn (IV), fulgt av trinn (II), fulgt av trinn (I), fulgt av trinn (III).
Tilsvarende kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n- og R3 representerer et Ci.6-alkyl som er substituert med -NR17R<18>, - NR<16>COR<15>, d-e-alkoksy-CONR<25->eller d-6-alkyl-S02NR<33->og hvorR<1>,R<2>,R<20>,R15,R<17>, R<18>og n er som definert ovenfor, R<19>representerer hydrogen eller d-6-alkyl og R<1>6, R25 ogR<33>representerer hydrogen, alternativt fremstilles av forbindelser med formel (III), hvor R<1>, R<2>, Y og R<20>er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen eller d-6-alkyl og en tiol, så som tert-butyl-N-(2-merkapto-etyl)karbamat (Aldrich), som er illustrert i det følgende skjema (skjema 3):
Trinn (I) til (IV) i skjema 3 anvender betingelser som beskrevet i fremgangsmåte e ovenfor.
hvor R<34>representerer Ci-6-alkyl-S02-, hvor Ci-6-alkylgruppen er substituert med R<15>CONR<16->, Ci-6-alkoksy-CONR<25->, Ci-6-alkyl-S02NR<33->eller R<17>R<18>N-.
Fremgangsmåte f.
Som et spesielt eksempel på en fremgangsmåte for interomdannelse kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n- og R3 representerer en arylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksy-, C3-7-cykloalkoksy- eller C3-7-cyklo alkyl(Ci-6-alkoksy)-gruppe, R1,R2, R<20>og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci.6-alkyl, alternativt fremstilles av forbindelser med formel
(XXI);
hvor R1,R2, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved kobling med et egnet alkyleringsmiddel, i et egnet løsningsmiddel, så som acetonitril, i nærvær av en egnet base, så som kaliumkarbonat, ved en egnet temperatur, så som 0 til 100°C, for eksempel tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-og R3 representerer en arylgruppe substituert med en Ci-6-alkoksy-, C3-7-cykloalkoksy- eller C3-7-cykloalkyl(Ci-6-alkoksy)-gruppe, R<1>,R<2>, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, fremstilles av forbindelser med formel (XXI) ved kobling med et egnet alkohol i et egnet løsnings-middel, så som tetrahydrofuran, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur, i nærvær av et egnet koblingsmiddel, så som di-tert-butylazo-dikarboksylat.
Forbindelser med formel (XXI), hvor n = 2, kan fremstilles av forbindelser med formel (XXI), hvor n = 0, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur.
Forbindelser med formel (XXI), hvorR<1>,R<2>og R<20>er som definert ovenfor, R<19>representerer hydrogen eller Ci-e-alkyl og n = 0, kan fremstilles av forbindelser med formel (III), hvorR<1>,R<2>, R20 og Y er som definert ovenfor og hvor Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med 4-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]-oksyjbenzentiol (fremstilt i henhold til EP 465802 A1). Egnede betingelser for denne fremgangsmåten omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 110°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tris(dibenzylidenaceton)palladium(ll) og en egnet ligand, så som en fosfinligand, for eksempel (oksy-di-2,1-fenylen)bis(difenylfosfin), og i nærvær av en egnet base, så som kalium-tert-butoksyd, fulgt av avbeskyttelse med en egnet fluo-ridkilde, så som tetrabutylammoniumfluorid i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur.
Rekkefølgen av trinnene som omfatter denne fremgangsmåten kan arrang-eres på flere forskjellige måter.
Fremgangsmåte g.
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved en fremgangsmåte for avbeskyttelse av beskyttede derivater av forbindelser med formel (I). Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper og måten å fjerne dem på er velkjent på området, se for eksempel T. W. Greene og P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3. utg., J. Wiley and Sons, 1999).
Som et eksempel på dette, kan forbindelser med formel (I) inneholdende en primær eller sekundær amingruppe, fremstilles av forbindelser med formel (I), hvor denne amingruppen er beskyttet, så som en karbamatgruppe, for eksempel som et tert-butyl-karbamat, ved avbeskyttelse av under passende betingelser, så som behandling med en sterk syre, for eksempel trifluoreddiksyre.
Fremgangsmåte h.
Som et spesielt eksempel på en fremgangsmåte for interomdannelse, kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n- og R<3>representerer Ci-6-alkoksyetyl-, R1,R2, R<20>og n er som definert ovenfor ogR19representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, fremstilles av forbindelser med formel (XXVIII);
hvor R1,R2, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved alkylering med et egnet alkyleringsmiddel, i et egnet løsningsmid-del, så som N,N-dimetylformamid, i nærvær av en egnet base, så som natrium-hydrid, ved en egnet temperatur, så som 0 til 30°C, for eksempel ved romtemperatur.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer R<3>S(=0)n-og R<3>representerer Ci-6-alkoksyetyl-, R<1>,R<2>, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, fremstilles av forbindelser med formel (XXVIII), hvorR<1>,R<2>, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved kobling med en egnet alkohol i et egnet løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur, i nærvær av et egnet koblingsmiddel, så som di-tert-butyl-azodikarboksylat.
Forbindelser med formel (XXVIII), hvor R<1>, R2 og R<20>er som definert ovenfor, R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og n = 2, kan fremstilles av forbindelser med formel (XXVIII), hvor n = 0, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som romtemperatur.
Forbindelser med formel (XXVIII), hvor R<1>, R2 og R<20>er som definert ovenfor, R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl og n er 0, kan fremstilles av forbindelser med formel (III), hvorR<1>,R<2>,R20 og Y er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med 2-merkaptoetanol (tilgjengelig fra Aldrich). Egnede betingelser for denne fremgangsmåten omfatter oppvarmning i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 110°C, i nærvær av en egnet katalysator, så som en palladiumkatalysator, for eksempel tris(dibenzylidenaceton)-palladium(ll), og en egnet ligand, så som en fosfinligand, for eksempel (oksy-di- 2,1 -fenylen)bis(difenylfosfin), og i nærvær av en egnet base, så som kalium-tert-butoksyd.
Rekkefølgen av trinnene som omfatter denne fremgangsmåten kan arrang-eres på flere forskjellige måter.
Fremgangsmåte i.
Forbindelser med formel (I), hvor R<34>representerer hydrogen, R<19>representerer R<3>S(=0)n- ogR1, R<2>, R20 og n er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (XXIX), hvor Y representerer klor, brom eller jod, spesielt jod, n = 1 eller 2 og R<1>, R<2>, R3 og R<20>er som definert ovenfor, ved hydrogenering ved anvendelse av en egnet hydrogeneringsprosess, så som palladium-på-karbon i et egnet løsningsmiddel, så som etanol.
Forbindelser med formel (XXIX), hvor Y representerer klor, brom eller jod, spesielt jod, n = 1 eller 2 og R<1>, R<2>, R3 og R<20>er som definert ovenfor, kan fremstilles av forbindelser med formel (XXIX), hvor n=0, ved behandling med et egnet oksydasjonsmiddel, så som okson, i et egnet løsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid, av en blanding av N,N-dimetylformamid og anisol ved en egnet temperatur, så som romtemperatur.
Forbindelser med formel (XXIX), hvor Y representerer klor, brom eller jod, spesielt jod, R<1>, R<2>, R3 og R<20>er som definert ovenfor og n=0, kan fremstilles av forbindelser med formel (III), hvor R<1>, R2 og R<20>er som definert ovenfor, Y representerer klor, brom eller jod, spesielt jod, og Z representerer klor, brom eller jod, spesielt klor, og en tiol med formel R<3>SH, ved oppvarmning i et egnet løsnings-middel, så som 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, ved en egnet temperatur, så som 60-150°C, for eksempel ved 100°C, i nærvær av en egnet base, så som kaliumkarbonat.
Fremgangsmåte i.
Som et spesielt eksempel på en fremgangsmåte for interomdannelse, kan forbindelser med formel (I), hvor R<34>representererR<3>S(=0)n- og hvor R3 representerer:
og hvor R<1>,R2, R20 og n er som definert ovenfor og R<19>representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, fremstilles av forbindelser med formel (XXVII) i skjema 3, hvor R<1>, R<2>og R<20>er som definert ovenfor og Z representerer hydrogen eller Ci-6-alkyl, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel, så som etyl-4-brombutyrat, i et egnet løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, ved en egnet temperatur, så som 120°C.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som en aktiv terapeutisk substans hos et pattedyr, så som et menneske.
Det tilveiebringes også anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament (f.eks. et farmasøytisk preparat) for behandling og/eller forebygging av en inflammatorisk og/eller allergisk sykdom hos et pattedyr, så som et menneske.
Fosfodiesterase 4-hemmere antas å være anvendelige ved behandling og/eller forebygging av en rekke sykdommer, spesielt inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer, hos pattedyr, så som mennesker, for eksempel: astma, kronisk bronkitt, emfysem, atopisk dermatitt, urtikaria, allergisk rhinitt (sesongmes-sig eller til alle årstider), vasomotorisk rhinitt, nesepolypper, allergisk konjunktivitt, vår-konjunktivitt, yrkesbetinget konjunktivitt, smittsom konjunktivitt, eosinofile syn-dromer, eosinofilt granulom, psoriasis, revmatoid artritt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), omfattende kronisk bronkitt og emfysem, septisk sjokk, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, reperfusjonsskade i myokardium og hjerne, kronisk glome- rulonefritt, endotoksisk sjokk, adult respiratory distress-syndrom, multippel sklero-se eller hukommelsessvikt (omfattende Alzheimers sykdom).
Den inflammatoriske og/eller allergiske sykdom er fortrinnsvis kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), omfattende kronisk bronkitt og emfysem, astma, revmatoid artritt, psoriasis eller allergisk rhinitt hos et pattedyr (f.eks. et menneske). Mer foretrukket er anvendelse ved behandling og/eller forebygging av KOLS, omfattende kronisk bronkitt og emfysem eller astma hos et pattedyr (f.eks. et menneske). PDE4-hemmere antas å være effektive ved behandling av astma (f.eks. se M.A.Giembycz, Drugs, feb. 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; og referanser angitt der) og KOLS (f.eks. se S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; og referanser angitt der). KOLS er ofte kjennetegnet ved tilstedeværelse av luftstrømsobstruksjon på grunn av kronisk bronkitt og/eller emfysem (S.L. Wolda, Emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
For anvendelse i medisin, blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse-vanligvis administrert som et farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor, i et ytterligere aspekt, et far-masøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller tilsetningsmidler.
Forbindelsene med formel (I), og/eller det farmasøytiske preparatet, kan administreres for eksempel ved oral, parenteral (f.eks. intravenøs, subkutan eller intramuskulær), inhalert, nasal, transdermal eller rektal administrering, eller som topiske behandlinger (f.eks. salver eller geler). Følgelig er det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis egnet for oral, parenteral (f.eks. intravenøs, subkutan eller intramuskulær), inhalert eller nasal administrering. Mer foretrukket er det farma-søytiske preparatet egnet for inhalert eller oral administrering, f.eks. til et pattedyr, så som et menneske. Inhalert administrering involverer topisk administrering til lungen, f.eks. som aerosol eller tørt pulverpreparat.
Et farmasøytisk preparat egnet for oral administrering kan være flytende eller fast; for eksempel kan det være en løsning, en sirup, en suspensjon eller emulsjon, en tablett, en kapsel eller en sugetablett.
En flytende formulering vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller det farmasøytisk akseptable salt i en egnet, farmasøytisk akseptabel, flytende bærer(e), for eksempel et vandig løsningsmiddel, så som vann, etanol eller glycerin, eller en olje eller et ikke-vandig løsningsmiddel, så som et overflateaktivt middel, så som polyetylenglykol. Formuleringen kan også inneholde et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, smaksmidler og/eller fargemid-del.
Et farmasøytisk preparat egnet for oral administrering som er en tablett, kan omfatte én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller tilsetningsmidler egnet for fremstilling av tablettformuleringer. Eksempler på slike bærere omfatter laktose og cellulose. Tabletten kan også, eller i stedet, inneholde ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, for eksempel bindemidler, glattemidler, så som magnesiumstearat, og/eller tablett-desintegreringsmidler.
Et farmasøytisk preparat egnet for oral administrering som er en kapsel, kan fremstilles ved anvendelse av innkapslingsprosedyrer. For eksempel kan pel-lets inneholdende den aktive bestanddel fremstilles ved anvendelse av en egnet farmasøytisk akseptabel bærer, og deretter fylles i en hard gelatinkapsel. Alternativt kan en dispersjon, suspensjon eller løsning fremstilles ved anvendelse av en hvilken som helst egnet, farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel en vandig løsning, vandig gummi eller en olje, og dispersjonen, suspensjonen eller løsningen deretter fylles i en hard eller myk gelatinkapsel.
Forbindelsene med formel (I), og/eller det farmasøytiske preparatet, kan administreres med en formulering for kontrollert eller forlenget frigjøring, som beskrevet i WO 00/50011.
Et parenteralt preparat kan omfatte en løsning eller suspensjon av forbindelsen eller det farmasøytisk akseptable salt i en steril, vandig bærer eller parenteralt akseptabel olje. Alternativt kan løsningen være lyofilisert; det lyofiliserte pa-renterale, farmasøytiske preparat kan rekonstitueres med et egnet løsningsmiddel like før administrering.
Preparater for nasal eller inhalerings-administrering kan hensiktsmessig formuleres som aerosol-preparater, løsninger, suspensjoner, drops, geler eller tørre pulvere.
For preparater egnet og/eller tilpasset for inhalert administrering, er det foretrukket at forbindelsen eller saltet med formel (I) er i en partikkelstørrelse-redusert form, og mer foretrukket blir den størrelses-reduserte form oppnådd, eller kan oppnås, ved mikronisering. Den foretrukne partikkelstørrelse til den størrelse-reduserte (f.eks. mikroniserte) forbindelse eller salt er definert ved en D50-verdi på ca. 0,5 til ca. 10 mikron (for eksempel som målt ved anvendelse av laser-diffraksjon).
Aerosolformuleringer, f.eks. for inhalert administrering, kan omfatte en løs-ning eller fin suspensjon av den aktive substans i et farmasøytisk akseptabelt, vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel. Aerosolformuleringer kan presenteres i enkelt- eller multidosemengder i steril form i en forseglet beholder, som kan være i form av en patron eller refill for anvendelse med en atomiseringsanordning eller inhalator. Alternativt kan den forseglede beholder være en enhets-uttømmings-anordning, så som en enkeltdose-nasalinhalator eller en aerosol-dispenser utstyrt med en oppmålingsventil (inhalator for oppmålt dose) som er ment for å kaste når innholdet i beholderen er blitt uttømt.
Når doseformen omfatter en aerosol-dispenser, inneholder den fortrinnsvis et egnet drivmiddel under trykk, så som sammenpresset luft, karbondioksyd eller et organisk drivmiddel, så som et klorfluorkarbon (CFC) eller hydrofluorkarbon (HFC). Egnede CFC-drivmidler omfatter diklordifluormetan, triklorfluormetan og diklortetrafluoretan. Egnede HFC-drivmidler omfatter 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propan og 1,1,1,2-tetrafluoretan. Aerosoldoseringsformene kan også ha form av en pumpe-forstøver.
Eventuelt kan, spesielt for inhalerbare preparater i form av tørt pulver, et farmasøytisk preparat for inhalert administrering innføres i en rekke forseglede dosebeholdere (f.eks. inneholdende det tørre pulverpreparatet) montert langs en strimmel eller et bånd inne i en egnet inhaleringsanordning. Beholderen kan brek-kes opp eller trekkes fra hverandre ved behov, og dosen av f.eks. det tørre pulverpreparat kan administreres ved inhalering via anordningen, så som DISKUS™. anordningen, markedsført av GlaxoSmithKline. DISKUS™-inhaleringsanordningen er for eksempel beskrevet i GB 2242134 A, og i en slik anordning er minst én beholder for det farmasøytiske preparatet i pulverform (idet beholderen eller beholderne fortrinnsvis er en rekke forseglede dosebeholdere montert langs en strimmel eller et bånd) definert mellom to elementer som er slik festet til hverandre at de kan trekkes fra hverandre; idet anordningen omfatter: et hjelpemiddel som definerer et sted for å åpne nevnte beholder eller beholdere; et hjelpemiddel for å trekke elementene fra hverandre på stedet for åpning av beholderen; og et utløp som kommuniserer med den åpnede beholderen, gjennom hvilket en bruker kan inhalere det farmasøytiske preparatet i pulverform fra den åpnede beholderen.
I det farmasøytiske preparatet inneholder hver doseenhet for oral eller parenteral administrering fortrinnsvis fra 0,01 til 3000 mg, mer foretrukket 0,5 til 1000 mg, av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie basen. Hver doseenhet for nasal eller inhalert administrering inneholder fortrinnsvis fra 0,001 til 50 mg, mer foretrukket fra 0,01 til 5 mg, av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie basen.
De farmasøytisk akseptable forbindelser eller salter ifølge oppfinnelsen kan administreres i en daglig dose (for en voksen pasient) på, for eksempel, en oral eller parenteral dose på 0,01 mg til 3000 mg pr. dag, eller 0,5 til 1000 mg pr. dag, eller en nasal eller inhalert dose på 0,001 til 50 mg pr. dag, eller 0,01 til 5 mg pr. dag, av forbindelsen med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, beregnet som den frie basen.
Forbindelsene, saltene og/eller de farmasøytiske preparatene over kan også anvendes i kombinasjon med én eller flere andre terapeutisk aktive midler, for eksempel en fø-adrenoreseptor-agonist, et anti-histamin, et anti-allergisk middel, en anti-inflammatorisk middel (omfattende et steroid), et anti-cholinerge middel eller en anti-infeksiøst middel (f.eks. antibiotika eller antivirale midler).
Eksempler på p2-adrenoreseptor-agonister er salmeterol (f.eks. som race-mat eller én enkelt enantiomer, så som R-enantiomeren), salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol eller terbutalin, og salter derav, for eksempel xinafoat-saltet av salmeterol, sulfatsaltet eller den frie base av salbutamol, eller fumaratsaltet av formoterol. Langtidsvirkende p2-adrenoreseptor-agonister er foretrukket, spesielt de som har en terapeutisk effekt over en 24-timers periode, så som salmeterol eller formoterol.
Eksempler på anti-histaminer er methapyrilen eller loratadin.
Eksempler på anti-inflammatorisk steroider er fluticason-propionat og bude-sonid.
Eksempler på anti-cholinerge forbindelser som kan anvendes i kombinasjon med en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er beskrevet i WO 03/011274 A2 og WO 02/069945 A2 / US 2002/0193393 A1 og US 2002/052312 A1. For eksempel omfatter anti-cholinerge midler muscarine M3-antagonister, så som ipratropiumbromid, oxitropiumbromid eller tiotropiumbromid.
Andre egnede kombinasjoner er for eksempel kombinasjoner omfattende en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med andre anti-inflammatoriske midler, så som en anti-inflammatorisk korti-kosteroid; eller et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID), så som en leukotrien-antagonist (f.eks. montelukast), en iNOS-hemmer, en tryptase-hemmer, en elastase-hemmer, en beta-2 integrin-antagonist, en adenosin a2a-agonist, en kjemokin-antagonist, så som en CCR3-antagonist eller en 5-lipoksygenase-hemmer; eller et ant-infeksiøst middel (f.eks. et antibiotikum eller et antiviralt middel). En iNOS-hemmer er fortrinnsvis for oral administrering. Egnede iNOS-hemmere (induserbare nitrogenoksydsyntase-hemmere), innbefattende dem beskrevet i WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 og WO 99/62875. Egnede CCR3-hemmere omfatter dem beskrevet i WO 02/26722.
Kombinasjonene referert til ovenfor kan hensiktsmessig presenteres for anvendelse i form av et farmasøytisk preparat, og således representerer et farma-søytisk preparat omfattende en kombinasjon som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller tilsetningsmidler.
De individuelle forbindelser i slike kombinasjoner kan administreres enten sekvensielt eller samtidig, i separate eller i kombinerte farmasøytiske preparater.
De forskjellige aspekter ifølge oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved referanse til de følgende biologiske testmetoder og eksempler.
Biologisk testmetoder.
Primære PDE3-.PDE4B-.PDE4D-.PDE5- og PDE6- forsøksmetoder.
Aktiviteten til forbindelsene kan måles som beskrevet nedenfor. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er selektive PDE4-hemmerer, dvs. at de hemmer PDE4 (f.eks. PDE4B og/eller PDE4D) sterkere enn de hemmer andre PDE'er, så som PDE3 og/eller PDE5.
1. PDE- enzymkilder og litteraturreferanser.
Humant rekombinant PDE4B, spesielt 2B-spleisevarianten derav (HSPDE4B2B), er beskrevet i WO 94/20079 og også i M.M. McLaughlin et al., "A low Km, rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: doning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant pro-tein and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. For eksempel i eksempel 1 i WO 94/20079, er humant rekombinant PDE4B angitt å bli uttrykt i den PDE-manglende gjær Saccharomyces cerevisiae, stamme GL62, f.eks. etter induksjon ved tilsetning av 150^M CUSO4og 100.000 x g supernatant-fraksjoner av gjærcelle-lysater er beskrevet for anvendelse i høstingen av PDE4B-enzym.
Humant rekombinant PDE4D (HSPDE4D3A) er beskrevet i P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyklic AMP phosho-diesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256.
Humant rekombinant PDE5 er beskrevet i K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5-cyklic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147.
PDE3 ble renset fra bovin aorta. Dets tilstedeværelse i vevet ble angitt av H. Coste og P. Grondin i "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585.
PDE6 ble renset fra bovin retina. Dets tilstedeværelse i dette vev ble angitt av: P. Catty og P. Deterre i "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis", Eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. i "Purification of bovine retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; og/eller D. Srivastava et al. i "Effects of magnesium on cyklic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyklisk GMP phosphodiesterase", Biochem. J., 1995, 308, 653-658. 2. Hemning av PDE3-, PDE4B-, PDE4D-, PDE5- eller PDE6- aktivitet: Ra-dioaktiv scintillasions- proksimitsforsøk ( SPA).
Evnen som forbindelser har til å hemme katalytisk aktivitet ved PDE4B eller 4D (human rekombinant), PDE3 (fra bovin aorta), PDE5 (human rekombinant) eller PDE 6 (fra bovin retina) ble bestemt ved Scintillasjons-proksimitetsforsøk (SPA) i 96-brønners format. Testforbindelser (fortrinnsvis som en løsning i DMSO, f.eks. 2 mikroliter tøl) volum) ble forhåndsinkubert ved omgivelsestemperatur i Wallac Isoplates (kode 1450-514) med PDE-enzym i 50 mM Tris-HCI-buffer med pH 7,5, 8,3 mM MgCI2, 1,7 mM EGTA, 0,05% (vekt/volum) bovint serumalbumin i 10-30 minutter. Enzymkonsentrasjonen ble regulert slik at ikke mer enn 20% hydrolyse av substratet skjedde i kontrollbrønner uten forbindelse, under inkube-ringen. For PDE3-, PDE4B- og PDE4D-forsøkene ble ^'.S^Hjadenosin-S'^'-cyklisk fosfat (Amersham Pharmacia Biotech, kode TRK,559, eller Amersham Bio-sciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK) tilsatt, hvilket gir 0,05^Ci pr. brønn og~10nM endelig konsentrasjon. For PDE5- og PDE6-forsøkene ble [8-<3>H]guanosin-3',5'-cyklisk fosfat (Amersham Pharmacia Biotech, kode TRK.392) tilsatt, hvilket gir 0,05^Ci pr. brønn og~36 nM endelig konsentrasjon. Plater f.eks. inneholdende ca. 100^l volum av for-søksblanding ble blandet på en roterende ryster i 5 minutter og inkubert ved omgivelsestemperatur i 1 time. Fosfodiesterase SPA-kuler (Amersham Pharmacia Biotech, kode RPNQ 0150), suspendert i buffer, ble tilsatt (~1 mg pr. brønn) for å avslutte forsøket. Plater ble forseglet og ristet og fikk stå ved omgivelsestemperatur i 35 minutter til 1 time for å tillate kulene å bunnfelles. Bundet radioaktivt produkt ble målt ved anvendelse av en WALLAC TRILUX 1450 Mikrobeta scintillasjonstel-ler. For hemningskurver ble 10 konsentrasjoner (f.eks. 1,5 nM - 30^M) av hver forbindelse analysert; kraftigere forbindelser ble analysert over lavere konsentra-sjonsområder (forsøkskonsentrasjoner var generelt mellom 30 uM og 50 fM). Kurver ble analysert ved anvendelse av ActivityBase og XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, United Kingdom). Resultater ble uttrykt som plC50-verdier.
Alternativt kan aktiviteten av forbindelsene måles i følgende Fluorescense Polarisation- (FP) forsøk: 3. Hemning av PDE4B- eller PDE4D- aktivitet: Fluorescense Polarisation- ( FP) forsøk.
Evnen som forbindelser har til å hemme katalytisk aktivitet ved PDE4B (human rekombinant) og PDE4D (human rekombinant) ble bestemt ved IMAP Fluorescense Polarisation- (FP) forsøk (Molecular Devices kode: R8062) i 384-brønners format. Testforbindelser (lite volum, f.eks. 0,5 av løsning i DMSO) ble forhåbndsinkubert ved omgivelsestemperatur i sorte 384-brønners mikrotiter-plater (leverandør: NUNC, kode 262260) med PDE-enzym i 10 mM Tris-HCI-buffer, pH 7,2, 10 mM MgCI2, 0,1% (vekt/volum) bovint serumalbumin. 0,05% NaN3i 10-30 minutter. Enzymnivået ble innsstilt slik at reaksjonen ble lineær gjennom hele in-kuberingen.
Fluorescein-adenosin-3',5'-cyklisk fosfat (Molecular Devices kode: R7091) ble tilsatt, hvilket gir -40 nM endelig konsentrasjon. Plater ble blandet på en roterende ryster i 10 sekunder og inkubert ved omgivelsestemperatur i 40 minutter. IMAP bindingsreagens (Molecuklar Devices kode: R7207) ble tilsatt (60^l av en 1
i 400-fortynning i bindingsbuffer av settets lagersuspensjon) for å avslutte forsøket. Plater fikk stå ved omgivelsestemperatur i 1time. FP-forholdet mellom parallelt og perpendikulært lys ble målt ved anvendelse av en Analyst™-plateleser (fra Molecular Devices Ltd). For hemningskurver ble 11 konsentrasjoner (0,5 nM - 30^M) av hver forbindelse analysert; kraftigere forbindelser ble analysert over lavere kon-sentrasjonsområder (forsøkskonsentrasjoner var generelt mellom 30 uM og 50 fM). Kurver ble analysert ved anvendelse av ActivityBase og XLfit (ID Business Solutions Limited). Resultater ble uttrykt som pICso-verdier.
For en gitt PDE4-hemmer kan PDE4B- (eller PDE4D) hemningsverdier målt ved anvendelse av SPA- og FP-forsøkene avvike lett. Imidlertid er, i en regresjons-analyse av 100 testforbindelser,PIC50hemningsverdiene målt ved anvendelse av SPA- og FP-forsøkene blitt funnet å generelt overensstemme innen 0,5 log-enheter for PDE4B og PDE4D (lineær regresjonskoeffisient 0,966 for PDE4B og 0,971 for PDE4D; David R.Mobbs et al, "Comparison of the IMAP Fluorescens Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", plakat presentert på 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2nd October 2003, Down Hall, Harlow, Essex, United Kingdom).
Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet ovenfor, hemmer den katalytiske aktivitet ved PDE4B- (human rekombinant) enzymet med pICso-verdier i området 6,0-11,7. Biologiske data oppnådd for noen av eksemplene (PDE4B- og PDE5-hemmende aktivitet) er som følger:
4. Brekning:
Mange kjente PDE4-hemmere forårsaker brekning og/eller kvalme i større eller mindre grad (f.eks. se Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438, se spesielt sidene 433-434 og referanser angitt der). Derfor ville det være foretrukket, men ikke essensielt, at en PDE4-hemmende forbindelse ifølge oppfinnelsen forårsaker breknings-bivirkninger som kun er begrenset eller som kan behandles. Breknings-bivirkninger kan for eksempel måles ved hjelp av det emetogene potensiale som forbindelsen har når den blir administrert til fritter; for eksempel kan man måle tiden til det setter inn, grad, frekvens og/eller varighet av oppkast og/eller det at de krymper seg hos fritter etter oral eller parenteral administrering av forbindelsen. Se for eksempel A. Robichaud et al., "Emesis in-duced by inhibitors of PDE IV in the ferret" Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297, erratum Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465.
EKSEMPLER
I dette avsnitt representerer "mellomprodukter" synteser av mellomprodukt-forbindelser ment for anvendelse i syntesen i "eksempler".
Forkortelser anvendt her:
HPLC høy-ytelses-væskekromatografi
NMR kjernemagnetisk resonans
LC/MS væskekromatografi/massespektroskopi
TLC tynnskiktskromatografi
SPE fastfase-ekstraksjonskolonne. Hvis ikke på annen måte spesifisert,
vil faststoff-fasen være silikagel. C18 SPE refererer til reversfase-SPE-kolonner (f.eks. Varian Bond Elut C18-kolonner). Aminopropyl-SPE refererer til en silika-SPE-kolonne med aminopropyl-residuer immobilisert på faststoff-fasen (f.eks. IST lsolute™-kolonner). Det antas at forbindelser isolert ved hjelp av SPE er frie baser.
SCX fastfase-ekstraksjons- (SPE) kolonne med benzensulfonsyrerester immobilisert på faststoff-fasen (f.eks. IST lsolute™-kolonner). Når under eluering med ammoniakk/metanol, antas det at forbindelser isolert ved hjelp av SCX er frie baser.
Generelle forsøksdetalier.
LC/ MS ( væskekromatografi/ massespektroskopi).
Waters ZQ-massespektrometer som opererer i positiv ion-elektrospray-modus, masseområde 100-1000 amu.
UV-bølgelengde: 215-330 nm
Kolonne: 3,3 cm x 4,6 mm ID, 3^m ABZ+PLUSS
Strømningshastighet: 3 ml/min.
Injeksjonsvolum: 5fal
Løsningsmiddel A: 95% acetonitril + 0,05% maursyre
Løsningsmiddel B: 0,1% maursyre + 10 mM ammoniumacetat
Gradient: Blandinger av løsningsmiddel A og løsningsmiddel B blir anvendt i henhold til følgende gradientprofiler (uttrykt som % løsningsmiddel A i blandingen): 0% A/0,7 min., 0-100% A/3,5 min., 100% A/1,1 min., 100-0% A/0,2 min.
Massedirigert automatisert preparativ HPLC- kolonne, betingelser og elue-ringsmiddel.
Metode A
Den preparative kolonne anvendt var en Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm indre diameter; partikkelstørrelse 5 jam)
UV-deteksjonsbølgelengde: 200-320 nm
Strømningshastighet: 20 ml/min.
Injeksjonsvolum: 0,5 ml
Løsningsmiddel A: 0,1% maursyre
Løsningsmiddel B: 95% acetonitril + 0,05% maursyre
Gradientsystemer: blandinger av løsningsmiddel A og løsningsmiddel B blir anvendt i henhold til et valg av 5 generiske gradientprofiler (uttrykt som % løsnings-middel B i blandingen), i området fra en start på 0 til 50% løsningsmiddel B, der alle avsluttes ved 100% løsningsmiddel B for å sikre total eluering.
Det antas at forbindelser isolert ved denne metoden er frie baser, med mindre R<1->eller R<3->gruppene inneholder basiske grupper, i hvilket tilfelle formiatsalter kan dannes.
Massedirigert automatisert preparativ HPLC- kolonne, betingelser og elue-ringsmiddel.
Metode B
Den preparative kolonne anvendt var en Supelcosil ABZplus (10 cm x 2,12 cm indre diameter; partikkelstørrelse 5 jam)
UV-deteksjonsbølgelengde: 200-320 nm
Strømningshastighet: 20 ml/min.
Injeksjonsvolum: 0,5 ml
Løsningsmiddel A: vann + 0,1% trifluoreddiksyre
Løsningsmiddel B: acetonitril + 0,1% trifluoreddiksyre
Gradientsystemer: blandinger av løsningsmiddel A og løsningsmiddel B blir anvendt i henhold til et valg av 5 generiske gradientprofiler (uttrykt som % løsnings-middel B i blandingen), i området fra en start på 0 til 50% løsningsmiddel B, der alle avsluttes ved 100% løsningsmiddel B for å sikre total eluering.
Det antas at forbindelser isolert ved denne metoden er trifluoracetatsalter.
Massedirigert automatisert preparativ HPLC- kolonne, betingelser og elue-ringsmiddel.
Metode C
Denne er identisk med metode A. Etter rensning, men før løsningsmiddel-fjerning, blir et overskudd (mellom noen få dråper og 0,5 ml) av fortynnet saltsyre satt til produktet inneholdende fraksjoner.
Det antas at forbindelser isolert ved denne metoden er hydrokloridsalter.
Produktisolering ved filtrering direkte fra reaksionsblandingen.
Det antas at forbindelser isolert ved denne metoden fra reaksjoner som involverer fortrengning av et 4-klorkinolin-mellomprodukt med et amin med formelR<1>R<2>NH, er hydrokloridsalter.
" Hydrofob fritte".
Dette refererer til et Whatman PTFE-filtermedium (fritte), porestørrelse 5,0 \ im, huset i et polypropylenrør.
Oasis- patron.
Dette refererer til en Waters Oasis™ -HLB-væskefase-ekstraksjonspatron.
Inndampning av produktfraksioner etter rensning.
Referanse til kolonnekromatografi, SPE og preparativ HPLC-rensning omfatter inndampning av de produktinneholdende fraksjoner til tørrhet ved hjelp av en passende metode.
Vandige ammoniakkløsninger.
"880 Ammoniakk" eller "0,880 ammoniakk" refererer til angir konsentrert, vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880).
Mellomprodukter og eksempler.
Alle reagenser som ikke er detaljert beskrevet i teksten nedenfor, er kommersielt tilgjengelig fra etablerte leverandører, så som Sigma-Aldrich.
Referansemellomprodukt 1. 1-( cyklopentyltio)- 4- nitrobenzen.
Cyklopentantiol (1,0 g) (tilgjengelig fra Aldrich) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og kaliumkarbonat (1,35 g) ble tilsatt. Etter 5 min. ble 1-fluor-4-nitrobenzen (1,38 g) (tilgjengelig fra Aldrich) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med 1M vandig natriumhydroksyd (20 ml), vann (20 ml) og 1M vandig saltsyre (20 ml). Det organiske laget ble separert og løsningsmidlet inndampet under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul væske (0,7 g).<1>HNMR (CDCI3) 5 8,12 (2H, m), 7,33 (2H, m), 3,75 (1H, m), 2,19 (2H, m), 1,87-1,62 (6H, m).
Referansemellomprodukt 2. 1-( cvklopentvlsulfonvl)- 4- nitrobenzen.
Mellomprodukt 1 (0,7 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og løsningen avkjølt til 0°C. En løsning av okson (1,93 g) i vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble om-rørt under nitrogen i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, lagene ble separert (hydrofob fritte) og det organiske laget inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen som en gul olje som ble krystallisert ved henstand (0,79 g).
LC/MS Rt 3,05 min., m/z 273 [MNH4<+>].
Referansemellomprodukt 3. 4-( cyklopentylsulfonyl) anilin.
Mellomprodukt 2 (13,1 g) ble oppløst i eddiksyre (150 ml) og hydrogenert
over palladium-på-aktivert-karbon (1,6 g) med omrøring natten over. Blandingen ble filtrert gjennom Celite filterhjelp og filtratet inndampet, hvilket gir en gul/grønn olje. Oljen ble tatt opp i metanol og et uoppløselig presipitat filtrert fra; filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket gir et gult, fast stoff. Utgnidning med eter og filtrering ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (8,1 g).
LC/MS Rt2,5 min., m/z 243 [MNH4<+>].
Referansemellomprodukt 4. Dietyl({ f4-cvklopentvlsulfonvl) fenyllamino) metvliden) propandioat.
Mellomprodukt 3 (10,8 g) (Helvetica Chimica Acta 1983, 66(4), 1046-52) og dietyl(etoksymetylen)malonat (11,4 g) (tilgjengelig fra Aldrich) ble oppvarmet ved 130°C i 2 timer. Etter avkjøling ble den brune oljen gnidd rundt kanten av kolben, noe som forårsaket at oljen stivnet. Utgnidning med metanol ga et beige, fast stoff som ble filtrert fra, hvilket gir tittelforbindelsen (12,3 g). Filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket gir en brun olje. Rensning ved kromatografi på silikagel, under eluering med 5% etylacetat/cykloheksan, fulgt av 10% etylacetat/cykloheksan, ga et oransje, fast stoff; utgnidning med metanol og filtrering ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (2,5 g; totalt utbytte 14,8 g).
LC/MS Rt 3,27 min., m/z 396 [MH<+>].
Referansemellomprodukt 5. Etvl- 6-( cvklopentvlsulfonyl)- 4- okso- 1, 4-dihydro- 3- kinolinkarboksylat.
Mellomprodukt 4 (14,7 g) ble oppløst i difenyleter (150 ml) og løsningen oppvarmet ved 250°C i 30min. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med cykloheksan og det resulterende utfelte stoff filtrert fra og vasket med ytterligere cykloheksan, hvilket gir tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (10,9 g).
LC/MS Rt 2,46 min., m/z 350 [MH<+>].
Referansemellomprodukt 6. 6-( cvklopentvlsulfonyl)- 4- okso- 1, 4- dihydro- 3-kinolinkarboksvlsvre.
Mellomprodukt 5 (10,9 g) ble oppløst i etanol (100 ml) og 2M natriumhydroksyd (100 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet avdampet under vakuum og residuet ble oppløst i vann og vasket med etylacetat. Det vandige laget ble surgjort med 2M saltsyre til mellom pH 5 og pH 6, noe som forårsaket at det ble dannet et presipitat. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum natten over, hvilket gir tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (9,47 g).
LC/MS Rt 2,65 min., m/z 322 [MH<+>].
Referansemellomprodukt 7. 4- klor- 6-( cvklopentylsulfonvl)- 3-kinolinkarboksamid.
Mellomprodukt 6 (1,43 g) ble suspendert i tionylklorid (20 ml) og N,N-dimetylformamid (5 dråper) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble tionylkloridet inndampet under vakuum og det resulterende residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. 0,880 ammoniakk (25 ml) ble dråpevis tilsatt til det gule, faste stoffet (forsiktig: eksoterm) og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (0,71 g). LC/MS Rt 2,47 min., m/z 339 [MH<+>].
På samme måte ble de følgende fremstilt:
Referansemellomprodukt 30. 4- klor- 6- f( 1- metvletyl) sulfonvn- 3-kinolinkarboksamid.
Dette ble fremstilt på samme måte som mellomprodukt 7, ved å starte fra 4-[(1-metyletyl)sulfonyl]anilin (Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52). LCMS Rt 2,27 min., m/z 313 [MH<+>].
Følgende ble også dannet på samme måte som mellomprodukt 7
Referansemellomprodukt 10. Dietyl{[( 4-iodfenyl) amino1metvliden) propandioat.
En blanding av 4-jodanilin (208 g) (tilgjengelig fra Aldrich) og dietyl(etoksy-metylen)malonat (210 ml) (tilgjengelig fra Aldrich) ble oppvarmet til ca. 60°C, hvor-etter blandingen utfelte faststoff ("set solid"). Oppvarmning ble fortsatt til 100°C og deretter ble blandingen fjernet fra oppvarmning og brutt opp. Oppvarmning ble fortsatt ved 100°C i 1 time og det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med cykloheksan (1 liter) og etanol (2 x 500 ml) og tørket under vakuum ved 40°C natten over, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (356 g).
LC/MS Rt 3,57 min., m/z 390 [MH<+>].
Referansemellomprodukt 11. Etyl- 6- iod- 4- okso- 1, 4- dihydro- 3-kinolinkarboksvlat.
Difenyleter (175 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og mellomprodukt 10 ble gradvis tilsatt ned en luftkjøler. Straks alt reagenset var blitt tilsatt ble blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 30 min. Blandingen ble deretter avkjølt og 2-metylpentan (200 ml) ble tilsatt. Det faste stoffet dannet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket gir tittelforbindelsen (24,6 g).
<1>HNMR (DMSO) 5 8,58 (1 H,s), 8,42 (1 H,d), 7,99 (1 H,dd), 7,44 (1 H,d), 4,21 (2H,q), 1,28 (3H,t)
Referansemellomprodukt 12. 6- iod- 4- okso- 1, 4- dihydro- 3-kinolinkarboksvlsvre.
Natriumhydroksyd (9,8 g) ble oppløst i vann (61 ml) og etanol (30 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble tilsatt til mellomprodukt 11 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 60 min. med omrøring under nitrogen. Konsentrert saltsyre ble tilsatt, hvilket gir et hvitt presipitat. Etter omrøring i 16 timer ble fellingen filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (8,15 g).
LC/MS Rt 3,01 min., m/z 316 [MH<+>].
Referansemellomprodukt 13. 4- klor- 6- iod- 3- kinolinkarboksamid.
Mellomprodukt 12 (8,1 g) ble porsjonsvis tilsatt til omrørt tionylklorid (60 ml). N,N-dimetylformamid (3 dråper) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp med omrøring under nitrogen i 1,75 time. Overskudd av tionylklorid ble inndampet under vakuum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen (2 x 50 ml). Det resulterende, blekgule, faste stoff ble porsjonsvis tilsatt til omrørt 0,880 ammoniakk (250 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 60°C i 16 timer, hvilket gir tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (7,94 g).
LC/MS Rt 2,72 min., m/z 332 [MH^
Referansemellomprodukt 14. 6- iod- 4-{[ 3-( metvloksv) fenyllamino)- 3-kinolinkarboksamidhvdroklorid.
Mellomprodukt 13 (5,0 g) ble oppløst i etanol (60 ml), 3-metoksyanilin (3,37 ml) (tilgjengelig fra Aldrich) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 time. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med eter, hvilket gir tittelforbindelsen.
LC/MS Rt 2,59 min., m/z 420 [MH<+>].
Følgende ble dannet på samme måte som mellomprodukt 14, ved anvendelse av acetonitril som løsningsmiddel:
Mellomprodukt 28. 3- merkapto- N, N- dimetvlbenzamid.
Jod (1 g) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3-[(dimetylamino)karbonyl-benzensulfonylklorid (2 g) (Borthwick et al, J. Med. Chem 2002, 45(1), 1-18) og trifenylfosfin (8,4 g) i 1,4-dioksan ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble hellet i en natriumsulfittløsning (50 ml), ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml) og vasket med 2N natriumhydroksyd-løsning (2 x 40 ml). De alkaliske ekstrakter ble surgjort og igjen ekstrahert inn i diklormetan (3 x 50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet, hvilket gir tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff (1,1 g).
LC/MS Rt 2,32min, m/z 182 [MH<+>].
Mellomprodukt 28. 3- merkapto- N, N- dimetvlbenzamid ( alternative syntese).
En løsning av 3,3'-ditiobis(N,N-dimetylbenzamid) (Ger. Offen. (1978), DE 2821410) (54,2 g) i 1,4-dioksan (400 ml) og vann (100 ml) ble oppvarmet til 35°C og konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt. Trifenylfosfin (55 g) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 25 min., noe som opprettholder temperaturen under 42°C, blandingen ble deretter omrørt ved 40°C i 2,5 time. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen inndampet til ca. 200 ml og fordelt mellom 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (250 ml) og etylacetat (500 ml). Den vandige fasen ble separert og vasket med etylacetat (2 x 300 ml). Den vandige fasen ble surgjort med 5N saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 400 ml). De organiske ekstrakter av den sure, vandige fase ble samlet, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet inndampet, hvilket gir et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i varm etylacetat (100 ml) og 40-60 petroleter (160 ml) ble tilsatt til den varme løsningen. Løsningen fikk stå og avkjøles og det resulterende faste stoffet filtrert fra, vasket og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (28,4 g).
LC/MS Rt2,24 min., m/z 182 [MH<+>].
Eksempler
Forsøksdetaljer for fremstilling av representative eksempler er fullstendig angitt nedenfor. Oppsummeringsdetaljer for ytterligere eksempler fremstilt ved analage metoder er angitt i de ledsagende tabeller.
Referanseeksempel 10. 4-[( 3- fluorfenvl) amino1- 6-( metvlsulfonyl)- 3- kinolinkarboksamid.
Mellomprodukt 9 (0,014 g) ble suspendert i acetonitril (3 ml), 3-fluoranilin (0,0056 g, tilgjengelig fra Aldrich) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen avkjølt i et kjøleskap i 2 timer, filtrert, og residuet renset ved massedirigert preparativ HPLC (metode A), hvilket gir tittelforbindelsen (0,011 g).
LC/MS Rt 1,95 min., m/z 359 [MH<+>].
På samme måte ble de følgende fremstilt:
Følgende forbindelser ble fremstilt med samme metode som eksempel 10:
Eksempel 379. Metvl- 3- r( 3-( aminokarbonvl)- 8- metvl- 4-{ r3-( metvloksv) fenyll-amino}- 6- kinolinvl) sulfonyllbenzoat.
Til mellomprodukt 45 (0,47 g) i dimetoksyetan (10 ml) ble det tilsatt metyl-3-merkaptobenzoat (0,34 ml), kaliumfosfat (0,42 g), kobber(l)jodid (0,028 g) og N,N-dietylsalicylamid (0,39 g). Blandingen ble oppvarmet ved 85°C i 4 timer før tilsetning av ytterligere metyl-3-merkaptobenzoat (0,34 ml) og kobber(l)jodid (0,028 g). Etter ytterligere 16 timer ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum og fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (150 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir et råprodukt som ble utgnidd med dietyleter (20 ml). Det oppnådde faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter (2X10 ml), hvilket gir metyl-3-[(3-(aminokarbonyl)-8-metyl-4-{[3-(metyloksy)fenyl]amino}-6-kinolinyl)tio]-benzoat som et beige, fast stoff (0,37 g).
LC/MS Rt 3,09 min., m/z 474 [MH<+>].
Til en løsning av metyl-3-[(3-(aminokarbonyl)-8-metyl-4-{[3-(metyloksy)-fenyl]amino}-6-kinolinyl)tio]benzoatet (0,367 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt okson (1,91 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer før behandling med vandig natriumsulfittløsning og ekstrahering med kloroform (3 x 200 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 2:1 etylacetat: cykloheksan, hvilket gir tittelforbindelsen som et gult, faststoff (0,100 g).
LC/MS Rt 3,03 min., m/z 506 [MH<+>].
Eksempel 393. 3- r( 3-( aminokarbonvl)- 8- metvl- 4-( r3-( metyloksy) fenvllamino)- 6- kinolinvl) sulfonyllbenzosyre.
Eksempel 379 (0,1 g) ble oppløst i metanol (5 ml) og 2M vandig natriumhydroksyd (1 ml). Blandingen ble oppvarmet til 75°C i 4 timer før avkjøling og henstand ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Lagene ble separert og det vandige laget ble vasket med dietyleter (50 ml), surgjort til pH4 (2M saltsyre) og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede etylacetatlag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et beige, fast stoff (0,082 g). LC/MS Rt 2,82 min., m/z 492 [MH<+>].
Tilsvarende ble de følgende fremstilt:
(b) Isoleringsmetode: (II) Massedirigert HPLC, metode A.
De følgende ble fremstilt av mellomproduktene vist i tabellen på lignende måte som metoden som eksempel 393 ble fremstilt ved, via eksempel 379, av mellomprodukt 45.
(a) Saltformer: HCI = hydroklorid.
(b) Isoleringsmetode:
(I) Filtrert fra og anvendt rå.
(IV) Massedirigert HPLC, metode C; det antas at forbindelser isolert ved
denne metoden er hydrokloridsalter.
Eksempel 399. 6- a3- r( dimetvlamino) karbonvnfenvl) sulfonvl)- 8- metvl- 4-( r3-( metvloksv) fenvllamino)- 3- kinolinkarboksamidhvdroklorid.
Til en løsning av eksempel 393 (0,082 g) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt N,N-diisopropyletylamin (0,12 ml) og 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (0,071 g). Blandingen ble omrørt i 20 min. før tilsetning av en løsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (2M, 0,8 ml, Aldrich). Etter ytterligere 1 time ble mer dimetylamin i tetrahydrofuran (2M, 0,8 ml) tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet under vakuum og fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vandig natriumbikarbonat (100 ml). De organiske lag ble vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum. Rensning ved massedirigert HPLC (metode C) ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,022 g).
LC/MS Rt2,61 min., m/z 519 [MH<+>].
Eksempel 544. 6-({ 3-[( dimetvlamino) karbonvllfenyl) tio)- 8- metvl- 4-{ r3-( metyloksy) fenyllamino)- 3- kinolinkarboksamid.
En omrørt blanding av mellomprodukt 45 (50 g), mellomprodukt 28 (40 g) og kaliumkarbonat (40 g) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (500 ml) ble spylt med luft (ved tømming av karet og fylling igjen med nitrogen tre ganger) og fikk stå under nitrogen. Kobber(l)jodid (5 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 23 timer. Blandingen ble avkjølt til 20°C og hellet i vann (2,5 liter). Det utfelte, faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og vakuumfiltrert delvis tørt. Det fuktige faststoffet ble oppløst i kloroform (4 liter) og vasket med 1N natriumhydroksyd-løsning (1 liter), fulgt av vann (2 x 1 liter) og saltvann (1 liter). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet inndampet, hvilket gir et klebrig, fast stoff. Det faste stoffet ble krystallisert fra varm etanol (650 ml), hvilket gir tittelforbindelsen som et fast stoff (45,1 g).
LC/MS Rt 2,60 min., m/z 487 [MH<+>].
Eksempel 544. 6-({ 3- r( dimetvlamino) karbonvllfenyl) tio)- 8- metvl- 4-{ r3-( metyloksv) fenyllamino) - 3- kinolinkarboksamid ( alternativ syntese).
Mellomprodukt 45 (5,0 g), mellomprodukt 28 (2,89 g), kobberjodid (0,506 g) og kaliumkarbonat (2,94 g) ble tilsatt til 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU, 25 ml) og den resulterende, omrørte oppslemning ble oppvarmet til 100°C under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved 100°C i 7 timer, tillatt å avkjøles til romtemperatur og omrørt natten over. DMPU (20 ml) og vann (80 ml) inneholdende pyridin (0,43 ml) ble tilsatt og oppslemningen ble oppvarmet til 100°C. Den resulterende løsningen ble podet med krystaller av eksempel 544 og omrørt i 1 time ved 100°C. Suspensjonen ble avkjølt gradvis i løpet av 6 timer, noe som tillott produktet å krystalliseres. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket ved 40°C under vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (3,9 g).
LC/MS Rt 2,58 min., m/z 487 [MH<+>].
Eksempel 478. 6-({ 3- r( dimetvlamino) karbonvllfenvl) sulfonyl)- 8- metvl- 4-{ r3-( metvloksv) fenvn amino)- 3- kinolinkarboksamid ( alternativ syntese).
Til en løsning av eksempel 544 (29 g) i N,N-dimetylformamid (290 ml) av-kjølt i et vannbad, ble det tilsatt okson (87 g) i porsjoner i løpet av 10 min. Blan dingen ble omrørt i 2 timer, deretter hellet i en kald (5°C) løsning av natriummeta-bisulfitt (45 g) i vann (2 liter). Etter omrøring i 35 min. ble blandingen ekstrahert med kloroform (2 liter + 3 x 800 ml). De samlede kloroform-ekstrakter ble vasket med vann (3 x 600 ml) og de vandige vaskinger ble ekstrahert med kloroform (600 ml). De samlede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet inndampet, hvilket gir et fast stoff som ble tørket under vakuum ved 40°C i 3 da-ger, noe som gir tittelforbindelsen (27,8 g).
LC/MS Rt 2,62 min., m/z 519 [MH<+>].
Det faste stoffet ble krystallisert fra varm etanol inneholdende 20% vann (5 liter), hvilket gir tittelforbindelsen (20,2 g).
LC/MS Rt 2,62 min., m/z 519 [MH<+>].

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor: R<1>er 3-(metyloksy)fenyl, R<2>er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl, R<3>er 3- [(dimetylamino)karbonyl]fenyl og n er 2; ellerR<1>er 3-cyanofenyl, R<2>er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl, R3 er metyl og n er 2.
2. Forbindelse med formel (I) som er: 6-({3-[(dimetylamino)karbonyl]fenyl}sulfonyl)-8-metyl-4-{[3-(metyloksy)fenyl]amino}-3-kinolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse med formel (I) som er: 4- [(3-cyanofenyl)amino]-8-metyl-6-(metylsulfonyl)-3-kinolinkarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i medisinsk terapi.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse ved behandling av inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for å forebygge eller behandle en klinisk tilstand for hvilken en se-lektiv PDE4-hemmer er indikert.
7. Anvendelse ifølge krav 6 for å forebygge eller behandle inflammatoriske og/eller allergiske sykdommer.
8. Anvendelse ifølge krav 6 for å forebygge eller behandle astma, allergisk rhinitt, vasomotorisk rhinitt og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom.
9. Farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller tilsetningsmidler.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet fremgangsmåten omfatter: (i) når R<1>er 3-cyanofenyl, R<2>er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl,R<3>er metyl og n er 2, å behandle en forbindelse med formel (II):
med 3-aminobenzonitril; og (ii) når R<1>er 3-(metyloksy)fenyl, R2 er hydrogen, R<19>er hydrogen, R<20>er metyl, R3 er 3-[(dimetylamino)karbonyl]fenyl og n er 2, å behandle en forbindelse med formel (III):
med
i nærvær av en egnet katalysator, så som kobber (I) jodid og deretter behandling av produktet med Okson; eller å behandle en forbindelse med formel (III) med
og deretter behandle produktet med Okson, fulgt av esterhydrolyse og omsetning av den resulterende syre med dimetylamin i nærvær av et egnet koblingsmiddel så som 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-/V,A/,/V',A/'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat; (iii) og / eller deretter og hvis så ønsket, å omdanne en forbindelse med formel (I) til et salt derav.
NO20055421A 2003-05-21 2005-11-16 Kinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske formuleringer omfattende slike, slike forbindelser i medisinsk terapi samt slike forbindelser for behandling av sykdom NO330754B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0311688A GB0311688D0 (en) 2003-05-21 2003-05-21 Compounds
GB0326187A GB0326187D0 (en) 2003-11-10 2003-11-10 Compounds
PCT/EP2004/005494 WO2004103998A1 (en) 2003-05-21 2004-05-19 Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20055421D0 NO20055421D0 (no) 2005-11-16
NO20055421L NO20055421L (no) 2005-12-20
NO330754B1 true NO330754B1 (no) 2011-07-04

Family

ID=33477765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055421A NO330754B1 (no) 2003-05-21 2005-11-16 Kinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske formuleringer omfattende slike, slike forbindelser i medisinsk terapi samt slike forbindelser for behandling av sykdom

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7566786B2 (no)
EP (2) EP1944305B1 (no)
JP (1) JP4625460B2 (no)
KR (1) KR101144548B1 (no)
CN (1) CN1823063B (no)
AR (1) AR044401A1 (no)
AT (2) ATE529421T1 (no)
AU (1) AU2004240759B2 (no)
BR (1) BRPI0410477A (no)
CA (1) CA2526228C (no)
CO (1) CO5700780A2 (no)
CY (2) CY1108094T1 (no)
DE (1) DE602004012260T2 (no)
DK (2) DK1633748T3 (no)
EG (1) EG24774A (no)
ES (2) ES2301993T3 (no)
HK (2) HK1092458A1 (no)
HR (2) HRP20080236T3 (no)
IL (1) IL171726A (no)
IS (1) IS2581B (no)
MA (1) MA27808A1 (no)
MX (1) MXPA05012466A (no)
NO (1) NO330754B1 (no)
NZ (1) NZ543554A (no)
PL (2) PL1944305T3 (no)
PT (2) PT1633748E (no)
RU (1) RU2335493C2 (no)
SI (2) SI1633748T1 (no)
TW (1) TWI328009B (no)
WO (1) WO2004103998A1 (no)
ZA (1) ZA200509319B (no)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
GB0425572D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd 1,7-Naphthyridines
JP5281291B2 (ja) 2005-01-10 2013-09-04 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
GB0503955D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0505621D0 (en) * 2005-03-18 2005-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1940767A2 (en) * 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
GB0521563D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
SG171634A1 (en) 2006-02-28 2011-06-29 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors
JP2009529060A (ja) * 2006-03-08 2009-08-13 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのキノリン及びイソキノリン誘導体
GB0605462D0 (en) * 2006-03-17 2006-04-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
AU2007244358B2 (en) * 2006-04-28 2012-06-14 Shionogi & Co., Ltd. Amine derivative having NPY Y5 receptor antagonist activity
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
EP2089393A1 (en) 2006-10-30 2009-08-19 Novartis AG Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
CA2724726C (en) 2008-05-23 2018-02-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
WO2009147187A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
EP2350012B1 (en) * 2008-10-06 2017-06-28 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
JP2012513464A (ja) * 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
BRPI1006162A2 (pt) 2009-01-13 2019-09-24 Glaxo Group Ltd "composto,processo para preparar um composto,formulação farmacêutica,e uso de um composto".
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
SI2899191T1 (sl) 2009-04-30 2017-11-30 Glaxo Group Limited Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
EP2507231A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY33372A (es) * 2010-05-10 2011-12-30 Gilead Sciences Inc ?análogos de quinolina bi?funcionales, su uso en la manufactura de medicamentos,composiciones que los comprenden y procesos de preparacion?.
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2532213T3 (es) 2010-10-21 2015-03-25 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP2014504269A (ja) * 2010-11-05 2014-02-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 化学化合物
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
ES2609578T3 (es) * 2011-03-04 2017-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
RU2610262C2 (ru) * 2011-11-03 2017-02-08 Мерк Шарп И Доум Корп. ХИНОЛИНКАРБОКСАМИДНЫЕ И ХИНОЛИНКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ mGLuR2-НЕГАТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
RU2721418C2 (ru) 2013-02-01 2020-05-19 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность
BR112015019624A2 (pt) 2013-02-21 2017-07-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd quinazolinas como inibidores de quinase
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US20160263109A1 (en) 2013-10-17 2016-09-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited P13k inhibitor for treatment of respiratory disease
KR20170003673A (ko) 2014-05-12 2017-01-09 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물
CN106008340B (zh) * 2015-03-24 2020-03-17 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
AU2017382294A1 (en) * 2016-12-22 2019-08-01 Abbvie Inc. Compositions and methods of enhancing or augmenting type I IFN production
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
CN111875594A (zh) * 2020-07-21 2020-11-03 中国药科大学 具有磷酸二酯酶4b抑制活性的吲唑杂环类化合物

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE46886B1 (en) 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
EP0048005A3 (de) * 1980-09-17 1983-01-19 ALFA-Institut für hauswirtschaftliche Produkt- und Verfahrens-Entwicklung GmbH Vorrichtung zum Stapeln von Geschirr
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
DK0480052T3 (da) 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5214191A (en) 1990-05-22 1993-05-25 Cortech, Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
EP1281770B1 (en) 1993-03-10 2010-03-03 GlaxoSmithKline LLC Human brain phosphodiesterase and screening method
FR2705346B1 (fr) 1993-05-18 1995-08-11 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de pipéridinyl thio indole, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment comme antalgiques .
DK122693D0 (da) 1993-10-29 1993-10-29 Hempels Skibsfarve Fab J C Marin struktur
NZ289157A (en) 1994-06-15 1998-03-25 Wellcome Found Amidino sulphoxides and sulphones; medicaments for selective inhibition of inducible nitric oxide synthase
JP2000510866A (ja) * 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
US6809097B1 (en) 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
GB9712761D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
DE69831506T2 (de) 1997-12-22 2006-06-29 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo 4-hydroxychinolin-3-carboxamide und hydrazide als antivirale wirkstoffe
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
UA72749C2 (en) 1998-09-29 2005-04-15 White Holdings Corp Substituted 3-cyanoquinolines, a method for the preparation thereof (variants), pharmaceutical composition based thereon, a method for the treatment, inhibiting the growth or elimination of neoplasms and a method for the treatment, inhibiting progressing or elimination of polycystic kidney disease using them
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
MY121142A (en) 1999-02-23 2005-12-30 Smithkline Beecham Corp Controlled release formulation for treating copd
PL350650A1 (en) 1999-03-15 2003-01-27 Abbott Lab 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity
GB0008485D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
KR20030019621A (ko) 2000-07-26 2003-03-06 스미스클라인비이참피이엘시이 항균 활성을 갖는 아미노피페리딘 퀴놀린 및 그의아자이소스테릭 유사체
US6576644B2 (en) * 2000-09-06 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0023918D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 King S College London Antiparasitic compounds
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US7253184B2 (en) 2000-11-02 2007-08-07 Astrazeneca Ab 4-Substituted quinolines as antitumor agents
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
SE0101675D0 (sv) * 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
MY140679A (en) 2001-05-24 2010-01-15 Avanir Pharmaceuticals Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
JP2003005355A (ja) 2001-06-20 2003-01-08 Fuji Photo Film Co Ltd 電子線又はｘ線用ネガ型レジスト組成物
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
MXPA04003758A (es) 2001-10-22 2005-06-20 Univ New York State Res Found Inhibidores de proteina - cinasas y proteina-fosfatasas, metodos para disenarlos y metodos para usarlos.
AU2002352868A1 (en) 2001-11-27 2003-06-10 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
WO2003048152A2 (en) 2001-12-05 2003-06-12 Tularik Inc. Inflammation modulators
JP4508650B2 (ja) 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
MXPA04012914A (es) 2002-06-20 2005-03-31 Biovitrum Ab Nuevos compuestos utiles para el tratamiento de la obesidad, diabetes tipo ii y desordenes cns.
WO2004067513A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
WO2004080463A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
GB0322726D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0322722D0 (en) * 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2335493C2 (ru) 2008-10-10
CN1823063A (zh) 2006-08-23
CN1823063B (zh) 2010-07-14
HRP20080236T3 (en) 2008-06-30
HK1118274A1 (en) 2009-02-06
TW200500358A (en) 2005-01-01
MA27808A1 (fr) 2006-03-01
DE602004012260T2 (de) 2009-03-12
NO20055421L (no) 2005-12-20
JP2007501264A (ja) 2007-01-25
PT1944305E (pt) 2012-01-11
NO20055421D0 (no) 2005-11-16
SI1633748T1 (sl) 2008-08-31
ATE388148T1 (de) 2008-03-15
AU2004240759B2 (en) 2010-03-04
DK1944305T3 (da) 2012-01-30
US20070049570A1 (en) 2007-03-01
CY1112232T1 (el) 2015-12-09
RU2005135016A (ru) 2006-06-27
EP1944305B1 (en) 2011-10-19
BRPI0410477A (pt) 2006-05-30
IS8110A (is) 2005-10-31
US7566786B2 (en) 2009-07-28
US20060178416A1 (en) 2006-08-10
AR044401A1 (es) 2005-09-14
EP1633748B1 (en) 2008-03-05
HK1092458A1 (en) 2007-02-09
HRP20110957T1 (hr) 2012-01-31
WO2004103998A1 (en) 2004-12-02
PT1633748E (pt) 2008-05-20
US7572915B2 (en) 2009-08-11
KR20060015278A (ko) 2006-02-16
KR101144548B1 (ko) 2012-05-11
CY1108094T1 (el) 2014-02-12
PL1633748T3 (pl) 2008-07-31
DK1633748T3 (da) 2008-06-30
AU2004240759A1 (en) 2004-12-02
JP4625460B2 (ja) 2011-02-02
ATE529421T1 (de) 2011-11-15
TWI328009B (en) 2010-08-01
CA2526228A1 (en) 2004-12-02
MXPA05012466A (es) 2006-01-30
IS2581B (is) 2010-02-15
CO5700780A2 (es) 2006-11-30
SI1944305T1 (sl) 2012-02-29
PL1944305T3 (pl) 2012-03-30
EG24774A (en) 2010-08-19
ES2374850T3 (es) 2012-02-22
IL171726A (en) 2013-07-31
US20070142373A1 (en) 2007-06-21
CA2526228C (en) 2010-08-03
NZ543554A (en) 2008-09-26
US20090312325A1 (en) 2009-12-17
ES2301993T3 (es) 2008-07-01
ZA200509319B (en) 2007-02-28
DE602004012260D1 (no) 2008-04-17
EP1633748A1 (en) 2006-03-15
EP1944305A1 (en) 2008-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330754B1 (no) Kinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske formuleringer omfattende slike, slike forbindelser i medisinsk terapi samt slike forbindelser for behandling av sykdom
JP5702396B2 (ja) ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
JP5524343B2 (ja) ベンゾジアゼピンブロモドメイン阻害剤
EP1673086B1 (en) 4-aminoquinoline-3-carboxamide derivatives as pde4 inhibitors
US20070191426A1 (en) Derivatives of 3-aminocarbonylquinoline, pharmaceutical compositions containing them and processes and intermediates for their preparation
US10358440B2 (en) Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof
US20090270444A1 (en) 1,7-Naphthyridines
WO2006089689A1 (en) 2-quinolone compounds as inhibitors of phosphodiesterases
JP2008533082A (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としての１，７−ナフチリジン

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees