PT1944305E - Derivados de quinolina como inibidores de fosfodiesterase - Google Patents

Derivados de quinolina como inibidores de fosfodiesterase Download PDF

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Ian Robert Baldwin
Michael David Barker
Anthony William Dean
Colin David Eldred
Brian Evans
Sharon Lisa Gough
Julie Nicole Hamblin
Stuart Holman
Paul Jones
Mika Kristian Lindvall
Christopher James Lunniss
Tracy Jane Redfern
Alison Judith Redgrave
John Edward Robinson
Michael Woodrow
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLINA COMO INIBIDORES DE FOSFODIESTERASE" A presente invenção refere-se a compostos de quinolina, a processos para a sua preparação, a intermediários utilizáveis nestes processos e a composições farmacêuticas contendo os compostos. A invenção também se refere à utilização dos compostos de quinolina em terapia, por exemplo, como inibidores de fosfodiesterases e/ou para o tratamento e/ou profilaxia de doenças inflamatórias e/ou alérgicas, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, artrite reumatóide ou rinite alérgica. 0 documento WO 02/20489 A2 (Bristol-Myers-Squibb Company) divulga derivados de 4-aminoquinolina em que o grupo 4-amino NR4R5 pode representar um grupo amino aciclico em que R4 e R5 podem, cada, representar independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo etc.; NR4R5 pode representar, alternativamente, um grupo heterocíclico alifático. Os compostos são divulgados como inibidores de cGMP-fosfodiesterase especialmente de tipo 5 (PDE5). O documento EP 0480052 (Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.) divulga 4-aminoquinolina-3-carboxamidas em que o grupo 4-amino NHR4 pode representar um grupo amino em que R4 representa fenilo, tetra-hidronaftilo ou naftilo, opcionalmente, substituído com alquilo, halogéneo, alcoxilo etc.; e o grupo 3-carboxamida CONR2R3 representa um grupo carboxamida primário, secundário ou terciário. Os compostos são divulgados como inibidores da 1 secreção de ácidos gástricos e como agentes citoprotectores; é também divulgada a inibição da ATPase activada por H e K nas células da parede gástrica. É desejável encontrar novos compostos que se liguem e, de um modo preferido, inibam a fosfodiesterase de tipo IV (PDE4).
De acordo com a invenção é proporcionada uma composição farmacêutica para administração inalada compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável:
(I) em que: alquilo Ci-6,- cicloalquiloC3-7 ou cicloalquiIC3-7 (alquilCi-4) - em que o cicloalquiloC3_7 está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de =0 e OH; cicloalquiloC4_7 fundido com um anel arilo; 2
Arilo ou aril (alquilCi-6) - em que o arilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquiloCi-6, alquilCi_6CONR6-, alquilCi_6C0-, halogéneo, -CF3, -(CH2)mOH, -OCF3, alcoxiCi-6-, alcoxiCi-6 (alquilCi-4) -, alcoxiCi-6alcoxiC2-6_, alcoxiCi_6carbonilo, -CN, R4R5NCO, R7R8N-, R9R10NCONRU-, HO (CH2) 2-sO-, R12R13NS02 (CH2)m-, ( 4-morfolinil) alcoxiloC2-6, -NR14S02alquiloCi-G, ariloxilo, heteroarilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6) , C02H, R21R22N (alquilCi-4)-, alcoxiCi-6CONR23 (CH2) m-, arilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6) ,*
Arilo fundido com um anel cicloalquiloC4-7 em que o anel de cicloalquilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais =0;
Arilo fundido com um anel heterociclilo em que o anel heterociclilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de =0, -COalquiloCi-4, alquiloCi-4;
Heteroarilo ou heteroaril (alquilCi_6) - em que o heteroarilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: alquiloCi_6, aril (alquiloCi-4) , alcoxiloCi-6, halogéneo, alcoxiCi_6C0; ou
Heterociclilo opcionalmente fundido com um anel arilo ou heteroarilo; R2 é hidrogénio ou alquiloCi_6; 3
em que R3 é alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de -OH, -NR16COR15, -NR17R18, -CO2R24, alcoxiCi-6CONR25-, -CONR26R27, alcoxiCi-6-, alquilCi-6S02NR33- ou um grupo possuindo uma das seguintes fórmulas:
O
cicloalquiloC3-7;
Arilo ou aril (alquilCi-6) - em que o arilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilCi-6-, nalogeneo, alcoxiCi-6-, -CO2R , -CH2CO2H, -OH, arilo (opcionalmente substituído com um grupo alcoxiloCi-6) , heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxiloC3_7, cicloalquilC3-7 (alcoxiCi-6) -, -CF3;
Heteroarilo ou heteroaril (alquilCi-6) - em que o heteroarilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alquiloCi-6 ou -CONR29R30; ou 4
Heterociclilo, o qual está, opcionalmente, substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de alquilCi_s-, alquilCi_6CO-, cicloalquilC3_7CO-, heteroarilCO- (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilCi-4-) , alcoxiCi_6CO-, arilCO-, R31R32NCO-, alquilCi_6S02-, arilS02, -heteroarilSCh (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi-4 ou alquilCi-4CONH-). 0 heterociclilo está ligado à unidade S(=0)n através de um átomo de carbono. m é 0-6 n é 0, 1 ou 2; R19 é hidrogénio ou alquiloCi-6,' R20 é hidrogénio, alquiloCi-6, halogéneo ou alcoxiloCi-6; r4~18, r21-25^ ^28 e R3i-33 representam todos independentemente H, alquiloCi-6; R26 e R27 representam, independentemente, H, alquilo Ci_6, cicloalquiloC3_7 ou heterociclilo; r29 e R30 representam, independentemente, H, alquiloCi-6, opcionalmente, substituído com OH; r7 e R8, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; r9 e R10, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; 5 R17 e R18 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo tal como morfolina; R21 e R22 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; R26 e R27 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; R29 e R30 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo tal como morfolina; R31 e R32 , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo. Como aqui utilizado, o termo "alquilo" refere-se a cadeias hidrocarboneto lineares ou r amificadas contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alquiloCi-6 significa uma cadeia alquilo linear ou ramificada contendo, pelo menos, 1 e, no máximo, 6 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" como aqui utilizado incluem, mas não se limitam a metilo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo e n-hexilo. É preferido um grupo alquiloCi_4, por exemplo, metilo, etilo ou isopropilo. Os referidos grupos alquilo podem estar, opcionalmente, substituídos com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, trifluorometilo.
Como aqui utilizado, o termo "alcoxilo" refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, 6 metoxilo, etoxilo, prop-l-oxilo, prop-2-oxilo, but-l-oxilo, but-2-oxilo, 2-metilprop-l-oxilo, 2-metilprop-2-oxilo, pentoxilo ou hexiloxilo. É preferido um grupo alcoxiloCi-4, por exemplo metoxilo ou etoxilo. Os referidos grupos alcoxilo podem estar, opcionalmente, substituídos com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, trifluorometoxilo.
Como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" refere-se a um anel de hidrocarboneto não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, cicloalquiloC3_7 significa um anel não aromático contendo, pelo menos, três e, no máximo, sete átomos de carbono endocíclicos. Exemplos de "cicloalquilo" como aqui utilizado incluem, mas não se limitam a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. É preferido um grupo cicloalquiloC3_6, por exemplo ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Quando aqui utilizado, o termo "arilo" refere-se, excepto se definido de outro modo, a um sistema de anel carbocíclico aromático mono- ou bicíclico, contendo até 10 átomos de carbono no sistema de anel, por exemplo, fenilo ou naftilo, opcionalmente fundido com um anel cicloalquiloC4_7 ou heterociclilo.
Como aqui utilizado, os termos "anel de heteroarilo" e "heteroarilo" referem-se, excepto se definido de outro modo, a um anel heterocíclico aromático monocíclico de cinco a sete membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre. Num aspecto particular, um tal anel contém 1-3 heteroátomos. De um modo preferido, o anel de heteroarilo tem cinco ou seis átomos endocíclicos. Exemplos de anéis heteroarilo incluem, mas não se limitam a furilo, tienilo, 7 tiazolilo isoxazolilo pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo e triazinilo. Os termos "anel heteroarilo" e "heteroarilo" referem-se, também, a sistemas de anéis heterociclicos aromáticos biciclicos fundidos contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre, de um modo preferido desde 1-4 heteroátomos, de um modo mais preferido desde 1 a 3 heteroátomos. De um modo preferido, os anéis fundidos têm, cada, independentemente cinco ou seis átomos endociclicos. Exemplos de anéis aromáticos fundidos incluem, mas não se limitam a quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo e benzotiadiazolilo. 0 heteroarilo pode ligar-se ao resto da molécula através de qualquer átomo com uma valência livre.
Como aqui utilizado, o termo "heterociclilo" refere-se a um anel saturado ou insaturado não aromático monociclico de três até sete membros, contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado de oxigénio, azoto e enxofre. Num aspecto particular, um tal anel contém 1 ou 2 heteroátomos. De um modo preferido, o anel heterociclilo tem cinco ou seis átomos endociclicos. Exemplos de grupos heterociclilo incluem, mas não se limitam a aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepinilo, azepinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo e 1,4-dioxanilo.
Como aqui utilizado, os termos "halogéneo" ou "halo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Os halogéneos preferidos são flúor, cloro e bromo. Os halogéneos particularmente preferidos são flúor e cloro.
Como aqui utilizado, o termo "opcionalmente" significa que o(s) evento(s) descrito (s) a seguir pode(m) ou não ocorrer e inclu(i/em) evento(s) que ocorre(m) e evento(s) que não ocorre(m).
Como aqui utilizado, o termo "substituído" refere-se à substituição com o substituinte ou substituintes nomeados, sendo permitidos graus de substituição múltiplos excepto se indicado de outro modo. Quando são mencionados um ou mais substituintes, isto referir-se-á, por exemplo, a 1 até 4 subst ituintes e de um modo preferido, a 1 ou 2 substituintes.
Numa forma de realização, R1 é seleccionado de: cicloalquilo C3-7 em particular ciclo-hexilo;
Arilo, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: alquiloCi-6, halogéneo, alcoxiloCi-6/· alcoxiCi_6 (alquilCi_4) -, -CN, -(CH2)mOH, -CF3, alcoxiCi_6alcoxiC2-6-, R4R5NCO, alquilCi-6CONR6-, R7R8N-, alcoxiCi_6carbonilo, HO (CH2) 2_60-, alquilCi_6C0-, heteroarilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6) em particular oxazolilo, pirazolilo ou 1,2,4-oxadiazolilo;
Aril (alquiloCi_2) , em que o arilo está, opcionalmente, substituído com -OH; 9
Arilo fundido com um anel cicloalquilo C5_8 em que o cicloalquilo está, opcionalmente, substituído com (=0);
Arilo fundido com um anel heterociclilo em que o anel heterociclilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de =0, alquiloCi-4;
Heteroarilo, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alquiloCi-6, halogéneo (em particular, cloro ou flúor) ou alcoxiloCi-6, em particular em que heteroarilo representa benzotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, piridilo e pirazolilo;
Heteroaril (alquiloCi-2) , em que o heteroarilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alquiloCi-6, em particular em que heteroarilo representa piridilo, pirazolilo; ou
Heterociclilo em particular tetra-hidropiranilo.
Exemplos de arilos fundidos com um anel de cicloalquiloC5_6 adequados incluem:
10
Exemplos de arilos fundidos com anéis heterociclilo adequados incluem:
Os seguintes arilos fundidos com anéis heterociclilo sao outras formas de realização: 11
Noutra forma de realização, R1 é seleccionado de:
Arilo, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: metilo etilo, flúor, cloro, -CN, -CH2OH, -OMe, -OH, -NMe2, -0(CH2)20H, -CF3, -COMe, 1,2,4-oxadiazolilo substituído com metilo; grupos arilo substituídos particulares incluem; 3-(metiloxi)fenilo, 3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 3-fluorofenilo, 3- clorofenilo, 4-fluoro-3-(metiloxi)fenilo, 3-acetilfenilo, 4- hidroxi-3-(metiloxi)fenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo;
Arilo fundido com um anel de ciclo-hexano ou ciclopentano em que o anel de ciclopentano está, opcionalmente, substituído com (=0); em particular, os seguintes sistemas fundidos: 12
ρ
Arilo fundido com um anel heterociclilo, opcionalmente, substituído com metilo; em particular os seguintes sistemas de arilo fundido com um anel heterociclilo:
ou
Heteroarilo, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos metilo etilo, flúor, cloro ou metoxilo; em particular um grupo piridilo, benzimidazolilo, pirazolilo ou indazolilo, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos metilo etilo, flúor, cloro ou metoxilo; de um modo preferido l-metil-lH-benzimidazolil-6-ilo, 1-metil-lH-indazol-6-ilo, 5-(metiloxi)-3-piridinilo, 3-piridinilo, 1-etil-lH-pirazol-5-ilo, 5-metil-3-piridinilo, 1,3-benzotiazol-6-ilo, 5-fluoro-3-piridinilo ou 5-cloro-3-piridinilo.
Numa forma de realização, R2 é hidrogénio.
Numa forma de realização R3 é seleccionado de: 13 alquiloCi_6 o qual está, opcionalmente, substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de -NR16COR15; OH-, alcoxiCi-6CONR25-, -CONR28R27, -NH2, -NR17R18, -C02R24, alcoxiloCi-6,' ou um grupo possuindo uma das seguintes fórmulas estruturais:
O
cicloalquiloC3-7;
Arilo, opcionalmente, substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados de alquilCi-6-, halogeno-, alcoxiCi-6-, -C02R28, -OH, -CONR29R30, cicloalcoxiloC3-7, cicloalquilC3^7 (alcoxiloCi-6) ;
Aril(alquiloCi) , em que o arilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alcoxiloCi-6;
Heteroarilo ou heteroaril (alquiloCi-6) , os quais estão, opcionalmente, substituídos com um ou mais grupos alquiloCi-6 ou -CONR29R30; ou
Heterociclilo, o qual está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilCi-6-, alquilCi-eCO-, cicloalquilC3^7CO-, heteroarilCO- (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilCi-4-) , alcoxiCi-6CO-, arilCO-, alquilCi-6S02-.
Numa forma de realização alternativa R3 é seleccionado de: 14 qual ^28-33 metilo etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo, MeCONH(CH2)2-, Me2NCO (CH2) 2-;
Ciclopentilo;
Arilo, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos metoxilo, metilo, -CONH2 ou -CONMe2; em particular: 4- (metiloxi)fenilo, fenilo, 3-[(dimetilamino)carbo nil] fenilo, 4-metilfenilo, 3-[(metiloxi)carbonil]fenilo, 3,4-bis(metiloxi)fenilo, 3,4,5-tris(metiloxi)fenilo, 3-(etiloxi)fenilo;
Heterociclilo o qual está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de MeCO-, ciclopropilCO, 2-furilCO- ou MeS02-; em particular em que o grupo heterociclilo é tetra-hidropiran-4-ilo; um tetra-hidrofuran-3-ilo; ou piperidinilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de MeCO-, ciclopropilCO, 2-furilCO- ou MeS02- em especial l-acetil-4-piperidinilo, 1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinilo, 1-(ciclopropilcar- bonil)-4-piperidinilo;
Heteroarilo em que o heteroarilo representa 3-piridilo o qual está, opcionalmente, substituído com CONMe2 em especial 5- [(dimetilamino)carbonil]-3-piridinilo.
Numa forma de realização R9 e R10 em conjunto com o azoto ao estão ligados representam 4-morfolinilo.
Numa forma de realização R4, R5, R6, R7, R8, R11^16 e R21~25 e são independentemente seleccionados de hidrogénio e metilo. 15
Numa forma de realização R26 e R27 sao independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo, ciclopropilo ou 4-tetra-hidropiranilo; ou R26 e R27 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclilo, em particular, pirrolidinilo ou morfolinilo. alquiloCi-6 · metilo, em
Numa forma de realização R19 é hidrogénio ou
Noutra forma de realização, R19 é hidrogénio ou especial hidrogénio.
Numa forma de realização, R20 é hidrogénio, halogéneo ou alquiloCi-6. Alternativamente, R20 é hidrogénio, cloro, flúor, metilo ou etilo. Numa outra forma de realização, R20 é metilo etilo ou cloro.
Numa forma de realização m é 0 ou 1.
Numa forma de realização n é 1 ou 2 em especial 2.
Deverá entender-se que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos substituintes referidos acima.
Deverá entender-se que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos particulares e preferidos descritos acima.
Compostos particulares, de acordo com a invenção, incluem os mencionados nos exemplos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos específicos os quais podem ser mencionados incluem:
Exemplo 7: 4-((3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3- quinolinacarboxamida, 16
Exemplo 8: 4-[ (3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 20: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 27: 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino)-6-(metilsulfonil) 3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 32: 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6 -(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 35: 4-[(3-clorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 43: 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 45: 4-[(l-metil-lH-benzimidazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 52: 4-[ (3-cianofenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 66: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 74: 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil) 3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 89: 6-(ciclopentilsulfonil)-4-[(3-fluorofenil)amino]-3-quinolinacarboxamida, 17
Exemplo 128: 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 129: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 130: 6-{ [2-(acetilamino)etil]sulfonil}-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida.
Exemplo 133: 6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 135: 6-{ [2-(acetilamino)etil]tio}-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 163: 4-[ (l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 167: 4-{[4-hidroxi-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 174: 4-[ (3-acetilfenil)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 184: 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6 -(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 185: 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 186: 7-metil-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-6 - (metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida, 18
Exemplo 265: 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 266: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 267: 4-[(3-acetilfenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 268: 8-metil-4-[(l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6 {[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 269: 4-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-5-ilamino)-8 meti1-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 270: 4-[(3-clorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 271: 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 272: 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 273: 4-[(3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 285: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida 19
Exemplo 287: 8-metil-4-[(l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 292: 8-metil-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-6-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 294: 4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil 6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 303: 8-metil-4-[(l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6-(fenilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 307: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 308: 8-metil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 309: 8-metil-4-[ (l-metil-líí-indazol-6-il) amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 311: 4-[ (3-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 312: 4-[ (3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 315: 4-[(l-etil-lH-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 316: 8-metil-4-{[5-(metiloxi)-3-piridinil]amino}-6 (metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida 20
Exemplo 317: 8-metil-4-[(5-metil-3-piridinil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 369: 8-cloro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 370: 8-cloro-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 371: 8-cloro-4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 372: 8-cloro-4-[(3-cianofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 373: 8-cloro-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 374: 8-cloro-4-[(l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 379: 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzoato de metilo
Exemplo 380: 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 381: cloridrato de 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}— 6 — { [3,4,5- tris(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida 21
Exemplo 382: 6-{[3,4-bis(metiloxi)fenil]sulfonil}-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 383: 6-{ [3-(etiloxi)fenil]sulfonil}-8-metil-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 392: 6-{2-(acetilamino)etil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 399: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil) 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} - 3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 400: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil) 4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 408: 4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino) carbonil]fenil}sulfonil)-8-meti1-3-quinolinacarboxamida,
Exemplo 409: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil) 8-metil-4-[(l-metil-lH-benzimidazol-6-il)amino]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 414: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-({3 [(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 426: 6-[(1-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida 22
Exemplo 442: 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4- piperidinil]sulfonil}-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} 3-quinolinacarboxamida
Exemplo 443: 4-[ (3-cianofenil)amino]-6-{ [1-(2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 445: 6-{[ 1-(ciclopropilcarbonil)-4- piperidinil]sulfonil}-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} 3-quinolinacarboxamida
Exemplo 446: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-{[1 (2-furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 447: 6-{[1-(ciclopropilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 451: 6-[ l-acetil-4-piperidinil)sulfonil]-4-{ [4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 457: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 459: 6-{[1-(2-furanilcarbonil)-4- piperidinil ] sulfonil} -8-meti 1-4- [ (l-metil-lH-benzimidazol-6-il)amino]-3-quinolinacarboxamida 23
Exemplo 475: 6-{[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]sulfonil}-4 {[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 500: 4-[(2,3-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 501: 4-[ (3-cloro-2-fluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 502: 4-[(3,5-difluorofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 539: 4-[ (5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 540: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 546: cloridrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil] 3-piridinil}sulfonil)-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}3-quinolinacarboxamida
Exemplo 579: 8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-(3-piridinilamino)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 580: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-4-(3-piridinilamino)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 584: 4-[ (1-etil-lH-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida 24
Exemplo 585: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(1-etil-lH-pirazol-5-il)amino]-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 588: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 590: 4-[ (5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1, 1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 591: 8-etil-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 592: 8-etil-4-[(3-fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 593: 4-[ (3-cianofenil)amino]-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 598: 8-etil-4-[(l-metil-lH-indazol-6-il)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 599: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-etil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 600: 8-etil-6-(metilsulfonil)-4-(3-piridinilamino)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 624: 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-fluoro-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 666: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida 25
Exemplo 667: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(propilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 668: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 669: 8-cloro-4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[ (1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 670: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 671: 6-(etilsulfonil)-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 674: 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 676: 8-cloro-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 677: 8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 678: 4-[ (5-cloro-3-piridinil)amino]-6-(etilsulfonil)-8-metil-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 679: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(propilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
Exemplo 680: 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-8-metil-3-quinolinacarboxamida 26 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos preferidos incluem: 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-{[4-(metiloxi)fenil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida, 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-meti1-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida 8-metil-4 - [ (1-metil-li7-indazol-6-il) amino] -6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida, 4-[(3-cianofenil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida, 8-meti1-4-[(5-metil-3-piridinil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida cloridrato de 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}- sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida, 4-[(3-cianofenil)amino]-6-({3-[(dimetilamino)carbo-nil]fenil}sulfonil)-8-metil-3-quinolinacarboxamida, 4(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-{ [ 1—(2 — furanilcarbonil)-4-piperidinil]sulfonil}-8-meti1-3-quinolinacarboxamida 27 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-({2-[(metilsulfonil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida 4- [ (3,5-difluorofenil)amino]-8-meti1-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida cloridrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3- piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida 4-[(l-etil-lH-pirazol-5-il)amino]-8-metil-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-quinolinacarboxamida 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-8-metil-3-quinolinacarboxamida 8-cloro-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-[(5-fluoro-3-piridinil)amino]-3-quinolinacarboxamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais dos compostos da presente invenção também estão abrangidos no âmbito da invenção. Devido à sua utilização potencial em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) são de um modo preferido, sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, podem incluir os sais de adição de ácido ou base. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tais como ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfónico, 28 metanossulfónico ou naftalenossulfónico), opcionalmente num solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para dar o sal o qual é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser, por exemplo, um sal de bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartarato, benzoato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato ou naftalenossulfonato. Um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (I) com uma base inorgânica ou orgânica adequada, opcionalmente num solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para dar o sal de adição de base, o qual é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração. Pode utilizar-se outros sais não farmaceuticamente aceitáveis e. g. oxalatos ou trifluoroacetatos, por exemplo no isolamento de compostos da invenção e estão incluídos no âmbito desta invenção. A invenção inclui dentro do seu âmbito todas as formas estequiométricas e não estequiométricas dos sais dos compostos de fórmula (I).
Também estão incluídos no âmbito da invenção todos os solvatos, hidratos e complexos de compostos e sais da invenção.
Determinados compostos de fórmula (I) podem existir em formas estereoisoméricas (e. g., podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos ou podem exibir isomerismo cis-trans). Os estereoisómeros individuais (enantiómeros e diastereómeros) e as suas misturas estão incluídos no âmbito da presente invenção. A presente invenção também abrange os isómeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I) como misturas com os seus isómeros nos quais um ou mais centros quirais estão invertidos. Analogamente, compreende-se que os compostos de 29 fórmula (I) podem existir em formas tautoméricas diferentes das representadas na fórmula e estas também estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por uma diversidade de métodos, incluindo química corrente. Qualquer variável anteriormente definida continuará a ter o significado anteriormente definido excepto se indicado de outro modo. Os métodos de síntese gerais ilustrativos são descritos abaixo e em seguida, são preparados compostos específicos da invenção nos Exemplos de trabalho.
Processo a ✓ 3419901 o ~
Os compostos de formula (I), em que R , R , R , R e R sao como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula II;
em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, e X representa um átomo de halogéneo, por tratamento com uma amina de fórmula R1R2NH em que R1 e R2 são como definidos acima. 30
As condições adequadas para o processo a) incluem agitação num solvente adequado, tais como acetonitrilo, N, N-dimetilformamida ou etanol, a uma temperatura adequada, tal como entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo, a 80 °C, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como N,N-diisopropiletilamina ou na presença de um catalisador ácido tal como o sal de uma base de tipo amina, tal como cloridrato de piridina. Alternativamente, o processo a) pode ser realizado sob radiação de microondas, a uma potência adequada, tal como 100-300 W, por exemplo, a 150 W, num solvente adequado, tais como iV-metil-2-pirrolidinona ou N, iV-dimetilf ormamida, a uma temperatura adequada, tal como 60-200 °C, por exemplo, a 150 °C.
Os compostos de fórmula (II), em que R34, R19, R20 e X são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV);
em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, por tratamento com um agente de cloração adequado, tal como cloreto de tionilo, na presença de um catalisador adequado, tal como N,N-dimetilformamida, seguido de tratamento com amónia em condições adequadas, tal como amónia 880, à temperatura ambiente. 31
Os compostos de fórmula (IV), em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V);
em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, por hidrólise com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente adequado, tal como etanol, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (V) , em que R34, R19 e R20 são como definidos acima podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VI);
em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, aquecendo num solvente adequado, tal como éter difenilico, a uma temperatura adequada, tal como 200-300 °C, por exemplo, a 250 °C. A preparação de compostos de fórmulas (IV), (V) e (VI), em que R34 representa MeSC^-, R19 representa H e R20 representa H foi 32 anteriormente descrita no pedido de patente WO 02/068394 AI (Glaxo Group Limited). 34 19 20 ~
Os compostos de fórmula (VI), em que R , R e R sao como definidos acima podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (VII), em que R34, R19 e R20 são como definidos acima, e do composto de fórmula (VIII);
Et02Cv ,C02Et 'OEt (VIII)
As condições adequadas incluem aquecimento em conjunto de compostos de fórmulas (VII) e (VIII) num solvente adequado, tal como etanol ou na ausência de solvente, a uma temperatura adequada, tal como 60-100 °C, por exemplo, a 80 °C.
Os compostos de fórmula (VII), em que R34, R19 e R20 são como definidos acima podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (XIV) , em que R34, R19 e R20 são como definidos acima;
(XIV) as condições adequadas, quando η = 1 ou 2, incluem hidrogenação catalítica com hidrogénio e um catalisador adequado, tal como paládio sobre carvão, num solvente adequado, tal como ácido 33 acético. As condições adequadas quando n = 0 incluem redução com um agente redutor tal como ferro em ácido acético diluído, a uma temperatura adequada, tal como 85-90 °C.
Os compostos de fórmula (XIV), em que R34 representa R3S(=0)n-, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, n é 0 ou 2 e R e como definido acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XV), em que R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e R20 é como definido acima, e compostos de fórmula (XVI), em que R3 é definido acima, e n = 0 ou 2;
(XV) (XVI)
As condições adequadas quando n = 0, incluem tratamento do composto de fórmula (XV) com um tiol de fórmula (XVI) (n=0) na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. Quando n = 2, as condições adequadas incluem tratamento do composto de fórmula (XV) com o sal de sódio de um ácido sulfínico de fórmula (XVI) (n=2), num solvente adequado, tal como dimetilacetamida, a uma temperatura adequada, tal como 30-100 °C, por exemplo, a 50 °C.
Alternativamente, os compostos de fórmula (XIV), em que n representa 2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIV), em que n representa 0 por oxidação com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como uma mistura de metanol e água, a uma temperatura adequada, 34 tal como a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XIV), em que n representa 1 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XIV) , em que n representa 0 por oxidação com um agente oxidante adequado, tal como nitrato de amónio cérico, na presença de um suporte sólido adequado, tal como sílica gel hidratada, num solvente adequado, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura adequada, tal como 20-40 °C, por exemplo, à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula R^NH podem conter grupos amina ou ácido, os quais estão, adequadamente protegidos. Exemplos de grupos de protecção adequados e os meios para a sua remoção são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3a Ed., J. Wiley and Sons, 1999) . A adição ou remoção de tais grupos de protecção pode ser conseguida em qualquer etapa adequada na síntese de compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (II), em que R34 representa R3S(=0)n-, n representa 0, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, X representa cloro e R e como definido acima podem ser, alternativamente, preparados a partir de compostos de fórmula (IX), em que X representa cloro, Y representa iodo, Z representa hidrogénio ou alquiloCi_6, e R e como definido acima, por tratamento com um trialquilestanano de fórmula R3SSnW3 em que W representa um grupo alquiloCi_6r tal como um grupo n-butilo. As condições adequadas incluem aquecimento na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo tetraquistrifenilfosfina paládio(O), num solvente adequado, tal como tolueno, a uma temperatura adequada, tal como entre 80 °C e 150 °C, por exemplo, a 110 °C. 35
Processo b
Os compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R34, R19 e R20 são como definidos acima, e n = 0, podem ser, alternativamente, preparados a partir de compostos de fórmula (III);
(III) cima, e Z representa hidrogénio, alquiloCi-6 ou halogéneo por exemplo cloro e Y representa hidrogénio, cloro, bromo ou iodo, por tratamento com um tiol de fórmula R3SH ou o seu sal de sódio, R3SNa em que R3 é como definidos acima, na condição de que, pelo menos, um de Y e Z representa halogéneo.
As condições adequadas para o processo b) incluem aquecimento num solvente adequado, tais como tolueno ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 110 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona) paládio(II) e um ligando adequado, tal como um ligando de fosfina, por exemplo, (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) e na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de potássio.
Alternativamente, as condições para o processo b) incluem aquecimento num solvente adequado, tais como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona ou dimetoxietano, a uma 36 temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 85 °C, opcionalmente na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de cobre, por exemplo, iodeto de cobre (I) e na presença de uma base adequada, tais como fosfato de potássio ou carbonato de potássio e opcionalmente na presença de um ligando adequado, por exemplo, N, N-dietilsalicilamida. 1 2 20 ~
Os compostos de fórmula (III), em que R , R , R , Y e Z sao como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IX), em que R20, X, Y e Z são como definidos acima, por tratamento com uma amina de formula R R NH em que R e R sao como definidos acima;
as condições adequadas incluem agitação num solvente adequado, tal como acetonitrilo, a uma temperatura adequada, tal como entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo, a 80 °C, opcionalmente na presença de uma base tal como N, N-diisopropiletilamina ou na presença de um catalisador ácido tal como cloridrato depiridina. Alternativamente, a preparação de compostos de fórmula (III) a partir de compostos de fórmula (IX) pode ser realizada sob radiação de microondas, a uma potência adequada, tal como 100-300 W, por exemplo, a 150 W, num solvente adequado, tal como iV-metil-2-pirrolidinona, a uma temperatura adequada, tal como 60-200 °C, por exemplo, a 150 °C. 37
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados de acordo com o esquema de síntese seguinte esquema 1 em que R19, R20, Y e Z são como definidos acima: ESQUEMA 1
38
As condições adequadas para as reacções do Esquema 1 são: (A) aquecer em conjunto os compostos de fórmulas (X) e (VIII) na ausência de solvente, a uma temperatura adequada, tal como 60-100 °C, por exemplo, a 80 °C; (B) aquecer os compostos de fórmula (XI) num solvente adequado, tal como éter difenilico, a uma temperatura adequada, tal como 200-300 °C, por exemplo, a 250 °C; (C) hidrólise dos compostos de fórmula (XII) com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente adequado, tal como etanol, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente; (D) tratamento dos compostos de fórmula (XIII) com um agente de halogenação adequado, tal como um agente de cloração, por exemplo cloreto de tionilo, na presença de um catalisador adequado, tal como N,N-dimetilformamida, seguido de tratamento com amónia em condições adequadas, tal como amónia 880, à temperatura ambiente. A preparação dos compostos de fórmulas (XI) e (XII), em que ο η Y representa iodo e Z e R representam ambos hidrogénio foi anteriormente descrita em: Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 2002, 41B(3), 650 -652. A preparação do composto de fórmula (XIII), em que Y representa iodo e Z e R20 representam ambos hidrogénio, foi anteriormente descrita em: Pedido Internacional PCT (1999), WO9932450 AI.
Os compostos de fórmula (X) são compostos conhecidos (por exemplo, disponíveis de fornecedores comerciais tal como
Aldrich) ou podem ser preparados por meios convencionais.
Os compostos de fórmula (V), em que R representa R S(=0)n-f R19 representa hidrogénio ou alquiloCi_6, R20 é como definido acima, e n = 0, podem ser preparados por tratamento de compostos 39 20 ~ de formula (XII), em que Y e R sao como definidos acima, e Z representa hidrogénio ou alquiloCi_6 com um tiol de fórmula R3SH em que R3 é como definido acima, de acordo com o esquema seguinte:
As condições adequadas para a preparação de compostos de fórmula (V) a partir de compostos de fórmula (XII) e um tiol de fórmula R3SH incluem aquecimento num solvente adequado, tal como tolueno, a uma temperatura adequada, tal como 60-120 °C, por exemplo, a 110 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona) paládio(II) e um ligando adequado, tal como um ligando de fosfina, por exemplo (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) e na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de potássio.
Os compostos de fórmulas R1R2NH e R3SH são compostos conhecidos (por exemplo, disponíveis de fornecedores comerciais tal como Aldrich) ou podem ser preparados por meios convencionais.
Determinados compostos de fórmula R3SH podem ser preparados a partir de compostos de fórmula R3SSR3. As condições adequadas 40 incluem tratamento com um agente de redução adequado, tal como uma fosfina, por exemplo, trifenilfosfina, na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico concentrado, num solvente adequado, tal como uma mistura de água e 1,4-dioxano, a uma temperatura adequada, tal como entre 20 °C e 100 °C, por exemplo, a 40 °C. Alternativamente, determinados compostos de fórmula R3SH podem ser preparados a partir de compostos de fórmula R3S02C1. As condições adequadas incluem tratamento com um agente redutor adequado, tal como uma fosfina, por exemplo trifenilfosfina, num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, a uma temperatura adequada, tal como entre 0 °C e 50 °C, por exemplo, a 20 °C.
Os compostos de fórmula R1R2NH podem ser utilizados na forma de base livre ou na forma de um sal adequado, tal como um sal de cloridrato. Nos casos em que a forma de base livre está comercialmente disponível, as formas de sal adequadas podem ser preparadas por meios convencionais. Analogamente, nos casos em que uma forma salina está comercialmente disponível, a forma de base livre pode ser preparada por meios convencionais.
Os compostos de fórmula R3SH podem conter grupos amina ou ácido, os quais estão, adequadamente protegidos. Exemplos de grupos de protecção adequados e os meios para a sua eliminação são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3a Ed., J. Wiley and Sons, 1999) . A adição ou remoção de tais grupos de protecção pode ser conseguida em qualquer fase adequada na síntese de compostos de fórmula (I). 41
Processo c
Os compostos de fórmula (I), também podem ser preparados por um processo de interconversão entre compostos de fórmula (I) . Por exemplo, os compostos de fórmula (I), em que n = 2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I), em que n = 0 ou 1, por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado como N,N-dimetilformamida ou uma mistura de N,N- dimet ilf ormamida e anisole, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (I), em que η = 1 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I), em que n = 0 por oxidação com um agente oxidante adequado, tal como oxona ou nitrato de amónio cérico, na presença de um suporte sólido adequado como sílica gel hidratada, num solvente adequado, tal como cloreto de metileno, a uma temperatura adequada, tal como 20-40 °C, por exemplo, à temperatura ambiente.
Os processos alternativos de interconversão entre compostos de fórmula (I) podem incluir, por exemplo oxidação, redução, hidrólise, alquilação, desalquilação, formação de ligação amida, protecção, desprotecção, formação de sulfonamida ou substituição, utilizando métodos de interconversão de grupo funcional bem conhecidos dos especialista na técnica.
Processo d
Como um exemplo particular de um processo de interconversão, os compostos de formula (I), em que R representa R3S(=0)n-, R3 representa um grupo arilo substituído com -CONR29R30, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e em que 42 R1, R2, R20, R29, R30 e n são como definidos acima, podem ser, alternativamente, preparados a partir dos compostos de fórmula (I) correspondentes, nos quais R3 representa um grupo arilo substituído com -COOH, nomeadamente compostos de fórmula (XVII);
(XVII) 1 η 1 9 9 Ω em que R representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e R , R , R e n são como definidos acima, por condensação com uma amina primária ou secundária, num solvente adequado, tal como N, N-dimetilformamida, na presença de um reagente adequado de condensação de amida, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν'N' -tetrametilurónio, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como N,N-diisopropiletilamina, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. (Passo (I))
Os compostos de fórmula hidrogénio ou alquiloCi-6, e R1, acima, podem ser preparados a (XVII), em que R19 representa 2 20 ~ R , R e n sao como definidos partir de compostos de fórmula XVIII; 43 (Ο)
(XVIII) em que R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e R1, R2, R20 e n são como definidos acima, por hidrólise com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente adequado, tal como etanol, a uma temperatura adequada, tal como 75 °C. (Passo (II))
Os compostos de fórmula (XVIII), em que n = 2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XVIII), em que n = 0, por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como N, N-dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. (Passo (III))
Os compostos de fórmula (XVIII) , em que R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6f R1, R2 e R20 são como definidos acima, e n=0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6 por tratamento com um tiol adequado, tais como 3-mercaptobenzoato de metilo ou 4-mercaptobenzoato de metilo (ambos comercialmente disponíveis de Toronto). As condições adequadas para este, incluem aquecimento num solvente adequado, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 85 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de cobre, por exemplo, iodeto de cobre (I), e na presença de uma base 44 adequada, tais como fosfato de potássio ou carbonato de potássio, opcionalmente na presença de um ligando adequado, por exemplo, N, W-dietilsalicilamida. (Passo (IV)) A ordem dos passos compreendidos neste processo pode ser arranjada num número de diferentes formas. Por exemplo, a ordem dos passos (II) e (III) pode ser invertida, pelo que os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelo passo (IV), seguido do passo (II), seguido do passo (III), seguido do passo (I).
Por um processo semelhante, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa um grupo alquilo Ci-6 substituído com -CONR26R27 e em que R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e R1, R2, R20, R26, R27 e n são como definidos acima, podem ser, alternativamente, preparados de compostos de fórmula (III), em que Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e um tiol adequado, tal como 3-mercaptopropionato de etilo (comercialmente disponível de Aldrich) como mostrado no esquema abaixo:
Os passos (I) até (IV) do Esquema 2 utilizam condições como descritas no processo d acima. A ordem dos passos compreendidos neste processo pode ser arranjada num número de diferentes formas. Por exemplo, a ordem dos passos pode ser alterada, pelo que os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III) pelo passo (IV), seguido do passo (II), seguido do passo (III), seguido do passo (I).
Alternativamente, a ordem dos passos pode ser alterada, pelo que os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelo 45 passo (IV), seguido do passo (II), seguido do passo (I), seguido do passo (III).
Esquema 2
Passo (I)
(D
em que R3 é R28R27NCO (CH2) 2-· 46
Processo e
Como um exemplo particular de um processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n_ e R3 representa um grupo piperidinilo o qual está substituído com um substituinte seleccionado de alquilCi-6-, alquilCi_6C0-, cicloalquilC3_7CO-, heteroarilCO- (opcionalmente substituído com um ou mais grupo alquilCi-4-) , alcoxiCi_6C0-, arilCO-, R31R32NCO-, alquilCi_6S02-, arilS02~ ou heteroarilS02~ (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi-4 ou alquilCi_4C0NH-) e em que R1, R2, R20, R31, R32 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, podem ser, alternativamente, preparados de compostos de fórmula (XIX);
47 1 o 20 - 19 em que R , R , R e n sao como definidos acima, e R representa hidrogénio ou alquiloCi_6, por tratamento com um electrófilo, tal como um agente de acilação, tal como um cloreto ácido, num 2 solvente adequado, tal como 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada, tal como uma base de tipo amina, por exemplo, trietilamina, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. Os electrófilos alternativos que podem ser utilizados neste processo incluem cloretos de sulfonilo, cloroformatos de alquilo, halogenetos de alquilo e anidridos de ácido.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa um piperidinilo, o qual está substituído com um substituinte seleccionado de alquilCi-6C0-, cicloalquilC3_7CO-, heteroarilCO- (opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alquilCi_4-) ou arilCO-, e em que R , R , R e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, podem ser, alternativamente, preparados de compostos de fórmula (XIX), por condensação com um ácido carboxilico, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, na presença de um reagente adequado de condensação de amida, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,Ν', N'-tetrametilurónio, opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como N,N-diisopropiletilamina, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente. (Passo (I))
Os compostos de fórmula (XIX) , em que R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XX);
48 ι 2 ?η ~ ι η em que R , R , R e n sao como definidos acima, e R representa hidrogénio ou alquiloCi_6, por tratamento com um reagente adequado, tal como um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente (Passo (II)).
Os compostos de fórmula (XX) , em que R1, R2 e R20 são como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e n = 2, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XX), em que n = 0, por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como N, iV-dimetilf ormamida, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente (Passo (III)).
Os compostos de fórmula (XX) , em que R1, R2 e R20 são como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e n = 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que R , R , Y e R sao como definidos acima, e Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por tratamento com 4-mercapto-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (preparado como descrito no documento US5317025A) (Passo (IV)).
As condições adequadas para este processo incluem aquecimento num solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 110 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona) paládio(II) e um ligando adequado, tal como um ligando de fosfina, por exemplo, (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) e na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de potássio. 49 A ordem dos passos compreendidos neste processo pode ser arranjada num número de diferentes formas. Por exemplo, a ordem dos passos pode ser alterada, pelo que compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelo passo (IV), seguido do passo (II), seguido do passo (I), seguido do passo (III).
De um modo semelhante, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa um alquiloCi-6, o qual está substituído com -NR17R18, -NR16COR15, alcoxiCi_6CONR25- ou alquilC 1-6S02NR33- e em que R1, R2, R20, R15, R17, R18 e n são como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e R16, R25 e R33 representam hidrogénio podem ser, alternativamente, preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que R1, R2, Y e R20 são como definidos acima, e Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e um tiol tal como N- (2-mercaptoetil) carbamato de terc-butilo (Aldrich), como é ilustrado no Esquema seguinte (Esquema 3):
Os passos (I) até (IV) do Esquema 3 utilizam condiçoes como descritas no processo e acima. 50 ESQUEMA. 3
Passo (III)
em que R34 representa alquilCi-ôSCq- em que está substituído com R15CONR16-, alquilCi-6S02NR33- ou R17R18N-. o grupo alquiloCi-6/ alcoxiCi-eCONR25-, 51
Processo f
Como um exemplo particular de um processo de interconversão, Qs compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa um grupo arilo substituído com um grupo alcoxiCi^6-, cicloalcoxiC3_7- ou cicloalquilC3-7 (alcoxiCi-6)R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, podem ser, alternativamente, preparados a partir de compostos de fórmula (XXI);
em que R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por condensação com um agente de alquilação adequado, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, a uma temperatura adequada, tal como 0 a 100 °C, por exemplo, à temperatura de refluxo do solvente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa um grupo arilo substituído com um grupo alcoxiCi_6-, cicloalcoxiC3_7- ou cicloalquilC3-7 (alcoxiCi-6)-, R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi_6, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXI) por condensação com um álcool adequado num solvente adequado, tal 52 como tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, na presença de um agente de condensação adequado, tal como azodicarboxilato de di-terc-butilo.
Os compostos de fórmula (XXI), em que n = 2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXI), em que n = 0, por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como N, N-dimetilf ormamida, a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente.
Os compostos de formula (XXI), em que R , R e R sao como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e n = 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que R , R , R e Y sao como definidos acima, e em que Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por tratamento com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}benzenotiol (preparado de acordo com o documento EP 465802 Al) . As condições adequadas para este processo incluem aquecimento num solvente adequado, tal como dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 110 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona) paládio(II) e um ligando adequado, tal como um ligando de fosfina, por exemplo, (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) e na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de potássio, seguido de desprotecção com uma fonte de fluoreto adequada, tal como fluoreto de tetrabutilamónio num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente. A ordem dos passos compreendidos neste processo pode ser arranjada num número de diferentes formas. 53
Processo g
Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados por um processo de desprotecção de derivados protegidos de compostos de fórmula (I) . Exemplos de grupos de protecção adequados e de meios para a sua remoção são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (3a Ed., J. Wiley and Sons, 1999).
Como um exemplo deste, compostos de fórmula (I) contendo um grupo amina primário ou secundário podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I), em que o grupo amina está protegido, tal como um grupo carbamato, por exemplo, como um carbamato de terc-butilo, por desprotecção em condições apropriadas, tal como tratamento com um ácido forte, por exemplo, ácido trifluoroacético.
Processo h
Como um exemplo particular de um processo de interconversão, os compostos de fórmula (I), em que R34 q q 1920 representa R S(=0)n- e R representa alcoxiCi_6etil-, R , R , R e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVIII); 54 (XXVIII)
conh2 em que R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi_6, por alquilação com um agente de alquilação adequado, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, a uma temperatura adequada, tal como 0 a 30 °C, por exemplo, à temperatura ambiente.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que R34 representa R3S(=0)n- e R3 representa alcoxiCi-6etil-, R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVIII), em que R1, R2, R20 e n são como definidos acima, e R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por condensação com um álcool adequado num solvente adequado, tal como tetra- hidrofurano, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente na presença de um agente de condensação adequado, tal como azodicarboxilato de di-terc-butilo.
Os compostos de fórmula (XXVIII), em que R1, R2 e R20 são como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi-6, e n = 2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVIII), em que n = 0, por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como 55 N, N-dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (XXVIII), em que R1, R2 e R20 são como definidos acima, R19 representa hidrogénio ou alquiloCi_6, e n é 0, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que R , R , R e Y sao como definidos acima, e Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por tratamento com 2-mercaptoetanol (disponível de Aldrich). As condições adequadas para este processo incluem aquecimento num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 110 °C, na presença de um catalisador adequado, tal como um catalisador de paládio, por exemplo tris(dibenzilidenoacetona) paládio(II) e um ligando adequado, tal como um ligando de fosfina, por exemplo, (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) e na presença de uma base adequada, tal como terc-butóxido de potássio. A ordem dos passos compreendidos neste processo pode ser arranjada num número de diferentes formas.
Processo i
Os compostos de fórmula (I), em que R34 representa hidrogénio, R19 representa R3S(=0)n- e R1, R2, R20 e n são como definidos acima (não incluídos no âmbito das reivindicações) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXIX), em que Y representa cloro, bromo ou iodo em particular iodo, η = 1 ou 2 e R1, R2, R3 e R20 são como definidos acima, por hidrogenação utilizando um processo de hidrogenação adequado, tal como paládio sobre carvão num solvente adequado, tal como etanol. 56
Os compostos de fórmula (XXIX), em que Y representa cloro, bromo ou iodo em particular iodo, n = lou2eR,R,R eR são como definidos acima, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXIX) , em que n = 0 por tratamento com um agente oxidante adequado, tal como oxona, num solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida de uma mistura de N, N-dimetilformamida e anisole a uma temperatura adequada, tal como a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (XXIX), em que Y representa cloro, bromo ou iodo em particular iodo, R1, R2, R3 e R20 são como
definidos acima, e n = 0 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (III), em que R1, R2 e R20 são como definidos acima, Y representa cloro, bromo ou iodo em especial iodo e Z representa cloro, bromo ou iodo em especial cloro e um tiol de fórmula R3SH por aquecimento num solvente adequado, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra—hidro-2(1H)—pirimidinona, a uma temperatura adequada, tal como 60-150 °C, por exemplo, a 100 °C na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio. 57
Processo j um processo de (I) , em que R34
Como um exemplo particular de interconversão, os compostos de fórmula representa R3S(=0)n- e em que R3 representa:
O
e em que R , R , R e n sao como definidos acima, e R representa hidrogénio ou alquiloCi-6, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (XXVII) no esquema 3 em que R , R e R sao como definidos acima, e Z representa hidrogénio ou alquiloCi-6, por tratamento com um agente de alquilação adequado, tal como 4-bromobutirato de etilo, num solvente adequado, tal como 1,4-dioxano a uma temperatura adequada, tal como 120 °C. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica activa num mamífero tal como um humano. 0 composto ou sal pode ser para utilização no tratamento e/ou profilaxia de qualquer das condições aqui descritas e/ou para utilização como um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, para utilização como um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4). "Terapia" pode incluir tratamento e/ou profilaxia.
Também é proporcionada a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento (e. g., composição farmacêutica) para o 58 tratamento e/ou profilaxia de uma doença inflamatória e/ou alérgica num mamífero, tal como um humano.
Julga-se que os inibidores de fosfodiesterase 4 sejam úteis no tratamento e/ou profilaxia de uma variedade de doenças em especial doenças inflamatórias e/ou alérgicas em mamíferos tal como humanos, por exemplo: asma, bronquite crónica enfisema, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica (sazonal ou perene), rinite vasomotora, pólipos nasais, conjuntivite alérgica, conjuntivite vernal, conjuntivite ocupacional, conjuntivite infecciosa, síndromes eosinófilas, granuloma eosinófila, psoríase, artrite reumatóide, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) incluindo bronquite crónica e enfisema, choque séptico, colite ulcerosa, doença de Crohn, lesão de reperfusão do miocárdio e cérebro, glomerulonefrite crónica, choque endotóxico, síndrome da insuficiência respiratória do adulto esclerose múltipla ou deterioração da memória (incluindo doença de Alzheimer).
No tratamento e/ou profilaxia, a doença inflamatória e/ou alérgica é, de um modo preferido, a doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) incluindo bronquite crónica e enfisema, asma, artrite reumatóide, psoríase ou rinite alérgica num mamífero (e. g. ser humano). De um modo mais preferido, o tratamento e/ou profilaxia é de COPD incluindo bronquite crónica e enfisema ou asma num mamífero (e. g., humano). Julga-se que os inibidores da PDE4 seja eficazes no tratamento de asma (e. g., ver Μ. A. Giembycz, Drugs, Fevereiro de 2000, 59(2), 193-212; Z. Huang et ai., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; e referências ali citadas) e COPD (e. g., ver S. L. Wolda emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319; Z. Huang et al. , Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438; e referências ali citadas). 59 A COPD é frequentemente caracterizada pela presença de obstrução das vias respiratórias devido a bronquite crónica e/ou enfisema (S. L. Wolda emerging Drugs, 2000, 5(3), 309-319).
Para utilização em medicina, os compostos da presente invenção são geralmente administrados como uma composição farmacêutica.
Consequentemente, a presente invenção proporciona num outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável e um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser para utilização no tratamento e/ou profilaxia de qualquer das condições aqui descritas.
Os compostos de fórmula (I) e/ou a composição farmacêutica podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parentérica (e. g. intravenosa, subcutânea ou intramuscular), inalada, nasal, transdérmica ou rectal, ou como tratamentos tópicos (e. g. pomadas ou geles). Por conseguinte, a composição farmacêutica é, de um modo preferido, adequada para administração oral, parentérica (e. g. intravenosa, subcutânea ou intramuscular), inalada ou nasal. De um modo mais preferido, a composição farmacêutica é adequada para administração inalada ou oral e. g., a um mamífero, tal como um humano. A administração inalada envolve a administração tópica ao pulmão e. g., através de uma composição de aerossol pó seco.
Uma composição farmacêutica adequada para administração oral pode ser líquida ou sólida; por exemplo, pode ser uma 60 solução, xarope, suspensão ou emulsão, comprimido, uma cápsula ou pastilha.
Uma formulação líquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num/em veículo(s) líquido(s) farmaceuticamente aceitáve(1/eis) adequado(s), por exemplo, um solvente aquoso tal como água etanol ou glicerina, ou um óleo ou um solvente não aquoso, tal como um tensioactivo, tal como polietilenoglicol. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, aromatizante e/ou corante.
Uma composição farmacêutica adequada para administração oral que seja um comprimido pode compreender um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparar formulações em comprimidos. Exemplos de tais veículos incluem lactose e celulose. 0 comprimido pode também, ou no seu lugar, conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, agentes aglutinantes, lubrificantes, tais como estearato de magnésio e/ou desintegrantes de comprimido.
Uma composição farmacêutica adequada para administração oral que seja uma cápsula pode ser preparada utilizando processos de encapsulação. Por exemplo, pode preparar-se pastilhas contendo o ingrediente activo utilizando um veículo farmaceuticamente aceitável adequado e, depois, introduzi-las numa cápsula de gelatina dura. Alternativamente, pode preparar-se uma dispersão, suspensão ou solução utilizando qualquer veículo farmaceuticamente aceitável adequado, por exemplo, uma solução aquosa, goma aquosa ou um óleo e a dispersão, suspensão 61 ou solução, em seguida, introduzida numa cápsula de gelatina dura ou mole.
Os compostos de fórmula (I) e/ou a composição farmacêutica podem ser administrados através de uma formulação de libertação controlada ou prolongada como descrita no documento WO 00/50011.
Uma composição parentérica pode compreender uma solução ou suspensão do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável num veiculo aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada; a composição farmacêutica parentérica liofilizada pode ser reconstituída com um solvente adequado, imediatamente antes da administração.
As composições para administração nasal ou inalada podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, soluções, suspensões, gotas, géis ou pós secos.
Para composições adequadas e/ou adaptadas para administração inalada, é preferido que o composto ou sal de fórmula (I) esteja numa forma de tamanho de partícula reduzido e, de um modo mais preferido, a forma de tamanho reduzido é obtida ou obtenível por micronização. O tamanho de partícula preferido, do composto ou sal de tamanho reduzido (e. g., micronizado) é definido por um valor de D50 de cerca desde 0,5 a cerca de 10 micrones (por exemplo, como medido utilizando difracção de laser).
As formulações de aerossol e. g. para administração inalada, podem compreender uma solução ou suspensão fina da substância activa num solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações de aerossol podem 62 serem apresentadas em quantidades de dose única ou dose múltipla na forma estéril num recipiente selado, o qual pode tomar a forma de um cartucho ou recarga para utilização com um dispositivo atomizador ou inalador. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitária, tais como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol munido com uma válvula de medição (inalador de dose medida), o qual se destina a ser eliminado uma vez esgotado o conteúdo do recipiente.
Nos casos em que a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerossol, este contém, de um modo preferido, um propulsor adequado sob pressão, tais como ar comprimido, dióxido de carbono ou um propulsor orgânico, tais como um clorofluorocarbonetos (CFC) ou hidrofluorocarbonetos (HFC). Os propulsores CFC adequados incluem diclorodifluorometano, triclorofluorometano e diclorotetrafluoroetano. Os propulsores HFC adequados incluem 1, 1, 1,2,3,3,3-heptafluoropropano e 1, 1,1,2-tetrafluoroetano. As formas de dosagem de aerossol também podem tomar a forma de um atomizador de bomba.
Opcionalmente em particular para composições inaláveis de pó seco, uma composição farmacêutica para administração inalada pode ser incorporada numa multiplicidade de recipientes de dose selados (e. g., contendo a composição de pó seco) montados longitudinalmente numa tira ou fita dentro de um dispositivo de inalação adequado. 0 recipiente é susceptivel a ruptura ou pode abrir-se por separação de camadas, consoante necessário e a dose e. g., da composição de pó seco pode ser administrada por inalação através de um dispositivo, tal como o dispositivo DISKUS™, comercializado por GlaxoSmithKline. 0 dispositivo de inalação DISKUS™ é, por exemplo, descrito no documento 63 GB 2242134 A e num tal dispositivo está definido, pelo menos, um recipiente para a composição farmacêutica na forma de pó (sendo o recipiente ou recipientes de um modo preferido uma multiplicidade de recipientes de dose selados montados longitudinalmente numa tira ou fita) entre dois membros separáveis presos um ao outro; o dispositivo compreende: um meio para definir um posto de abertura para o referido recipiente ou recipientes; um meio para separar os membros um do outro no posto de abertura; e uma saída, que comunica com o recipiente aberto, através do qual um utilizador pode inalar a composição farmacêutica na forma de pó a partir do recipiente aberto.
Na composição farmacêutica, cada unidade de dosagem para administração oral ou parentérica contém, de um modo preferido, desde 0,01 a 3000 mg, de um modo mais preferido 0,5 a 1000 mg, de um composto da fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, calculado como a base livre. Cada unidade de dosagem para administração nasal ou inalada contém, de um modo preferido, desde 0,001 a 50 mg, de um modo mais preferido 0,01 a 5 mg, de um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.
Os compostos farmaceuticamente aceitáveis ou sais da invenção podem ser administrados numa dose diária (para um doente adulto), por exemplo, de uma dose oral ou parentérica de 0,01 mg a 3000 mg por dia ou 0,5 a 1000 mg por dia, ou uma dose nasal ou inalada de 0,001 a 50 mg por dia ou 0,01 a 5 mg por dia, do composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.
Os compostos, sais e/ou composições farmacêuticas de acordo com a invenção também podem ser utilizadas em combinação com um 64 ou mais de outros agentes terapeuticamente activos, por exemplo, um agonista do receptor adrenérgico β2r um anti-histamínico, um agente antialérgico, agente anti-inflamatório (incluindo um esteróide), agente anticolinérgico ou agente anti-infeccioso (e. g.r antibióticos ou antivirais).
Assim, a invenção proporciona, num outro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um ou mais de outros agentes terapeuticamente activos, por exemplo, agonista do receptor adrenérgico β2, anti-histaminico, agente antialérgico, agente anti-inflamatório (incluindo um esteróide), agente anticolinérgico ou agente anti-infeccioso (e. g., antibióticos ou antivirais).
Exemplos de agonistas do receptor adrenérgico β2 incluem salmeterol (e. g. como racemato ou um único enantiómero tal como o enantiómero R) , salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol ou terbutalina e seus sais, por exemplo o sal de xinafoato de salmeterol, o sal de sulfato ou a base livre de salbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. São preferidos os agonistas do receptor adrenérgico β2 de acção prolongada em especial aqueles que têm um efeito terapêutico ao longo de um período de 24 horas, tais como salmeterol ou formoterol.
Exemplos de anti-histaminas incluem metapirileno ou loratadina.
Exemplos de esteróides anti-inflamatórios incluem propionato de fluticasona e budesonida. 65
Exemplos de compostos anticolinérgicos que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável são descritos nos documentos WO 03/011274 A2 e WO 02/069945 A2/US 2002/0193393 AI e US 2002/052312 AI. Por exemplo, os agentes anticolinérgicos incluem antagonistas de M3 muscarinico, tais como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de tiotrópio.
Outras combinações adequadas incluem, por exemplo, combinações compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com outros agentes anti-inflamatórios tal como um corticosteróide anti-inflamatório; ou um fármaco anti-inflamatório não esteróide (NSAID) , tais como um antagonista de leucotrieno (e. g. montelukast), inibidor de iNOS, inibidor de triptase, inibidor de elastase, antagonista de integrina beta-2, agonista de adenosina a2a, antagonista de quimiocina, tais como um antagonista de CCR3 ou um inibidor de 5-lipoxigenase; ou um agente anti-infeccioso (e. g. um antibiótico ou um antiviral). Um inibidor de iNOS é de um modo preferido para administração oral. Os inibidores de iNOS adequados (inibidores da óxido nitrico-sintase indutivel) incluem os divulgados nos documentos WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 e WO 99/62875. Os inibidores de CCR3 adequados incluem os divulgados no documento WO 02/26722.
As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para utilização na forma de uma composição farmacêutica e, deste modo, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação como definida acima, em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis representa um outro aspecto da invenção. 66
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em composições farmacêuticas separadas ou combinadas.
Todas as publicações, incluindo mas não se limitando às patentes e pedidos de patente, citadas nesta descrição são aqui incorporadas por referência como se cada publicação individual fosse especifica e individualmente indicada para ser aqui incorporada por referência como se fosse descrita na totalidade. OS vários aspectos da serão agora descritos com referência aos seguintes Métodos de Ensaio Biológicos e Exemplos. Estes Exemplos são meramente ilustrativos e não são para ser interpretados como uma limitação do âmbito da presente invenção. Métodos de Ensaio Biológicos Métodos de Ensaio Primários PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5 e PDE6 A actividade dos compostos pode ser medida como descrito a seguir. Os compostos preferidos da invenção são inibidores selectivos da PDE4, i. e., inibem a PDE4 (e. g., PDE4B e/ou PDE4D) mais fortemente do que inibem outras PDE tais como PDE3 e/ou PDE5. 1. Fontes da enzima PDE e referências da literatura. A PDE4B recombinante humana em particular a sua variante de excisão-união 2B (HSPDE4B2B), é divulgada no documento wo 94/20079 e, também, em M.M. McLaughlin et al. , "A low Km, 67 rolipram-sensitive, cAMP-specific phosphodiesterase from human brain: cloning and expression of cDNA, biochemical characterisation of recombinant protein, and tissue distribution of mRNA", J. Biol. Chem., 1993, 268, 6470-6476. Por exemplo, no Exemplo 1 do documento WO 94/20079, a PDE4B recombinante humana é descrita como sendo expressa na estirpe GL62 da levedura Saccharomyces cerevisiae deficiente em PDE e. g. após indução pela adição de CuSCR 150 μΜ e as fracções de sobrenadante de 100000 x g dos lisados de células de levedura são descritas para serem utilizadas na colheita da enzima PDE4B. A PDE4D recombinante humana (HSPDE4D3A) é divulgada em P. A. Baecker et al., "Isolation of a cDNA encoding a human rolipram-sensitive cyclic AMP phoshodiesterase (PDE IVD)", Gene, 1994, 138, 253-256. A PDE5 recombinante humana é divulgada em K. Loughney et al., "Isolation and characterisation of cDNAs encoding PDE5A, a human cGMP-binding, cGMP-specific 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase", Gene, 1998, 216, 139-147. A PDE3 foi purificada da aorta de bovino. A sua presença no tecido foi descrita por H. Coste e P. Grondin em "Characterisation of a novel potent and specific inhibitor of type V phosphodiesterase", Biochem. Pharmacol., 1995, 50, 1577-1585. A PDE6 foi purificada da retina de bovino. A sua presença neste tecido foi descrita por: P. Catty e P. Deterre em "Activation and solubilization of the retinal cGMP-specific phosphodiesterase by limited proteolysis" eur. J. Biochem., 1991, 199, 263-269; A. Tar et al. em "Purification of bovine 68 retinal cGMP phosphodiesterase", Methods in Enzymology, 1994, 238, 3-12; e/ou D. Srivastava et al. em "Effects of magnesium on cyclic GMP hydrolysis by the bovine retinal rod cyclic GMP phosphodiesterase", Biochem. J. , 1995, 308, 653-658. 2. Inibição da Actividade da PDE3, PDE4B, PDE4D, PDE5 ou PDE6: Ensaio de Proximidade de Cintilação Radioactiva (SPA) A aptidão dos compostos para inibir a actividade catalítica na PDE4B ou 4D (recombinante humana), PDE3 (da aorta de bovino), PDE5 (recombinante humana) ou PDE 6 (da retina de bovino) foi determinada por Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) num formato de 96 poços. Os compostos de ensaio (de um modo preferido como uma solução em DMSO e. g. volume de 2 microlitros (pL) ) foram pré-incubados à temperatura ambiente em isoplacas Wallac (código 1450-514) com a enzima PDE em tampão de Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl2 8,3 mM eGTA 1,7 mM, 0,05% (p/v) de albumina de soro bovino durante 10-30 minutos. A concentração de enzima foi ajustada de modo a que não ocorresse mais do que 20% de hidrólise do substrato em poços de controlo sem composto, durante a incubação. Nos ensaios de PDE3, PDE4B e PDE4D foi adicionado [5 ',8-3H]adenosina-3',5'-fosfato cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK,559 ou Amersham Biosciences UK Ltd, Pollards Wood, Chalfont St Giles, Buckinghamshire HP8 4SP, UK) para dar 0,05 pCi por poço e ~10 nM de concentração final. Nos ensaios de PDE5 e PDE6 foi adicionado [8-3H]guanosina-3',5'-fosafto cíclico (Amersham Pharmacia Biotech, código TRK,392) para dar 0,05 pCi por poço e ~36 nM de concentração final. As placas e. g. contendo aprox. 100 pL de volume de mistura de ensaio, foram misturadas, num agitador orbital durante 5 minutos e incubadas, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foram 69 adicionadas pérolas SPA de fosfodiesterase (Amersham Pharmacia Biotech, código RPNQ 0150) suspensas em tampão (~1 mg por poço) para terminar o ensaio. As placas foram seladas e agitadas e deixadas em repouso, à temperatura ambiente, durante 35 minutos até 1 hora para deixar as pérolas depositar. O produto radioactivo ligado foi medido utilizando um contador de cintilação WALLAC TRILUX 1450 Microbeta. Para as curvas de inibição foram analisadas 10 concentrações (e. g. 1,5 nM-30 μΜ) de cada composto; os compostos mais potentes foram analisados ao longo de gamas de concentração mais baixas (as concentrações de ensaio estavam geralmente entre 30 μΜ e 50 fM) . As curvas foram analisadas utilizando ActivityBase e XLfit (ID Business Solutions Limited, 2 Ocean Court, Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7QB, Reino Unido). Os resultados foram expressos como valores de pICso.
Alternativamente, a actividade dos compostos pode ser medida no ensaio de Polarização de Fluorescência (FP) seguinte: 3. Inibição da Actividade da PDE4B ou PDE4D: Ensaio de Polarização de Fluorescência (FP) A aptidão dos compostos para inibir a actividade catalítica nas PDE4B (recombinante humana) e PDE4D (recombinante humana) foi determinada pelo ensaio de Polarização de Fluorescência IMAP (FP) (Molecular Devices, código: R8062) num formato de 384 poços. Os compostos de ensaio (volume pequeno e. g. 0,5 pL, de solução em DMSO) foram pré-incubados à temperatura ambiente em micro placas pretas de 384 poços (fornecedor: NUNC, código 262260) com enzima PDE em tampão Tris-HCl 10 mM, pH 7,2, MgCl2 10 mM, 0,1% (p/v) de albumina de soro bovino. 0,05% de NaN3 durante 70 10-30 minutos. O nível de enzima foi ajustado de modo a que a reacção fosse linear ao longo da incubação.
Foi adicionada fluoresceína adenosina-3',5'-fosfato cíclico (Molecular Devices código: R7091) para dar ~40 nM de concentração final. As placas foram misturadas, num agitador orbital durante 10 segundos e incubadas, à temperatura ambiente, durante 40 minutos. Foi adicionado o reagente de ligação IMAP (Molecular Devices, código: R7207) (60 pL de uma diluição a 1 para 400 em tampão de ligação da suspensão-mãe do kit) para terminar o ensaio. As placas foram deixadas em repouso, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A relação FP da luz paralela em relação à perpendicular foi medida utilizando um leitor de placas Analyst™ (de Molecular Devices Ltd) . Para as curvas de inibição foram analisadas 11 concentrações (0,5 nM-30 μΜ) de cada composto; os compostos mais potentes foram analisados ao longo de gamas de concentração mais baixas (as concentrações de ensaio estavam geralmente entre 30 μΜ e 50 fM) . As curvas foram analisadas utilizando ActivityBase e XLfit (ID Business Solutions Limited). Os resultados foram expressos como valores de pICso.
Para um dado inibidor de PDE4, os valores de inibição de PDE4B (ou PDE4D) medidos utilizando os ensaios de SPA e FP podem diferir ligeiramente. No entanto, numa análise por regressão de 100 compostos de ensaio, determinou-se que, de uma forma geral, os valores de inibição pICso medidos utilizando os ensaios SPA e FP concordavam dentro de 0,5 unidades logarítmicas para as PDE4B e PDE4D (coeficiente de regressão linear de 0,966 para a PDE4B e de 0,971 para a PDE4D; David R. Mobbs et al, "Comparison of the IMAP Fluorescence Polarisation Assay with the Scintillation Proximity Assay for Phosphodiesterase Activity", painel 71 apresentado na 2003 Molecular Devices UK & Europe User Meeting, 2 de Outubro de 2003, Down Hall, Harlow essex, Reino Unido).
Os exemplos de compostos da invenção descritos acima inibem a actividade catalítica na enzima PDE4B (recombinante humana) com valores de pIC50 na gama de 6,0-11,7. Os dados biológicos obtidos para alguns dos Exemplos (actividade inibidora da PDE4B e da PDE5) são como se seguem:
Ns Exemplo PDE4B pIC50 médio PDE5 pIC5o médio 27 8,4 4,8 70 7,3 5, 0 92 7,7 <4,5 125 6, 6 5,5 265 11,3 5, 2 307 10,5 <4, 6 309 10,1 <4, 9 312 9, 4 <4,5 369 9,5 5,1 380 11,4 <7, 0 399 >11,6 5,6 400 11,0 <5, 0 408 11,4 4,9 446 11,3 <4, 5 457 11,0 <5,5 502 8,9 <5 546 10,7 4,7 72 4. Emese:
Muitos inibidores conhecidos da PDE4 provocam emese e/ou náusea em um grau maior ou menor (e. g. ver Z. Huang et al., Current Opinion in Chemical Biology, 2001, 5, 432-438, ver em especial as páginas 433-434 e referências ali citadas). Por conseguinte, seria preferido, mas não essencial, que um composto inibidor da PDE4 da invenção provocasse apenas efeitos secundários eméticos limitados ou tratáveis. Os efeitos secundários eméticos podem ser, por exemplo, medidos pelo potencial emetogénico do composto quando administrado a furões; por exemplo pode medir-se o tempo até ao aparecimento, o grau, a frequência e/ou a duração da emese e/ou contorções em furões após administração oral ou parentérica do composto. Ver, por exemplo, A. Robichaud et al., "Emese induced by inhibitors of PDE IV in the ferret" Neuropharmacology, 1999, 38, 289-297 errata Neuropharmacology, 2001, 40, 465-465.
EXEMPLOS
Nesta secção, "intermediários" representa sínteses de compostos intermediários destinados a serem utilizados na síntese dos "Exemplos".
Abreviaturas aqui utilizadas: HPLC cromatografia liquida de alta eficiência RMN ressonância magnética nuclear LC/MS cromatografia líquida/espectrometria de massa TLC cromatografia em camada fina SPE coluna de extracção em fase sólida. Excepto se identificado de outro modo, a fase sólida será 73 sílica gel. SPE C18 refere-se a coluna de SPE de fase inversa (e. g. colunas Bond Elut C18 da
Varian). SPE aminopropilo refere-se a uma coluna de SPE com resíduos aminopropilo imobilizados na fase sólida (e. g., colunas Isolute™ da IST) . Considera-se que os compostos isolados por SPE são bases livres. SCX coluna de extracção em fase sólida (SPE) com resíduos de ácido benzenossulfónico imobilizados na fase sólida (e. g. colunas Isolute™ da IST) . Quando se elui com amónia/metanol, considera-se que os compostos isolados por SCX são bases livres.
Pormenores Experimentais Gerais LC/MS (Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa)
Espectrómetro de massa Waters ZQ a funcionar no modo de electropulverização de iões positivos, gama de massas 100-1000 u.m.a.
Comprimento de onda de UV: 215-330 nm Coluna: 3,3 cm X 4,6 mm ID, 3 μπι ABZ+PLUS Caudal: 3 mL/min Volume de Injecção: 5 uL
Solvente A: 95% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico Solvente B: 0,1% de ácido fórmico + acetato de amónio 10 mM Gradiente: São utilizadas misturas de Solvente A e Solvente B de acordo com os seguintes perfis de gradiente (expressos como % de Solvente A na mistura) : 0% de A/0,7 min, 0-100% de A/3,5 min, 100% de A/1,1 min, 100-0% de A/0,2 min 74 HPLC em Coluna Preparativa Automatizada Orientada por Massa, condições e eluente
Método A A coluna preparativa utilizada foi uma Supelcosil ABZplus (10 cm X 2,12 cm de diâmetro interno; tamanho de partícula 5 μπι)
Comprimento de onda de detecção no UV: 200-320 nm
Caudal: 20 mL/min
Volume de Injecção: 0,5 mL
Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico
Solvente B: 95% de acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico Sistemas gradientes: são utilizadas misturas de Solvente A e Solvente B de acordo com uma selecção de 5 perfis de gradiente genéricos (expressos como % de Solvente B na mistura) que variam desde um início de 0 até 50% de Solvente B, finalizando todos a 100% de Solvente B para garantir eluição total. Pensa-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres excepto se os grupos R1 ou R3 possuam unidades básicas em cujo caso se podem formar sais de formato. 75 HPLC em Coluna Preparativa Automatizada Orientada por Massa, condições e eluente
Método B
A coluna preparativa utilizada foi uma Supelcosil ABZplus (10 cm X 2,12 cm de diâmetro interno; tamanho de partícula 5 μπι) Comprimento de onda de detecção no UV: 200-320 nm Caudal: 20 mL/min Volume de Injecção: 0,5 mL
Solvente A: água + 0,1% de ácido trifluoroacético Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de ácido trifluoroacético Sistemas gradientes: são utilizadas misturas de Solvente A e Solvente B de acordo com uma selecção de 5 perfis de gradiente genéricos (expressos como % de Solvente B na mistura) que variam desde um início de 0 até 50% de Solvente B, finalizando todos a 100% de Solvente B para garantir eluição total. Pensa-se que os compostos isolados por este método sejam sais de trifluoroacetato. HPLC em Coluna Preparativa Automatizada Orientada por Massa, condições e eluente
Método C
Este é idêntico ao método A. Após purificação mas antes da remoção do solvente é adicionado um excesso (entre algumas gotas e 0,5 mL) de ácido clorídrico diluído às fracções contendo o produto. 76
Pensa-se que os compostos isolados por este método sejam sais de cloridrato.
Isolamento do produto por filtração directamente da mistura reaccional
Pensa-se que os compostos isolados por este método de reacções que envolvem a substituição de um intermediário 4-cloroquinolina por uma amina de fórmula R R NH sejam sais de cloridrato. "Filtro Sinterizado Hidrófobo"
Isto refere-se a um meio de filtração em PTFE (filtro sinterizado) Whatman, tamanho de poro 5,0 pm, alojado num tubo em polipropileno.
Cartucho Oásis
Isto refere-se a um Cartucho de Extracção em Fase Liquida Oásis™ HLB da Waters. 77
Evaporação das fracçoes de produto após purificação A alusão a purificação por cromatografia em coluna, SPE e HPLC preparativa inclui evaporação das fracções contendo produto à secura por um método apropriado.
Soluções de amónia aquosa "Amónia 880" ou "amónia 0,880" refere-se a amónia aquosa concentrada (gravidade especifica 0,880).
Intermediários e Exemplos
Todos os reagentes não pormenorizados no texto abaixo são comercialmente disponíveis de fornecedores estabelecidos tal como Sigma-Aldrich.
Intermediário 1. 1-(Ciclopentiltio)-4-nitrobenzeno
Foi dissolvido ciclopentanotiol (1,0 g) (disponível de Aldrich) em acetonitrilo (10 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (1,35 g). Após 5 min foi adicionado l-fluoro-4-nitrobenzeno (1,38 g) (disponível de Aldrich) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A 78 mistura foi diluída com água e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1 M (20 mL) , água (20 mL) e ácido clorídrico aquoso 1 M (20 mL) . A camada orgânica foi separada e o solvente evaporado in vacuo para dar o composto em epígrafe como um líquido amarelo (0,7 g). RMN de ΧΗ (CDC13) δ 8,12 (2H,m), 7,33 (2H,m), 3,75 (lH,m) 2,19 (2H,m), 1,87-162 (6H,m).
Intermediário 2. 1-(Ciclopentilsulfonil)-4-nitrobenzeno
II o O Intermediário 1 (0,7 g) foi dissolvido em metanol (20 mL) e a solução arrefecida até 0 °C. Foi adicionada uma solução de oxona (1,93 g) em água (20 mL) e a mistura foi agitada, sob azoto, durante 2 h, à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com diclorometano, as camadas foram separadas (filtro sinterizado hidrófobo) e a camada orgânica evaporada para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo que cristalizou em repouso (0,79 g). LC/MS Tr 3,05 min, m/z 273 [MNH4+] 79
Intermediário 3. 4-(Ciclopentilsulfonil)anilina
nh2 0 Intermediário 2 (13,1 g) foi dissolvido em ácido acético (150 mL) e hidrogenado sobre paládio sobre carvão activado (1,6 g) , sob agitação, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de auxiliar de filtração de Celite e o filtrado foi evaporado para dar um óleo amarelo/verde. O óleo foi refeito em metanol e um precipitado insolúvel eliminado por filtração; o filtrado foi evaporado in vacuo para dar um sólido amarelo. A trituração com éter e filtração deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (8,1 g). LC/MS Tr 2,5 min, m/z 243 [MNH4+] 80
Intermediário 4. ({[4-Ciclopentilsulfonil)fenil]amino}- metilideno)propanodioato de dietilo
Intermediário 4. ({[4-Ciclopentilsulfonil)fenil]amino}-
r O
O CH. '3
0 Intermediário 3 (10,8 g) (Helvetica Chimica Acta 1983, 66(4), 1046-52) e (etoximetileno)malonato de dietilo (11,4 g) (disponível de Aldrich) foram aquecidos a 130 °C, durante 2 h. Depois de arrefecer, o óleo castanho foi raspado em torno do bordo do balão o que provocou a solidificação do óleo. A trituração com metanol deu um sólido bege, o qual foi filtrado para dar o composto em epígrafe (12,3 g). O filtrado foi evaporado in vacuo para dar um óleo castanho. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com 5% de acetato de etilo/ciclo-hexano, seguido do 10% de acetato de etilo/ciclo-hexano, deu um sólido cor-de-laranja; a trituração com metanol e filtração deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,5 g; rendimento total 14,8 g). LC/MS Tr 3,27 min m/z 396 [MH+] 81
Intermediário 5 ._6-(Ciclopentilsulfonil)-4-oxo-l,4-di- hidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
ch3 0 Intermediário 4 (14,7 g) foi dissolvido em éter difenilico (150 mL) e a solução aquecida a 250 °C, durante 30 min. Depois de arrefecer, a mistura foi diluída com ciclo-hexano e o precipitado resultante filtrado e lavado com mais ciclo-hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (10,9 g). LC/MS Tr 2,46 min m/z 350 [MH+]
Intermediário 6. Ácido 6-(ciclopentilsulfonil)-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinacarboxílico
0 Intermediário 5 (10,9 g) foi dissolvido em etanol (100 mL) e hidróxido de sódio 2 M (100 mL) e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 3 h. Depois de arrefecer, o 82 solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com acetato de etilo. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até entre pH 5 e pH 6 o que originou a formação de um precipitado. 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo, de um dia para o outro, para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (9, 47 g) . LC/MS Tr 2,65 min m/z 322 [MH+]
Intermediário 7. 4-Cloro-6-(ciclopentilsulfonil)-3- quinolinacarboxamida
0 Intermediário 6 (1,43 g) foi suspenso em cloreto de tionilo (20 mL) e foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 gotas). A mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 2 h. Depois de arrefecer, o cloreto de tionilo foi evaporado in vacuo e o resíduo resultante foi submetido a evaporação azeotrópica com tolueno. Foi adicionada amónia 0,880 (25 mL) , gota a gota, ao sólido amarelo (cuidado: exotérmica) e a suspensão foi agitada, à temperatura ambiente, durante 16 h. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe (0,71 g) . 83 LC/MS Tr 2,47 min m/z 339 [MH+]
Foram preparados de modo semelhante os seguintes:
N2 Intermediário R3- R19- R20- Material de partida/fonte LCMS MH+ LCMS Tr (min) Intermediário 8 Ph- H- H- 4-(fenilsulfonil) -anilina/Maybridge 347 2,58 Intermediário 9 Me- H- H- 4-(metilsulfonil) -anilina/Salor 285 2,00 Intermediário 16 Ph- H- Me- Intermediário 15 361 2, 78 Intermediário 17 Me- Me- H- l-fluoro-2-meti1-4-nitrobenzeno/Aldrich 299 2,19 Intermediário 95 fcBu- H- H- 4- [ (1,1- dimetiletil)sulfonil] anilina/Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52 327 2,40
Intermediário 30. 4-Cloro-6-[(1-metiletil)sulfonil]-3-qui-nolinacarboxamida
84
Este foi preparado do mesmo modo que o Intermediário 7 partindo de 4-[(1-metiletil)sulfonil]anilina (Helvetica Chimica Acta (1983), 66(4), 1046-52). LC/MS Tr 2,27 min m/z 313 [MH+]
Os seguintes foram também preparados do mesmo modo que o Intermediário 7, na condição dos intermediários de fórmula
terem sido preparados a partir do 4-fluoronitrobenzeno apropriado de um modo semelhante ao Intermediário 15:
CONH, N2 Intermediário r3so2- R20- Composto Nitroarilo de Partida/Fornecedor Ácido Sulfínico de Partida/Fornecedor LCMS MH+ LCMS Tr (min) Intermediário 31 ?H’ XX/ H- 4- fluoronitroben-zeno/Aldrich 4-(metiloxi)bem-zenossulfinato de sódio/documento WO 9830566 Ai 379 2,12 Intermediário 32 XX/ ih Me- 5-fluoro-2- nitrotolu- eno/Aldrich 4-(metiloxi)bem-zenos-sulfinato de sódio/ documento WO 9830566 Ai 391 2,91 85 (continuação)
Intermediário 34 ΎΧ/ Me- 5—fluoro-2- nitrotolu- eno/Aldrich 4-metilbenzeno sulfinato de sódio/Aldrich 375 2,93 Intermediário 33 MeS02- Me- 5-fluoro-2- nitrotolueno/Aldri ch Sal de sódio do ácido metanossulfinico/ Lancaster 299 2,12 Intermediário 50 MeS02- MeO- 4-fluoro-2-(metiloxi)-1- nitrobenzeno/Maybr idge Sal de sódio do ácido metanossulfinico/ Lancaster 315 1,99
Intermediário 10._{ [(4-Iodofenil)amino]metilideno}-propa- nodioato de dietilo
Uma mistura de 4-iodoanilina (208 g) (disponível de
Aldrich) e (etoximetileno)malonato de dietilo (210 mL) (disponível de Aldrich) foi aquecida a ca. 60 °C, após o que a mistura ficou sólida. 0 aquecimento continuou até 100 °C e a mistura foi, em seguida, retirada do aquecimento e desfeita. 0 aquecimento continuou a 100 °C, durante 1 h e o sólido foi recolhido, lavado com ciclo-hexano (1 L) e etanol (2x500 mL) e seco in vacuo a 40 °C, de um dia para o outro, , para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (356 g). LC/MS Tr 3,57 min m/z 390 [MH+] 86
Intermediário 11. 6-Iodo-4-oxo-l,4-di-hidro-3-quinolinacar- boxilato de etilo
Foi aquecido éter difenilico (175 mL) à temperatura de refluxo e o Intermediário 10 foi gradualmente adicionado através de um condensador de ar. Uma vez adicionado todo o reagente, a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante mais 30 min. A mistura foi, depois, arrefecida e foi adicionado 2-metilpentano (200 mL) . O sólido formado foi recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe (24,6 g). RMN de ΧΗ (DMSO) δ 8,58 (1H, s), 8,42 (lH,d), 7,99 (lH,dd), 7,44 (lH,d), 4,21 (2H,q), 1,28 (3H,t)
Intermediário 12 ._Ácido_6-iodo-4-oxo-l, 4-di-hidro-3- quinolinacarboxílico
foi
Foi dissolvido hidróxido de sódio (9,8 g) em água (61 mL) e adicionado etanol (30 mL) . A solução resultante foi 87 adicionada ao Intermediário 11 e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 60 min, com agitação sob azoto. Foi adicionado ácido clorídrico concentrado, dando um precipitado branco. Depois de agitar durante 16 h, o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (8,15 g). LC/MS Tr 3,01 min m/z 316 [MH+]
Intermediário 13. 4-Cloro-6-iodo-3-guinolinacarboxamida
0 Intermediário 12 (8,1 g) foi adicionado em porções a cloreto de tionilo (60 mL) mantido sob agitação. Foi adicionada N, N-dimetilformamida (3 gotas) e a mistura foi aquecida sob refluxo, com agitação, sob azoto, durante 1,75 h. O cloreto de tionilo em excesso foi evaporado in vacuo e o resíduo foi submetido a evaporação azeotrópica com tolueno (2x50 mL). O sólido amarelo pálido resultante foi adicionado em porções a amónia 0, 880 (250 mL) , sob agitação, e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 h. 0 sólido foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo a 60 °C, durante 16 h para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (7,94 g). LC/MS Tr 2,72 min m/z 332 [MH+] 88
Os seguintes foram preparados do mesmo modo que o Intermediário 13:
Cl Número de intermediário R19- R20- Material de Partida LCMS MH* LCMS Tr (min) Intermediário 48 H- Me- 4-iodo-2- metilanilina/Aldrich 347 3,06 Intermediário 49 H- Cl- 2-cloro-4- iodoanilina/Avocado 367 2,99 Intermediário 72 H- Et- Intermediário 73 361 3,22 Intermediário 87 H- F- 2-Fluoro-4-iodoanilina/Aldrich 352 2,65 Intermediário 67 Cl- H- de 3-cloro-4-iodoanilina/Aldrich 367 3,07
conh2
Intermediário 68 ._4,7-Dicloro-8-meti1-3-quinolinacarboxa- mida
Cl
conh2 0 Intermediário 68 foi preparado a partir de 2-metil-3-cloroanilina (Aldrich) de um modo semelhante ao Intermediário 13. 89 LC/MS Tr 3,00 min m/z 255 [MH+]
Intermediário 14 .__Cloridrato_de_6-iodo-4- { [3- (metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
O Intermediário 13 (5,0 g) foi dissolvido em etanol (60 mL), foi adicionada 3-metoxianilina (3,37 mL) (disponível de Aldrich) e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 2,5 h. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter para dar o composto em epígrafe. LC/MS Tr 2,59 min m/z 420 [MH+]
Os seguintes foram preparados do mesmo modo que o Intermediário 14, utilizando acetonitrilo como solvente:
CONHo z. 90 Número de intermediário (a) R^H- R20- Material de Partida Amina/Fonte LCMS MH+ LCMS Tr (min) Intermediário 38 HC1 X Cl- Intermediário 49 3-metilanilina/ Aldrich 438 3,56 Intermediário 35 HC1 o-CH’ Υχ 1 Me- Intermediário 48 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem 452 2, 78 Intermediário 36 HC1 & 1 Me- Intermediário 48 bromidrato de 2, 3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/Journal of Heterocyclic Chemistry, (1980), 17(6), 1333-5. 446 2,81 Intermediário 39 HCl 0-CH’ 1 Cl- Intermediário 49 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem 472 3,29 Intermediário 40 HCl & 1 Cl- Intermediário 49 bromidrato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/Journal of Heterocyclic Chemisfry (1980), 176, 1333-5. 466 3,35 Intermediário 41 HCl N II a. 1 Cl- Intermediário 49 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich 449 3, 19 Intermediário 42 HCl dr Cl- Intermediário 49 3-fluomanili-na/Aldrich 442 3, 40 Intermediário 43 HCl 07 —z X Cl- Intermediário 49 cloridrato de 1- metil-lH-inda- zol-6-ami- na/Synthetic Communications (1996), 26(13), 2443-2447. 477 3, 05 91 (continuação)
Intermediário 44 HC1 CH, / 3 /1 UL 1 Me- Intermediário 48 1-metil-lH- benzimidazol-6- amina/ Heterocycles (1991), 32(5), 1003-12. 458 2, 03 Intermediário 45 HC1 o"CH’ 1 Me- Intermediário 48 3-metoxianilina/ Aldrich 434 2, 75 Intermediário 46 HC1 ζ J X 1 Me- Intermediário 48 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich 429 2, 93 Intermediário 61 HC1 çy” —z I Me- Intermediário 48 3-fluoroanili-na/Aldrich 422 3,02 Intermediário 74 HC1 22 1 Et- Intermediário 72 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apolla-Chem 466 2, 92 Intermediário 75 HC1 dr Et- Intermediário 72 3-fluoroani-lina/Aldrich 436 3,24 Intermediário 76 HC1 ár Et- Intermediário 72 3-cloroani- lina/Aldrich 452 3, 44 Intermediário 77 HC1 1 C 1 \ Et- Intermediário 72 3-amino-benzo- nitrilo/Aldrich 443 3, 12 Intermediário 78 HC1 CH, d Et- Intermediário 72 3-metilani- lina/Aldrich 432 3, 15 92 (continuação)
Intermediário 79 HC1 /CH3 A, 1 Et- Intermediário 72 cloridrato de 1-metil-lH- indazol-6- amina/Synthetic Communications (1996), 26(13)- 2443-2447 472 2, 8 Intermediário 80 HC1 & 1 Et- Intermediário 72 bromidrato de 2, 3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/Journal of Heterocyclic Chemistry (1980), 17(6), 1333-5. 460 2, 97 Intermediário 88 HC1 O—v σΓ F- Intermediário 87 bromidrato de 2, 3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/Journal of Heterocyclic Chemistry (1980), 17(6), 1333-5. 450 3, 06 Intermediário 89 HC1 -Z X F- Intermediário 87 3-fluoroanilina/ Aldrich 426 3, 11 Intermediário 90 HC1 Cl d. 1 F- Intermediário 87 3-cloroanilina/ Aldrich 442 3,19 Intermediário 91 HC1 ch3 α r F- Intermediário 87 3-metilanilina/ Aldrich 422 3, 15 Intermediário 92 HC1 Π o. 1 F- Intermediário 87 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich 433 2, 88 Intermediário 93 HC1 ch3 n-n Ό, 1 F- Intermediário 87 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/Synthetic Communications (1996), 26(13), 2443-2447 462 2,87 Intermediário 94 HC1 Ά 1 F- Intermediário 87 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem 456 3, 11 93 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato
Intermediário 63 ._Cloridrato de 7-cloro-6-iodo-4-{ [3- (metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
0 Intermediário 63 foi preparado a partir do Intermediário 67 de um modo semelhante ao Intermediário 14, utilizando acetonitrilo como solvente. LC/MS Tr 3,15 min m/z 452 [MH+]
Intermediário 66. Cloridrato de 7-cloro-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
0 Intermediário 66 foi preparado a partir do Intermediário 68 utilizando 3-metoxianilina de um modo semelhante ao Intermediário 14. 94 LC/MS Tr 2,80 min m/z 342 [MH+]
Intermediário 104. Cloridrato de 7-cloro-4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
0 Intermediário 104 foi preparado a partir do Intermediário 68 utilizando 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina de um modo semelhante ao Intermediário 14, utilizando acetonitrilo como solvente. LC/MS Tr 2,80 min m/z 354 [MH+] 95
Intermediário 15. 3-Metil-4-nitrofenilfenilsulfona
Foram aquecidos 4-Fluoro-2-metil-l-nitrobenzeno (2,6 g) (disponível de Aldrich) e benzenossulfinato de sódio (3,0 g) (disponível de Aldrich) em N, N-dimetilacetamida (40 mL) a 50 °C, durante 16 h. Depois de arrefecer a mistura foi filtrada, o filtrado recolhido e o solvente eliminado in vacuo. O resíduo foi triturado com ciclo-hexano e o precipitado resultante recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (3,5 g). LC/MS Tr 3,22 min m/z 295 [MNH4+]
Intermediário 18. 3-Amino-iV-hidroxibenzenocarboximidamida
A uma solução, mantida sob agitaçao, de 3-aminobenzonitrilo (4,0 g) (disponível de Aldrich) em etanol (100 mL) foi 96 adicionado cloridrato de hidroxilamina (4,7 g) e carbonato de potássio (14,0 g) e a mistura aquecida, sob refluxo, durante 22 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada através de auxiliar de filtração "hyflo", o residuo lavado com etanol e os filtrados concentrados in vacuo para dar o composto em epígrafe como um óleo viscoso (5,3 g). TLC S1O2 (acetato de etilo) Rf = 0,34
Intermediário 19. 3-(5-Metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)anilina
CH3 A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 18 (5,3 g) em tetra-hidrofurano seco (50 mL) foi adicionado peneiros moleculares de 4 À, seguido do hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral; 1,5 g) e a mistura aquecida a 65 °C, durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente foi adicionado acetato de metilo (2,8 mL) e a mistura aquecida, sob refluxo, durante 16 h. Depois de arrefecer até 20 °C, a mistura foi adicionada a água (100 mL) e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com 97 diclorometano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (4,0 g). TLC S1O2 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,22
Intermediário 20. 1-[2-Amino-3-cloro-6-(metiloxi)fenil]-2- cloroetanona
Cl
Foi adicionado tricloreto de boro (25 g) a diclorometano seco (250 mL) a 0 °C e a solução resultante agitada durante 10 min. Foi adicionada uma solução de 2-cloro-5-(metiloxi)anilina (30,6 g) (disponível de Pfaltz Bauer) em diclorometano (100 mL) , gota a gota, ao longo de 15 min para dar uma mistura vermelha escura/preta, a qual foi agitada durante 20 min a 0 °C. Foi adicionado cloroacetonitrilo (29,5 mL) , seguido da adição em porções de cloreto de alumínio (28,4 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante lhe, depois, aquecida, sob refluxo, durante 3 h. A mistura foi arrefecida num banho de gelo/água e adicionado ácido clorídrico 2 M, seguido de ácido clorídrico 5 M (200 mL). A mistura bifásica resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 h e, depois, aquecida a 80 °C, durante 30 min. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a camada orgânica foi 98 recolhida e a camada aquosa extraída com diclorometano. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de caqui escuro (57,8 g). TLC S1O2 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,52 Intermediário 21. 4-Amino-5-cloro-l-benzofuran-3(2H)-ona
Cl A uma suspensão, mantida sob agitação, de cloreto de alumínio (77,6 g) em diclorometano seco (300 mL) , foi adicionado, gota a gota, uma solução do Intermediário 20 (45 g) em diclorometano (250 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo, durante 6 h e, depois, arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi decomposta pela adição, gota a gota, de ácido clorídrico 2 M, foram adicionados, em seguida, metanol e diclorometano e a camada orgânica recolhida. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas reunidas secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em metanol em ebulição e foi adicionado um excesso de trietilamina. 0 solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo absorvido sobre sílica gel. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo em ciclo-hexano deu o composto em epígrafe como um sólido cor-de-laranja/castanho (46,9 g). 99 TLC Si02 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,66
Intermediário 22. N- (5-Cloro-3-oxo-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
O
A uma solução, mantida sob agitação, de Intermediário 21 (2 g) em diclorometano (35 mL) a 0 °C foi adicionada trietilamina (2,1 mL) e anidrido trifluoroacético (2,1 mL) e a mistura agitada a 0 °C, durante 30 min, depois, à temperatura ambiente, durante 30 min. A mistura foi desactivada pela adição, gota a gota, de água, a camada orgânica lavada com água e as camadas aquosas reunidas novamente extraídas com diclorometano. As camadas orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em ciclo-hexano, deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo/laranja brilhante (1,0 g). TLC Si02 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,69 100
Intermediário 23. N- (5-Cloro-3-metilideno-2,3-di-hidro-l- benzofuran-4-il)-2,2,2-trifluoroacetamida
A uma mistura de terc-butóxido de potássio (2,0) e iodeto de metiltrifenilfosfónio (7,1 g) foi adicionado tolueno seco (70 mL) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min, em seguida, aquecida, sob refluxo, durante 30 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, uma solução de Intermediário 22 (1,0 g) em tolueno (30 mL) adicionada, gota a gota, e a mistura aquecida, sob refluxo, durante 30 min. A mistura foi arrefecida e desactivada pela adição, gota a gota, de solução saturada de cloreto de amónio. A mistura foi particionada entre acetato de etilo e água e a fase orgânica lavada com água. As camadas aquosas reunidas foram novamente extraídas com acetato de etilo e as camadas orgânicas reunidas secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para dar um óleo castanho-escuro. A purificação por coluna cromatografia sobre sílica gel eluindo com 10% de acetato de etilo em ciclo-hexano, deu o composto em epígrafe como um sólido cor-de-rosa (0,5 g) . TLC SÍO2 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,50 101
Intermediário 24. 2,2,2-Trif luoro-iV- (3-metil-2,3-di-hidro- 1-benzofuran-4-il)acetamida
Intermediário 24. 2,2,2-Trif luoro-iV- (3-metil-2,3-di-hidro- O
Uma solução de Intermediário 23 (0,10 g) em etanol (20 mL) foi adicionada a paládio a 10% sobre carvão (0,20 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 20 h. A mistura foi filtrada através de auxiliar de filtração "hyflo", lavada com etanol e o solvente eliminado in vacuo, para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (0,092 g). TLC Si02 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,53
Intermediário 25. 3-Metil-2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina
A uma solução, mantida, sob agitação, do Intermediário 24 (0,087 g) em tetra-hidrofurano:metanol:água 2:2:1 (5 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,149 g) e a mistura agitada, à temperatura ambiente, durante 47 h, depois a 60 °C, durante 102 2,5 h. 0 solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. A camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e as camadas orgânicas reunidas secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (0,049 g). TLC S1O2 (30% de acetato de etilo em ciclo-hexano) Rf = 0,69
Intermediário 26. 3-(l-Metil-lif-pirazol-3-il) anilina
Uma solução de 3-( 4-bromo-l-metil-lfí-pirazol-3-il) anilina (1,0 g) (disponível de Maybridge) em etanol (20 mL) foi adicionada a uma suspensão pré-hidrogenada de paládio a 5% sobre carvão (0,5 g) em etanol (40 mL) . A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 h. A mistura foi filtrada através de auxiliar de filtração "hyflo" e o bolo de filtração lavado com etanol (50 mL) . O filtrado reunido foi evaporado in vacuo para dar uma goma castanha. Esta goma foi tratada com solução de carbonato de sódio 2 M (100 mL) e extraída com acetato de etilo (2x100 mL) ; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o solvente eliminado in vacuo. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com éter dietílico, deu o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco (0,5 g). 103 0,28 TLC S1O2 (éter dietílico) Rf
Intermediário 27. 1,2-Dimetil-lH-benzimidazol-6-amina
A uma solução, mantida sob agitação, de di-hidrato de cloreto de estanho (II) (4,7 g) em ácido clorídrico concentrado (15 mL) foi adicionado 1,2-dimetil-6-nitro-lfí-benzimidazole (1 g) (J. Chem. Soc.r 1931, 1143-1153) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 6 h. A mistura foi vertida sobre gelo e clorofórmio e basificada até pH 10 pela adição de solução de hidróxido de sódio 10 Μ. A mistura foi extraída várias vezes com clorofórmio e os extractos orgânicos reunidos secos e concentrados in vacuo para dar um sólido castanho. Este foi cristalizado de etanol para dar o composto em epígrafe. TLC SÍO2 (diclorometano:metanol:amónia 880 90:10:1) Rf 0,75. 104
Intermediário 28. 3-Mercapto-iV, N-dimetilbenzamida
Foi adicionado iodo (1 g) a uma solução, mantida sob agitação, de cloreto de 3-[(dimetilamino)carbonilbenzenos-sulfonilo (2 g) (Borthwick et al, J. Med. Chem 2002, 45(1), 1-18) e trifenilfosfina (8,4 g) em 1,4-dioxano a 0 °C. A mistura foi agitada, durante 0,5 h, à temperatura ambiente. A mistura foi vertida para uma solução de sulfito de sódio (50 mL) extraída para acetato de etilo (2x30 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio 2 N (2x40 mL). Os extractos alcalinos foram acidificados e novamente extraídos para diclorometano (3x50 mL) . Os extractos foram lavados com água (100 mL) , secos (Na2S04) e evaporados para dar o composto em epígrafe como um sólido incolor (1,1 g). LC/MS Tr 2,32 min, m/z 182 [MH+] 105
Intermediário 28. 3-Mercapto-N, jV-dimetilbenzamida (síntese alternativa)
Uma solução de 3,3'-ditiobis(N, N-dimetilbenzamida) (Ger. Offen. (1978), documento DE 2821410) (54,2 g) em 1,4-dioxano (400 mL) e água (100 mL) foi aquecida a 35 °C e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3 mL) . Foi adicionada trifenilfosfina (55 g) em porções ao longo de 25 min mantendo a temperatura inferior a 42 °C, em seguida, a mistura foi agitada a 40 °C, durante 2,5 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi concentrada até ca. 200 mL e particionada entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (250 mL) e acetato de etilo (500 mL) . A fase aquosa foi separada e lavada com acetato de etilo (2 x 300 mL). A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 5 N e extraída com acetato de etilo (3x400 mL) . Os extractos orgânicos da fase aquosa ácida foram reunidos, secos sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado para deixar um sólido. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo quente (100 mL) e foi adicionado éter de petróleo 40-60 (160 mL) à solução quente. A solução foi deixada arrefecer e o sólido resultante filtrado, lavado e seco para dar o composto em epígrafe (28,4 g) LC/MS Tr 2,24 min m/z 182 [MH+] . 106
Intermediário 29. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)- 4-[(3-metoxifenil)amino]-8-metilquinolina-3-carboxamida
CH 3\
NH, CH,
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 45 (0,5 g) , Intermediário 28 (0,392 g), iodeto cuproso (0,03 g) e carbonato de potássio (0,38 g) em 1,3-dimetiltetra-hidropirimidin-2 (1H) -ona (7 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 16 h. A mistura foi arrefecida, vertida para água (100 mL) e extraida para acetato de etilo (3X40 mL) . Os extractos foram lavados com água (100 mL) , secos (Na2S04) e evaporados. O óleo residual foi triturado com acetato de etilo (10 mL) para dar o composto em epígrafe como um sólido de cor fulva (0,263 g). LC/MS Tr 2,67 min, m/z 487 [MH+] 107
Intermediário 37. [(6-Iodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3- guinolinil)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A uma suspensão, mantida sob agitação, do Intermediário 14 (6,93 g) em diclorometano (170 mL) foi adicionada N, N- dimetil-4-aminopiridina (2,42 g), seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (18 g) (Aldrich) . A solução foi agitada, à temperatura ambiente, durante 25 min, depois desactivada pela adição de ácido cítrico aquoso (200 mL) e agitada vigorosamente, durante 30 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa lavada com diclorometano (50 mL) . Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi triturado em éter dietílico para dar um sólido amarelo, o qual foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico (3 x 15 mL) e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (6,6 g). LC/MS Tr 3,59 min m/z 520 [MH+] 108
Intermediário 47. 6-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fe- nil)tio]-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolina-3-carboxamida
Intermediário 47. 6-[(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fe-
I α
OMe '2 CH '3
Uma mistura, mantida sob agitaçao, do Intermediário 37 (0,8 g) e 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}benzenotiol (0,74 g eP465802Al), com (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,05 g) , terc-butóxido de potássio (0,26 g) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (0,08 g) em tolueno (30 mL) foi aquecida a 106 °C, durante 18 h. A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etilo (25 mL) e lavada com uma solução de carbonato de sódio (30 mL). Os extractos orgânicos foram lavados com água (30 mL), secos (Na2S04) e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel utilizando acetato de etilo/éter dietílico (7:3) como eluente. As fracções apropriadas foram concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (0,38 g) . LC/MS Tr 3,9 min, m/z 532 [MH+] 109
Intermediário 51. 4-Amino-lH-indazole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de 4-nitro-lfí-indazole (1,57 g, Journal of Heterocyclic Chemistry 1979, 16(8), 1599-603) e dicarbonato de di-terc-butilo (2,33 g) em acetonitrilo (30 mL) foi adicionada N, W-dimetil-4-aminopiridina (0,059 g) . A mistura reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min, depois concentrada in vacuo para deixar um sólido castanho, o qual foi purificado por sílica SPE eluindo sequencialmente com diclorometano e éter dietílico para dar 4-nitro-lfí-indazole-l-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como um sólido amarelo (1,9 g). LC/MS Tr 3,26 min, m/z 263 [MH4 0 4-nitro-lfí-indazole-l-carboxilato de 1, 1-dimet ilet ilo (1,2 g) foi dissolvido em etanol (150 mL) e agitado com paládio a 10% sobre carvão (0,24 g) sob uma atmosfera de hidrogénio (pressão de 1 atmosfera), durante 18 h. A solução foi filtrada através de um tampão de celite e o filtrado concentrado in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo-laranja (1,03 g). LC/MS Tr 2,36 min, m/z 234 [MH+] 110
Intermediário 52: 3-[(3-(Aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)tio]propanoato_de et ilo ./CH3
NH„ h3c^
Uma mistura contendo o Intermediário 35 (1,4 g) , 3-mercaptopropionato de etilo (0,74 g, disponível de Aldrich) , terc-butóxido de potássio (0,64 g), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (0,26 g) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,15 g) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (20 mL) e agitada sob uma atmosfera de azoto a 100 °C, durante 18 h. Os solventes foram concentrados in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol. Este foi purificado por cromatografia numa coluna de SPE eluindo com metanol e uma solução de amónia em metanol, para dar o composto em epígrafe como uma espuma castanha (1,06 g) . LC/MS Tr 2,69 min, m/z458 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante: 111
Número de intermediário I^NH- Material de Partida LCMS MH+ LCMS Tr (min) Intermediário 57 9 ^.NH 3 Intermediário 36 452 2,67 Intermediário 58 I HN 1 5 Intermediário 62 411 2, 36 Intermediário 103 9 ^NH Intermediário 61 428 2, 86 112
Intermediário 53: Ácido 3-[(3-(aminocarbonil)-4-{[4-fluoro-3- (metiloxi) fenil] amino}-8-metil-6-guinolinil) tio]propanóico
HO
O /CH3
Uma solução do Intermediário 52 (0,95 g) em etanol (10 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 2 M (10 mL) e a solução resultante foi deixada em repouso à temperatura ambiente, de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água e acidificado com ácido clorídrico 2 M até pH 4. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor-de-laranja (0,8 g). LC/MS Tr 2,3 min, m/z 430 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
113
Intermediário 54 ._Trif luoroacetato_de_4 - { [3 - (meti- loxi)fenil]amino}6-(4-piperidinilsulfonil)-3-quinolinacarboxa-mida
nh2 CH3 ,cf3co2h A uma mistura contendo Exemplo 377 (0,64 g) em anisole (9 mL) foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético a 95% em água (16 mL) . A mistura foi agitada, durante 1,5 h à temperatura ambiente e foi, depois, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno (2 X 20 mL) , triturado com acetato de etilo e filtrado para dar um sólido amarelo. Este residuo foi novamente triturado com acetato de etilo e filtrado 114 para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,570 g). LC/MS Tr 1,94 min, m/z 455 [MH+]
Intermediário 55 ._4-[(3-(Aminocarbonil)-4-{ [4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]amino}8-metil-6-quinolinil)sulfonil]-!-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo A uma solução do Intermediário 35 (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (30 mL) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 4-mercapto-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,89 g, documento US5317025A), terc-butóxido de potássio (0,46 g) , tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (0,19 g) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,11 g) . A mistura foi aquecida a 100 °C, durante 3 h, arrefecida e o solvente eliminado sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) , depois seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por SPE (eluindo com um gradiente de 0 a 5% de metanol em clorofórmio) para dar o intermediário 4-[(3-(aminocarbonil)-4-{[ 4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)tio]-1-piperidi-nacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como um sólido amarelo (1,1 g) . Este sulfureto foi dissolvido em N, N-dimetilf ormamida (50 mL) e foi adicionada oxona (5,15 g) em porções. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h, depois, desactivada pela adição de solução de sulfito de sódio 1 M (500 mL) . A mistura foi extraída com clorofórmio (2 X 200 mL) e 115 as camadas orgânicas foram lavadas com solução de cloreto de lítio a 10%, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,71 g) após trituração com éter. LC/MS Tr 3,04 min, m/z 573 [MH+]
Foi preparado de um modo semelhante a partir do Intermediário 35 e (2-mercaptoetil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (disponível de Aldrich):
Intermediário 56._{2-[(3-(Aminocarbonil)-4-{ [4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]amino}-8-metil-6-quinolinil)sulfonil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
LC/MS Tr 2,79 min, m/z 533 [MH+] 116
Intermediário 62.
Cloridrato de 6-iodo-8-metil-4-(3- piridinilamino)-3-quinolinacarboxamida •N.
A uma solução do Intermediário 48 (1,1 g) em Λ/, iV-dimet ilf ormamida (20 mL) foi adicionada 3-aminopiridina (0,8 g, disponível de Aldrich) e cloridrato depiridina (0,7 g, disponível de Aldrich) . A mistura foi aquecida a 80 °C, sob azoto, durante 2 dias. O solvente foi evaporado in vacuo. O residuo foi triturado com metanol e o precipitado filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho (0,9 g). LC/MS Tr 2,32 min m/z 405 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
NHR1 O
,20 R' 117 Número de intermediário (a) (b) R^H- R20- Material de Partida Amina/Forneced or LCMS MH+ LCMS Tr (min) Intermediário 81 HC1 ç? ^NH Et- Intermediário 72 3-piridina- mina/Aldrich 419 2, 52 Intermediário 82 HC1 *9 ^.NH Et- Intermediário 72 5-cloro-3-piridinamina/ Synchem OHG 453 3, 19 Intermediário 83 HC1 ''Ç ^NH Et- Intermediário 72 5-fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG 437 2, 93 Intermediário 84 HC1 ^NH F- Intermediário 87 5-fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG 427 2,6 Intermediário 85 HC1 V ^NH F- Intermediário 87 5-cloro-3-piridinamina/ Synchem OHG 443 2, 88 Intermediário 86 HC1 Ç ^NH F- Intermediário 87 3-piridina- mina/Aldrich 409 2,27 96 HC1 Ç ^,ΝΗ Cl- Intermediário 49 3-piridina- mina/Aldrich 425 2, 52 9 7 HC1 CV^N V ^NH Me- Intermediário 48 5-cloro-3-piridinamina/ Synchem OHG 439 2, 95 118 (continuação) 98 HC1 ãçj Me- Intermediário 48 5-fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG 423 2, 65 99 HC1 tçj ^.NH Cl- Intermediário 49 5-fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG 443 2, 91 100 HC1 CIY^N V Cl- Intermediário 49 5-cloro-3-piridinamina/ Synchem OHG 459 2, 94 101 HC1 Me \ p Me- Intermediário 48 l-etil-lH-pirazol-5-amina/Aldrich 422 2, 58 102 HC1 Me Sm ^ r ^.NH Cl- Intermediário 49 l-etil-lH-pirazol-5-amina/Aldrich 442 2, 86 (a) Forma de sal de HC1 = cloridrato (b) Todos os produtos isolados por trituração com acetonitrilo e filtração. 119
Intermediário 73. 2-Etil-4-iodoanilina y nh2 h3c^ A uma solução, mantida sob agitação, de 2-etilanilina (1,88 g, disponível de Aldrich) e acetato de sódio (1,27 g) em ácido acético (20 mL) foi adicionado monocloreto de iodo (1 mL, disponível de Aldrich) . A mistura foi agitada a 20 °C, durante 90 min e o solvente foi, em seguida, eliminado in vacuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (25 mL) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca utilizando um filtro sinterizado hidrófobo e o solvente foi eliminado in vacuo. A purificação por SPE C18 eluindo com 20% de acetonitrilo em água deu o composto em epígrafe como um sólido púrpura (0,402 g). LC/MS Tr 3,23 min, m/z 248 [MH+] 120
Intermediário 64. 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)- 6-iodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 63 (0,4 g), Intermediário 28 (0,16 g) e carbonato de potássio (0,38 g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (10 mL) foi aquecida a 100 °C, sob azoto, durante 3 h. Foi adicionada uma outra porção de Intermediário 28 (0,07 g) e a mistura foi agitada a 60 °C, durante 23 h. A mistura arrefecida foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (3 X 100 mL) . Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com água (2 X 70 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (70 mL) , seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com metanol seguido do HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como uma espuma amarela (0,12 g). LC/MS Tr 2,94 min, m/z 599 [MH+] 121
Intermediário 65. 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sul- finil)-6-iodo-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-guinolinacarboxa-mida
uma solução, (0,12 g) em agitada, à
Foi adicionada oxona (0,5 g) em porções a mantida sob agitação, do Intermediário 64 N,N-dimetilformamida (5 mL) . A solução foi temperatura ambiente, sob azoto, durante 21 h. Foi adicionada mais oxona (0,5 g) e a mistura foi agitada durante mais 3 h, desactivada com uma solução de sulfito de sódio (1,5 g) em água (15 mL) , diluida com água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (3 X 50 mL) . Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,15 g). LC/MS Tr 2,70 min, m/z 615 [MH+] 122
Intermediário 69. 5-Mercapto-N,N-dimetil-3-piridinacarbo- xamida
Intermediário 69. 5-Mercapto-N,N-dimetil-3-piridinacarbo-
SH
Foi adicionado tiometóxido de sódio (3 g) a uma solução, mantida sob agitação, de 5-bromo-A/, N-dimetil-3- piridinacarboxamida (2,5 g, documento W02000055168) em N,N-dimetilformamida (40 mL) e a suspensão agitada, a 100 °C, durante 4 h. 0 solvente foi concentrado in vacuo, o residuo dissolvido em hidróxido de sódio 2 M (35 mL) e água (50 mL) e a solução lavada com clorofórmio (4 X 75 mL) . A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até pH 4, extraída com clorofórmio (5 X 80 mL) e as camadas orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo, para dar o composto em epígrafe, como um óleo cor de laranja (1,8 g). LC/MS Tr 0,96 min, m/z 183 [MH+] 123
Intermediário 70. l-Metil-4-nitro-2, 3-di-hidro-lH-indole CH.
A uma solução, mantida sob agitação, de l-metil-4-nitro-líí-indole (3,8 g, Organic Process Research and Development 2001 5 (6) 604) e complexo de borano-tetra-hidrofurano (1 M em tetra- hidrofurano, 86,3 mL) , a 0 °C, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado, gota a gota, ácido trifluoroacético (88 mL). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada, à temperatura ambiente, durante 90 min. A mistura foi cuidadosamente adicionada a solução de carbonato de sódio 2 M (750 mL) ao longo de 20 min e, depois, agitada durante 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2x300 mL) , os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi eliminado in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com hexano:acetato de etilo (9:1) deu o composto em epígrafe como um sólido vermelho (1,97 g). TLC SiCt (hexano:acetato de etilo (4:1)) Rf = 0,61 124
Intermediário 71. l-Metil-2,3-di-hidro-lff-indol-4-amina
CH
3
Uma solução do Intermediário 70 (0,50 g) em etanol (30 mL) foi adicionada a paládio a 10% sobre carvão (0,050 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 20 min. A mistura foi filtrada através de auxiliar de filtração "hyflo" e o solvente eliminado in vacuo para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (0,405 g) . TLC S1O2 (hexano:acetato de etilo (4:1)) Rf = 0,25
Exemplos
Os pormenores experimentais para a preparação de Exemplos representativos são dados detalhadamente abaixo. Os pormenores resumidos para outros Exemplos preparados por métodos análogos são dados nos quadros incluídos. 125
Exemplo 10. 4-[(3-Fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3- guinolinacarboxamida
Exemplo 10. 4-[(3-Fluorofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3- F
CH
NH. *2 0 Intermediário 9 (0,014 g) foi suspenso em acetonitrilo (3 mL), foi adicionada 3-fluoroanilina (0,0056 g, disponível de Aldrich) e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 16 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida, num frigorífico durante 2 h, filtrada e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe (0,011 g). LC/MS Tr 1,95 min m/z 359 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
126
Exe mpl o N2 (a) rính- r3so2- Material de Partida Reagente Amina/Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 1 HC1 cxr MeS02- Intermediário 9 6-aminobenzo tiazole/ Lancaster (I) 399 1,9 2 HC1 Me O MeS02- Intermediário 9 3-amino-iV- metil acetanilida/ Sitese de Merlin (I) 413 1,89 3 HC1 NMe, MeS02- Intermediário 9 cloridrato de N, W-dimetil benzeno-1,3-diamina/ Aldrich (I) 385 1, 83 4 HC1 1 T^r - °''Me MeS02- Intermediário 9 3,5-dimetoxi- anilina/ Aldrich (I) 402 2, 05 5 HC1 1 MeS02- Intermediário 9 1,2- benzoiso-xazol-5-amina/Key organics Ltd (8W-0024) (I) 383 1, 84 6 HC1 io o^o'Me MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 3-amino benzoato de metilo/Fluka (I) 400 1, 99 7 HC1 1 Hxr MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 3-metilani- lina/TCl-JP (I) 356 2 8 HC1 p— -2 I MeS02- Intermediário 9 3-aminobenzo nitrilo/ Aldrich (I) 367 2,26 127 (continuação) 9 HC1 X rÓ X MeS02- Intermediário 9 álcool 3- amino-benzí- lico/Aldrich (II) 372 1, 82 11 HC1 Me u 1 MeS02- Intermediário 9 1-metil-líí-benzimidazol Heterocycles, 19 91, 32 (5), 1003-12. (II) 396 1,65 12 HC1 Ά. 1 MeS02- Intermediário 9 3-cloro-4-fluoroa-nilina/ABCR (II) 394 2,37 13 HC1 cx 1 MeS02- Intermediário 9 anilina/ Aldrich (I) 342 2, 07 15 HC1 X z- jp MeS02- Intermediário 9 6-aminoben- zoxa- zolinona/ documento WO 9845268 Al (I) 399 1, 99 16 HC1 z— X MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilamina/ Aldrich (I) 382 2, 48 17 HC1 V MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 2,3-di-hidro-benzodioxin-6-amina/ Aldrich (I) 400 2, 18 18 HC1 KJ MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodi-oxin-5-amina/ documento WO 9703067 Al (I) 400 2,2 19 HC1 ç0 MeS02- Intermediário 9 l-amino-5,6,7, 8-tetra-hidro naftaleno/ Aldrich (I) 396 2,57 128 (continuação) 20 HC1 Í9 MeS02- Intermediário 9 bromidrato de 2,3-di-hidro-1-benzofura-no-4-amina/ Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980, 17(6), 1333-5. (I) 384 2,23 21 HC1 9C 0 MeS02- Intermediário 9 7-amino-l,3-benzoxazol-2 (3H) -ona/ Annales Universitatis Martae Curie-Sklodowska, Sectio D— Medicine, 1980, Volume Date 1979, 35 121-8. (II) 399 1, 93 22 HC1 Me ÒL 1 MeS02- Intermediário 9 3-etilani- lina/Aldrich (I) 370 2,33 23 HC1 Me^-Me O, 1 MeS02- Intermediário 9 3-isopropil- anilina/APIN (I) 384 2,5 24 HC1 Me Cl Υχ 1 MeS02- Intermediário 9 3-cloro-4-me- toxianilina/ Aldrich (I) 406/ 408 2,2 25 Me £χ 1 MeS02- Intermediário 9 3- (metoxime-til)anilina/ documento WO 0016721 AI (II) 386 2, 01 26 HC1 Μβ-°γ^ MeS02- Intermediário 9 2,5-dimetoxi- anilina/ Aldrich (I) 402 2,37 27 HC1 XX HN O MeS02- Intermediário 9 3- metoxiani-lina/Aldrich (I) 372 2,33 129 (continuação) 28 HC1 1 MeS02- Intermediário 9 3-hidroxi-4- metoxianilina /Aldrich (I) 388 2, 0 29 HC1 1 MeS02- Intermediário 9 3- fenoxiani-lina/Aldrich (I) 434 2, 97 30 HC1 OH HX MeS02- Intermediário 9 3-amino-2-metilfenol/ Aldrich (I) 372 2,2 31 HC1 ΗΝ'^^^'ΟΗ 1 MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 3-aminofeol/ TC1-US (I) 358 2, 04 32 HC1 rrF ,.Me HN 0 MeS02- Intermediário 9 4-fluoro-3- metoxianilina /Apollo-Chem (I) 390 1, 92 33 HC1 -2 X MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 2-(3-amino fenoxi)etanol / J. Amer. Chem. Soe.) 1937, 59; 1716 (I) 402 1, 8 34 HC1 /=\ rMe yj~° —N H MeS02- Intermediário 9 3- etoxiani-lina/Aldrich (I) 386 2, 04 35 HC1 HÍxp Cl MeS02- Intermediário 9 3-cloroani- lina/Aldrich (I) 376 2, 09 36 HC1 O-Me p-° —N H MeS02- Intermediário 9 cloridrato de [3-(2-metoxi etoxi)fenil] amina/ documento EP 388165 A2 (I) 416 1, 94 37 HC1 ΗΝγχ MeS02- Intermediário 9 4-metoxiani- lina/Aldrich (I) 372 1,88 130 (continuação) 38 HC1 "44 Μ Μβ Me MeS02- Intermediário 9 3,4-dimetoxi- anilina/ Aldrich (I) 402 1, 84 39 -N Ko '- ^—Me PhS02- Intermediário 8 3-etoxi- anilina/ Aldrich (II) 448 2,55 40 O-Me Çyt —N H PhS02- Intermediário 8 cloridrato de [3-(2-metoxi-etoxi)fenil] amina/ documento EP 388165 A2 (II) 478 1, 42 41 cT IWeNH^O PhS02- Intermediário 8 3-amino-N- metil- benzami- da/TCl-US (II) 461 2,37 42 «XT PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 4-aminofe-nol/Aldrich (II) 420 2, 46 43 HC1 PhS02- Intermediário 8 6-amino- benzotiazole/ Lancaster (I) 461 2,67 44 HC1 _,Me Me γ O PhS02- Intermediário 8 N- (3-aminofe-nil) N-metil-acetamida) Sintese de Merlin (I) 475 2,58 45 HC1 tf Me PhS02- Intermediário 8 l-metil-ltf-benzimidazol-β-amina) Gwyn Ellis Heterocycles, 19 91, 32 (5), 1003-12. (I) 458 2,24 46 HC1 NH MeCt^^OMe PhS02- Intermediário 8 3,5-dimetoxi-anilina)/ Aldrich (I) 464 2,89 131 (continuação) 47 HC1 p-r —N H PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 3-amino benzoato de metilo/Fluka (I) 462 2, 86 48 HC1 "jOl 0 PhS02- Intermediário 8 4-(2-morfo-lin-4-ileto-xi)anilina/ documento EP 410358 AI (I) 533 2, 1 49 HC1 F PhS02- Intermediário 8 3-fluoroani-lina/Aldrich (I) 422 2, 96 50 HC1 Cl PhS02- Intermediário 8 3-cloro-4-fluomanilina/ Aldrich (I) 456 3, 12 51 HC1 Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 3-metilani- lina/TCl-US (I) 418 2, 87 52 HC1 JO II N PhS02- Intermediário 8 3-aminoben- zonitrilo/ Aldrich (I) 429 2, 91 53 ΟΝγ0 "XX 1 PhS02- Intermediário 8 N- (4-aminofe-nil)morfolina -4-carboxa-mida/Peakdale Molecular Ltd (II) 532 2,34 54 NMe2 PhS02- Intermediário 8 cloridrato de N, N—dimetil-benzeno-1,3-diamina/ Aldrich (II) 447 2, 75 55 HN Me Y 0 PhS02- Intermediário 8 N- (3-aminofe-nil)acetamida cloridrato/ Acros Chimica (II) 461 2, 4 132 (continuação) 56 λ 1 PhS02- Intermediário 8 álcool 3-amino-benzili-co/Aldrich (II) 434 2,34 57 HC1 α„ 1 PhS02- Intermediário 8 anilina/ Aldrich (I) 404 2, 73 58 HC1 Me '-' PhS02- Intermediário 8 1-acetilindo- lin-5-amina/ Maybridge (I) 487 2,52 59 HC1 Çp° -Z X PhS02- Intermediário 8 6-amino-l,3-benzoxazol-2(3tf)-ona/ documento WO 9845268 Al (I) 461 2, 48 60 HC1 '—N^JVIe T O PhS02- Intermediário 8 l-acetil-6- aminoindolina /SIGMA (I) 487 2,55 61 HC1 çS-^-o —z X PhS02- Intermediário 8 6-amino-2,3-di-hidro-lH inden-1-ona / J. Med. Chem. 2003, 46(3), 399-408 . (I) 458 2,67 62 HC1 2¾ z- X PhS02- Intermediário 8 6-amino-tetra-hidro naftalen-1-ona/Maybridge (I) 472 2,93 63 HC1 Ot PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodi-oxin-6-amina/ Aldrich (I) 462 2,69 6 4 HC1 cg" PhS02- Intermediário 8 1-amino-5,6,7, 8-tetra-hidro naftaleno/ Aldrich (I) 458 3, 07 133 (continuação) 65 HC1 ÇC 0 PhS02- Intermediário 8 7-amino-l,3-benzoxazol-2 (3tf) -ona/ Medicine 1980, Volume Date 1979, 35, 121-8. (I) 461 2,64 66 HC1 2? PhS02- Intermediário 8 bromidrato de 2,3-di-hidro-1- benzofu-ran-4-amina/ Journal of Heterocyclic Chemistry 1980, 17 (6), 1333-5. (I) 446 2,84 67 PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-inden-5-amina/Aldrich (II) 444 2, 95 68 h:i? ot PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodi-oxin-5-amina/ documento WO 9703067 Al (II) 462 2,69 69 HC1 —N H PhS02- Intermediário 8 3-etilani- lina/Aldrich (I) 432 2,92 70 HC1 /=\ Me Po —N H PhS02- Intermediário 8 3-isopropil- anilina/APIN (I) 446 3,04 71 HC1 Me Cl 75 ^ NH 1 PhS02- Intermediário 8 3-cloro-4-me- toxianilina/ Aldrich (I) 468 2, 76 72 HC1 65 1 PhS02- Intermediário 8 8-amino-3, 4-di-hidro-1 (2tf) - naftalenona/ documento WO 016 0 8 2 6 A2 (I) 472 2, 86 73 /=\ O-Me V —N H PhS02- Intermediário 8 3-[(metiloxi) metil]anilina / documento WO 0018721 Al (II) 448 2,60 134 (continuação) 74 HC1 <D ÓL 1 PhS02- Intermediário 8 3-(metiloxi) anilina/ Aldrich (I) 434 2, 77 75 HC1 çr PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 2-[(3-aminofenil) oxi]etanol/J. Amer. Chem. Soc.; 1937, 59, 1716 (I) 464 2,21 76 HC1 o PhS02- Intermediário 8 4-amino-N- metilo benzamida/ Buttpark (I) 461 2,2 77 ÇC OH PhS02- Intermediário 8 3-amino-2-metilfenol/ Aldrich (II) 434 2,57 78 HC1 "Xi. 1 Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 4- metoxiani-lina/Acros (I) 434 2,32 79 HC1 ÇrL X PhS02- Intermediário 8 3-[(trifluoro metil)oxi] anilina/ Aldrich (I) 487 2, 8 80 çrL 0 PhS02- Intermediário 8 3-(4- morfo-linil)anilina / Journal of Organlc Chemistry 2002, 67 (9), 3029-3036. (II) 489 2,72 81 OH PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 3-aminofe- nol/TCl-US (II) 420 2,6 82 /Y" Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de [3, 4- bis(metiloxi) fenil]amina/ Aldrich (II) 463 2,58 135 (continuação) 83 HC1 çp -2 I OA 0 Intermediário 7 6-aminobenzo tiazole/ Lancaster (I) 453 2,3 84 HC1 Me Η 1 COMe Ο,Α 0 Intermediário 7 N— (3-aminofe-nil)-N-metil-acetamida/ Síntese de Merlin (I) 467 2,29 85 HC1 JOl.„ o> 0,h o Intermediário 7 N-{4- amino-fenil)-4-morfolina carboxamida/ Peakdale molecular Ltd (I) 524 2,21 86 HC1 1 V cu Me Cht- o Intermediário 7 3,5-dimetoxi- anilina/ Aldrich (I) 456 2,51 87 HC1 "!o -íh ^Me CT o o,a o Intermediário 7 cloridrato de 3-amino benzoato de metilo/Fluka (I) 454 2, 48 88 HC1 Ch MeNH^O Ο,Α 0 Intermediário 7 3-amino-N- metil- benzami- da/TCl-US (I) 453 2, 17 89 HC1 HÍO F Ο,Α o Intermediário 7 3-fluoroani-lina/Aldrich (I) 414 2,53 90 HC1 fjçrL Cl OA 0 Intermediário 7 3-cloro-4-fluoroanilina /Aldrich (I) 448 2, 72 91 HC1 "Sn Me Ο,Α 0 Intermediário 7 cloridrato de (3- metilfe-nil) amina/ TC1-US (I) 410 2, 49 136 (continuação) 92 H u 045 0 Intermediário 7 cloridrato de N, N—dimetil-1,3-benzeno diamina/ Aldrich (II) 439 2,62 93 X <J~Ó s co OA 0 Intermediário 7 cloridrato de N- (3-aminofe-nil) acetamida/ Acros (II) 453 2,25 94 <X 1 oo 0 Intermediário 7 2- cloroani-lina/Aldrich (II) 430 2,69 95 HC1 cx 1 OO o Intermediário 7 anilina/ Aldrich (I) 396 2,58 96 HC1 Me A NH 1 OO o Intermediário 7 1-metil-l H-benzlmidazol-6-amina/He-terocycles 19 91, 32 (5), 1003-12. (I) 450 2,04 97 HC1 d) £ 1 0*5 o Intermediário 7 3-etilani- lina/Aldrich (I) 424 2, 81 98 HC1 Me^^Me Cir oo o Intermediário 7 3-isopropil- anilina/ TC1-US (I) 438 3, 0 99 HC1 ^Me a,. oo 0 Intermediário 7 3-metoxi-ani- lina/Aldrich (I) 428 2,58 100 O PhS02- Intermediário 8 3-aminopiri- dina/Aldrich (II) 405 2, 41 145 HC1 Me MeS02- Intermediário 9 4-fluoro-3- metilanilina/ Aldrich (I) 396 1, 77 137 (continuação) 146 TF A Me MeS02- Intermediário 9 cloridrato de 5-amino-2- metilo benzofurano/ Aldrich (III) 396 2, 43 147 TF A ff N-N^ Me MeS02- Intermediário 9 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/ Synthetic Communication s, 1996, 26(13), 2443-2447 . (III) 396 2, 15 148 TF A jo4 Me^Vj MeS02- Intermediário 9 l-metil-ltf-indazole-5-amina/Bionet Research Ltd (III) 396 2, 06 149 TF A crA1 MeS02- Intermediário 9 1-(fenilme-til) -1H-Indazol-5-amina/ documento WO 0283654 AI (III) 472 2,56 150 HC1 ”"0 F--F F MeS02- Intermediário 9 3-(trifluoro metil)anilina /Aldrich (I) 410 2, 05 151 HC1 JO Me"OD MeS02- Intermediário 9 1-(3-aminofe-nil)etanona/ Aldrich (I) 384 1, 71 152 HC1 lç X-( ch3 MeS02- Intermediário 9 3-(5-metil-1,2,4- oxadi-azol-3-il)anilina/ Intermediário 19 (I) 424 1, 88 138 (continuação) 153 HC1 0',S-NMe2 MeS02- Intermediário 9 1- (3-amino fenil)- N, N—dimetil metano sulfonamida/ Peakdale molecular Ltd (I) 463 1, 78 154 HC1 1 Q MeS02- Intermediário 9 3-(3-tienil) anilina/ documento US 6211220 BI (I) 424 2, 15 155 HC1 ÇÇ1 MeS02- Intermediário 9 3-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-4-amina/ Intermediário 25 (I) 398 1, 91 156 n—4 Me 0 MeS02- Intermediário 9 4-amino-2-metil-1H-isoindole-1,3 (2H)-diona/ Archiv der Phermazie (Weinheim, Alemanha) 1989, 322 (7), 419-26 . (II) 425 2,35 157 TF A Xr1" N=^ PhS02- Intermediário 8 1,2-benziso-xazol-5-amina/Key organics Ltd (III) 445 2,61 158 TF A tf /—T Me Me PhS02- Intermediário 8 1,2-dimetil-1H- benzimi-dazol- 6-amina/ Intermediário 27 (III) 472 2, 15 159 TF A 1 Cl PhS02- Intermediário 8 3,5-dicloro- anilina/ Aldrich (III) 472 3,35 160 TF A tf ^=N Me PhS02- Intermediário 8 2-metil-l, 3- benzoxazol-6- amina/ Collection of Czechoslovak Chemical Communication s 1996, 61(3), 371-380 . (III) 459 2,33 139 (continuação) 161 TF A X Me PhS02- Intermediário 8 4-cloro-3-me- toxianilina/ Wychem (III) 468 3, 08 162 TF A Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 5-amino-2-metil-benzofurano/ Sigma Aldrich (III) 458 2,92 163 TF A N-N, Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/He teroc ycles, 1995, 41(3), 487-96 . (III) 458 2,67 164 TF A PhS02- Intermediário 8 5-fluoro-2- metoxianilina /Wychem (III) 452 2, 92 165 TF A rr PhS02- Intermediário 8 l-metil-ltf-indazol-5-amina/Bionet Research Ltd (III) 458 2,51 166 TF A rr-91 N==y PhS02- Intermediário 8 1-(fenilme-til) -1H-indazol-5-amina/ documento WO 0283654 AI (III) 534 2,97 167 TF A xf Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 4-amino-2-(metiloxi) fenol/ Journal of Chemical Research, Synopses 1988, (9), 284-5. (III) 450 2, 42 168 TF A ΓΥ^Η F PhS02- Intermediário 8 3-fluoro-4- metilanilina/ Aldrich (III) 436 3, 04 140 (continuação) 169 TF A ,d‘" }-s Me PhS02- Intermediário 8 2-metil-l, 3- benzotiazol 6-amina/ AsInEx Compound Collection (III) 475 2, 73 170 TF A PhS02- Intermediário 8 líí-indol-6- amina/ Lancaster Synthesis (III) 443 2, 7 171 TF A 1 V Me PhS02- Intermediário 8 3-cloro-5-(metiloxi) anilina/ J. Chem. Soc. Perkin 2, 1977, 14. (III) 468 3, 17 172 HC1 H —N Me PhS02- Intermediário 8 3-(2-metil-4-pirimidinil) anilina/ Fluorochem (I) 496 2,23 173 HC1 1 F——F F PhS02- Intermediário 8 3-(trifluoro metil)anilina /Aldrich (I) 472 2,62 174 HC1 hSo Me' PhS02- Intermediário 8 1-(3-aminofe-nil) etanona/ Aldrich (I) 446 2,2 175 HC1 £ N=^ PhS02- Intermediário 8 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina/ Fluorochem (I) 471 2,24 176 HC1 —N PhS02- Intermediário 8 3-(1-metil-lH-pirazol-3-il)anilina/ Intermediário 26 (I) 484 2,27 177 HC1 p-cr —N H PhS02- Intermediário 8 3-(5-metil-1,2,4- axadi-azol-3-il)anilina/ Intermediário 19 (I) 486 2,34 141 (continuação) 178 HC1 oS~~N Me-Cl 2 PhS02- Intermediário 8 1-(3-aminofe-nil) -N, N-dime-tilmetano sulfonamida/ Peakdale molecular Ltd (I) 525 2,23 179 HC1 1 çr à PhS02- Intermediário 8 3-(3-tienil) anilina/ US 6211220 BI (I) 486 2,55 180 HC1 çç \ Me PhS02- Intermediário 8 3-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-4-amina/ Intermediário 25 (I) 460 2,36 181 HC1 Me PhS02- Intermediário 8 2,2-dimetil-2, 3-di-hidro-1- benzofu-ran-7-amina/ DE 3526510 Al (I) 474 2,34 182 Me 0 PhS02- Intermediário 8 4-amino-2-metil-ltf-isoindole 1,3 (2H)-diona/ Archivder Pharmazie (Weinheim, Alemanha) 1989, 322 (7), 419-26 . (II) 487 2,85 183 1 PhS02- Intermediário 8 (4-(metilo- xi)- 2- naftalenil] amina-4- metilbenzeno sulfonato/ Sigma (I) 484 3, 19 590 HC1 1 HN^Çj Cl o° MeN-.S--^ Me\ Me Intermediário 95 5-cloro-3- piridinamina/ Synchem OHG (I) 419 2, 44 589 HC1 1 HN^0y % o° MeN-.S--^ Me\ Me Intermediário 95 3-piridina- mina/Aldrich (I) 385 1, 96 142 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato TFA = trifluoroacetato (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional. (II) HPLC preparativa dirigida por massa Método A. (III) HPLC preparativa dirigida por massa Método B.
Os compostos seguintes foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 10:
NH2
Exe mpl o N2 (a) itNH— r3so2- R20- Material de Partida Reagente Amina/Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 187 HC1 "•sCl "·' 0 I 1 MeS02- H- Intermediário 9 (3-aminofenil) carbamato de 1,1-dimetile-tilo/ J. Med. Chem. 2003, 46(9) 1661-1669 (I) 457 2, 47 188 HC1 Η Λ CH, MeS02- H- Intermediário 9 [(3-aminofenil) metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo/ J. Med. Chem. 2003, 46(9) 1661-1669 (I) 471 2,39 189 ca. 1 MeS02- H- Intermediário 9 1,3-benzodio-xol- 5-amina/ Aldrich (II) 386 1,98 143 (continuação) 190 HC1 fKi —z X MeS02- H- Intermediário 9 3-(1,3-oxazol-5-il)anilina/ Maybridge (I) 409 1, 82 191 HC1 <7 «—N xch3 MeS02- H- Intermediário 9 3— (3 — aminofenil)-1-metil-ltf-pirazole/ Buttpark (I) 422 1, 88 192 HC1 ά: 1 MeS02- H- Intermediário 9 3-cloro-2-fluoro anilina/ Aldrich (I) 394 2, 46 193 HC1 òc 1 MeS02- H- Intermediário 9 2,3-difluoro anilina/Aldrich (I) 378 2,3 194 HC1 7 u MeS02- H- Intermediário 9 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 367 2, 07 195 HC1 N 5. 1 MeS02- H- Intermediário 9 5-amino-2-fluoro-benzonitrilo/ Maybridge (I) 385 2, 15 196 HC1 Λ ÔL 1 MeS02- H- Intermediário 9 3-isopropoxi- anilina/ Maybridge (I) 400 2,35 197 HC1 1 MeS02- H- Intermediário 9 2-amino-5- fluoro-tolueno/ Aldrich (I) 374 2,2 198 HC1 -n —Z X MeS02- H- Intermediário 9 3,4-difluoro-anilina/Aldrich (I) 378 2,26 199 HC1 F F—!—F 1 MeS02- H- Intermediário 9 4-fluoro-3-(trifluoro-metil) anilina/Avocado (I) 428 2,61 200 HC1 a: i MeS02- H- Intermediário 9 2-fluoro-anilina/Aldrich (I) 360 2, 04 144 (continuação) 201 HC1 XX“ MeS02- H- Intermediário 9 2,4-difluoro-anilina/Aldrich (I) 378 2,22 202 HC1 MeS02- H- Intermediário 9 2-cloro-4-fluoroanilina/ Aldrich (I) 394 2, 43 203 HC1 ar MeS02- H- Intermediário 9 3- aminopiridina/ Aldrich (IV) 343 1,69 204 HC1 mK0> MeS02- H- Intermediário 9 ácido 4- aminobenzóico/ Aldrich (I) 386 2 205 TF A aJ?L °XCHa MeS02- H- Intermediário 9 4-cloro-3- metoxianilina/ Wychem (III) 406 2, 49 206 TF A rN\ "Fl 1 MeS02- H- Intermediário 9 l-metil-líí-benzimidazol-6-amina/Heteroycl es. 1991, 32(5), 1003-12. (III) 396 1, 77 207 TF A 1 HN ’—S MeS02- H- Intermediário 9 6-(metiloxi)-1,3-benzotia-zol-4-amina/J. Am. Chem. Soc, 1939, 61 (8), 2013-2017. (III) 429 2,35 208 TF A 1 HN XyF MeS02- H- Intermediário 9 3-fluoro-5-(3-piridinil) anilina/J. Med. Chem. 2000, 43(6), 1123-1134 . (III) 437 2,34 209 TF A L 'XX. CH, MeS02- H- Intermediário 9 5-fluoro-2- metoxianilina/ Wychem (III) 390 2,3 210 TF A \=Á MeS02- H- Intermediário 9 l-metil-líf- 1,2,3- benzotriazol-5- amina/ documento US 2003060453 AI (III) 397 1,98 145 (continuação) 211 TFA 1 HN. Ψ F MeS02- H- Intermediário 9 3,5-dlfluoro-anilina/Aldrich (III) 378 2,51 212 TFA V F MeS02- H- Intermediário 9 3-fluoro-4- metilanilina/ Aldrich (III) 374 2, 43 213 TFA V F MeS02- H- Intermediário 9 4-amino-2- fluorofenol/ Apollo (III) 376 2, 01 214 TFA 1 Λ -NH v xj MeS02- H- Intermediário 9 4-(metiloxi)-2-naftalenamina/ Sigma (III) 422 2, 73 215 TFA JF> H MeS02- H- Intermediário 9 6-aminoindole/ Lancaster (III) 381 2,25 216 TFA V- ^0 0 H,C MeS02- H- Intermediário 9 4-amino-2-metoxi-benzoato de metilo/ Avocado (III) 430 2,36 217 HC1 HN 1 MeS02- H- Intermediário 9 1,3- benzodioxol-4-amina/J-. Med. Chem. 1979, 22(11), 1354-7. (I) 386 2,06 218 HC1 PhS02- H- Intermediário 8 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 429 2, 80 219 PhS02- H- Intermediário 8 3-benzodioxol-5-amina/Aldrich (II) 448 2,63 220 Çrl o=s=o X H£ vch3 PhS02- H- Intermediário 8 3-amino-N, N-dimetil-benzeno sulfonamida/ documento WO 9737646 Al (II) 511 2, 94 146 (continuação) 221 ÇT 0=1=0 nh2 PhS02- H- Intermediário 8 3-aminobenzeno sulfonamida/ Fluka (II) 483 2,6 222 1 NH \Ad "í~o CHj PhS02- H- Intermediário 8 4-amino-N-metilbenzeno-sulfonamida/ Zelinsky BB (II) 497 2,51 223 TF A 1 HN 'ch> PhS02- H- Intermediário 8 6-(metiloxi)- I, 3-benzoti-azol-4-amina/ J. Am. Chem. Soc., 1939, 61(8), 2013-2017. (III) 491 2,92 224 TF A 1 HN N^N PhS02- H- Intermediário 8 3-fluoro-5-(3-piridinil) anilina/Ji Med. Chem. , 2000, 43(6), 1123-1134. (III) 499 2, 89 225 TF A N—NH PhS02- H- Intermediário 8 Intermediário 51 (III) 444 3,21 226 TF A 1 .NH F PhS02- H- Intermediário 8 3,5-difluoro-anilina/Aldrich (III) 440 3, 12 227 TF A V OH F PhS02- H- Intermediário 8 4-amino-2- fluorofenol/ Apollo (III) 438 2,56 228 TF A V F PhS02- H- Intermediário 8 3,4-difluoro-anilina/Aldrich (III) 440 3, 03 147 (continuação) 229 TFA O / o JE PhS02- H- Intermediário 8 4-amino-2-metoxi-benzoato de metilo/ Avocado (III) 492 2, 89 230 HC1 X PhS02- Me- Intermediário 16 2— (3 — aminofenoxi) etanol/Key Organics Ltd. (I) 478 2,22 231 HC1 or °s ch3 PhS02- Me- Intermediário 16 éster metílico do ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxílico/ Avocado (I) 482 2, 79 232 HC1 V- OH PhS02- Me- Intermediário 16 5-amino-2- metoxifenol/ Aldrich (I) 464 2, 1 233 HC1 QC PhS02- Me- Intermediário 16 5-amino- tetralina/ Aldrich (I) 472 2,64 234 HC1 aL h3ct PhS02- Me- Intermediário 16 3-amino-benzoato de etilo/ Aldrich (I) 490 2,66 235 HC1 OH PhS02- Me- Intermediário 16 5-amino-2-metilfenol/TCI America (I) 448 2,31 236 HC1 cr1' HN^ H3C—f—CH, ch3 PhS02- Me- Intermediário 16 [(3-aminofenil) metil] carbamato de 1-dimetiletilo/ J. Med. Chem., 2003, 46(9), 1661-1669. (I) 547 2,64 148 (continuação) 237 HC1 yO1 -NH h3ct PhS02- Me- Intermediário 16 4-amino-N-metil-benzamida/ Buttpark (I) 475 2,27 238 HC1 ΟΓ HC> PhS02- Me- Intermediário 16 álcool 3-amino-benzílico/ Aldrich (I) 448 2,13 239 TF A çr ΗΝ'^Ό 1 ch3 PhS02- Me- Intermediário 16 3-aminobenzoilo metilamida/ Buttpark (III) 475 2,55 240 TF A 1 í^YNH Y OH PhS02- Me- Intermediário 16 3-aminofenol/ Aldrich (III) 434 2,64 241 TFA CrL h3c PhS02- Me- Intermediário 16 5-amino-l- etilpirazole/ Aldrich (III) 436 2, 75 242 TFA II N PhS02- Me- Intermediário 16 cloridrato de 3-ciano-4-fluoroanilina/ Combiblocks (III) 461 3, 04 243 TFA ff' \-N Y“ 0 PhS02- Me- Intermediário 16 l-acetil-6- aminoindolina/ Sigma (III) 501 2,59 149 (continuação) 244 HC1 iPrS02 H- Intermediário 30 bromidrato de 2, 3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ J. Heterocyclic Chem., 1980, 17(6), 1333-5. (I) 412 2,36 245 HC1 0γ<*, Ol 1 iPrS02 H- Intermediário 30 3-amino- acetofenona/ Aldrich (I) 412 2,33 246 HC1 ✓ CH3 tx 1 iPrS02 H- Intermediário 30 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/Synth. Comm., 1996, 28(13), 2443-2447 . (I) 424 2,22 247 HC1 u. iPrS02 H- Intermediário 30 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem (I) 418 2,38 248 HC1 ΓΊ QÇ iPrS02 H- Intermediário 30 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodio-xin-5-amina/ documento WO 9703067 Al (I) 428 2,30 249 HC1 p- —z X iPrS02 H- Intermediário 30 3-cloroanilina/ Aldrich (I) 404 2,64 250 HC1 N II O. iPrS02 H- Intermediário 30 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 395 2,40 251 HC1 —z X 1 iPrS02 H- Intermediário 30 cloridrato de 3-metilanilina/ TCI-US (I) 384 2, 41 252 HC1 a. iPrS02 H- Intermediário 30 3-aminopiridi- na/Aldrich (I) 371 1, 92 253 HC1 /Ts\ Υχ 1 iPrS02 H- Intermediário 30 6-aminobenzo tiazole/ Lancaster (I) 427 2,20 150 (continuação) 254 HC1 Òl. Γ· “Ό H- Intermediário 31 3-iodoanilina/ Aldrich (I) 560 3, 06 255 HC1 Cr ^CHa T> “Ό H- Intermediário 31 3-amino- acetofenona/ Aldrich (I) 476 2,68 256 HC1 N-—J T> “Ό H- Intermediário 31 l-metil-ltf-benzimidazol-6-amina/Heterocyc les, 1991, 32(5), 1003-12. (I) 488 2, 17 257 HC1 °O H- Intermediário 31 bromidrato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ J. Heterocyclic Chem., 1980, 17(6), 1333-5. (I) 476 2, 76 258 HC1 çr“ F cn, “Ό H- Intermediário 31 3-fluoroanili-na/Aldrich (I) 452 2, 89 259 HC1 V °''ch3 cn, “Ό H- Intermediário 31 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem (I) 482 2, 78 260 HC1 çn, “Ό H- Intermediário 31 6-aminobenzo tiazole/ Lancaster (I) 491 2,61 261 HC1 ,n-n h3c cn, “Ό H- Intermediário 31 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/Synth. Comm., 1996, 26(13), 2443-2447. (I) 488 2,62 262 HC1 1 II N çn, “Ό H- Intermediário 31 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 459 2, 86 151 (continuação) 263 HC1 Cl cn, “Ό H- Intermediário 31 3-cloroanilina/ Aldrich (I) 468 3, 02 264 HC1 çr CHa °O H- Intermediário 31 cloridrato de 3-metilanili-na/TCI-US (I) 448 2, 78 265 ςτ“ h3c r> “Ό Me- Intermediário 32 3-metoxiani- lina/Aldrich (II) 478 3, 04 266 TF A T “Ό Me- Intermediário 32 bromidrato de 2, 3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ J. Heterocyclic Chem., 1980, 17(6). 1333-5. (III) 490 2, 45 267 TF A r H3C ^0 “Ό Me- Intermediário 32 3-amino- acetofenona/ Aldrich (III) 490 2, 41 268 TF A /N—N H3C cn, “Ό Me- Intermediário 32 1-metil-líf- indazol-6-amina cloridrato/Synt h. Comm., 1996, 26(13), 2443-2447 . (III) 502 2,36 269 TF A 79 cn, °O Me- Intermediário 32 cloridrato de 2, 3-di-hidro-1,4- benzodio-xin-5-amina/ documento WO 9703067 Al (III) 506 2,36 270 TF A Cl cn, °O Me- Intermediário 32 3-cloroanilina/ Aldrich (III) 482 2, 72 152 (continuação) 271 TFA JO II N Γ· “Ό Me- Intermediário 32 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (III) 473 2,62 272 TFA CH, "O Me- Intermediário 32 6-amino-benzo tiazole/ Lancaster (III) 505 2,36 273 TFA ςτ F cn, °X5 Me- Intermediário 32 3-fluoroanili-na/Aldrich (III) 466 2,6 274 HC1 çr Γ· “Ό H- Intermediário 31 cloridrato de 2-(3-aminofeno-xi) etanol/J. Am. Chem. Soc ., 1937, 59; 1716 (I) 494 2, 15 275 HC1 OH CH, “Ό H- Intermediário 31 3-aminofenol/ Aldrich (I) 450 2, 15 276 HC1 ^ch3 T> “Ό H- Intermediário 31 3-aminobenzoato de etilo/ Aldrich (I) 506 2,51 277 HC1 OH Γ· “Ό H- Intermediário 31 5-amino-2-metilfenol/TCI America (I) 464 2,27 278 HC1 HhL ch3 Γ· °O H- Intermediário 31 4-amino-N- metil- benzamida/ Buttpark (I) 491 2, 16 153 (continuação) 279 HC1 çr hcí Γ· “Ό H- Intermediário 31 álcool 3-amino- benzilico/ Aldrich (I) 464 2, 07 280 TF A "Sr> h3c/° X) H- Intermediário 31 3-aminotifeno-2-carboxilato de metilo/ Avocado (III) 498 2,95 281 TF A ΗΝχ\ OH CK Ό H- Intermediário 31 5-amino-2- metoxifenol/ Aldrich (III) 480 2,37 282 TF A cr HN^^O ch3 Γ· “Ό H- Intermediário 31 3-amino-N-metil-benzamida/ Buttpark (III) 491 2, 43 283 TF A c? Γ· °O H- Intermediário 31 1-amino-5,6,7,8-tetra-hidro naftaleno/ Aldrich (III) 488 2, 96 284 TF A V °-ch3 r> “Ό H- Intermediário 31 4-amino-2- metoxifenol/ documento WO 2003049702 A2 (III) 480 2,34 285 TF A °O Me- Intermediário 34 bromidrato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ Ji Heterocyclic Chem., 1980, 17(6), 1333-5. (III) 474 2,53 286 TF A Ç* tm ^ch, “Ό Me- Intermediário 34 3-amino- acetofenona/ Aldrich (III) 474 2, 49 154 (continuação) 287 TFA & N—\ ch3 cn, “Ό Me- Intermediário 34 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/Synth. Comm., 1996, 26(13), 2443-2447 . (III) 486 2, 41 288 TFA ÇC Io “Ό Me- Intermediário 34 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodio-xin-5-amina/ documento W0 9703067 Al (III) 490 2, 43 289 TFA Cl r> “Ό Me- Intermediário 34 3-cloroanilina/ Aldrich (III) 466 2, 82 290 TFA çr F Γ· “Ό Me- Intermediário 34 3-fluoroanili-na/Aldrich (III) 450 2, 70 291 TFA 50 II N Γ· “Ό Me- Intermediário 34 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (III) 457 2, 71 292 TFA (/ /O cn, “Ό Me- Intermediário 34 3-metoxiani- lina/Aldrich (III) 462 2,51 293 HC1 H^0 cx 1 MeS02- Me- Intermediário 33 3-metoxianili- na/Aldrich (I) 386 2,20 294 HC1 H’c-0 A. 1 MeS02- Me- Intermediário 33 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem (I) 404 2,23 155 (continuação) 295 HC1 H’C-n ά. 1 MeS02- MeO- Intermediário 50 3-metoxiani- lina/Aldrich (I) 402 2, 09 296 HC1 cTCH’ 'Ά. 1 MeS02- MeO- Intermediário 50 4-fluoro-3- metoxianilina/ Apollo-Chem (I) 420 2, 12 297 HC1 Çr1 OT^CH, PhS02- Me- Intermediário 16 3-amino- acetofenona/ Aldrich (I) 460 2, 82 298 HC1 XX A—N sch3 PhS02- Me- Intermediário 16 l-metil-ltf-benzimidazol-6-amina/Heterocyc les, 1991, 32(5), 1003-12. (I) 472 2,24 299 HC1 ççh PhS02- Me- Intermediário 16 bromidrato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ J. Heterocyclic Chem., 1980, 17(6), 1333-5. (I) 460 2,90 300 HC1 1 NH PhS02- Me- Intermediário 16 3-fluoroani-lina/Aldrich (I) 436 3, 07 301 TF A X -Z O-V tP PhS02- Me- Intermediário 16 cloridrato de 2.3- di-hidro- 1.4- benzodio-xin-5-amina/ WO 9703067 Al (III) 476 2, 77 302 HC1 & PhS02- Me- Intermediário 16 6-aminobenzo tiazole/ Lancaster (I) 475 2, 75 156 (continuação) 303 HC1 tf N— ch3 PhS02- Me- Intermediário 16 cloridrato de l-metil-ltf-indazol-6-amina/Synth. Comm., 1996, 26(13), 2443-2447 . (I) 472 2, 74 304 HC1 1 HN j3 N PhS02- Me- Intermediário 16 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 443 3, 01 305 HC1 1 NH ci— PhS02- Me- Intermediário 16 3-cloroanilina/ Aldrich (I) 452 3,21 306 HC1 ÇfL ch3 PhS02- Me- Intermediário 16 3-metilanilina/ Aldrich (I) 432 2, 93 307 HC1 7? MeS02- Me- Intermediário 33 bromidrato de 2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-amina/ J. Heterocyclic Chem., 1980, 17(6), 1333-5. (I) 398 2,38 308 TF A 1 HN. X) MeS02- Me- Intermediário 33 3-aminopiridi- na/Aldrich (III) 357 1,95 309 HC1 tf ,N—N H3C MeS02- Me- Intermediário 33 cloridrato de 1-metil-lH-indazol-6-amina/Synth. Comm., 1996, 26(13), 2443-2447 . (I) 410 2,28 310 HC1 Cl MeS02- Me- Intermediário 33 3-cloroanilina/ Aldrich (I) 390 2,68 157 (continuação) 311 HC1 çrÍH F MeS02- Me- Intermediário 33 3-fluoroani-lina/Aldrich (I) 374 2, 49 312 HC1 II N MeS02- Me- Intermediário 33 3-amino- benzonitrilo/ Aldrich (I) 381 2, 44 313 HC1 χΝ—'J h3cx MeS02- Me- Intermediário 33 l-metil-ltf-benzimidazol-6-amina/Heterocyc les, 1991, 32(5), 1003-12. (I) 410 1, 87 314 HC1 Çhs -2 X MeS02- Me- Intermediário 33 3-metilanilina/ Aldrich (I) 370 2, 40 315 HC1 th» p HN 1 MeS02- Me- Intermediário 33 l-etil-ltf-pirazol-5-amina/Aldrich (I) 374 2,22 316 HC1 o-CHs N^nh 1 MeS02- Me- Intermediário 33 5-(metiloxi)-3-piridinamina/áu stralian J. Chem., 1981, 34(4). 927-32 (I) 387 2,08 317 HC1 ci-l ÓL_ 1 MeS02- Me- Intermediário 33 5-metil-3- piridinamina/ Synchem (I) 371 1, 90 318 HC1 N XX. 1 MeS02- Me- Intermediário 33 5-amino-2-fluoro-benzonitrilo/ Matrix Scientific (I) 399 2,38 158 (continuação) 329 HC1 1 HrL àr* PhS02- Me- Intermediário 16 2-metoxibenzil amina/Aldrich (I) 462 2,26 479 HC1 H3Cs 1 > H MeS02- Me- Intermediário 33 1-metil-l H-pirazol-5-amina/Apollo Chem (IV) 360 2,09 496 HC1 λ H MeS02- Me- Intermediário 33 1,3- benzodioxol-4-amina/J\ Med. Chem., 2002, 45(19), 4128-4139 (I) 400 2,22 497 HC1 CH, H MeS02- Me- Intermediário 33 4-fluoro-3-metilanilina/ Fluoro Chem (I) 388 2,35 498 HC1 F. Cl Òl 1 MeS02- Me- Intermediário 33 3-cloro-4-fluoroanilina/ Aldrich (IV) 408 2,59 499 HC1 5 H MeS02- Me- Intermediário 33 5,6,7,8- tetra- hidro-1- naftalenamina/ Fluka (I) 410 2,57 500 HC1 ÒC' MeS02- Me- Intermediário 33 2,3-difluoroanilina /Aldrich (IV) 392 2,52 501 HC1 Ó 5 H MeS02- Me- Intermediário 33 3-cloro-2-fluoroanilina/ Aldrich (I) 408 2,67 159 (continuação) 502 HC1 FXX„H MeS02- Me- Intermediário 33 3,5-difluoro-anilina/Aldrich (I) 392 2,60 503 HC1 jOO HN s 1 MeS02- Me- Intermediário 33 1,3-benzotia- zol-6-amina/ Maybridge (I) 413 2,13 504 HC1 0- —z I MeS02- Me- Intermediário 33 3,4-difluoro-anilina/Aldrich (I) 392 2,43 505 HC1 XC H MeS02- Me- Intermediário 33 2, 4-difluoro-anilina/Aldrich (I) 392 2,33 508 HC1 Me çô ^NH MeS02- Me- Intermediário 33 l-metil-2, 3-di-hidro-lH-indol-4-amina/ Intermediário 7 1 (IV) 411 2,2 509 HC1 Me rrN' UXN HN^ MeS02- Me- Intermediário 33 1-metil-líf-indazol-4-amina/J. Med. Chem., 2002, 45(3), 740-743 (I) 410 2,21 510 HC1 ÇQ ^NH MeS02- Me- Intermediário 33 2, 3-di-hidro-l- benzofurano-7- amina/ WO 9517401 AI (I) 398 2, 15 511 HC1 ço ^NH MeS02- Me- Intermediário 33 2,3-di-hidro- lH-indeno-4- amina/Aldrich (I) 396 2, 46 512 HC1 ÇÔ ΗΝχ MeS02- Me- Intermediário 33 4-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona/ Davos (IV) 410 2, 13 160 (continuação) 520 HC1 H MeS02- Me- Intermediário 33 2-metil-4-piridinamina/ Asym Chem (I) 371 1, 7 542 HC1 ço HNv^ MeS02- Me- Intermediário 33 1,3-di-hidro-2-benzofuran-4-amina/ documento US 4521241 (I) 398 2, 16 587 HC1 ÇO HN^ MeS02- Me- Intermediário 33 3,4-di-hidro-2H-cromen-5-ilamina/ J. Heterocyclic Chem., 1973, 10(4), 623-9 (I) 412 2,26 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato TFA = trifluoroacetato (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional. (II) HPLC preparativa dirigida por massa Método A.
(III) HPLC preparativa dirigida por massa Método B (IV) HPLC preparativa dirigida por massa Método C. 161
Exemplo 14. 4-[(3-Clorofenil)(metil)amino]-6-(metilsulfo- nil)-3-guinolinacarboxamida
Exemplo 14. 4-[(3-Clorofenil)(metil)amino]-6-(metilsulfo- Cl
0 Intermediário 9 (0,023 g) foi dissolvido em l-metil-2- pirrolidinona (1 mL) e foi adicionada 3-cloro-iV-metilanilina (disponível de Avocado) (0,012 mL) . A mistura foi agitada, sob radiação de microondas (potência 150 W) , durante 10 min, a 180 °C e durante mais 10 min (potência 150 W) , a 150 °C. A purificação por HPLC dirigida por massa (Método A) deu o composto em epígrafe (0,015 g). LC/MS Tr 2,58 min m/z 390 [MH+] 162
Exemplo 112. 4-({[2-(Metiloxi)fenil]metil}amino)-6-(fenilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida
0 Intermediário 8 (0,017 g) foi refeito em acetonitrilo (1,5 mL) para dar uma pasta. Foram adicionados 2-metoxibenzilamina (disponível de Aldrich) (0,021 g) e N,N-diisopropiletilamina (0,050 mL) e a mistura resultante foi aquecida, sob refluxo, durante 16 h. A mistura foi arrefecida, o solvente evaporado in vacuo e o residuo purificado por HPLC dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe (0,014 g). LC/MS Tr 2,73 min m/z 448 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
163 Εχ. Ν2 (a) RXNH r3so2 Material de Partida Reagente Amina/Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 101 (c) HC1 o-^ \=/ N— H MeS02- Intermediário 9 1-fenil- metanamina/ Aldrich (I) 356 2, 07 102 cX 1 MeS02- Intermediário 9 cloridrato de tetra-hidro-2H-piran- 3-amina/ Anales de Quimica, Serie C~ Quimica Organica y Bioquímica, 19 8 8, 64 (2), 148-55. (II) 350 1, 78 103 1 HH "X PhS02- Intermediário 8 2- (aminome-til)-fenol/ Buttpark (I) 434 2,56 104 ΟΟΛ PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 2,3-di-hidro-lH-inden-2-amina/Aldrich (I) 444 2, 85 105 1 HN V PhS02- Intermediário 8 ciclopropil-amina/Aldrich (I) 368 2,37 106 H £ Me Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de [4-(aminome-til) fenil]dimetil amina/Aldrich (I) 461 2,69 107 .NH o* .Me í| υ H PhS02- Intermediário 8 trifluoroacet ato de N-[3-(aminometil)-fenil]metanos sulfonamida/ J. Med. Chem., 1999, 42 (14), 2504-2526 . (I) 511 2,52 108 X x —z o t> PhS02- Intermediário 8 2-aminociclo- hexanol/ TCI-US (I) 426 2, 49 164 (continuação) 109 1 .NH A ,Ν-Ν Me PhS02- Intermediário 8 [ (l-metil-ltf-pirazol-4-il) metil]amina/ Zelinsky-BB; CA 400877-05-6 (I) 422 2,28 110 1 NH 6 PhS02- Intermediário 8 cloridrato de (2-piridi- nilmetil- amina/Aldrich (I) 419 2,35 111 '''NH CO PhS02- Intermediário 8 cloridrato de 1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalena-mina/Aldrich (I) 458 2, 92 113 1 NH ó PhS02- Intermediário 8 (ciclo-hexilmetil) amina/Aldrich (I) 424 2, 87 114 1 .NH 9 ,0 Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de {[4-(metilo-xi)fenil]metil )amina/ Aldrich (I) 448 2,69 115 1 HN ò PhS02- Intermediário 8 cloridrato de (fenilmetil) amina/Aldrich (I) 418 2,67 116 1 PhS02- Intermediário 8 cloridrato de ciclo-hexilamina/ Acros (II) 410 2,59 117 HN^ 1 PhS02- Intermediário 8 trifluoroacet ato de 2-metil-l-propanamina/ Aldrich (II) 384 2, 43 118 1 NH Cr PhS02- Intermediário 8 [2- (3-piridinil) etil]amina/ Lancaster (II) 433 2, 08 119 1 .NH Cr PhS02- Intermediário 8 [2-(4-piridinil) etil]amina/ Maybridge (II) 433 2, 01 165 (continuação) 120 1 cr PhS02- Intermediário 8 2-feniletana-mina/Aldrich (II) 432 2,68 121 1 HN Ò PhS02- Intermediário 8 (3-piridinil-metil)amina/ Aldrich (II) 419 2, 12 122 1 NH A 1 1 Me Me PhS02- Intermediário 8 cloridrato de { [3,5- bis(metiloxi) fenil]metil) amina/Aldrich (II) 478 2,68 123 X z- <3 PhS02- Intermediário 8 cloridrato de tetra-hidro-2H-piran-3-amina/ Anales de Quimica, Serie C~ Quimica Organica y Bioquímica, 19 8 8, 84 (2), 148-55. (II) 412 2,20 124 °Ol 1 PhS02- Intermediário 8 4-amino ciclo-hexanona/ Nouveau Journal de Chimie, 1984, 8(7), 459-67. (II) 424 2, 15 125 (c) HC1 Mev -ò 1 PhS02- Intermediário 8 {[3-cloro-4-(metiloxi) fenil]metil} amina/Apin Chemicals (I) 482 2,56 126 1 O Intermediário 7 ciclo- hexilamina/ Aldrich (II) 402 2, 49 127 HH 1 CL/ o Intermediário 7 2-metil-l- propanamina/ Aldrich (II) 376 2,34 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres, à parte dos Exemplos 101 e 125, os quais se julga serem sais de cloridrato. (II) HPLC preparativa dirigida por massa Método A. (c) Não se utilizou JV, iV-diisopropiletilamina na preparação dos Exemplos 101 e 125.
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 112:
NH2
Exe mpl o Na (a) RlR2H- r3so2- R20- Material de Partida Reagente Amina/Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 319 PhS02- H- Intermediário 8 N, 3-dimetil- anilina/ Acros (II) 432 2,97 320 1 PhS02- H- Intermediário 8 3-cloro-W- metilanilina /Maybridge (II) 452 3,00 167 (continuação) 321 TFA 1 HN A PhS02- Η- Intermediário 8 di-cloridra-to de 3-amino-quinu-clidina/ Aldrich (III) 437 1, 98 330 TFA HN Ò PhS02- Me- Intermediário 16 <3- piridinil-metil)amina/ Aldrich (III) 433 2, 08 331 HC1 1 HNL çn3 °XXf A Η- Intermediário 31 2- (aminome-til)fenol/ Buttpark (I*) 464 2, 14 332 TFA 1 HN,. ò a AX, A Η- Intermediário 31 (3- piridinil-metil)amina/ Aldrich (III) 449 2, 06 333 TFA HN. So ?H> Τα/ a Η- Intermediário 31 [2-(4-piridinil)-etil]amina/ Maybridge (III) 463 1, 93 334 HC1 H3C\ CH3 h,A NH I MeS02- Me- Intermediário 33 2-metil-2- propanamina/ Aldrich (IV) 336 2, 04 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato TFA = trifluoroacetato (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres. (I*) Não é utilizada nenhuma base no processo reaccional. Filtrado directamente da mistura reaccional; julga-se que 168 os compostos isolados por este método sejam sais de cloridrato. (II) HPLC dirigida por massa Método A; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres excepto se os grupos : R1 ou R3 possuam unidades básicas em cujo caso se podem formar sais de formato. (III) HPLC dirigida por massa Método B; julga-se que os compostos isolados por este método sejam sais de trifluoroacetato. (IV) HPLC dirigida por massa Método C; julga-se que os compostos isolados por este método sejam sais de cloridrato. Exemplo 133 6-[ (1 ,1-Dimetiletil)tio] 1-4- {[3-(metiloxi) f e- nil]amino}-3-quinolinacarboxamida
0 Intermediário 14 (0,050 g), terc-butóxido de potássio (0,015 g) e terc-butilmercaptano (0,0135 mL) foram adicionados a uma solução, mantida sob agitação, de tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio(0) (0,007 g) e (oxidi-2,1-
fenileno)bis(difenilfosfina) (0,005 g) em tolueno (2 mL) e a mistura foi aquecida a 100 °C, durante 3,5 h e deixada arrefecer. O solvente foi evaporado in vacuo para deixar um sólido castanho (0,072 g), o qual foi purificado por HPLC 169 preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe (0,008 g). LC/MS Tr 2,83 min m/z 382 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante a partir do Intermediário 14:
N2 de Ex. r3s- Reagente tiol/Fonte Método Isol. <b> LCMS MH* LCMS Tr (min) 132 σ'" ciclo- hexanotiol/Aldrich (II) 408 2,99 135 X Me N ^ H N-(2-mercaptoetil) acetamida/Aldrich (II) 411 2,11 136 Cl àC 2,6-diclorobenzeno tiol/Aldrich (II) 471 2,77 137 Me 2-metil-l-propanotiol/Aldrich (II) 382 2,66 138 ΟΓ 1,3-oxazole-2(3H)-tiona/Can. J. Chem., 1972, 50(18), 3062-3. (II) 393 2,29 139 N-/S yí Me 5-metil-l,3,4-oxadiazole-2(3H)-tiona/US 5670526 A (II) 408 2,22 170 (continuação) 140 fenilmetanotiol/Aldrich (II) 416 2,86 141 4- fluorobenzenotiol/Aldri ch (IV) 420 2,87 142 4-(metiloxi) benzenotiol/Aldrich (II) 432 2,90 143 crK ciclopentanotiol/Aldric h (I) 394 2,98 144 a. benzenotiol/Aldrich (I) 402 2,96 (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres. (II) HPLC preparativa dirigida por massa Método A. (IV) Purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano seguido do acetato de etilo. Julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres.
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 133, utilizando N,N- dimetilformamida como solvente da reacção: o
nh2 171
Exe mpl o N2 R^H- R3S- R20- Material de Partida Reagente Tiol/Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 337 rr hn'A^o-CH’ 1 HO ^ Me- Intermediário 35 2- mercapto-etanol/Sigma (I) 402 2, 19 338 rr 1 (r^ N"N H Me- Intermediário 35 1,2,4- triazole-3- tiol/Aldrich (I) 425 2, 12 339 rr hn'A^o"CH’ 1 d "ch3 Me- Intermediário 35 l-metil-2- mercapto- imidazole/ Aldrich (I) 438 2, 15 340 rr hn'A^o-CH’ 1 V—NH Me- Intermediário 35 2- mercapto- imidazole/ Aldrich (I) 424 1, 96 341 rr hn^^0-ch3 1 _,-N<Sv^S\ Me- Intermediário 35 2- benzimi-dazoletiol/ Aldrich (I) 474 2,54 342 rr hn'A^o"CH’ 1 H3C—/ T \c-0 Me- Intermediário 35 4-metil-l,3-oxazole-2 (3ff) -tiona J. Org. Chem., 1967, 32 (7), 2079-81. (I) 439 2,67 343 £XC HN 0 3 1 Me- Intermediário 35 2-furanil metanotiol/ Aldrich (I) 436 2, 79 344 ço HN^ Λ H,C—j— CHI ch3 I Me- Intermediário 36 (2-mercapto-etil)-carba-mato de 1, 1- dimetiletilo /Aldrich (V) 495 2, 73 345 Ç» ^.NH CH, H,C-|-CH^>/S'' YJ o Me- Intermediário 36 4-mercapto-1- piperidi-na- carboxi-lato de 1,1-dimetile tilo/ documento US 5317025 A (V) 535 3,22 172 (continuação) 563 Çj ^,ΝΗ or^ Me- Intermediário 62 tetra-hidro- 3- furanotiol/ Advan. Carbohydrate Chem. (1963), 18 123-99 (I) 381 2, 17 564 Cf ^,ΝΗ Me- Intermediário 61 tetra-hidro- 3- furanotiol/ Advan. Carbohydrate Chem. (1963), 18 123-99 (I) 398 2,65 565 θ' ^,ΝΗ 0σ" Me- Intermediário 61 tetra-hidro- 2H-pirano-4- tiol/ documento WO98/05635 (I) 412 2,70 566 Ο ^.NH 0σ" Me- Intermediário 62 tetra-hidro- 2H-pirano-4- tiol/ documento WO98/05635 (I) 395 2,20 56 9 Ο ^NH ”1γ€θ o Me- Intermediário 62 4-mercapto-1- piperi-dina carboxilato de 1,1-dimetiletilo / documento US 5317025 A (I) 494 2, 80 570 çr ^.NH 0 Jt Me^ N ^ H Me- Intermediário 61 N- (2-mercapto-etil) acetamida/A ldrich (I) 413 2,20 572 Ç ^NH o Λ Me N ^ H Me- Intermediário 62 N- (2-mercapto-etil)-acetamida/ Aldrich (V) 396 1, 90 516 íV'“ ^NH rrs" Me jf Me 0 Me- Intermediário 35 4-mercapto-1- piperidi-na carboxilato de 1,1-dimetiletilo /US5317025A (V) 541 3,10 517 φτ°'“ ^NH «A T S Me 0 Me- Intermediário 35 (2-mercapto-etil) carbamato de 1,1-dime-tiletilo/ Aldrich (V) 501 3,68 173 (continuação) 528 φσ NH HO Me- Intermediário 36 2-mercapto- etanol/ Aldrich (I) 396 2,20 603 çr· ^NH Με'Τ T S Me 0 Me- Intermediário 61 (2-merca-ptoetil)car-bamato de 1, 1- dimetile- tilo (I) 471 2, 80 634 Çt ^NH Me- Intermediário 62 etanotiol/ Aldrich (I) 339 2,32 635 Ç ^NH Me ^ Me- Intermediário 62 1-propanoti- ol/Aldrich (I) 353 2, 71 636 O ^NH Me Me- Intermediário 62 2-propanoti- ol/Aldrich (I) 353 2, 47 637 9 ^NH Me i Me Me- Intermediário 62 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 367 2,58 638 ç ^NH Cl- Intermediário 96 etanotiol/ Aldrich (I) 359 2,59 639 ç ^NH Cl- Intermediário 96 1-propanoti- ol/Aldrich (I) 373 2, 76 640 ç ^NH Me Cl- Intermediário 96 2-propanoti- ol/Aldrich (I) 373 2, 71 641 Çt ^NH Me^-S^ Me iT Me Cl- Intermediário 96 2-metil-2- propanoti- ol/Aldrich (I) 387 2, 93 174 (continuação) 642 TÇJ Me- Intermediário 62 etanotiol/ Aldrich (I) 373 2, 81 643 Me- Intermediário 97 1-propano- tiol/Aldrich (I) 387 3, 06 644 Me Me- Intermediário 97 2-propano- tiol/Aldrich (I) 387 2, 95 645 C'V^ V Me iT Me Me- Intermediário 97 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 401 3, 16 646 ç Cl- Intermediário 100 etanotiol/ Aldrich (I) 393 3, 1 647 "X? Cl- Intermediário 100 1-propano- tiol/Aldrich (I) 407 3,3 648 Çi Me Cl- Intermediário 100 2-propano- tiol/Aldrich (I) 407 3,25 649 C'V^N V Me^^S^ Me iT Me Cl- Intermediário 100 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 421 3,33 650 'X? Me^^s\ Me- Intermediário 98 etanotiol/ Aldrich (I) 357 2,59 651 'pi Me- Intermediário 98 1-propano- tiol/Aldrich (I) 371 2, 84 175 (continuação) 652 ^NH Me-^^S^ Me Me- Intermediário 98 2-propano- tiol/Aldrich (I) 371 2, 84 653 ^NH Me d Me Me- Intermediário 98 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 385 2, 94 654 ^NH Cl- Intermediário 99 etanotiol/ Aldrich (I) 377 2,88 655 ^NH Cl- Intermediário 99 1-propano- tiol/Aldrich (I) 391 3, 07 656 '"Çi ^NH Me Cl- Intermediário 99 2-propano- tiol/Aldrich (I) 391 3, 03 657 ^NH Me^-S^ Me ιΓ Me Cl- Intermediário 99 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 405 3, 14 658 Me V /N. p — N H Cl- Intermediário 102 etanotiol/ Aldrich (I) 376 2, 94 659 Me V χΝχ p — N H Cl- Intermediário 102 1-propano- tiol/Aldrich (I) 390 3, 08 660 Me p — N H Me Cl- Intermediário 102 2-propano- tiol/Aldrich (I) 390 3, 02 176 (continuação) 661 Me P p —N H Me iT Me Cl- Intermediário 102 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 404 3,21 662 Me P .-N. p — N H Me- Intermediário 101 etanotiol/ Aldrich (I) 356 2,5 663 Me P χ·Νν p — N H Me'^v^S^" Me- Intermediário 101 1-propano- tiol/Aldrich (I) 370 2,65 664 Me P p —N H Me Me- Intermediário 101 2-propano- tiol/Aldrioh (I) 370 2,61 665 Me P p — N H Me^-Sy^ Me iT Me Me- Intermediário 101 2-metil-2- propanotiol/ Aldrich (I) 384 2,89 681 'Ό ^NH 0 P Me N ^ Me Me- Intermediário 101 N— (2— mercaptoe- til)-N- metil- acetamida/ Te trahedron 1986, 42 (5), 1449 (I) 427 2,30 (b) Método de isolamento: eluindo com sobre sílica ) seguido de puro; julga-sejam bases (I) Estes foram purificados por coluna de SCX amónia/metanol. (V) Estes foram purificados por cromatografia gel (eluindo com acetato de etilo/ciclo-hexano trituração com ciclo-hexano para dar o produto se que os compostos isolados por este método livres. 177
Exemplo 577._4-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8- metil-6-(metiltio)-3-guinolinacarboxamida
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 36 (0,2 g) , tiometóxido de sódio (0,058 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0, 076 g) , (oxidi-2,1-fenileno)-bis(difenilfosfina) (0,045 g) e terc-butóxido de potássio (0, 047 g) em N, iV-dimet ilf ormamida (10 mL) foi aquecida a 100 °C sob azoto durante 18 h. A mistura reaccional arrefecida foi aplicada directamente a um cartucho de SCX (10 g) e eluida com metanol (150 mL) seguido do amónia 2 M em metanol (100 mL) . A evaporação da fracção de metanol/amónia deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,13 g) . LC/MS Tr 2,48 min, m/z 366 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 577, mas sem a adição de terc-butóxido de potássio à mistura reaccional: 178 h3c
'NH,
Exem pio N2 R1NH- R20- Material de Partida LCMS MH* LCMS Tr (min) 577 ço Me- Intermediário 36 382 2,00 604 φτ°'“ Et- Intermediário 74 388 2,57 605 çr ^NH Et- Intermediário 75 356 2, 76 606 çr“ NH Et- Intermediário 76 372 2,95 607 ço Et- Intermediário 77 363 2, 71 608 çr ^NH Et- Intermediário 78 352 2,65 609 ΓΝ' /N~Me Φ ^NH Et- Intermediário 79 392 2,44 610 03 ^ NH Et- Intermediário 80 380 2,62 179 (continuação) 611 Ο ^NH Et- Intermediário 81 339 2, 2 612 çrF ^,ΝΗ Et- Intermediário 82 357 2,55 613 V Et- Intermediário 83 373 2,73 614 N-VCI V ^NH F- Intermediário 85 363 2,69 615 9 ^NH F- Intermediário 86 329 2,16 616 Çr' ^.NH F- Intermediário 84 347 2,53 617 ^NH F- Intermediário 89 346 2,87 618 çra F- Intermediário 90 363 3,06 619 çr ^.NH F- Intermediário 91 342 2,91 620 Çf5" F- Intermediário 92 353 2, 77 621 r" 9 ^.m F- Intermediário 93 382 2,56 622 Ò°'m F- Intermediário 94 376 2,88 180 (continuação) 623 ça ^NH F- Intermediário 88 370 2,81 682 CH, ÒL 1 Cl- Intermediário 38 358 3,27 683 o-™’ A Cl- Intermediário 39 392 3,06 684 ço ^,ΝΗ Cl- Intermediário 40 386 3,10 685 N II cx. Cl- Intermediário 41 369 3,01 686 Òl 1 Cl- Intermediário 42 362 3,20 687 N—N Vx. 1 Cl- Intermediário 43 398 2,82 181
Exemplo 134, 4-{ [3 - (Met.1 loxi) fenil] amino }_6 ( { [ 4- (metiloxi)fenil]metil}tio)-3-quinolinacarboxamida
0 Intermediário 14 (0,020 g) , terc-butóxido de potássio (0,0061 g) e [4-(metiloxi)fenil]metanotiol (disponível de Aldrich) (0,007 mL) foram adicionados a uma solução, mantida sob agitação, de tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio(0) (0,002 g) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,002 g) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e a mistura foi aquecida sob radiação de microondas a 60 °C, durante 8 min. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe (0,0048 g). LC/MS Tr 2,93 min m/z 446 [MH+] 182
Exemplo 129. 6-[(1,1-Dimetiletil)sulfonil]-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
nh2 0 Exemplo 133 (0,010 g) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL) e foi adicionado anisole (0,013 mL) . Foi adicionada oxona (0,075 g) e a mistura agitada durante 16 h, à temperatura ambiente. Depois de desactivar com sulfito de sódio aquoso 1 M, a mistura foi extraida com diclorometano; a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada in vácuo para dar um sólido amarelo. A purificação por HPLC dirigida por massa (Método A) deu o composto em epígrafe (0,005 g). LC/MS Tr 2,48 min m/z 414 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
O
183
Exem pio N2 r3so2- Material de Partida Método de Isolamento (b) LCMS MH* LCMS Tr (min) 128 0 o Exemplo 142 (II) 464,09 2,83 130 (a) H T O AA o o Exemplo 135 (II) 443, 1 2,11 (a) Nao foi utilizado nenhum anisole na mistura reaccional neste Exemplo. (b) Método de isolamento: (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A).
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 129, mas sem a adição de anisole à mistura reaccional:
N2 . Ex. (a) itNH— r3so2- R20- Material de Partida Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 346 HC1 A H0 A 0^ Me- Exemplo 337 (IV) 434 2, 10 184 (continuação) 347 HC1 A /=N / \ O ΗΝ-κ,Ά// N //X O Me- Exemplo 338 (IV) 457 2, 30 348 HC1 A A/ 1 CH3 ° Me- Exemplo 339 (IV) 470 2, 46 349 HC1 A Os/ Me- Exemplo 340 (IV) 456 2,27 350 HC1 Ά OcV/ Me- Exemplo 341 (IV) 506 2, 79 351 HC1 Ά \J Me- Exemplo 343 (IV) 470 2, 66 352 çd HN^ 0 HaC— c “chA'-s//° * o//V Me- Exemplo 345 (V) 567 3, 08 353 05 HN^ H,C- CHa —OH, T 1 o 0 k// A Me- Exemplo 344 (VI) 527, 5 2, 76 369 HC1 CH, cX. 1 MeS02- Cl- Exemplo 682 (IV) 390 2, 77 185 (continuação) 370 HC1 LL MeS02- Cl- Exemplo 683 (IV) 424 2, 63 371 HC1 ço MeS02- Cl- Exemplo 884 (IV) 418 2, 77 372 HC1 N II a„ 1 MeS02- Cl- Exemplo 685 (IV) 401 2, 57 373 HC1 ά. 1 MeS02- Cl- Exemplo 686 (IV) 394 2, 70 374 HC1 .CH3 1 MeS02- Cl- Exemplo 687 (IV) 430 2, 51 478 άΓ Ογθ^ ,NV 0 H3C CHj Me- Intermediário 29 (VI) 519 2, 55 602 —z X HjC i CH3 T\/ Me- Exemplo 603 (VII) 503 2, 90 515 H’C-o 6. 1 o./ //s\ o Me- Exemplo 562 (VI) 449 2, 60 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato. 186 (b) Método de Isolamento: (IV) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C). (V) Cromatografia em coluna sobre silica gel. (VI) Processamento aquoso. (VII) Trituração de acetonitrilo.
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante ao Exemplo 129 sem a adição de anisole à mistura reaccional:
NH,
7 1 (continuação)
(continuação) 624 F- MeS02- Exemplo 623 (II) 402 2,52 625 X 2- F- MeS02- Exemplo 617 (II) 378 2,54 626 ά, 1 F- MeS02- Exemplo 618 (II) 395 2, 70 627 Me 6, F- MeS02- Exemplo 619 (II) 374 2,61 628 Ν II α, 1 F- MeS02- Exemplo 620 (II) 385 2, 42 629 Me 1 F- MeS02- Exemplo 621 (II) 414 2,27 630 H’C-o -Λ 1 F- MeS02- Exemplo 622 (II) 408 2, 45 631 /Ν. α. 1 F- MeS02- Exemplo 615 (II) 361 1, 91 189 (continuação) 632 Cl Ol tjlH F- MeS02- Exemplo 614 (II) 395 2,32 633 Λ F- MeS02- Exemplo 616 (II) 379 2,09 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato. (b) Método de isolamento: (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A). (IV) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C).
Exemplo 184 ._Cloridrato_de_8-metil-4- { [3- (metiloxi)fenil]amino}-6-(fenilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida
.HCI 0 Intermediário 16 (0,036 g) foi suspenso em acetonitrilo (2 mL), foi adicionada 3-metoxianilina (disponível de Aldrich) (0,012 g) e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 16 h. 190
Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o resíduo seco para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (0,020 g). LC/MS Tr 2,86 min m/z 448 [MH+]
Foi preparado de um modo semelhante:
NH2
Exe mpl o N2 (a) iFnh- r3so2- Material de Partida Reagente Amina/Fonte Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 185 HC1 rrF JV!e HljT — O PhS02- Intermediário 16 4-fluoro-3- metoxianilina/A pollo-Chem (I) 4 66 2, 89 (b) Método de isolamento: (I) Filtrado da mistura reaccional. 191
Exemplo 186. Cloridrato de 7-metil-4-{[3-(metiloxi)fe-nil]amino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
CH. O
.HCI
Intermediário 17 (0,058 g) foi suspenso em acetonitrilo (2 mL), 3-metoxianilina (0,024 g) (disponível de Aldrich) foi adicionado e a mistura foi aquecida, sob refluxo, durante 4 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o resíduo seco para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (0,042 g). LC/MS Tr 2,21 min m/z 386 [MH+] 192
Exemplo 335. Trifluoroacetato de 4-[(3-aminofenil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida
A uma mistura, mantida sob agitação, do Exemplo 187 (0,130 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada, a 20 °C, durante lhe, em seguida, o solvente foi eliminado in vacuo para dar o composto em epígrafe como uma goma amarela (0,100 g). LC/MS Tr 1,87 min m/z 357 [MH+]
Foi preparado de um modo semelhante a partir do exemplo 188: 193
Exemplo 336. Trifluoroacetato de 4-{[3-(aminometil)fenil]a-mino}-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
NH2 .cf3cooh LC/MS Tr 1,65 min m/z 371 [MH+]
Exemplo 376. 4-({3-(Aminocarbonil)-8-metil-4-[(1-metil-lH- benzimidazol-6-il)amino]-6-guinolinil}sulfonil) -1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo CH, / 3
Uma mistura contendo o Intermediário 44 (0,500 g), 4-mercapto-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,442 g, sintetizado de acordo com o documento US5317025A) , terc-butóxido de potássio (0,248 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipa- 194 ládio(0,093 g) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,091 g) foi dissolvida em N, iV-dimet ilf ormamida (20 mL) e agitada sob uma atmosfera de azoto, a 100 °C, durante 2 h. Os solventes foram concentrados in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . O extracto orgânico foi lavado com solução de bicarbonato de sódio, seguida de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo até um sólido cor-de-laranja. Este foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel eluindo com um gradiente de etanol (0% a 10%) em acetato de etilo, para dar o intermediário sulfureto 4 —({3 — (aminocarbonil)-8-meti1-4-[(l-metil-lH-benzimidazol-6-il)amino]-6-quinolinil}tio)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como um sólido amarelo (0,375 g). LC/MS Tr 2,63 min, m/z 547 [MH+]
Foi adicionada oxona (1,6 g) a uma solução do sulfureto (0,370 g) em N, iV-dimet ilf ormamida (10 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante lhe foi desactivada com uma solução de sulfito de sódio (4 g) em água (150 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 X 100 mL) e a suspensão orgânica reunida lavada com água (2 X 100 mL) e extraída in vacuo até um sólido amarelo pálido. Este foi purificado por recristalização de metanol em ebulição para dar o composto em epígrafe como um pó amarelo pálido (0,265 g). LC/MS Tr 2,47 min, m/z 579 [MH+] 195
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante
Exe mpl o N2 R^H- r3so2- R20 Material de Partida Reagente Tiol/Fonte Método Isol. (b) Solvente LCMS MH+ LCMS Tr (min) 354 o-CH’ a. 1 o H- Intermediário 37 4-mercapto-benzoato de metilo/Toronto Research Chemicals (II) Tolueno 492 2, 76 355 o-CH’ a, 1 ςΧΧ/ T /' H- Intermediário 37 3-Mercapto-benzoato de metilo/Toronto Research Chemicals (II) Tolueno 492 2, 76 356 o-CH’ a. 1 °^//° «~cT H- Intermediário 37 3-metilbenzeno tiol/Aldrich (VII) Tolueno 448 2, 90 357 HC1 0^CH3 a. 1 0^ .o H- Intermediário 14 3,4-dimetiltio fenol/Aldrich (IV) Tolueno 462 3, 02 358 0^CH3 a. 1 0. .o Λ Λ- H- Intermediário 14 3-fluorobenzeno tiol/Avocado (V) Tolueno 452 2, 83 196 (continuação ) 359 HC1 o-CH’ a. 1 0^ ^0 F H- Intermediário 14 4- (trifluorometil) tiofenol/ Fluorochem (IV) Tolueno 502 3, 16 361 o-CH’ a. 1 Cl Cl/ a H- Intermediário 37 3-clorotiofenol·/ Adrich (II) Tolueno 468 2, 96 362 o-CH> a. 1 Vo H- Intermediário 37 4-terc-butiltio fenol/Lancaster (II) Tolueno 490 3, 26 363 0^CH3 a. 1 CH3 H C^Í^S//0 O H- Intermediário 37 3,5-dimetil benzenotiol·/ Aldrich (II) Tolueno 462 3, 05 364 0^CH3 a. 1 "^T H- Intermediário 37 (2-mercaptoetil) carbamato de 1, 1- dimetiletilo/ Aldrich (V) Tolueno 469 2, 59 365 HC1 o-CH’ a, 1 £ H- Intermediário 37 [4-(metiloxi) fenil]metanotiol /Aldrich (IV) Tolueno 478 2, 83 366 0^CH3 a. 1 Ύ^ι ΙΛ/ H- Intermediário 37 4-bromotiofenol·/ Aldrich (VI) Tolueno 513 3, 02 367 HCi o-CH> a. 1 9/ H3C^ H- Intermediário 37 2-mercaptoanl-sole/Lancaster (IV) Tolueno 484 2, 52 368 HCI 0^CH3 a. 1 clV*h. H- Intermediário 37 (4-clorofenil) metanotiol·/ Aldrich (IV) Tolueno 482 2, 91 197 (continuação) 375 HC1 o"CH’ qh 0"CH’ vó Λ H- Intermediário 37 3-metoxibenzeno tiol/Aldrich (VIII) N, N-di metil-formamida 464 2, 76 377 o-CH’ a. 1 H- Intermediário 45 4-mercapto-l-piperidina carboxilatode 1, 1- dimetiletilo/ US 5317025 A (V) Nf N~dim etil-formamida 555 2, 97 378 n dx. 1 "•cvlch,X λ Xco S'' H- Intermediário 46 4-mercapto-l-piperidina carboxilato de 1,1-dimetile-tilo/US 5317025 A (V) Nr N~dim etil-formamida 550 3, 01 472 H’c'o cxr a, /✓ ^ o H- Intermediário 14 4-mercapto-l-piperidina carboxilato de 1,1-dimetile- tilo/ US 5317025 A (V) Nr dim etil-formamida 541 ts) co ^0 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) . (IV) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) . (V) Cromatografia em coluna sobre sílica gel. Os compostos isolados por este método são bases livres. (VI) Apenas processamento aquoso sem cromatografia adicional. Os compostos isolados por este método são bases livres. (VII) Recristalizado de metanol (VIII) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A), seguida de tratamento com HC1 2 M em etanol. 198
Exemplo 360._6-[(4-Hidroxifenil)sulfonil]-4-[(3-metoxife- nil)amino]guinolina-3-carboxamida
HO
NH. '2
Foi adicionada oxona (3,9 g) a uma solução, mantida sob agitação, do Intermediário 47 (1,1 g) em N, N-dimetilformamida seca (30 mL) , à temperatura ambiente, durante 18 h. A mistura foi vertida para solução aquosa de sulfito de sódio (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3x100 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados com água (2x100 mL) , secos (Na2S04) e concentrados. Uma solução do óleo residual em tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada com uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano (4 mL) durante 1 h. 0 solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (2x25 mL) e água (2x50 mL) . Os extractos orgânicos foram secos (Na2S04) e concentrados para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,67 g). LC/MS Tr 2,58 min, m/z 450 [MH+] 199
Exemplo 379. 3-[(3-(Aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzoato de metilo O ch3
nh2
Ao Intermediário 45 (0,47 g) em dimetoxietano (10 mL) foi adicionado 3-mercaptobenzoato de metilo (0,34 mL) , fosfato de potássio (0,42 g), iodeto de cobre (I) (0,028 g) e N, iV-diet ilsalicilamida (0,39 g) . A mistura foi aquecida a 85 °c, durante 4 h, antes de adicionar mais 3-mercaptobenzoato de metilo (0,34 mL) e iodeto de cobre (I) (0,028 g) . Depois de mais 16 h, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo e particionada entre acetato de etilo (150 mL) e água (150 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para produzir um produto em bruto, o qual foi triturado com éter dietilico (20 mL) . 0 sólido obtido foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico (2 X 10 mL) para dar 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3- (metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)tio]benzoato de metilo como um sólido bege (0,37 g) . LC/MS Tr 3,09 min m/z 474 [MH+] 200 A uma solução do 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)tio]benzoato de metilo (0,367 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada oxona (1,91 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h, antes de ser desactivada com solução aquosa de sulfito de sódio e extrair com clorofórmio (3 X 200 mL). As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo: ciclo-hexano 2:1, para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,100 g) . LC/MS Tr 3,03 min m/z 506 [MH+]
Os seguintes foram sintetizados do mesmo modo que o Exemplo 379, tendo-se contudo utilizado carbonato de potássio como base em vez de fosfato de potássio e não se tendo adicionado Ν'Ν-dietilsalicilamida. O ch3
nh2 201
Exemplo N« (a) r3so2- R20- Material de Partida Reagente Tiol/Fonte Método Purifi cação (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 380 ?H’ Xk 1 // CH3 0 Me- Intermediário 45 3,4-dimetoxitio-fenol/Aldrich (V) 508 2, 81 381 HC1 CHÍ 0 X CHj 0 Me- Intermediário 45 3,4,5- tris(metiloxi) benzenotiol/ J. Am. Chem. Soc., 2002, 124(17), 4642-4846 (IV) 538 2, 92 382 HC1 ;% CH, 0 H- Intermediário 14 3,4-dimetoxi-tiofenol/Avocado (IV) 494 2,59 383 HC1 Me- Intermediário 45 3-etoxitiofe- nol/Aldrich (IV) 492 3, 08 (IV) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C). (V) Cromatografia em coluna sobre sílica gel; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres. (a) (b)
Formas de Método de sal: HC1 = cloridrato isolamento: 202 de
Exemplo 386._Cloridrato (metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida 6-(etilsulfonil)-4-{[3-
0 Intermediário 37 (0,100 g) foi combinado com (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,011 g), terc-butóxido de potássio (0,025 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(o) (0,008 g) em 1,4-dioxano (1 mL). Foi adicionado etanotiol (disponível de Aldrich, 0,023 mL) e a mistura foi agitada sob radiação de microondas (potência 40 W) durante 8 min a 90 °C. A reacção foi desactivada pela adição de HC1 4 M em dioxano, depois particionada entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para dar 0,090 g de 6-(etiltio)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida em bruto. 0 sulfureto em bruto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e tratado com um excesso de oxona (0,375 g) e agitado, à temperatura ambiente, durante 4 h. A reacção foi desactivada pela adição de solução aquosa de sulfito de sódio 1 M, em seguida, particionada entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) . Após evaporação do solvente foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo. LC/MS Tr 2,30 min, m/z 386 [MH+] 203
Os seguintes foram preparados do mesmo modo que o
Exemplo 386:
Exempl O N2 (a) r3so2- R20- Material de Partida Reagente Tiol/Fonte LCMS MH* LCMS Tr (min) 384 (b) h=c\^ch> V H- Intermediário 14 Isobutil mercaptano/ Aldrich 414 2,56 387 HC1 ff 0 H- Intermediário 37 1-butanotiol/ Aldrich 414 2,67 388 HC1 v-f 0νΌΗ3 H- Intermediário 37 3-Mercapto-propionato de metilo/Fluka 444 2,39 389 HC1 C H- Intermediário 37 Fenetil mercaptano/ Aldrich 462 2,88 390 HC1 /r-π o ff \ II ^—"||\ 0 H- Intermediário 37 2-furanoil-metanotiol/ Aldrich 438 2,46 391 HC1 FF 0 0 H- Intermediário 37 2,2,2-trifluoro-etanotiol/Aldrich 440 2,6 392 HC1 1 V Me- Intermediário 45 N-(2- mercaptoetil) acetamida/Aldrich 457 2,25 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato 204 (b) Método de isolamento: HPLC preparativa dirigida por massa (Método A).
Exemplo 393._Ácido 3-[(3-(aminocarbonil)-8-metil-4-{ [3- (metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinil)sulfonil]benzóico
nh2 0 Exemplo 379 (0, 1 g) foi dissolvido em metanol (5 mL) e hidróxido de sódio aquoso 2 Μ (1 mL) . A mistura foi aquecida a 75 °C, durante 4 h, antes de arrefecer e deixar em repouso, à temperatura ambiente, durante 18 h. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter dietílico (50 mL), acidificada até pH4 (ácido clorídrico 2 M) e extraída com acetato de etilo (2 X 150 mL) . As camadas de acetato de etilo reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para produzir o composto em epígrafe como um sólido bege (0,082 g). LC/MS Tr 2,82 min m/z 492 [MH+] . 205
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante: OMe
(b) Método de isolamento: (II) HPLC dirigida por massa Método A
Os seguintes foram preparados a partir dos intermediários mostrados no quadro, de um modo semelhante ao método pelo qual foi preparado o Exemplo 393, via Exemplo 379, a partir do Intermediário 45. 206
Exem pio N2 rHi- Material de Partida Método de Isolamento (b) LCMS MH* LCMS Tr (min) 396 HC1 .Xq 1 CH, Intermediário 44 (IV) 516 2,25 397 HC1 N L 1 Intermediário 46 (IV) 487 2, 9 398 ço NH 1 Intermediário 36 (I) 504 2,83 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (I) filtrado e utilizado em bruto. (IV) HPLC dirigida por massa Método C; julga-se que os compostos isolados por este método sejam sais de cloridrato. 207
Exemplo 399. bonil]fenil}sulfonil)-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} - 3-guinolinacarboxamida
Cloridrato de 6-({3-[(dimetilamino)car-
NH2 A uma solução de Exemplo 393 (0,082 g) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (0,12 mL) e hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio (0,071 g) . A mistura foi agitada durante 20 min, antes de adicionar uma solução de dimetilamina em tetra-hidrofurano (2 M, 0,8 mL, Aldrich). Depois de mais 1 h foi adicionada mais dimetilamina em tetra-hidrofurano (2 M, 0,8 mL) . Depois de 1 h, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo e particionada entre acetato de etilo (200 mL) e bicarbonato de sódio aquoso (100 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. A purificação por HPLC dirigida por massa (Método C) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0, 022 g) . LC/MS Tr 2,61 min m/z 519 [MH+] . 208
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante
Ex. N2 (a) fOnh- R20- r29r30n— Material de Partida Reagente Amina/Fonte LCMS MH+ LCMS Tr (min) 400 HC1 o'CH> Λ 1 H- Me2N- Exemplo 395 solução de dimetilamina 2 M tetra-hidrofu-rano/Aldrich 505 2,52 401 HC1 <X 1 H- H2N— Exemplo 395 solução de Amónia 880/Merck 477 2, 42 402 HC1 cx 1 H- Me2NH- Exemplo 395 solução de metilamina 2 M em tetra-hidrofurano/ Aldrich 491 2, 47 403 HC1 cx 1 H- ct Exemplo 395 Pirrolidina/ Lancaster 531 2,64 404 HC1 CX 1 H- HN^ Exemplo 395 propilamina/ Aldrich 519 2, 74 209 (continuação) 405 (b) Λ 1 H- <?h3 HN^ Exemplo 395 Isobutilamina/ Aldrich 533 2, 76 406 HC1 <X 1 H- O Exemplo 395 Morfolina/ Lancaster 547 2,51 407 HC1 cx 1 H- HCh / N H Exemplo 395 Etanolamina/ Aldrich 521 2,38 408 HC1 1 ζ Ί 1 \ Me- Me2N- Exemplo 397 solução de dimetilamina 2 M tetra- hidrofurano/ Aldrich 514 2, 71 409 HC1 χχ> 1 ch3 Me- Me2N- Exemplo 396 solução de dimetilamina 2 M tetra- hidrofurano/ Aldrich 543 2, 19 410 HC1 1 ch3 Me- H2N- Exemplo 396 solução de Amónia 880/Merck 515 2, 13 411 HC1 j03 1 ch3 Me- MeNH- Exemplo 396 solução de metilamina 2 M em tetra-hidrofurano/ Aldrich 529 2, 17 412 HC1 1 c i 1 xr Me- H2N- Exemplo 397 solução de dimetilamina 2 M tetra- hidrofurano/ Aldrich 486 2,61 413 HC1 t 1 ç j 1 \ Me- MeNH- Exemplo 397 solução de metilamina 2 M em tetra-hidrofurano/ Aldrich 500 2,69 414 (c) cç NH 1 Me- Me2N- Exemplo 398 solução de dimetilamina 2 M tetra- hidrofurano/ Aldrich 531 2,65 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato 210 (b) 0 Exemplo 405 foi isolado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A). (c) O Exemplo 414 foi isolado por processamento aquoso.
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante a partir do Exemplo 394: OMe
NH2
Exemplo Número (a) r29r30n- Reagente Amina/Fonte Método isolamento (b) LCMS MH* LCMS Tr (min) 415 HC1 H2N- solução de Amónia 880/Merck (I) 477 2,45 416 HC1 MeHN- solução de metilamina 2 M em tetra-hidrofurano/Aldrich (I) 491 2,51 417 HC1 CL Pirrolidina/Lancaster (I) 531 2,66 418 HC1 CR 3 HN^ propilamina/Aldrich (I) 519 2, 75 419 HC1 Me2N- solução de dimetilamina 2 M em tetra- hidrofurano/Aldrich (I) 505 2,53 420 çh3 HN^ Isobutilamina/Aldrich (II) 533 2, 8 211 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (I) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C). (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A).
Exemplo 421._4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-(4-piperidi- nilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida
A uma mistura contendo o Exemplo 472 (1,3 g) em anisole (9 mL) foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético a 95% em água (45 mL) . A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e foi, depois, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi co-evaporado com tolueno (2 X 20 mL) e triturado com éter dietílico para dar um sólido amarelo. O sólido foi partilhado entre carbonato de potássio aquoso (300 mL) e clorofórmio (300 mL) e a fase aquosa extraída com clorofórmio (3 X 200 mL) . Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com água (100 mL), secos e concentrados in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (1,1 g). LC/MS Tr 1,94 min, m/z 441 [MH+] 212
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante
Ex. N2 (a) itNH— R20- r3so2- Material de Partida Método Isolamento (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 422 TFA Çr> NH Me- HIN\ 7/ Exemplo 353 (I) 1,98 427 423 ÇD ^NH Me- h£ '/ \ o Exemplo 352 (II) 467 1, 97 470 TFA çr NH Me- ^s"° '/ \ o Exemplo 378 (III) 450 2, 03 474 TFA d5, —z I Me- h£ 0 Exemplo 376 (I) 479 1, 77 476 ^CH3 o 3 XX NH Me- h£ O Intermediário 55 (II) 473 2,10 477 /CH3 O 3 xx. ^NH Me- 7/ A- Intermediário 56 (II) 433 2, 03 213 (continuação) 561 X -o Me- H2N V Exemplo 602 (IV) 403 1,93 567 HC1 tt. Me- η « 0 Exemplo 568 (V) 426 1,80 (a) Formas de sal: TFA = trifluoroacetato (b) Método de isolamento: (I) Filtrado directamente da mistura reaccional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam sais de trifluoroacetato. (II) Processamento aquoso da mistura reaccional em bruto sem purificação adicional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam bases livres. (III) 0 produto em bruto foi triturado para dar o produto desejado e não se realizou qualquer purificação adicional; julga-se que os compostos isolados por este método sejam sais de trifluoroacetato. (IV) Produto isolado por troca iónica em SCX para dar a base livre (V) Mistura reaccional evaporada à secura; assume-se que este método deu o sal de cloridrato. 214
Exemplo 424. 4-{[3-(Metiloxi)fenil1amino}-6-{[i-(f enilcarbonil) -4-piperidinil ] sulf_or^i]_ } -3-quinolinacarboxamida
A uma mistura contendo o Exemplo 421 (0,050 g) e trietilamina (0,025 mL) em dioxano (2 mL) foi adicionado cloreto de benzoilo (0,020 mL). A mistura foi agitada, sob azoto, durante 18 h à temperatura ambiente e foi, depois, diluída com metanol (5 mL) . A solução foi aplicada num cartucho de aminopropilo e eluída com metanol. 0 eluente foi evaporado e a goma residual purificada por cromatografia em SPE eluindo com um gradiente de metanol em clorofórmio (0% a 10%) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,043 g) . LC/MS Tr 2,63 min, m/z 545 [MH+] ~ 1 um modo semelhante:
Os seguintes foram preparados ac
215 Εχ. Ν2 (a) R^H- R20- Rx— Material de Partida Electrófilo/ Fonte Método isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 425 o-CH> 1 H- o „Λ 1 ch3 Exemplo 421 Cloroformato de metilo/ Aldrich (II) 499 2, 48 426 0-CH> 1 H- ~A Exemplo 421 Cloreto de acetilo/ Aldrich (II) 483 2,27 427 0-CH> 5. 1 H- H,Cv//° Exemplo 421 Cloreto de metanos-sulfonilo/ Aldrich (V) 519 2, 43 428 0-CH> 5. 1 H- CH, O .vAA Exemplo 421 Cloreto de 3-metil-butanollo/ Aldrich (III) 525 2,61 429 0-CH> 5. 1 H- 0 Exemplo 421 Cloreto de ciclopropano carbonilo/ Aldrich (III) 509 2, 42 430 0-CH> 1 H- 0a Exemplo 421 Cloreto de 2-furano-carbonilo/ Aldrich (III) 535 2,5 431 cOCH> 1 H- h3c Exemplo 421 Cloreto de 5-metil-3-isoxazole-carbonilo/ Maybridge (III) 550 2,55 432 o-CH> 1 H- 0-/ C' Exemplo 421 Cloreto de benzenos-sulfonilo/ Aldrich (IV) 581 2,9 433 0-CH> ÒL. 1 H- 9/ H3C 0 Exemplo 421 3,5-dimetil- 4- Cloreto de isoxazoles-sulfonilo/ Avocado (IV) 600 2, 88 216 (continuação) 434 o-CH> CL. 1 H- 0y~a ηΟί T//S^ HjC O Exemplo 421 Cloreto de 2- (acetila-mino)-4-metil-1,3-tiazole-5-sulfonilo/ Aldrich (IV) 65 9 2,69 435 o-CH> 1 H- Exemplo 421 Cloreto de 1-butanos-sulfonilo/ Aldrich (IV) 561 2, 75 436 0-CH> 5. 1 H- >V--Oi í? ί" Exemplo 421 Cloreto de 1-metilimi-dazole-4-sulfonilo/ Maybridge (IV) 585 2,35 437 0-CH> Cl. 1 H- o Exemplo 421 Cloreto de isoxazole-5-carbonilo/ Lancaster (III) 536 2,37 438 0-CH> Cl. 1 H- <A Exemplo 421 Cloreto de 2-furano-carbonilo/ Maybridge (III) 535 2, 42 439 o-CH= 1 H- o ch3 Exemplo 421 Cloreto de isobutirilo/ Aldrich (III) 511 2, 42 440 0-CH> 1 H- o Exemplo 421 Cloreto de propionilo/ Aldrich (III) 497 2,31 441 0-CH> Q-» 1 H- 0Λ Exemplo 421 Cloreto de 1- pirrolidina- carbonilo/ Lancaster (III) 538 2, 44 442 o-CH> ca. 1 Me- °Y 0 Intermediár io 54 Cloreto de 2-furano-carbonilo/ Aldrich (I) 549 2,65 217 (continuação) 443 1 “Ό ll! N Me- 0 Exemplo 470 Cloreto de 2-furano-carbonilo/ Aldrich (I) 544 2,69 444 1 Ύ) II! N Me- V o Exemplo 470 Cloreto de ciclopropano carbonilo/ Aldrich (I) 518 2,63 445 cbCH> 4. 1 Me- V o Intermediár io 54 Cloreto de ciclopropano carbonilo/ Aldrich (I) 523 2,57 446 ÇO ^NH Me- cv 0 Exemplo 423 Cloreto de 2-furano-carbonilo/ Aldrich (I) 561 2,66 447 Çú Me- V 0 Exemplo 423 Cloreto de ciclopropano carbonilo/ Aldrich (I) 535 2,58 448 HC1 (p Me- °=( X 0—0 Exemplo 423 Cloroformato de metilo/ Aldrich (VI) 525 2,57 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (I) Purificado por cromatografia numa coluna de SPE. (II) Processamento aquoso da mistura reaccional em bruto sem purificação adicional. (III) Purificado utilizando um cartucho de SPE (fase sólida de aminopropilo) seguido de cromatografia utilizando uma coluna de SPE em sílica. (IV) Purificado utilizando um cartucho de SPE (fase sólida de aminopropilo) seguido de trituração. 218 (V) Processamento aquoso da reacção em bruto seguido de trituração do produto em bruto. (VI) Processamento aquoso da reacção em bruto seguido da adição de HC1 diluído em dioxano e evaporação; julga-se que os compostos isolados por este método sejam os sais de cloridrato.
Exemplo 449. Cloridrato de 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-meti1-6-[(1-metil-4-piperidinil)sulfonil]-3-guinolinacarboxamida
CH.
.HCI A uma mistura contendo o Exemplo 423 (0,050 g) e trietilamina (0, 025 mL) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado iodeto de metilo (0, 0075 mL) . A mistura foi agitada, sob azoto, durante 18 h à temperatura ambiente e foi concentrada por evaporação sob azoto. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com diclorometano/metanol (95:5), deu um sólido branco, o qual foi dissolvido em dioxano (10 mL) e tratado com cloreto de hidrogénio 4 M em 1,4-dioxano (0,100 mL) . Após evaporação sob corrente de azoto foi obtido o composto em epígrafe, como um sólido amarelo (0,028 g) . 219 LC/MS Tr 1,99 min, m/z 481 [MH+]
Exemplo 450.
Cloridrato de 6- [ (l-acetil-4- piperidinil)sulfonil]-4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-3-guinolinacarboxamida
A uma mistura contendo o Exemplo 423 (0,050 g) em piridina (2 mL) foi adicionado anidrido acético (0,011 mL). A mistura foi agitada, sob azoto, durante 18 h à temperatura ambiente, particionada entre clorofórmio (100 mL) e solução de carbonato de sódio a 10% (100 mL), as camadas separadas por filtro sinterizado hidrófobo e a camada orgânica tratada com cloreto de hidrogénio 4 M em 1,4-dioxano (0,100 mL) . Após evaporação sob corrente de azoto foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,021 g). LC/MS Tr 2,32 min, m/z 509 [MH+] 220
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante
Ex. N2 (a) itNH— R20- r3so2- Material de Partida Electrófilo/ Fonte Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 451 o-CH> ΆΓ Me- Άχ* o o Exemplo 476 Anidrido acético/ Aldrich (II) 515 2,31 452 HC1 çò NH Me- T O' '0 Exemplo 422 Cloreto de acetilo/ Aldrich (V) 46 9 2, 14 453 HC1 o-CH> Me- T O' '0 Exemplo 477 Anidrido acético/ Aldrich (I) 475 2, 15 454 HC1 o-CH’ ΆΓ Me- // vN // O O o o Exemplo 477 Cloreto de metano-sulfonilo/ Aldrich (IV) 511 2,23 455 HC1 ^CH, 0 3 Ά. Me- T o" "o Exemplo 477 Cloroformato de metilo/ Aldrich (IV) 491 2,29 456 çò NH Me- T o' "o Exemplo 422 Cloroformato de metilo/ Aldrich (VI) 485 2,36 221 (continuação) 457 ÇO NH Me- çV -Vi o O 0 0 Exemplo 422 Cloreto de metano-sulfonilo/ Aldrich (VI) 505 2,31 531 9 NH 1 Me- o o" "o Exemplo 567 Anidrido acético/ Aldrich (III) 468 2, 00 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato. (c) Método de isolamento: (I) Como para o Exemplo 450 (II) HPLC dirigida por massa (Método A) (III) Purificado por SPE de sílica eluindo com acetato de etilo/metanol (IV) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) (V) Processamento aquoso, seguido de adição de HC1 4 M em 1,4-dioxano a uma solução da base livre em clorofórmio para dar o sal de cloridrato. (VI) Coluna SPE de aminopropilo. 222
Exemplo 473. 4-{[3-(Metiloxi)fenil]amino}-6-({2-[(2-metilpropanoil)amino]etil}sulfonil)-3-quinolinacarboxamida
NH2
Uma solução do Exemplo 364 (0,052 g) em anisole (1 mL) foi tratada com uma solução de ácido trifluoroacético a 95% em água (5 mL). A mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e foi, depois, concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo e o sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e éter e seco para dar um sólido amarelo (0,031 g). 0 sólido foi tratado com dioxano (2 mL) e a suspensão tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL) seguido de cloreto de isobutirilo (0,015 mL, Aldrich) e a solução resultante agitada, à temperatura ambiente, sob azoto, durante 2 h. A solução foi diluida com metanol (5 mL) e aplicada a um cartucho de SPE de aminopropilo. A eluição com metanol deu uma goma após evaporação do solvente. A goma foi purificada por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de 0% a 6% de metanol em clorofórmio para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,017 g). LC/MS Tr 2,22 min, m/z 471 [MH+] 223
Exemplo 458._6 - { [1-( lfí-Imidazol-4-ilcarbonil) -4-pipe- ridinil]sulfonil}-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-
A uma solução contendo o Intermediário 54 (0,041 g) em N, iV-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados ácido imidazole-4-carboxílico (0,012 g, Aldrich), hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)(tri-l-pirrolidinil)fosfónio (PyBop) (0,053 g) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL) . A solução foi agitada, sob azoto, à temperatura ambiente, durante 18 h e foi, depois, concentrada in vacuo. A goma residual foi purificada utilizando um cartucho de SPE de aminopropilo eluindo com metanol, seguido de cromatografia sobre sílica gel (cartucho de SPE) eluindo com um gradiente de 0% até 8% de metanol em clorofórmio, para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,031 g). LC/MS Tr 2,32 min, m/z 549 [MH+] 224
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
Me
'NH, Me
Exemplo Número (a) Rx- Material de Partida Reagente Amina/Fonte LCMS MH* LCMS Tr (min) 459 0a Exemplo 474 Ácido 2-furóico/ Aldrich 573 2,15 460 V 0 Exemplo 474 Ácido ciclopropilmetanóico/ Aldrich 547 2, 12
Exemplo 461. Cloridrato de 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-{[1-(metilsulfonil)-4-piperidinil]sulfonil} -3-guinolinacarboxamida
conh2 .HCI A uma 1,4-dioxano mistura contendo o Exemplo 423 (0,050 g) em (2 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo 225 (0,009 mL) . A mistura foi agitada, sob azoto, durante 18 h à temperatura ambiente, particionada entre acetato de etilo (100 mL) e solução de bicarbonato de sódio a 10% (100 mL) , separada e seca. 0 sólido obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano e tratado com cloreto de hidrogénio 4 M em 1,4-dioxano (0,100 mL). Após evaporação foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,021 g). LC/MS Tr 2,5 min, m/z 545 [MH+]
Exemplo 462. Cloridrato de 6-{[4-(ciclopropilmetoxi)-fenil]sulfonil}-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolina-3-carboxamida
Foi adicionada tributilfosfina (0,05 mL) a uma mistura, mantida sob agitaçao do Exemplo 360 (0,052 g) ciclopropilmetanol (0,028 g) e azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,06 g) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) a 20°, sob azoto, e a agitação continuou a 20°, durante 3 h. 0 solvente foi concentrado e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,09 g). 226 LC/MS Tr 3,4 min, m/z 504 [MH+]
Exemplo 463. Cloridrato de 6-[ (4-etoxifenil)sulfonil1-4-[(3-metoxifenil)amino]quinolina-3-carboxamida
.HCI
Uma mistura, mantida sob agitação, do Exemplo 360 (0,05 g), iodoetano (0,35 mL) e carbonato de potássio (0,02 g) em acetonitrilo (1,5 mL) foi aquecida sob temperatura de refluxo durante 1 h. 0 solvente foi evaporado até à secura. O sólido resultante foi partilhado entre diclorometano (2x15 mL) e água (30 mL) . Os extractos foram secos (Na2S04) e concentrados. O sólido residual foi purificado por HPLC dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,033 g). LC/MS Tr 2,87 min, m/z 478 [MH+] 227
Os exemplos seguintes foram preparados de um modo semelhante:
Exemplo Número (a) R*0— Material de Partida Agente Alquilante/Fonte LCMS MH* LCMS Tr (min) 464 HC1 h3c ^ x Exemplo 360 1 : iodopropano/Aldrich 492 3,07 465 HC1 Η3ΟγΟχ ch3 Exemplo 360 2 : iodopropano/Aldrich 492 3,00 466 HC1 9 Exemplo 360 Iodociclopentano/ Aldrich 518 3,24 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato. 228
Exemplo 467. Cloridrato de 4-{[3-(3-furil)fenil]amino}-6-[(4-metoxifenil)sulfonil]quinolina-3-carboxamida
Uma mistura, mantida sob agitação, do Exemplo 254 (0,051 g) , ácido 3-furanoborónico (0,017 g, Aldrich), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,059) e solução de carbonato de sódio 2 Μ (1 mL) em dimetoxietano (2 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 1 h. A mistura foi arrefecida e vertida para solução de carbonato de sódio 2 M e extraída para diclorometano (2X15 mL). Os extractos foram secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0, 026 g) . LC/MS Tr 2,93min, m/z 500 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
229 Ξχ. N2 R^H- r3so2- Material de Partida Ácido Borónico/Fonte LCMS MH* LCMS Tr (min) 468 (a) ÇH, SrV" Exemplo 366 ácido [4-(metiloxi)fe-nil]borónico/ Aldrich 540 3,18 469 (b) ÇH, Γ 0" _ v rr° j Exemplo 366 ácido 3-furanoborónico/ Aldrich 500 3,02 (a) 0 Exemplo 468 foi isolado como a base livre por trituração com éter. (b) 0 Exemplo 469 foi isolado como a base livre por cromatografia sobre silica gel eluindo com acetato de etilo.
Exemplo 475._Cloridrato_de_6-{ [3-(dimetilamino)-3- oxipropil]sulfonil}-4-{[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino} -8-metil-3-quinolinacarboxamida ch3
nh2
.HCI
Uma solução N, JV-dimet ilf ormamida do Intermediário 53 (0,04 g) (3 mL) foi tratada com oxona (0,22 g) em e a 230 solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A reacção foi desactivada pela adição de solução de sulfito de sódio 1 Μ (1 mL) e extraída para diclorometano. As camadas orgânicas reunidas foram secas, utilizando um filtro sinterizado hidrófobo, evaporadas in vacuo e o produto foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2 mL) e tratado com hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν' ,N'~ tetrametilurónio (0,016 g) . Depois de 5 min, foram adicionados cloridrato de dimetilamina (0,065 g) e N,N- diisopropilet ilamina (0,015 mL) em N, iV-dimetilf ormamida (2 mL) . A solução resultante foi deixada em repouso, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A purificação cromatográfica por SCX (IST Isolute™, 10 g) eluindo com metanol e amónia 2 M/metanol deu um óleo amarelo. A purificação adicional por HPLC dirigida por massa (Método C) deu o composto em epígrafe, como um sólido amarelo (0,009 g). LC/MS Tr 2,34 min, m/z 489 [MH+] 231
Exemplo 540. Cloridrato de 4-[(5-cloro-3-piridinil)amino]-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida
A uma solução do Intermediário 33 (0,050 g) em N,N-dimetilformamida foi adicionada 5-cloro-3-piridinamina (0,032 g; Specs) e cloridrato depiridina (0,029 g) e a mistura aquecida a 90 °C, durante 16 h. 0 solvente foi evaporado sob uma corrente de azoto a 45 °C. 0 resíduo foi triturado com acetonitrilo e o precipitado resultante recolhido por filtração para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho. LC/MS Tr 2,25 min m/z 391 [MH+]
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
nh2 232
Ex. N8 (a) fInh- r1 2 3so2- Material de Partida Reagente Tiol/Fonte Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 539 H MeS02- Intermediário 33 5-Fluoro-3-piridinamina/ Synchem OHG (I) 375 2,2 541 HC1 / IZ $ (D MeS02- Intermediário 33 6-Metil-3- piridinamina/ Asymchem (IV) 371 1, 79 543 HC1 / A o MeS02- Intermediário 33 4-Amino-2-benzofuran-1 (3H) -ona/ documento EP0529636A1 (II) 412 2,25 601 H MeS02- Intermediário 33 2, 6-dimetil-3-piridilamina/ Lancaster (III) 385 1,76 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: 233 1
Trituração com acetonitrilo seguida de eluição através de um cartucho de SPE de aminopropilo com metanol. 2 (II) A reacção foi realizada a 80 °C em acetonitrilo e o produto isolado por filtração da mistura reaccional. (III) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) seguida de cromatografia sobre sílica gel eluindo com 3% de metanol em diclorometano. 3 (IV) Trituração com acetonitrilo seguida de isolamento do produto por filtração.
Exemplo 480._3-{ [3-(Aminocarbonil)-4-(2,3-di-hidro-l- benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-quinolinil]sulfonil}propanoato de etilo
A uma solução do Intermediário 57 (0,82 g) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adicionada oxona (4,5 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h, antes de ser desactivada com solução aquosa de sulfito de sódio e extraída com diclorometano (2 X 25 mL) . As camadas orgânicas foram reunidas, lavadas com água, secas utilizando um filtro sinterizado hidrófobo, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo: ciclo-hexano, para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,12 g) . LC/MS Tr 2,61 min m/z 484 [MH+] . 234
Exemplo 481. Cloridrato do ácido 3-[(3-(aminocarbonil)-4-{ [4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-meti1-6-guinolinil)sulfonil]propanóico
A uma solução do Intermediário 53 (0,8 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada oxona (4,6 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 48 h antes de ser desactivada com solução aquosa de sulfito de sódio e extraida com diclorometano (3 X 25 mL). As camadas aquosas foram reunidas e aplicadas num cartucho Oásis eluindo com água e metanol. As fracções de metanol foram reunidas e concentradas
in vacuo. 0 resíduo foi aplicado num cartucho de SPE (Isolute, fase sólida de aminopropilo) eluindo com metanol e amónia 2 M/metanol; a evaporação da fracção de metanol/amónia deu um óleo cor de laranja. A purificação adicional por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (0,003 g). LC/MS Tr 2,23 min m/z 462 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante: 235
HO Ο
Exemplo Número (a) R^NH— Material de Partida LCMS MH+ LCMS Tr (min) 549 HC1 Π Intermediário 59 432 2,38 550 HC1 ιΛ Intermediário 60 415 1,92 (a) Formas de sal: HC1 = cloridrato 236
Exemplo 482._Cloridrato 4-{[4-fluoro-3- de (metiloxi)fenil]amino}-8-meti1-6-{[3-(4-morfolinil)-3-oxopropil]sulfonil}-3-guinolinacarboxamida
A uma solução de Exemplo 481 (0,035 g) em N, iV-dimetilformamida (2 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν',N'-tetrametilurónio (0,029 g) . Depois de 5 min, foram adicionadas morfolina (0,007 mL, disponível de Aldrich) e N,N-diisopropiletilamina (0,026 mL ). A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro, e aplicada directamente a um cartucho de SCX (IST Isolute™, 5 g) . A eluição com metanol e amónia 2 M/metanol deu um resíduo cor de laranja, o qual foi ainda purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,006 g) . LC/MS Tr 2,37 min m/z 531 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante: 237
νη2
Ex. N2 (a) r3so2- itNH— Material de Partida Reagente amina/Fonte Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 483 HC1 c> P \\ \y/ o o"Me to H Exemplo 481 tetra-hidro-2/ί- piran-4-amina/ Aldrich (II) 545 2,22 484 HC1 1 J V o o"Me 'to H Exemplo 481 1-metilpipera- zina/Aldrich (II) 544 1, 84 506 HC1 H,CP Ϊ j v° -- O \ zx Ó Exemplo 550 1-metilpipera- zina/Aldrich (II) 497 1, 75 507 HC1 O V 0 òo H Exemplo 549 1-metilpipera- zina/Aldrich (II) 514 1, 98 (a) Forma de sal HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C). 238
Exemplo 551._6-{[3-(Dimetilamino)-3-oxopropil]tio}-4-[(3- fluorofenil)amino]-8-metil-3-guinolinacarboxamida
A uma solução do Intermediário 59 (0,04 g) em N, iV-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν',N'-tetrametilurónio (0, 038 g) . Depois de 5 min, foram adicionados cloridrato de dimetilamina (0, 026 g) e N, JV-diisopropilet ilamina (0,07 mL) . A solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e aplicada directamente a um cartucho SCX (IST Isolute™, 5 g) eluindo com metanol seguido de amónia 2 M em metanol para dar o composto em epígrafe como um óleo cor de laranja (0,038 g). LC/MS Tr 2,39 min m/z 427 [MH+] . 239
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
Ex. N2 r26r27n- R20- Material de Partida Reagente Tiol/Fonte LCMS MH* LCMS Tr (min) 552 Òg H Intermediário 59 tetra-hidro-2H- piran-4- amina/Aldrich 483 2, 34 553 N 1 ch3 Òg H Intermediário 59 ciclopropil(me-til)amina/Karl industries 453 2, 56 554 Γ^ N— °^J òg H Intermediário 59 Morfolina/Aldrich 469 2, 36 555 O- óg H Intermediário 59 Pirrolidina/ Aldrich 453 2, 49 556 Mes Ν'" / Me a,. H Intermediário 60 Dimetilamina/ Aldrich 410 2, 03 557 a,. H Intermediário 60 tetra-hidro-2H-piran-4-amina/ Aldrich 466 2, 01 558 Me a,. H Intermediário 60 ciclopropil(me-til)amina/Karl Industries 436 2, 20 240 (continuação) 559 0 \ O H Intermediário 60 Morfolina/Aldrich 452 2, 03 560 On- O xz \ Intermediário 60 Pirrolidina/ Aldrich 436 2, 13
Exemplo 485._Cloridrato_de_6-{ [3-(dimetilamino)-3- oxopropil]sulfonil}-4-[(3-fluorofenil)amino]-8-meti1-3-guinolinacarboxamida
CHa A uma solução do Exemplo 551 (0,038 g) em N, iV-dimet ilf ormamida (2 mL) foi adicionada oxona (0,22 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h antes de ser desactivada com solução aquosa de sulfito de sódio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram reunidas, secas por filtração através de um filtro sinterizado hidrófobo e concentradas in vacuo. A purificação por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,015 g). LC/MS Tr 2,31 min m/z 459 [MH+] . 241
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante
Ex. N2 (a) r3so2- Material de Partida R20- R^H- Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 486 HC1 0 0 Η V/ ° Exemplo 552 Me- çr ^NH (II) 515 2,39 487 HC1 ÍH> 0, o I \\// Exemplo 553 Me- TI (II) 485 2,62 488 HC1 °\\//° 0 Exemplo 554 Me- TI (II) 501 2,35 489 HC1 /"l °\\//° o Exemplo 555 Me- TI (II) 485 2, 49 490 HC1 F ÍI 0 Exemplo 556 Me- 9 (II) 442 1, 98 491 HC1 0 o H \V/ rrY^ 0 Exemplo 557 Me- 9 ^NH (II) 498 1,95 242 (continuação)
Ex. N2 (a) r3so2- Material de Partida R20- R^H- Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 492 HC1 ?Hj V/° v"Nr^ O Exemplo 558 Me- ç ^NH (II) 468 2, 1 493 HC1 O °w//° 0 Exemplo 559 Me- ç ^NH (II) 484 1,96 494 HC1 / 1 °w° 0 Exemplo 560 Me- ç ^.NH (II) 468 2, 04 525 HCOOH O. P V' CT" Exemplo 563 Me- ç (I) 413 2, 00 526 °v P °crK Exemplo 564 Me- çr' ^NH (I) 430 2,50 527 Me Exemplo 681 Me- çr ^NH (III) 459 2,30 529 Ov O oCrK Exemplo 565 Me- Cf ^NH (IV) 444 2,5 530 HC1 ov p cr Exemplo 566 Me- Ç (II) 427 2, 00 243 (continuação)
Ex. N2 (a) r3so2- Material de Partida R20- R^H- Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 532 X /0/ Me N H Exemplo 570 Me- çr' /NH (V) 445 2,20 533 HC1 0% ,0 Me^ Exemplo 571 Me- QX /NH (II) 442 534 HCOOH X Me N ---- H Exemplo 572 Me- p yHH (I) 428 1, 8 535 HCOOH °v /° 54 (7 ΝΓ Exemplo 573 Me- φ'0"· ^,ΝΗ (I) 467 2,6 538 HC1 fe %,p °γγ5χ Exemplo 574 Me- ρχ /NH (II) 520 2, 83 568 Ο, 0 \\// ;:>rMery- o Exemplo 569 Me- p (VI) 526 2,60 578 HC1 O. ,° Exemplo 635 Me- ç (II) 385 2, 13 579 HC1 0. /° \\// Me Exemplo 636 Me- ç (II) 385 2,06 580 HC1 O. P MeX Me Exemplo 637 Me- ç (II) 399 2,22 244 (continuação)
245 (continuação)
246 (continuação)
Ex. Na (a) r3so2- Material de Partida R20- R^H- Método Isol. (b) LCMS MH+ LCMS Tr (min) 678 HC1 °. .o \\// Exemplo 642 Me- V ^NH (II) 405 2,38 679 HC1 O. /° \\// Exemplo 643 Me- V ^NH (II) 419 2,53 680 HC1 O. /° \\// Μθ'ι Me Exemplo 645 Me- CIV'^N ^NH (II) 433 2,67 (a) Forma de sal HC1 = cloridrato HCOOH = formato (b) Método de isolamento: (I) HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) (III) Processamento aquoso (IV) Troca iónica em SCX eluindo com amónia 2 M em metanol (V) Trituração com metanol e recolha do produto por filtração (VI) Cromatografia sobre sílica gel eluindo com misturas de metanol/acetato de etilo 247
Exemplo 495.
Cloridrato de 4-{[4-fluoro-3- (metiloxi)fenil]amino}-8-meti1-6-{[2-(2-oxo-l- pirrolidinil)etil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
nh2 CH. A uma solução de Exemplo 477 (0,03 g) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado 4-bromobutirato de etilo (0,01 mL, disponível de Aldrich) . A mistura foi aquecida a 120 °C, durante 48 h. O solvente foi evaporado in vacuo. A purificação por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,007 g). LC/MS Tr 2,3 min m/z 501 [MH+] .
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
R
248
Exemplo Número (a) R^H- Material de Partida LCMS MH+ LCMS Tr (min) 514 HC1 Exemplo 561 471 2,29 (a) Forma de sal HC1 = cloridrato
Exemplo 518. Sal de formato de 6-{ [2-(dimetilami-no)etil]sulfonil}-4-{ [4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}8-metil-3-guinolinacarboxamida
A uma mistura, mantida sob agitação, do Exemplo 477 (0,05 g) em N, N-dimetilf ormamida seca (1 mL) foi adicionado iodeto de metilo (0,033 g) e trietilamina (0,032 mL) e a mistura foi agitada, sob azoto, durante 18 h. A mistura foi aplicada directamente a um cartucho de SPE (1 g) e eluida com 4% de metanol em clorofórmio; o eluente foi evaporado in vacuo e o residuo purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,003 g) . LC/MS Tr 2,01 min, m/z 461 [MH+] 249
Exemplo 519. benzofuran-4-ilamino)-6-{[2-(dimetilamino)etil]sulfonil}-8-meti1-3-quinolinacarboxamida
Sal de formato de 4-(2,3-di-hidro-l- 0 Exemplo 519 foi preparado por um método semelhante ao Exemplo 518 a partir do Exemplo 422 para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,005 g)
LC/MS Tr 1,94 min, m/z 455 [MH+]
Exemplo 521. 4-{[4-Fluoro-3-(metiloxi)fenil]amino}-8-metil- 6-{[2-(metiloxi)etil]tio}-3-quinolinacarboxamida.
H3C.
O A uma solução N,N- dimetilformamida seca de Exemplo 337 (2 mL), sob azoto, (0,05 g) em foi adicionado 250 hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,015 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min, momento em que foi adicionado iodeto de metilo (0,0078 mL) ; a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h e o solvente evaporado in vacuo. 0 residuo foi partilhado entre clorofórmio e água, as camadas separadas por filtro sinterizado hidrófobo e a camada orgânica evaporada. 0 produto em bruto foi purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,025 g) . LC/MS Tr 2,46 min, m/z 416 [MH+] 0 seguinte foi preparado de um modo semelhante a partir do Exemplo 528:
Exemplo 571._4-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8- metil-6-{[2-(metiloxi)etil]tio}-3-quinolinacarboxamida
CH. 3 LC/MS Tr 2,40 min, m/z 410 [MH+] 251
Exemplo 523. 4-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-6-[(2- hidroxietil)sulfonil]-8-metil-3-quinolinacarboxamida
HO
CONH2
A uma solução de Exemplo 528 (0,05 g) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada oxona (0,311 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h antes de ser desactivada com solução aquosa de sulfito de sódio e extraida com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , concentrada in vacuo e a mistura foi purificada por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe, como um sólido branco (0,035 g) . LC/MS Tr 2,1 min m/z 428 [MH+] . 252
Exemplo 524,_4-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8- metil-6-{[2-(metiloxi)etil]sulfonil}-3-quinolinacarboxamida
A uma solução do Exemplo 523 (0,018 g) em N,N- dimetilformamida seca (1 mL) sob azoto foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,0017 g) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min, altura em que foi adicionado iodeto de metilo (0, 0026 mL) , a agitação continuou, durante 18 h, à temperatura ambiente e o solvente evaporado in vacuo. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água e a camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada. 0 produto em bruto foi purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) , para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0, 0024 g) . LC/MS Tr 2,3 min, m/z 442 [MH+] 253
Exemplo 536. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfinil)- 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
CH. A uma mistura contendo Exemplo 544 (0,10 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada oxona (0,253 g) . A mistura foi agitada, sob azoto, durante 3 h, à temperatura ambiente e foi, em seguida, desactivada com uma solução de sulfito de sódio (0,25 g) em água (10 mL) , diluída com água (30 mL) e extraida com acetato de etilo (2 x 30 mL). Os extractos orgânicos reunidos foram evaporados até à secura e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0, 028 g) . LC/MS Tr 2,24 min, m/z 503 [MH+] 254
Exemplo 537. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)- 4-[(3-hidroxifenil)amino]-8-metil-3-quinolinacarboxamida
CHj
Uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (1,0 M, 2,2 mL) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura gelada contendo o Exemplo 478 (0,35 g) em diclorometano (25 mL) sob azoto. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 h e foi, em seguida, tratada com uma outra porção de tribrometo de boro em diclorometano (1,0 M, 2,2 mL) e agitada durante mais 5 h. A mistura foi desactivada com metanol (10 mL) e evaporada até à secura ín vacuo. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (30 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 mL), o extracto orgânico evaporado até à secura in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,075 g). LC/MS Tr 2,46 min, m/z 505 [MH+] 255
Exemplo de Referência 575. 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]- fenil}sulfinil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} -3-quinolinacarboxamida
Uma mistura contendo o Intermediário 65 (0,15 g), paládio a 10% sobre carvão activado (0,04 g) e trietilamina (5 mL) em etanol (25 mL) e N, W-dimetilformamida (10 mL) foi hidrogenada, à temperatura ambiente, durante 4 h. A suspensão foi filtrada através de celite, o resíduo lavado com etanol/iV, W-dimetilf ormamida (3:1, 50 mL) e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,035 g). LC/MS Tr 2,32 min, m/z 489 [MH+] 256
Exemplo de Referência 545♦ 7-({3-[(Dimetilamino)carbonil]- fenil}sulfonil)-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} - 3-guinolinacarboxamida
Foi adicionada oxona (0,22 g) , em porções, a uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 575 (0,035 g) em N,N-dimetilformamida (4 mL) . A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, sob azoto, durante 24 h, foi adicionada uma outra porção de oxona (0,17 g) e a mistura agitada durante mais 5 h. A reacção foi desactivada com uma solução de sulfito de sódio (1,2 g) em água (15 mL) , diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etilo (3 X 30 mL). Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de camurça (0,035 g) . LC/MS Tr 2,66 min, m/z 505 [MH+] 257
Exemplo 576. sal de formato de 6-({5-[(dimetila- mino)carbonil]-3-piridinil}tio)-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fe-nil]amino}-3-quinolinacarboxamida
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 45 (0,47 g), Intermediário 69 (0,37 g), iodeto de cobre (0,06 g) e carbonato de potássio (0,47 g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (10 m) foi aquecida a 100 °C, sob azoto, durante 4 h. A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL). Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com água (2 X 200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e as camadas orgânicas secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,1 g). LC/MS Tr 2,35 min, m/z 488 [MH+] 258
Exemplo 547. Cloridrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfinil)-8-meti1-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} - 3-guinolinacarboxamida e
Exemplo 546. Cloridrato de 6-({5-[(dimetilamino)carbonil]-3-piridinil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino} -3-quinolinacarboxamida
Exemplo 547 Exemplo 546
Foi adicionada oxona (1,2 g) , em porções, a uma solução, mantida sob agitação, do Exemplo 576 (0,1 g) em N, iV-dimet ilf ormamida (6 mL) . A solução foi agitada, à temperatura ambiente, sob azoto, durante 2 h e, depois, desactivada com uma solução de sulfito de sódio (3 g) em água (30 mL) . A mistura foi diluida com água (25 mL) e extraida com acetato de etilo (4 X 50 mL) e as camadas orgânicas reunidas foram lavadas com água (2 X 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas ín vacuo. 0 resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) para dar Exemplo 546 como um sólido amarelo (0,010 g) e Exemplo 547 como um sólido amarelo (0,041 g).
Exemplo 546: LC/MS Tr 2,57 min, m/z 520 [MH+] 259
Exemplo 547: LC/MS Tr 2,12 min, m/z 504 [MH+]
Exemplo 586._Cloridrato_de_8-metil-4- [ (3-metil-5- isoxazolil)amino]-6-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
A uma suspensão, mantida sob agitação, de hidreto de sódio (0, 008 g; dispersão a 60% em óleo mineral) em N,N- dimetilformamida seca (1 mL) foi adicionada [(3-metil-5-isoxazolil)metil]amina (disponível de Aldrich) (0,020 g) e a mistura foi aquecida a 80 °C, durante 30 min. Foi adicionada uma suspensão do Intermediário 33 (0, 020 g) em N, JV-dimetilf ormamida seca (0,5 mL) e a mistura foi aquecida a 80 °C, durante 3 h. A mistura foi desactivada pela adição, gota a gota, de etanol (0,1 mL) . A mistura foi carregada num cartucho de 2 g de SCX, lavada com metanol e o produto eluído com amónia "880" a 10% em metanol. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,009 g) LC/MS Tr 2,23 min, m/z 361 [MH+] 260 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-8-
Exemplo 544. metil-4-{ [3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida
CH 3
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 45 (50 g) , Intermediário 28 (40 g) e carbonato de potássio (40 g) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (500 mL) foi purgada de ar (por evacuação do recipiente e reenchimento com azoto, três vezes) e deixada, sob azoto. Foi adicionado iodeto de cobre (I) (5 g) e a mistura foi aquecida, a 90 °C, durante 23 h. A mistura foi arrefecida até 20 °C e vertida para água (2,5 L). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco parcialmente por sucção. 0 sólido húmido foi dissolvido em clorofórmio (4 L) e lavado com solução de hidróxido de sódio 1 N (1 L), seguida de água (2 X 1 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado para deixar um sólido pegajoso. 0 sólido foi cristalizado de etanol quente (650 mL) para dar o composto em epígrafe como um sólido (45,1 g) . LC/MS Tr 2,60 min m/z 487 [MH+] . 261
Os seguintes foram preparados de um modo semelhante:
R
Ex. N2 (a) I^NH- r3s- Material de Partida Método de isolamento <b> LCMS MH* LCMS Tr (min) 562 O / <: a> O"' Intermediário 45 (I) 417 2,27 573 HC1 O / φ θ'·' Intermediário 35 (II) 435 2,56 574 ço /NH Me T T o — Intermediário 36 (III) 487 2,86 (a) Forma de sal: HC1 = cloridrato (b) Método de isolamento: (I) Processamento aquoso seguido de trituração com éter e filtração. (II) HPLC preparativa dirigida por massa (Método C). (III) Trituração com éter e filtração. 262 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}tio)-8-
Exemplo 544. metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-guinolinacarboxamida (síntese alternativa)
0 Intermediário 45 (5,0 g) , Intermediário 28 (2,89 g), iodeto de cobre (0,506 g) e carbonato de potássio (2,94 g) foram adicionados a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU, 25 mL) e a pasta resultante, mantida sob agitação, foi aquecida a 100 °C, sob azoto. A mistura foi agitada a 100 °C, durante 7 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitada, de um dia para o outro. Foram adicionadas DMPU (20 mL) e água (80 mL) contendopiridina (0,43 mL) e a pasta foi aquecida a 100 °C. À solução resultante foram adicionados núcleos de cristalização do Exemplo 544 e esta é agitada durante 1 h, a 100 °C. A suspensão foi arrefecida gradualmente ao longo de 6 h, deixando o produto cristalizar. 0 produto foi isolado por filtração, lavado com água (2 x 50 mL) e seco a 40 °C in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (3,9 g). LC/MS Tr 2,58 min m/z 487 [MH+] 263
Exemplo 478. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil) - 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-guinolinacarboxamida (síntese alternativa)
A uma solução de Exemplo 544 (29 g) em N,N-dimetilformamida (290 mL) , arrefecida num banho de água, foi adicionada oxona (87 g) , em porções, ao longo de 10 min. A mistura foi agitada durante 2 h, vertida, em seguida, para uma solução fria (5 °C) de metabissulfito de sódio (45 g) em água (2 L) . Depois de agitar durante 35 min, a mistura foi extraída com clorofórmio (2 L + 3 X 800 mL) . Os extractos de clorofórmio reunidos foram lavados com água (3 X 600 mL) e as lavagens aquosas foram extraídas com clorofórmio (600 mL) . As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado, para deixar um sólido que foi seco in vacuo, a 40 °C, durante 3 dias proporcionando o composto em epígrafe (27,8 g). LC/MS Tr 2,62 min m/z 519 [MH+] . O sólido foi cristalizado de etanol quente contendo 20% de água (5 L), para dar o composto em epígrafe (20,2 g). LC/MS Tr 2,62 min m/z 519 [MH+] . 264
Exemplo 478. 6-({3-[(Dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)- 8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-guinolinacarboxamida (processo alternativo)
ch3 A uma solução do Exemplo 544 (3,5 g) em ácido acético glacial (18 mL) e água (3,5 mL) foi adicionada oxona (5,76 g) em porções ao longo de 15 min. A mistura foi agitada durante 1,5 h a 20 °C e o excesso de oxona desactivado com uma solução de sulfito de sódio (0,545 g) em água (3,5 mL) . A mistura foi diluída com ácido acético glacial (11 mL) e água (21 mL) , aquecida a 90°, tratada, gota a gota, ao longo de 30 min com hidróxido de sódio aquoso 2 M (20 mL) e arrefecida até 25 °C ao longo de 30 min. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água (25 mL x 3) e seco in vacuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (3,0 g). LC/MS Tr 2,54 min m/z 519 [MH+] . 265
Exemplo 588. Sal de formato de 4-(2,3-di-hidro-l- benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfinil)-3-quinolinacarboxamida
CH3 A uma suspensão do Exemplo 577 (0,04 g) em metanol (10 mL) foi adicionado periodato de sódio (0,023 g) em água (0,2 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 dias e os solventes evaporados in vacuo. O resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método A) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,017 g) . LC/MS Tr 2,0 min, m/z 382 [MH+]
Exemplo 307. Cloridrato de 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-6-(metilsulfonil)-3-guinolinacarboxamida (síntese alternativa)
A uma
solução do Exemplo 577 (0,04 g) em
N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada oxona (0,337 g). A 266 mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 18 h e desactivada pela adição de solução de sulfito de sódio a 10% (15 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (50 mL) e a camada orgânica seca (Na2S04) e evaporada ín vacuo. 0 resíduo foi purificado utilizando HPLC preparativa dirigida por massa (Método C) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,018 g) . LC/MS Tr 2,2 min, m/z 398 [MH+]
Exemplo de Referência 688. 4-(2,3-Di-hidro-l-benzofuran-4- ilamino)-8-metil-7-(metiltio)-3-quinolinacarboxamida
CH,
Uma mistura, mantida sob agitação, do Intermediário 104 (0,50 g) , metanotiolato de sódio (0,35 g), carbonato de potássio (0,43 g) e iodeto de cobre (I) (0,025 g) em N,N-dimetilformamida seca (3 mL) foi aquecida a 100°, sob azoto, durante 18 h. A mistura foi arrefecida, vertida para água (50 mL) e agitada durante 15 min. O material sólido foi filtrado, seco in vacuo a 80°, durante 2 h e fervido em etanol:água 15:1 (50 mL) durante 30 min. O material insolúvel foi eliminado por filtração e o filtrado evaporado até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (0,163 g). 267 LC/MS Tr 2,40 min m/z 366 [MH+]
Exemplo de Referência 548. Cloridrato de 4-(2,3-di-hidro-l-benzofuran-4-ilamino)-8-metil-7-(metilsulfonil)-3-quinolinacarboxamida
O Exemplo 548 foi preparado a partir do Exemplo 688, por um método semelhante ao Exemplo 129, mas sem a adição de anisole à mistura reaccional, utilizando N,N-dimetilformamida: água 10:1 como solvente e purificando por HPLC preparativa dirigida por massa (método C). LC/MS Tr 2,50 min m/z 398 [MH+]
Lisboa, 27 de Dezembro de 2011 268

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração inalada compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (D em que: R1 é alquilo Ci_6; cicloalquiloC3-7 ou cicloalquilC3_7 (alquilCi_4)-, em que o cicloalquiloC3-7 está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de =0 e OH; cicloalquiloC4_7 fundido com um anel arilo; Arilo ou aril (alquilCi-6)-f em que o arilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquiloCi-6/· 1 alquilCi-gCONR6-, alquilCi-6CO-, halogéneo, -CF3, - (CH2) mOH, -OCF3, alcoxiCi-6-Λ alcoxiCi-6 (alquilCi-4)-/ alcoxiCi_6alcoxiC2-6-/· alcoxiCi-6carbonilo, -CN, R R NCO, R7R8N-, R9R10NCONR1;l-, HO (CH2) 2-eO-, R12R13NS02 (CH2) m-> (4-morfolinil) alcoxiloC2-6< -NR S02alquiloCi^6r ariloxilo, heteroarilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6) , C02H, R R N (alquilCi-4) ~r alcoxiCi-eCONR23 (CH2)m-, arilo (opcionalmente substituído com alquiloCi-6) ; Arilo fundido com um anel cicloalquiloC4-7 em que o anel cicloalquilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais =0; Arilo fundido com um anel heterociclilo em que o anel heterociclilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de =0, -COalquiloCi-4, alquiloCi-4; Heteroarilo ou heteroaril (alquilCi_6)-, em que o heteroarilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: alquiloCi_6, aril (alquiloCi_4) , alcoxiloCi_6, halogéneo, alcoxiCi_6CO; ou Heterociclilo opcionalmente fundido com um anel arilo ou heteroarilo. R2 é hidrogénio ou alquiloCi-6,· R34 é um grupo de fórmula: 2 (ύ r3^N em que R3 é alquiloCi-6/· opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de -OH, -NR16COR15, -NR17R18, -C02R24, alcoxiCi_6CONR25-, -CONR26R27, alcoxiCi_6-, alquilCi_6S02NR33- ou um grupo possuindo uma das seguintes fórmulas; O
    cicloalquiloC3-7; Arilo ou aril (alquilCi-6)-, em que o arilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilCi-6-/ halogeno-, alcoxiCi-e-, -C02R28, -CH2C02H, -OH, arilo (opcionalmente substituído com um grupo alcoxiloCi-6) , heteroarilo, -CONR29R30, cicloalcoxiloC3_7, cicloal- quilC3-7 (alcoxiCi-6)-CF3; Heteroarilo ou heteroaril (alquilCi_6)em que o heteroarilo está, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos alquiloCi-6 ou -CONR29R30; ou 3 Heterociclilo, o qual está, opcionalmente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de alquilCi_6-, alquilCi-gCO-, cicloalquilC3-7CO-, heteroarilCO- (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquilCi_4)-, alcoxiCi_6CO-, arilCO-, R31R32NCO-, alquilCi-6S02-, arilS02, -heteroar ilS02 (opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquiloCi-4 ou alquilCi-4C0NH-) o heterociclilo é ligado à unidade S(=0)n através de um átomo de carbono. m é 0-6 n é 0, 1 ou 2; R19 é hidrogénio ou alquiloCi-6: R20 é hidrogénio, alquiloCi-6, halogéneo ou alcoxiloCi-6; R4~18, R21~25, R28 e R3i-33 representam todos independentemente H, alquiloCi_6; R26 e R27 representam independentemente H, alquilo Ci_6, cicloalquiloC3^7 ou heterociclilo; R29 e R30 representam independentemente H, alquiloCi_6, opcionalmente, substituído com OH; η g ^ R e R em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; 4 R9 e R10 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; R17 e R18 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo tal como morfolina; R21 e R22, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; R26 e R27, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo; R29 e R30, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo tal como morfolina; R31 e R32, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem formar um anel heterociclilo.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é: 6-({3-[(dimetilamino)carbonil]fenil}sulfonil)-8-metil-4-{[3-(metiloxi)fenil]amino}-3-quinolinacarboxamida.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-2, a qual é um pó seco.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-3 compreendendo ainda um antagonista muscarinico.
  5. 5 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que o antagonista muscarínico é um brometo de ipatrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de tiotrópio.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o antagonista muscarínico é brometo de tiotrópio.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-6 compreendendo ainda um agonista do adrenorreceptor β2.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o agonista do adrenorreceptor β é um agonista do adrenorreceptor β2 de longa duração.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-8 para utilização no tratamento de doenças inflamatórias e/ou alérgicas.
  10. 10. composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-9 para o tratamento de COPD.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 para o tratamento de asma. Lisboa, 27 de Dezembro de 2011 6
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