DE2821410A1 - Aminoalkylbenzolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Aminoalkylbenzolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
KRAUS & WEISEERT
PATENTANWÄLTE
282U1Q
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IR 3AR D STRAS S E 15 · D-8000 MÜNCHEN 71 -TELEFON 0 8 9/79 7 O 77-79 7 O 78 · TELEX O5-212 15 6 kpat d
TELEGRAMM KRAUSPATENT
1889 WK/rm
ALLEN & HANBURYS LIMITED London / England
Aminoalkylbenzolderivate
nachträglich j geändert [
809848/0806
2821AlO
Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylbenzolderivate mit selektiver
Wirkung auf Histaminrezeptoren. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Anwendung in der Therapie. Die Erfindung betrifft
auch neue Zwischenprodukte, die bei den genannten Verfahren verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß bestimmte neue Aminoalkylbenzolderivate selektive E^-Antagonisten sind, und daß sie die Sekretion der
Magensäure, wenn diese durch Histamin-Hp-Rezeptoren stimuliert wird, hemmen (Ash und Schild - Brit. J. Pharmacol. Chemother,
1966, 22, 427). Ihre Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft
zu verhindern, wenn diese durch Histamin-Hp-Rezeptoren stimuliert wird, kann beim durchströmten Rattenmagen gezeigt werden,
wobei die Methode von Ghosh und Schild - Brit. J. Pharacol., 1958, 13,, 54 - verwendet wird, die in der nachstehend beschriebenen
Weise modifiziert worden ist. Die Fähigkeit dieser Verbindungen kann auch bei sich bei Bewußtsein befindenden
Hunden gezeigt werden, die mit Heidenhain-Taschen versehen sind, wobei die gleiche Methode verwendet wird, wie sie von
Black et al in "Nature" 1972, 236, 385, beschrieben wird. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen modifizieren durch Histamin
induzierte Kontraktionen von isolierter gastrointestinaler glatter Muskulatur nicht.
Verbindungen mit einer histamin-Hp-blockierenden Aktivität können
zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, wo eine Hypersekretion von Magensäure auftritt, beispielsweise bei
Magen- und Darmgeschwüren/ sowie zur Behandlung von allergischen Zuständen, für die Histamin ein bekannter Verursacher
ist. Sie können entweder allein oder in Kombination mit ande-
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ren Bestandteilen zur Behandlung von allergischen und entzündlichen
Zuständen, wie Urticaria, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind Aminoalkylbenzolderivate der allgemeinen Formel:
NAlk>
(I)
in der JL und Rp, die gleich oder verschieden sein können, für
Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen, die durch ein
Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N-, in der R/, die Bedeutung
Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unterbrochen ist, stehen oder R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt
sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der die Heterofunktionen -0- und -N- enthalten kann, R^ für Wasserstoff,
R4
Niedrigalkyl,NLedrigalkenyloder Alkoxyalkyl steht, X für -0-, -S- oder -CH2- oder -N-, worin R5 die Bedeutung Wasserstoff oder
Niedrigalkyl,NLedrigalkenyloder Alkoxyalkyl steht, X für -0-, -S- oder -CH2- oder -N-, worin R5 die Bedeutung Wasserstoff oder
Niedrigalkyl hat, steht, Y für =S, =0, =NRg oder =CHRy steht,
wobei Rg die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl,
Aryl, Arylsulfonyl oder Niedrigalkylsulfonyl hat, R^ für
Nitro, Niedrigalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Alk
für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
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282U10
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate, N-Oxide
und Biovorläufer von solchen Salzen und von solchen Salzen, bei denen die Substituenten, die an den Benzolring angefügt sind,
zueinander in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen.
Die hierin im Zusammenhang mit "Alkyl" verwendete Bezeichnung
"Niedrig" soll bedeuten, daß die Gruppe eine kleine Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, hat. Im Zusammenhang mit "Alkenyl" bedeutet diese Bezeichnung, daß die Gruppe vorzugsweise
3 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt. Die Bezeichnung "Aryl"
bedeutet vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie z.B. Phenyl, das mit einer oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder
Halogengruppen substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können einen Tautomerismus zeigen
und die Formel soll alle Tautomeren umfassen. Wenn Alk für eine verzweigtkettige Alkylengruppe steht, dann können optische
Isomere vorliegen. Die Formel soll in diesem Fall alle Diastereoisomeren und optischen Enantiomeren umfassen.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen R^ und R2
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt
sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
steht, η den Wert 0 oder 1 hat, Y für =S, =0, =CHN02
oder =NRg steht, wobei Rg die Bedeutung Wasserstoff, Nitro,
Cyano oder Alkylsulfonyl hat, R-* für Wasserstoff, Alkyl oder
Alkoxyalkyl steht und m und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen, bei denen die Seitenketten sich in meta-Stellung zueinander befinden.
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λς 282U 10
Bei einer bevorzugten Klasse von Verbindungen stehen die Substituenten
R^ und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder Methyl oder diese bilden zusammen mit dem Stickstoffatom
einen yrrolidinring, Alk steht für eine Methylengruppe, η
hat den Wert 0, Y steht für =CHN02 oder =NRg, wobei Rg die Bedeutung
Nitro, Cyano oder Methylsulfonyl hat, R, steht für
Viasserstoff oder Methyl, m hat den Wert 3 und X steht für Sauerstoff.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen sind die folgenden Verbindungen:
N-Methyl-N'-[2-[[3- (N, N-dimethylaminomethyl) -phenyl ]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Methyl-N *-[2-[[3-(N-methylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Methyl-N'-[3-[3-(N-methylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Methyl-Nf-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Nitro-Nf-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Cyano-N'-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Methyl-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
N-Methansulfonyl-N!-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen
Säuren physiologisch annehmbare Salze. Besonders gut geeignete Salze sind z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und SuI-
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fate sowie die Acetate, Maleate und Fumarate. Die Verbindungen können auch Hydrate bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, topisch oder parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist die orale Route. Die Verbindungen können in Form einer Base oder eines physiologisch
annehmbaren Salzes verwendet werden. Im allgemeinen werden sie zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel
in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. herkömmlichen Antihistaminika, verwendet
werden, wenn dies erforderlich ist. Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung sehr zweckmäßig
in Form von Kapseln oder Tabletten, die auch Tabletten mit verzögerter Freigabe sein können, vorliegen. Die Zusammensetzung
kann auch die Form von Dragees einnehmen oder sie kann in Sirupform vorliegen. Geeignete topische Zubereitungen
sind z.B. Salben, Lotionen, Cremes, Pulver und Sprays.
Eine geeignete Tagesdosis für die orale Verabreichung liegt in der Gegend von 10 mg bis 2 g pro Tag in Form von Dosiseinheiten
mit 2 mg bis 200 mg pro Dosiseinheit.
Die parenterale Verabreichung kann durch Injektionen in Intervallen
oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Injektionslösungen können 1 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
Für die topische Anwendung kann ein Spray, eine Salbe, eine Creme oder eine Lotion verwendet werden. Die Zusammensetzungen
können eine wirksame Menge des Wirkstoffs, z.B. etwa 11/2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
enthalten.
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4> 282H1O
Die obigen Zusammensetzungen können für die Human- oder Veterinärmedizin
geeignet sein.
Die Verbindungen der Formel I können in der Weise hergestellt werden, daß man ein primäres Amin der Formel:
(CH2)nX(CH2)mNH2
(worin R^, R2, Alk, n, X und m die oben angegebenen Bedeutungen
haben) mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, die Gruppe -CNIffU einzuführen, wobei R, und Y die oben ange-
Il ■> ■>
Y
gebenen Bedeutungen haben.
gebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen, die dazu imstande sind, die Gruppe -CNHR, ein-
Il ■>
zuführen, sind Isocyanate R3NCO, Isothiocyanate RzNCS oder
Verbindungen der Formel:
.NHR3
worin Q für eine Gruppe =NRg oder =CHRy steht und P für eine
verlassende Gruppe, wie z.B# Halogen, Thiomethyl, 3,5-Dimethylpyrazolyl
oder Alkoxy, jedoch vorzugsweise Thiomethyl, steht.
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282U10
Die Reaktion mit dem Isocyanat oder Isothiocyanat kann in der Weise durchgeführt werden, daß man das Amin II und das Isocyanat
in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, stehen läßt. Die Reaktion des Amins II mit einer Verbindung der Formel III kann
in der Weise durchgeführt werden, daß man die Reaktionsteilnehmer bei erhöhter Temperatur, z.B. 100 "bis 1200C, zusammenschmilzt.
Wenn Q für =NRg steht, dann kann die Reaktion zwischen
dem Amin II und einer Verbindung III auch in einem Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Äthanol, bei erhöhten Temperaturen
durchgeführt werden. Wenn Q für =CHRy steht, dann können das
Amin II und die Verbindung III in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur gerührt werden.
Wenn R^ für Wasserstoff steht, dann können Alkalimetallcyanate
und -thiocyanate verwendet werden, wobei man die Reaktion bei erhöhter Temperatur vornimmt. Alternativ können organische Isocyanate
und Isothiocyanate verwendet werden, wie z.B. Äthylcarbonisothiocyanatidat,
gefolgt von einer basischen Hydrolyse.
Bei einem Alternativverfahren wird ein Amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel:
(IV)
umgesetzt, worin P und Q die obigen Bedeutungen haben und P1
die gleiche Bedeutung wie P haben kann oder, wenn Q für =CHN
steht, eine Gruppe -S-A sein kann, wobei A für eine Niedrig-
alkylgruppe, z.B. Methyl, steht.
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Die resultierende Verbindung der Formel:
282U1Q
■ NAHc
(V)
(CH9) X(CH9)MIC-P
2'nf
kann sodann mit einem Amin FUNHL zu der Verbindung der Formel
I umgesetzt werden. Beide Reaktionsstufen können in einem Lösungsmittel,
z.B. Äthanol oder Acetonitril, bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis Rückflußtemperatur vorgenommen
v/erden.
Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen η den Wert 1 hat,
X für Schwefel steht und die anderen Gruppen die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß, wenn beide Substituenten
R^ und Rp Wasserstoff sind, Y eine andere Bedeutung
als -CBR7 hat, können ebenfalls aus Verbindungen der Formeln
VI oder VII unter Verwendung eines Thiols der Formel VIII hergestellt werden.
CH9L
R2
NAIk
CH2OH
(VI)
HS(CH9) NHCNHR,
(VII)
(VIII)
Il
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i0 282U10
In der obigen Formel VI steht L für eine verlassende Gruppe, z.B. Halogen, wie Brom, oder eine Acyloxy-, z.B. Acetoxygruppe
Wenn Verbindungen hergestellt werden sollen, bei denen R1 und
R2 für Wasserstoff stehen, dann wird die Aminogruppe NR1R2 in
Verbindungen der Formeln VI und VII geschützt, beispielsweise im Fall eines primären Amins mit einer Ehthalimidogruppe. In
diesem Falle kann die Schutzgruppe in einer geeigneten Stufe bei der Reaktion unter Verwendung eines primären Amins oder
eines Hydrazins, z.B. von Methylamin oder Hydrazinhydrat, entfernt werden.
Die Reaktion zwischen einem Thiol VIII und einer Verbindung
der Formel VT wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, bei Raumtemperatur in einem organischen
Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, vorgenommen. Die Reaktion zwischen einem Thiol VIII und einer Verbindung der
Formel VII wird vorzugsweise bei 00C in einer Mineralsäure,
z.B. konzentrierter Salzsäure, durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien
der Formel VI können aus Alkoholen der Formel VII durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen Y für Schwefel steht und R1 und R2
eine andere Bedeutung als Viasserstoff haben, sieht die Behandlung des Amins II mit Schwefelkohlenstoff und die anschließende
Umsetzung mit einem Chloroformiatester, z.B. Äthylchloroformiat,
zu einem Isothiocyanat der Formel:
(CH2)nX(CH2)mNCS
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- 2Θ -
vor. Wenn die resultierende Verbindung der Formel IX mit einem Amin RJNHp, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie
Acetonitril, umgesetzt wird, dann ist das Produkt eine Verbindung der Formel I, bei der Y für Schwefel steht und R. und
R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Verbindungen der Formel I, bei denen Y für eine Gruppe =NCN steht, können aus Verbindungen der Formel I, bei denen Y die
Bedeutung Schwefel hat, in der Weise hergestellt werden, daß man letztere Verbindungen mit einem Schwermetallcyanamid, wie
demjenigen von Silber, Blei, Cadmium oder Quecksilber, vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung, erhitzt.
Wenn die Gruppen R1 und Rp in Verbindungen der Formel I, bei
denen Y eine andere Bedeutung als ^S hat, Wasserstoff sind,
dann können sie in Alkyl- oder Aralkylgruppen durch Umsetzung beispielsweise mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid umgewandelt
werden. Wenn Verbindungen, bei denen R^ und/oder R2
für Methylgruppen stehen, gewünscht v/erden, dann kann gemäß einer Alternative Ameisensäure und Formaldehyd, beispielsweise
gemäß der Eschweiler-Clarke-Reaktion, eingesetzt werden.
Bei der obigen Besprechung der Verfahren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verfügbar sind, wurden primäre
Amine der Formel II genannt. Diese Amine sind neue Verbindungen. Die Erfindung soll auch solche Verbindungen und ihre
Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren
einschließen. Diese Zwischenprodukte können nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden, die unten beschrieben werden
sollen.
Amine der Formel II, bei denen X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können aus Verbindungen der Formel:
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— -efT" "
282U10
(CH9) XH
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R8 die Gruppe
R1R2NAIk oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe ist
und η die oben angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung in Gegenwart einer Base, z.B. von Natriumhydrid, mit Verbindungen
der Formel:
L'(CH2)m¥ (XI)
worin L1 die oben für L angegebene Bedeutung hat oder zusätzlich
für eine SuIfonyloxygruppe, z.B. Mesyloxy-oder Tosyloxygruppe,
stehen kann, m die obige Definition hat und ¥ für eine Gruppe -NH2 oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe
steht, hergestellt werden. Wenn ¥ eine geschützte Aminogruppe, z.B. Phthalimido, ist, dann kann dieSchutzgruppe anschließend
durch die oben beschriebenen Maßnahmen entfernt werden.
Gruppen, die in die Gruppe R1R2NAIk umwandelbar sind, sind z.B.
Aldehyd-, Nitril-, Carbonsäure- oder Amidgruppen und Phthalimidogruppen.
So kann z.B. die Gruppe -CHO durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines Amins R1R2NH umgewandelt werden.
Gleichermaßen kann eine Carbonsäuregruppe in die entsprechende Säurehalogenid- oder Estergruppe umgewandelt werden,
die hierauf mit einem Amin R1R2NH umgesetzt wird, woran
sich eine Reduktion des so gebildeten Amids mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid unter Erhalt einer Gruppe R1R
anschließt.
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282U10
Amine der Formel II, bei denen η den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können durch Umsetzung einer
Verbindung derPormeln VI oder VII mit einer Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe -X(CHp)n-NHo einzuführen, wobei
X für Sauerstoff oder Schwefel steht und m die oben angegebene
Bedeutung.hat, hergestellt werden. Wenn eine Verbindung der Formel VI verwendet wird, dann ist die Anwesenheit einer Base
zweckmäßig. Wenn eine Verbindung.der Formel VII verwendet wird,
dann erfolgt die Reaktion unter sauren Bedingungen.
Amine der Formel II, bei denen η den Wert 1 hat, m den Wert hat und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, können in der
Weise erhalten werden, daß man eine Verbindung der Formel X, worin η den Wert 1 hat und X für Sauerstoff oder Schwefel
steht, mit Äthylenimin behandelt.
Amine der Formel II, in denen η den Wert O hat, m den Wert 3
hat und X für Sauerstoff steht, können aus dem entsprechenden Nitril der Formel:
(CH2)2CN
durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Rhodium auf Aluminiumoxid, erhalten v/erden.
Eine Verbindung der Formel XII kann aus einem Phenol der Formel!
(XIII)
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worin Rg eine Gruppe ist, die in R-R2NAIk, beispielsweise ein
Aldehyd, umwandelbar ist, durch Umsetzung mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base, z.B. methanolischen Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
hergestellt werden.
Amine der Formel II, worin X für eine Methylengruppe steht, können
aus Verbindungen der Formel:
CH2CH2COOH (XIV)
worin RQ beispielsweise eine Gruppe R^R2NAIk oder eine Carboxamido-
oder Nitrilgruppe ist, durch Standardmethoden hergestellt werden. So ergibt z.B. die Reaktion des abgeleiteten
Säurechlorids oder Esters einer Verbindung der Formel XIV mit Ammoniak und die anschließende Reduktion des resultierenden
Amids ein Amin der Formel II, worin X für -CH2- steht, η den
Wert 0 und m den V/ert 2 hat.
Eine alternative Reduktion einer Verbindung der Formel XIV, worin RQ beispielsweise für eine Gruppe R^R2NAIk oder eine
Carboxamid- oder Nitrilgruppe steht, mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid ergibt einen Alkohol der Formel:
NAl
CH2CH2CH2OH (χν)
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2Γ
282H10
der in eine Verbindung der Formel:
(XVI)
worin RQ für R1R2NAIk steht und L1 die oben angegebene Bedeutung
hat, umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel XVI können sodann mit Ammoniak umgewandelt
werden, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei dem X für -CHp- steht, η den Wert 0 hat und m den Wert 2
hat. Die Reaktion einer Verbindung der Formel XVI mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Kaliumcyanid, ergibt eine Verbindung
der Formel:
CH2CH2CH2CN
(XVII)
die sodann mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden kann, wodurch ein Amin der Formel II erhalten wird, bei
dem X für -CHo- steht und die Summe von m + η = 3 ist. Alternativ
kann eine Verbindung der Formel XVII zu einer Verbindung der Formel:
(XVIII)
CH2CH2CH2COOH
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QL
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hydrolysiert werden, die sodann in ein Amin der Formel II, worin X für -CH2- steht und die Summe von m + η = J5 ist, umgewandelt
werden kann, beispielsweise durch Umsetzung von Ammoniak mit dem abgeleiteten Säurechlorid und anschließende
Reduktion, wie oben beschrieben.
Amine der Formel II, bei denen η den Yfert 0 hat und X für
eine Gruppe -NH- steht, können aus Ausgangsmaterialien der Formel:
(XIX)
worin Rq für eine Gruppe steht, die in eine Gruppe R,. RpNAIk,
0
It
z.B. R^RpNC-, umwandelbar ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung
der Formel XI und anschließende Entfernung von etwaigen Schutzgruppen und Reduktion der Amidfunktion hergestellt
werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel XIV können beispielsweise durch katalytische Reduktion von Verbindungen der Formel XX
mit gleichzeitiger oder nachfolgender Modifizierung der Aldehydfunktion erhalten werden.
OCII
(XX)
Yfenn beispielsweise die Reduktion in Gegenwart eines Amins
R1RpNH durchgeführt wird, dann kann der Aldehyd in eine Gruppe
R^RoNCHp umgewandelt werden.
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2> 282U10
Bei den Reaktionen, die oben zur Herstellung von Aminen der Formel II beschrieben wurden, ist es gewöhnlich vorzuziehen,
Zwischenprodukte zu verwenden, die die gewünschte R^RpNAIk-Gruppe
oder eine geschützte Form davon, z.B. Phthalimido, enthalten. Es können jedoch auch Zwischenprodukte genommen werden,
die eine Gruppe enthalten, die in die genannte Gruppe R1RpNAIk umwandelbar ist, und diese Gruppe kann in einer beliebigen
geeigneten Stufe der Gesamtherstellung in R1RpNAIk umgewandelt
werden.
Wenn beide Substituenten R1 und Rp in Zwischenprodukten zu Aminen
der Formel II Wasserstoff sind, dann kann die primäre Aminofunktion bei einer beliebigen Stufe der obigen Reaktion beispielsweise
als Phthalimidogruppe geschützt werden und die Schutzgruppe kann in einer geeigneten Stufe durch die oben beschriebenen
Maßnahmen entfernt werden.
Wenn R1 und/oder Rp in Zwischenprodukten zu Aminen der Formel
II Wasserstoff sind, dann können sie erforderlichenfalls in Alkyl- oder Aralkylgruppen umgewandelt werden, wobei z.E« ein
Alkyl- oder Aralkylhalogenid verwendet wird. Wenn R1 und/oder
Rp die Bedeutung Methyl haben, dann kann eine Umsetzung mit
Formaldehyd und Ameisensäure gemäß der Eschweiler-Clarke-Reaktion
geeignet sein.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Herstellungsbeispiele
1 bis 6 beschreiben die Herstellung der Ausgangsmaterialien. Die Beispiele A bis F beschreiben die Herstellung
der Zwischenprodukte der Formel II und die Beispiele 1 bis 8 die Herstellung der Verbindungen der Formeln V und I.
In den Beispielen wurde wie folgt verfahren:
1) Dünnschichtchromatographische Messungen (TLC-Messungen)
wurden auf Kieselgelplatten mit einer Dicke von 0,25 mm,
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die auf einem Kunststoffträger befestigt waren, durchgeführt.
2) Die NMR-Werte sind als X-Werte angegeben.
3) Die Destillationsdrücke wurden als mm Hg gemessen. Herstellungsbeispiel 1
3- (1-Pyrrolidinylmethyl)-phenol
Natriumborhydrid (15,2 g) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzaldehyd
(48,8 g) und Pyrrolidin (66,4 ml) in Äthanol gegeben. Nach 18 h wurde das Äthanol entfernt und das zurückgebliebene
Öl wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde sodann mit Ammoniak alkalisch
gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Beim Eindampfen der organischen Extrakte wurde die genannte Verbindung als grauweißer Feststoff (21,4 g), Fp 100 bis 1020C, erhalten. TLC Kieselsäure;
Methanol; 0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,48.
(a) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol
(1) 3-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch aus Thionylchlorid (88 g) und Benzol-1,3-dicarbonsäure-monomethylester
(33 g) wurde 1,5h lang auf 1000C erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde abdestilliert,
wodurch ein Öl zurückblieb, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das öl wurde in Dioxan zu einer kalten Lösung von
wäßrigem Dimethylamin (40%; 56 ml) in Dioxan gegeben und es
wurde 1 h lang bei 5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Chloroform extrahiert.
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282 1 4 1 Q
Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl (36 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure· Äthylacetat, Rf
0,8. NMR (CDCl3) 1,8 m (2H); 2,2 bis 2,7 m (2H); 6,1 s (3H);
6,95 s(6H).
(i)(b) Das obige Beispiel wurde wiederholt, wobei der Ester
(70 g) und 25%iges wäßriges Methylamin (118 ml) verwendet wurden. Es wurde 3-(N-Methylaminocarbonyl)-benzoesäure-methylester
(54 g), Pp 128 bis 1300C, erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat,
Rf 0,57.
(2) 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol
3-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-benzoesäure-methylester (36 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde zu Lithiumaluminiumhydrid
(16,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 60°C erhitzt, abgekühlt und mit Wasser
behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wurde
mit Natriumhydroxid alkalischegemacht und mit Chloroform extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein Öl (16 g), Kp 95 bis 1000C (0,1 mm), erhalten
wurde. TLC Kieselsäure/Methanol, Rf 0,57.
(2)(b) Das obige Beispiel wurde unter Verwendung von 25 g des Esters von (b) oben wiederholt, wobei 3-(N-Methylarainomethyl)-benzolmethanol
(9,2 g), Kp 110 bis 115°C (0,02 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Methanol, Rf 0,36.
(a) 2- f 3- f 3- (N, N-Dimethylaminomethyl) -phenoxy "|-propyl ]-1 H-isoindol-1.3-(2H)-dion
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3D
Ein Gemisch aus 80% Natriumhydrid (2,2 g) und 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol
(6,95 g) in trockenem Dimethylformamid wurde 2 h bei 5°C gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid (12,2 g)
wurde hierauf zugesetzt und nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Das
Eindampfen der getrockneten organischen Extrakte lieferte die genannte Verbindung als gelbes Öl (13 g). TLC Kieselsäure;
Äthylacetat, Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207°C
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phenol (A) und dem entsprechenden Bromalkylphthalimid
(B) hergestellt:
(b) A (14 g) + B (21,5 g) lieferte 2-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(21,4 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,880 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,46.
FP (Oxalatsalz) 167 bis 169°C.
(c) A (5 g) + B (9,3 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(8,7 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1 ), Rf 0,56, Fp (Oxalatsalz) 169 bis 1700C.
(d) A (5 g) + B (8,1 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(5g), Fp 59 bis 60°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:
0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,45.
(e) A (2,0 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4-[3-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(2,8 g), Fp 52 bis 53°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser: 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,55.
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Vl
(f) A (2,2 g) + B (3,2 g) lieferte 2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(2,5 g), Kp 2500C (0,1 mm). TLC Kieselsäure:Äthylacetatrlsopropanol:
Wasser:Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,5.
(g) A (2,2 g) + B (3,4 g) lieferte 2-[4~[3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-phenoxy
]-butyl ]-1 H-isoindol-1,3- (2H) -dion (2,6 g),
Kp 2250C (0,04 mm), TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:
Wasser:0,88 Ammoniak, Rf 0,5.
(h) A (7,0 g) + B (14,1 g) lieferte 2-[4-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion,
Oxalatsalz (3,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1),
Rf 0,5.
(i) A (5 g) + B (9,7 g) lieferte 2-[3-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(7,1 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,5, Fp
(Oxalatsalz) 166 "bis 1700C.
(a) 2-f2-f3-(N.N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenol (5,0 g), 8O?6iges Natriumhydrid
(1,2 g) und 2-[2-(4-Methylbenzolsulfonyl)-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)~dion
(13 g) wurden in Dimethylformamid auf 900C erhitzt. Nach 12 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
und in Eiswasser gegossen sowie mit Äther extrahiert. Beim Abdampfen des organischen Lösungsmittels wurde das Produkt als
viskoses gelbes Öl (5,2 g) erhalten. TLC Kieselsäure; Methanol: Äthylacetat (1 : 1), Rf 0,37. Fp (Oxalatsalz) 166 bis 1670C
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Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phenol (A) und 2~[2-(4-Methylbenzolsulfonyl)-äthyl]-iH-isoindol-1,3-(2H)-dion
(C) hergestellt:
(b) A (5 g) + C (11,7 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(2,4 g), Fp 84 bis 85°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:
0,88 Ammoniak, Rf 0,45.
(c) A (2,2 g) + C (4,2 g) lieferte 2-[2-[3-(N,N-Dimethylaminopropyl)-phenoxy]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(0,5 g). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,880 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,45.
(a) 2-Γ3-Γ3-(N.N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylj-1H-
isoindol-1,3-(2H)-dion
(1) 2-f3-f3-(FormYl)-phenoxy1-propyl1-1H-l3oindol-1.3-(2H)- dion
(1) 2-f3-f3-(FormYl)-phenoxy1-propyl1-1H-l3oindol-1.3-(2H)- dion
3-Hydroxybenzaldehyd (0,61 g), 3-Brompropy!phthalimid (1,31 g)
und Kaliumcarbonat wurden 16 h in Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen,
um die genannte Verbindung (1,37 g) auszufällen. Diese wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 102 bis 104°C. TLC Kieselsäure:
Methanol: Toluol (1 : 9), Rf 0,65.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
(i)(b) 4-Hydroxybenzaldehyd (5 g) und das entsprechende Phthalimid
(10,4 g) lieferten 2-[2-[4-(Formyl)-phenoxy]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(1,3 g), Fp 131,5 bis 133,50C TLC Methanol Chloroform (1 : 100), Rf 0,5.
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— 3p. —
282H10
(1)(c) 2~Hydroxybenzaldehyd (6,1 g) und das entsprechende Phthalimid
(12 g) lieferten 2-[4-[2-(Formyl)-phenoxy]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(12,2 g),Fp 99,5 bis 1010C. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,8.
(2) 2-f 3-f3-(N.N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy1-propyl1-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(132 g) tmd 33%iges äthanolisches Dimethylamin (300 ml) wurden
bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Äthanol über 10%
Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch die genannte
Verbindung als gelbes Öl (142 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure
(Äthylacetat), Rf 0,35, Fp (Oxalatsalz) 204 bis 207°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus 33%igem
äthanolischen Dimethylamin und dem entsprechenden Phthalimid (P) hergestellt:
(2)(b) P (1,2 g) + 33#iges äthanolisches Dimethylamin (20 ml)
lieferten 2-[2-[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)~dion
(1,3 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,3.
(2)(c) P (10 g) + 33%iges äthanolisches Dimethylamin (50 ml)
lieferten 2-[4-[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(7 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,55, Fp (Oxalatsalz) 162 bis 163°C.
2-f3-Γ Γ3-(N.N-Dimethylaminomethyl)-phenyl1-thio1-propyl1-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
809848/0806
(1) Dlthio-bis-3,3 '—Ν, N-dimethylbenzolcarboxamid
Dimethylamin (57 ml) in 1OIuOl wurde bei 5°C zu 3,3f~Dithio-(chlorcarbonyl)-benzol
(46 g) in Toluol gegeben. Nach 4 h wurde Wasser zugesetzt und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Beim Eindampfen der Extrakte wurde das Produkt als oranges Öl (49 g) erhalten. NMR (CDCl3) 2,4 bis 2,8 m (8H);
7,05 br (12H).
7,05 br (12H).
(2) Dithio-bis-3,3'-Ν,Ν-dimethyrbenzolmethanamin
3,3'-Dithio-N,N-dimethylbenzolcarboxamid (48 g) in trockenem
Äther wurde zu Lithiumaluminiumhydrid (20 g) in trockenem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt,
abgekühlt, mit Wasser behandelt und filtriert. Das Filtrat
wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein farbloses Öl (8,8 g),
Kp 25O0C (0,1 mm), erhalten wurde. NI-IR (CDCl3) 2,5 bis 2,9 m (8H); 6,66 s (4H); 7,8 s (6H).
wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und destilliert, wodurch ein farbloses Öl (8,8 g),
Kp 25O0C (0,1 mm), erhalten wurde. NI-IR (CDCl3) 2,5 bis 2,9 m (8H); 6,66 s (4H); 7,8 s (6H).
(3) 2-1'3- Γ l"3- (N. N-Dimethylaminomethyl)-phenyl 1-thio ]-propyl1-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
80%iges Natriumhydrid (2,3 g) und Dithio-bis-3,3'-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(7,8 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Dimethylformamid 24 h lang gerührt. N-(3-Brompropyl)-phthalimid
(12,6 g) wurde sodann zugesetzt. Nach 24 h wurde das
Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Äthylacetat/Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als helloranges Öl (11,3 g) erhalten wurde. NMR (CDCl,) 2,0 bis 2,4 m (4H); 2,6 bis 2,9 m (4H); 6,15 t (2H); 6,59 s
(2H); 7,02 t (2H); 7,75 s (6H); 7,98 m (2H).
Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Äthylacetat/Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als helloranges Öl (11,3 g) erhalten wurde. NMR (CDCl,) 2,0 bis 2,4 m (4H); 2,6 bis 2,9 m (4H); 6,15 t (2H); 6,59 s
(2H); 7,02 t (2H); 7,75 s (6H); 7,98 m (2H).
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3- (3-Amino-propoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat
(1) 3- f 3- (Formyl) -phenoxy "j-propionitril
Eine Lösung von m-Hydroxybenzaldehyd (30,5 g) in Acrylnitril
(265 ml) und 40% methanolisches Benzyltrimethylammoniumhydroxid
(5 ml) wurde 20 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Äther (500 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit
5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum eingedampft, wodurch ein klares farbloses Öl (32 g) erhalten wurde. TLC Kieselsäure, Chloroform, Rf 0,4.
(2) 3-(2-Cyanoäthoxy)-N-methylbenzolmethanamin-hydrochlorid
Eine Lösung von 3-i3-(Formyl)-phenoxy]-propionitril (8,75 g)
in einem Gemisch aus 33^igem äthanolischen Methylamin (50 ml) · und Äthanol (200 ml) wurde bei Raumtemperatur mit 5% Palladiumoxid
auf Holzkohle (0,8 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch
filtriert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen. Das äthanolische Filtrat und die Waschwässer wurden kombiniert,
eingeengt und mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch
aus Äthanol und Äther in Form von farblosen Plättchen (7,9 g), Fp 125 bis 128°C, umkristallisiert.
Analyse gefunden: C 58,1; H 6,5; N 12,3; theoretische Werte
für C11H15ClN2O: C 58,3; H 6,5; N 12,3590.
(3) 3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat
Eine Lösung von N-Methyl-[3-(2-cyanoäthoxy)-benzolmethanamin-
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hydrochlorid (5,39 g) in Methanol (50 ml) wurde durch eine Säule mit einem basischen Ionenaustauscher (Amberlyst A-26)
eluiert. Das Eluat wurde eingedampft, wodurch die freie Base als farbloses Öl erhalten wurde. Die freie Base wurde in Äthanol
(500 ml) und 0,88 Ammoniaklösung (25 ml) aufgelöst und mit 5% Rhodium auf Aluminiumoxid (2,5 g) bei Raumtemperatur unter
einem Druck von 2,81 kg/cm von Wasserstoff 6 h lang geschüttelt. Die resultierende Suspension wurde filtriert, im Vakuum
eingedampft und der Rückstand wurde in Äthanol aufgelöst und mit überschüssiger äthanolischer Oxalsäure behandelt. Das ausgefällte
Dioxalatsalz (6,56 g) wurde abfiltriert und getrocknet, Fp 196 bis 1980C. TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak
(99 : 1), Rf 0,1.
3-(3-Aminopropoxy)-N-methylbenzolmethanamin-dioxalat
2-[3-[3-(Formyl)-phenoxy]-propylJ-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(8,5 g) wurde in 33%igem äthanolischen Methylamin (300 ml) 1 h lang gerührt und sodann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
in Äthanol über 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Die Lösung wurde filtriert, zur Trockene im Vakuum eingedampft und
in Äthanol (50 ml) aufgelöst. Die äthanolische Lösung wurde mit überschüssiger äthanolischer Oxalsäure behandelt und der
resultierende Niederschlag wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, wodurch die genannte Verbindung in Form von farblosen
Körnern (3,9 g), Fp 196 bis 1980C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure;
Methanol:0,88 Ammoniak (20 : 1), Rf 0,1.
(a) 3~ (3-Aminopropoxy )-N,N-dimethylbenzolmeth»r'»m1l jn
2-[3-L3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-
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1,3-(2H)-dion (25 g) wurde mit 30# äthanolischem Methylamin
(150 ml) behandelt. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde Äther (100 ml) zugesetzt und ein Feststoff wurde abfiltriert. Das
Filtrat wurde destilliert, wodurch die genannte Verbindung als gelbes Öl (12,3 g), Kp 102 bis 112°C (0,2 mm), erhalten wurde.
TLC Kieselsäure: Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak,
Rf 0,25.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (5,4 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(0,45 g). TLC Kieselsäure; Methanol/Ammoniak (80 : 1), Rf 0,04. NMR (CDCl3) 2,8 bis 3,1 m (4H); 6,05 t (2H); 6,55 s
(2H); 6,98 t (2H); 7,80 s (6H); 8,4 br, s (2H).
(c) C (2,9 g) lieferte 4-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin-bis-oxalatsalz
(0,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak, Rf 0,17. NMR (D2O) 2,5 bis 2,9 m (4H); 5,7 s
(2H); 5,8 m (2H); 6,85 m (2H); 7,12 s (6H); 8,09 m (4H).
(d) C (6,6 g) lieferte 4-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin-bis-oxalatsalz
(1,2 g). NMR (D2O) 2,5 bis 2,87 m (4H); 5,72 s (2H); 5,75 t (2H); 6,7 t (2H); 7,13 s (6H); 7,78
m (2H).
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-N,N~dimethylbenzolmethanamin
2-[3-[3-(N,N-Diraethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(90 g) und 30%iges wäßriges Methylamin (200 ml) wurden auf 8O0C erhitzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit 5N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und
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mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde destilliert,
wodurch die genannte Verbindung als hellgelbes Öl (43,1 g), Kp 102 bis 112°C (0,2 mm), erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat
:Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 ; 2), Rf
0,25.
Die folgenden Verbindungen vmrden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (6,7 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(1,2 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak
(80 : 1), Rf 0,24.
(c) C (2,6g) lieferte 3-L 3-(1-Pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propylamin,
isoliert als Bis-oxalatsalz (1,3 g), Fp 184 bis 185°C
TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (19 : 1), Rf 0,3.
(a) 3-(3-Aminopropoxy)-'N<N-dimethylben2olmethanamin
2-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion
(12,2 g) und Hydrazinhydrat (2,1 ml) wurden 3 h lang am Rückfluß in Äthanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde
abgekühlt, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wodurch das Produkt als farbloses Öl (2 g), Kp 1270C (0,6 mm),
Fp (Hydrochloridsalz) 212 bis 215°C, erhalten wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Phthalimid (C) hergestellt:
(b) C (2,8 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin
(1,7 g), Kp 135°C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat :Isopropanol:Wasser:0,08 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf
0,3.
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(c) C (4,2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylben~
zoläthanamin (2 g), Kp 950C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,83
Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,3.
(d) C (2,5 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzoläthanamin
(0,9 g), Kp 1500C (0,04 mm). TLC Kieselsäure, Äthylacetat:
Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak, Rf 0,3.
(e) C (0,5 g) lieferte 3-(2-Aminoäthoxy)~N,N-dimethylbenzolpropanamin
(0,26 g), Kp 1300C (0,03 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:
Wasser :Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2), Rf 0,45.
(f) C (2 g) lieferte 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin
(0,95 g), Kp 1600C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat
:Wasser:Isopropanol:0,88 Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2), Rf
0,3.
(g) C (2 g) lieferte 3-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolpropanamin
(1,05 g), Kp 1300C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Äthylacetat:
Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2), Rf 0,25.
(h) C (11,3 g) lieferte 3-[(3-Aminopropyl)-thio]-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(2,3 g), Kp 142°C (0,1 mm), NMR (CDCl^) 2,5 bis 3 m (4H); 6,6 s (2H); 6,99 t (3H); 7,17 t (2H); 7,76
s (6H); 8,22 m (2H); 8,58 brs (2H).
(i) C (1,3 g) lieferte 4-[2-Aminoäthoxy]-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(0,28 g), Kp 900C (0,04 mm). TLC Kieselsäure; Methanol^,88
Ammoniak (80 : 1), Rf 0,2.
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C (7 g) lieferte 2-(4-Aminobutoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(2,7 g), Kp 9O0C (0,07 mm). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88
Ammoniak (80 : 1), Rf 0,2.
(a) 2-Γ f3-(N.N-Dimethylaminomethyl)-phenyl1-methylthio1-äthanamin
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (17,4 g) und Cysteaminhydrochlorid
(12 g) wurden 4 h lang in konzentrierter Salzsäure auf 1000C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde
mit festem Natriumcarbonat behandelt und mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden destilliert, wodurch das Produkt
als Öl (21,5 g), Kp 154 bis 1580C (1,5 mm), Fp (Hydrochloridsalz)
180 bis 182°C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure; Äthylacetat :Isopropanolj!Wasser:0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf
0,37.
(b) Aus 3-(N-Methylaminomethyl)-benzolmethanol (10,1 g) und
Cysteaminhydrochlorid (7,7 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[3-(N-Methylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin
(6,5 g), Kp 140 bis 145°C (0,01 mm) erhalten. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:¥asser:0,88
Ammoniak, Rf 0,28.
(c) Aus 2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (0,8 g)
und Cysteaminhydrochlorid (0,57 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenylj-methylthio]-äthanamin
(0,38 g), Kp 100 bis 1050C (0,01 mm), erhalten. TLC Kieselsäure;
Äthylacetat:Methanol:0,88 Ammoniak (10 : 10 : 1), Rf 0,22.
(d) Aus 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolmethanol (4 g)
und Cysteaminhydrochlorid (2,8 g) wurde in ähnlicher Weise 2-[[4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthanamin
(3,6 g), Kp 148 bis 1500C (0,01 mm) erhalten.
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Analyse gefunden: theoretische Werte für
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C 63,8; H 9,2; N 12,1; C 64,2; H 9,0; N 12,5%.
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutanamin
3- (Ny N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropansäure-äthylester
3-Formylzimtsäure (5,5 g) wurde 30 min in 30%igem äthanolischen
Dimethylamin (45 ml) auf 6O0C erhitzt und sodann bei Raumtemperatur
mit 10% Palladiumoxid auf Holzkohle (1,5 g) unter Wasserstoff von 1 at gerührt. Nach beendigter Wasserstoffaufnähme
YTurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol und konzentrierter Schwefelsäure
4 h lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und destilliert, wodurch das Produkt als
farblose Flüssigkeit (4,2 g), Kp 130°C (0,05 mm), erhalten wurde,
TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,75.
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropanol
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropansäure-äthylester (0,5 g)
und Lithiumaluminiumhydrid (0,2 g) wurden bei Raumtemperatur in trockenem Tetrahydrofuran 2 h lang gerührt, mit Wasser behandelt
und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farblose Flüssigkeit (0,34 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,7. NMR (CDCl3) 2,81 m (411); 6,33 tr
(211); 6,59 s (2H); 7,28 m (2H); 7,75 s (7H); 7,7 bis 8,4 m (2H).
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- At -
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3-(Ν,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolpropanol (0,9 g) und p-Toluolsulfonylchlorid
(0,9 g) wurden 2 h in Pyridin gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Kaliumcyanid
(0,7 g) in Dimethylformamid von 45°C 16 h lang behandelt.
Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde destilliert, wodurch das
Produkt als farblose Flüssigkeit (0,3 g), Kp 11O0C (0,02 mm),
erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,75.
3-(N»N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutanamin
3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-benzolbutannitril (0,9 g) und Lithiumaluminiumhydrid
(0,35 g) in Tetrahydrofuran wurden 2 h
bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die
Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farbloses Öl (0,8 g) erhalten wurde.
bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die
Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das Produkt als farbloses Öl (0,8 g) erhalten wurde.
TLC Kieselsäure; Äthylacetatrlsopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,1, Fp (Oxalatsalz) 125 bis 127°C
(a) N-Methyl-N' - ['3- ί 3- (N, N-dimethylaminomethyl) -phenoxy ]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
Ein Gemisch aus 3-(3-Aminopropoxy)-II,N-dimethylbenzolmethanamin (1 g) und Ii-IIethyl-2-nitroimidothiosäure-methylester (0,78 g)
in V/asser (4 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Einesnig angesäuert und nodann
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mit Äthylacetat gewaschen. Die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat
alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
zu einem Öl eingedampft, das aus ätherischer Lösung kristallisierte, wodurch die genannte Verbindung als weißer Feststoff
(0,6 g), Fp 81 bis 830C, erhalten wurde. TLC Kieselsäure,· Äthylacetat:
Isopropanol: Wasser: 0,88 Ammoniak (25:15:8:2), Rf 0,6.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Diamin und N-Methyl-2-nitroimidothiosäure-methylester
(D) hergestellt:
(b) Diamin (2 g) und D (1,4 g) lieferten N-Methyl-N'-[2-[[3-(N-methylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,8 g). TLC Kieselsäure; Methanol:Ammoniak (50 : 1),
Rf 0,3, Fp (Fumaratsalz) 163 bis 165°C.
(c) Diamin (1 g) + D (0,73 g) lieferten N-Methyl-N'-L'3-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-thio
J-propyl]-2-nitro-1, 1 äthandiamin (0,25 g). MMR (CDCl3) -0,5 bis 0,5 brm (1H); 2,5
bis 3 m (4H); 3,4 s (1H); 6,2 bis 6,8 m (4H); 6,8 bis 7,4 m (5H); 7,72 s (6H); 8,02 m (2H).
(d) Diamin (2,5 g) + D (1,8 g) lieferten N-Methyl~N'-[3-[3-(N-methylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,35 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (20 : 1),
Rf 0,35. NMR (CDCl3) 2,68 m (2H); 2,9 bis 3,4 m (3H); 5,9 t
(2H); 6,29 s (2H); 6,53 t (2H); 7,12 br, s(3H); 7,58 s (3H); 7,62 bis 8,2 m (2H).
(e) Diamin (0,45 g) + D (0,24 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,35 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1]
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Rf 0,35. HMR (CDCl3) 2,8 m (1H); 2,9 bis 3,5 m (4H); 5,90.t
(2H); 6,4 s (2H); 6,50 m (2H); 7,1 br (4H); 7,5 bis 8,3 m
(7H).
(f) Diamin (0,8 g) + D (0,78 g) lieferten N-Methyl-N1[2-[3-(N,N-diraethylaminomethyl)-phenoxy
Jäthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,55 g), Fp 130 bis 1310C TLC Kieselsäure; Methanol:
0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,3.
(g) Diamin (0,7 g) + D (0,52 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,38 g). TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1).
Rf 0,34. NIlR (CDCl3) 0,3 br (1H); 2,82 t (1H); 3,0 bis 3,5 m
(5H); 6,08 br (2H); 6,67 m (4H); 7,15 br (3H); 7,81 s (6H); 8,2 br (4H).
(h) Diamin (0,6 g) + D (0,46 g) lieferten N-Methyl-N«-[3-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,58 g), Fp 93 bis 940C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:
Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,45.
(i) Diamin (0,5 g) + D (0,36 g) lieferten N-Methyl-N«-[4-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,12 g), Fp 59 bis 630C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:
Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,4.
(j) Diamin (0,26 g) und D (0,22 g) lieferten N-Methyl-N'-[2-[3-(N,N-dimethylaminopr
opyl)-phenoxy]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,2 g), Fp 82 bis 83,5°C TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasser: Isopropanol: 0,88 Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2),
Rf 0,4.
00 Diamin (0,2 g) + D (0,15 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[3-(II,
N-dimethyl aminopropyl) -phenoxy ]-propyl ]-2-nitro-1,1 -äthen-
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V5 282H10
diamin (O,14 g), Fp 59,5 bis 610C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Wasser:Isopropanol:0,88
Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2), Rf 0,35.
(1) Diamin (0,5 g) + D (0,36 g) lieferten N-Methyl-N«-[4-[3-(N,N-dimethylaminopropyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,45 g), Fp 79 bis 80,5°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat: Wasserrlsopropanolι0,88 Ammoniak (25 : 8 : 15 : 2), Rf 0,5.
(m) Diamin (0,28 g) + D (0,5 g) lieferten N-Methyl-N'-[2-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,11 g), Fp 141 bis 142°C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (50 : 1), Rf 0,39.
(n) Diamin (0,56 g) + D (1,19 g) lieferten N-Methyl-N'-[3-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,12 g), Fp 133 bis 1360C. TLC Kieselsäure; Methanol: 0,88 Ammoniak (19 : 1), Rf 0,5.
(ο) Diamin (0,45 g) + D (0,3 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[4-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxyJ-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,25 g), Fp 98 bis 1000C. TLC Kieselsäure; Methanol:
0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,45-
(ρ) Diamin (2,5 g) + D (2,0 g) lieferten N-Methyl-N'-[4-[2-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(1,9 g), Fp 98,5 bis 10O0C. TLC Kieselsäure; Methanol: Ammoniak (80 : 1), Rf 0,45.
(q) Diamin (0,7 g) + D (0,44 g) lieferten N-Methyl-N·-[4-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenylj-butyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(0,4 g), Fp (Dihydrochlorid) 137 bis 139°C TLC Kieselsäure;
Äthylacetat : Isopropanol : Wasser : 0,88 Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,5.
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- fr -
^ 282U10
N-Nitro-N' - [*3- f 3-
(
N ,N-dimethylaminomethyl) -phenoxy ]-propyl ]-guanidin
N-Nitrocarbamimidothiosäure-methylester (0,77 g) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(1,0 g) wurden 20 min lang in Äthanol auf 4O0C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt,
wodurch die genannte Verbindung ausgefällt wurde. Diese wurde abfiltriert und aus Äthylacetat als weißer Peststoff
(0,44 g), Fp 114 bis 115°C, umkristallisiert. TLC Kieselsäure;
Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,48.
N-[3-
[3-
(N, N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylj-guanidindinitrat
3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2 g) und 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidin-nitrat
(2,1 g) wurden 16 h am Rückfluß in Äthanol erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt
und der Rückstand wurde mit siedendem Äthylacetat gewaschen, bevor er aus Äthanol kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde
die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1 g), Fp bis 124°C, erhalten.
TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2 ), Rf 0,34.
(a) N-Cyano-Nt-methyl-M"-r3~i3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl!-guanidin
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^ 282 U 1 Q
N-Cyano-N'-methylcarbamimidothiosäure-methylester (0,8 g) void
3-[3-Aminopropo3cy-]-N,N-dimethylbenzolmethanamin (1,0 g) wurden
12 h miteinander auf 1000C erhitzt. Die Schmelze wurde abgekühlt,
in Methanol aufgelöst, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel mit Methanol gereinigt, wodurch die genannte Verbindung als klares gelbes Öl (0,54 g) erhalten wurde. TLC
Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,51.
Analyse gefunden: C 62,54; H 8,31; N 23,93;
theoretische Werte für C15H23N5O: C 62,28; H 7,96; N 24,22%.
In ähnlicher Weise wurden aus dem entsprechenden Amin (5 g) und N-Cyano-Nt-methylcarbamimidothiosäure-methylester (2,8 g)
folgende Verbindungen hergestellt»
(b) N-Cyano-N»-methyl-N"-[2-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-guanidin
(2,3 g). TLC Kieselsäure; Methanol, Rf 0,47. NMR (CDCl,) 2,5 bis 3 m (4H); 6,25 s (2H);
6,5 bis 6,9 m (4H); 7,18 d (3H); 7 bis 7,5 m (2H); 7,73 s (6H).
(c) Amin (1,5 g) und Ester (0,86 g) lieferten N-Cyano-N'-methyl-N"-[2-[[2-(N,N-dimeth>laminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-guanidin
(1,1 g), Fp 107 bis 108,50C.
N-Methyl-N'-f3-i3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]propyl]-harnstoff
Methylisocyanat (0,27 ml) und 3-(3-Aminopropoxy)-N,N-dimethylbenzolmethanamin
(0,97 g) wurden bei Raumtemperatur 2 h lang in Acetonitril gerührt. Die genannte Verbindung wurde abfiltriert,
mit Acetonitril gewaschen und aus Äthylacetat in Form
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W 282U1O
von farblosen Prismen (0,49 g), Fp 79,5 bis 800C, umkristallisiert.
TLC Kieselsäure; Methanol:0,88 Ammoniak (80 : 1), Rf 0,45.
N-Methyl-N-f 2-f f 2-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl1-methylthio1-äthyl1-thioharnstoff
2-[[2-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenylJ-methylthio}-äthanamin
(1,5 g) und I'lethylisothiocyanat (0,5 ml) wurden 6 h in Acetonitril bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt
und der Rückstand wurde auf Kieselsäure säulenchromatographiert, wobei ein Gemisch aus Äthylacetat und Methanol als
Eluierungsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurde die genannte Verbindung als weißer Feststoff (1 g), Fp 57 bis 59°C,
erhalten.
Analyse gefunden: C 56,2; H 8,1; N 13,8;
theoretische Werte für C1^II23N3S: C 56,5; H 7,8; N 14,1%.
N-Hethyl-N'-f2-f f3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl1-methylthio]-äthylj-2-nitro-i,1-äthendiamin
2- [' [3- (N, N- Dimethylaminomethyl) -phenyl ]-methylthio ]-äthanamin
(3 g) und 1 _IIitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (2,2 g) wurden
7 h lang in Acetonitril am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde ohne weitere
Reinigung eingesetzt. Das Öl wurde mit äthanolischem Methylamin (33/S, 34 ml) behandelt und 3 h lang am Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und das zurückgebliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure mit Methanol
gereinigt. Das resultierende orange Öl wurde mit Äther
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verrührt, wodurch die genannte Verbindung als weißer kristalliner Feststoff (0,23 g), Fp 62 bis 640C, erhalten wurde. TLC
Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88 Ammoniak
(25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,36o j
In ähnlicher Weise wurde aus dem entsprechenden Amin (3g)
und 1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (2,2 g) N-Methyl-N'-[2-[[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenylJ-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin
(2,5 g), Fp 98,5 Ms 1000C, hergestellt.
Analyse gefunden:
theoretische Werte für C15H24N4O2S:
C 55,45; H 7,4; N 17,190
C 55,5; H 7,45; N 17,3?ό.
(a) N- f 3,-, f 3- (H, N-Dimethylaminome thyl )-phenoxy 1-propyl ]-N' -(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1 r 1-äthendiamin-hydrοChlorid
(1) N-1 3-13- (N, II-DimethylaminoEie thyl)-phenoxy j-propyl j-2-nitroimidothiosäure-methylester
3-(3-Aminopropoxy)-TT,N-dimethylbenzolmethanamin (10 g) und
1-Nitro-2,2-bis-(methylthio)-äthylen (16 g) wurden 19 h in
Tetrahydrofuran am Rückfluß erhitzt. Oxalsäuredihydrat (1,3 g) wurde zugesetzt und der resultierende Niederschlag wurde verworfen.
Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch die genannte Verbindung als kristalliner Feststoff (10 g), Fp 59 bis 63°C,
zurückblieb.
Analyse gefunden:
theoretische Werte für η τι M η q»
L15 23 3 3
L15 23 3 3
C 54,95; H 7,15; N 12,95; C 55,35; H 7,05; N 12,9^.
(2) N-I3-f3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy1-propyl]-N'-(2-methoxyäthyl)-2-nitro-1,1-äthendiamin-hydrochlorid
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50 282 14 IQ
Ein Gemisch aus N-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitroimidothiosäure-methylester
(0,8 g) und 2-Methoxyäthylamin (0,2 g) wurde bei Raumtemperatur 24 h in Äthanol
gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein oranges Öl zurückblieb, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt
wurde, wodurch die genannte Verbindung (0,4 g), Fp 109
bis 112°C, erhalten wurde.
Analyse gefunden: C 52,1; H 7,7; N 14,0;
theoretische Werte für C17H23N4O4: C 52,5; H 7,45; N 14,4#.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem Ester und dem entsprechenden Amin hergestellt:
(2)(b) Ester (0,8g) und 70?Siges wäßriges Äthylamin (3 ml) lieferten
N-Äthyl-N H'3- L3- (N, N-dimethylaminomethyl) -phenoxy ]-propyl ]·
2-nitro-1,1-äthendiamin-hydrochlorid (0,69 g), Fp 144 bis 145°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:Isopropanol:Wasser:0,88
Ammoniak (25 : 15 : 8 : 2), Rf 0,55.
(2)(c) Ester (0,8 g) und 0,88 Ammoniak (0,5 ml) lieferten JM-[3-[3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin-hydrochlorid
(0,6 g), Fp 100 bis 102°C. TLC Kieselsäure; Äthylacetat:IsopropanolrViasser:0,88 Ammoniak (25 : 15 :
8 : 2), Rf 0,65.
N-Hethansulf onyl-N' -methyl-N"-1'3- f 3- (N, N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin
N-Methansulfonylcarbonimidodithiosäure-dimethylester (3g)
und 3-[3-Aminopropoxy]-N,N-dimethylbenzolmethanamin (2,5 g) wurden 4 h lang in Äthanol am Rückfluß erhitzt. Methylamin
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- 5fr -
^ 282U10
wurde sodann zugesetzt und es wurde weitere 1 1/2 h lang am
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäure
mit Methanol gereinigt. Dabei xrarde die genannte Verbindung
als gelber Gummi (1,9 g) erhalten. TLC Methanol:0,88 Ammoniak (80, : 1), Rf 0,65. NMR (CDCl3) 2,85 m (1H); 2,9 bis 3,3 m (3H);
3.0 bis 4,3 brs (2H); 5,90 t (2H); 6,5 q (2H); 6,6 s (2H);
7.1 s (6H); 7,75 s (6H); 7,9 m (2H).
(a) Tabletten für die orale Verabreichung, 50 mg
für 10000 Tabletten
Wirkstoff 500 g
wasserfreie Lactose U.S.P. 2,17 kg
Sta-Rx-1500-Stärke* 300 g
Magnesiumstearat B.P. 30 g
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 um gesiebt. Hierauf werden die vier Pulver innig
in einem Mischer vermengt und in einer Tablettiermaschine durch einen Stempel mit einem Durchmesser von 8,5 mm komprimiert
.
* Eine Form einer direkt komprimierbaren Stärke von A.E. Staley
Mfg. Co. (London) Limited, Orpington, Kent.
(b) Injizierbare Zubereitung für die intravenöse Verabreichung
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- 54- - | 282 H 10 | |
SÄ | % Gewicht/Gewicht | |
2,5 | ||
Wirkstoff | auf 100,0 | |
Wasser für | Injektion BP | auf pH 5,0 |
verdünnte | Salzsäure BP | |
Der Wirkstoff wird unter Mischen in dem Wasser für Injektion aufgelöst und die Säure wird langsam zugesetzt, bis der pH-Wert
5,0 beträgt. Die Lösung wird mit Stickstoff durchgespült und sodann durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer
Porengröße von 1,35 ρ geklärt. Sie wird in 2-ml-Glasampullen
(jeweils 2,2 ml) abgefüllt und jede Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen. Die Ampullen werden in
einem Autoklaven von 1210C 30 min lang sterilisiert.
(c) Tabletten für die orale Verabreichung mit verzögerter
Freigabe, 150 mg
für 10000 Tabletten
Wirkstoff Cutina HR**
wasserfreie Lactose U.S.P.
Magnesiumstearat
Der Wirkstoff, die wasserfreie Lactose und der größte Teil des Cutina HR werden innig miteinander vermischt. Hierauf wird das
Gemisch durch Vermengen mit einer 10bigen Lösung des Rests des
Cutina HR in technischem methylierten Sprit OP 74 befeuchtet. Die befeuchtete Hasse wird durch ein Sieb mit einer Öffnung
von 1,2 mm granuliert und bei 500C in einem Wirbelschichtbetttrockner
getrocknet. Das Granulat wird sodann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,85 mm geleitet, mit Magnesiumstearat
vermengt und zu einer Härte von mindestens 10 kg (Schleuniger-Tester) auf einer Tablettierungsmaschine mit Stempeln mit
einem Durchmesser von 12,5 mm komprimiert.
50 | kg | |
o, | 40 | kg |
2, | 060 kg | |
40 | g | |
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282U 10
*■* Cutina HR ist eine Sorte eines mikrofein hydrierten Rizinusöls
von Sipon Products Limited, London.
(d) Kapseln für die orale Verabreichung, 50 mg
für 10000 Kapseln
Wirkstoff 500 g
Sta-Rx 1500* 1700 g
Magnesiumstearat BP 20 mg
Das Arzneimittel wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 250 um geleitet und sodann mit den anderen Pulvern
vermengt. Das Pulver wird in Hartgelatinekapseln Nr. 3 auf einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I Inhibitoren
für die Magensäuresekretion, die durch Histamin induziert wird, sind. Dies wurde bei Ratten unter Verwendung einer
modifizierten Methode, beschrieben von M.N. Ghosh und H.O. Schild in "British Journal of Pharmacology", 1958, Band 13,
Seite 54, gezeigt.
Weibliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g wurden über Nacht hungern gelassen und sie erhielten anstelle des normalen
Trinkwassers sodann 8% Saccharose in normaler Kochsalzlösung.
Die Ratten wurden durch eine einzige intraperitoneale Injektion
einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Urethanlösung (0,5 ml/
100 g) anästhesiert. Die Luftröhre und die Jugular-Venen wurden kanüliert.
Ein Mittellinien-Einschnitt in der Bauchwand wird durchgeführt, um den Magen freizulegen, der von der Leber und der
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S* 282U1Q
Milz durch Zerschneiden des Verbindungsgewebes abgetrennt wird. Eine^cleine Öffnung wird in der Fundusgegend des Magens
gemacht und der Magen wird mit 5%iger Dextroselösung gewaschen. Der Ösophagus wird mit einem Kautschukrohr kanüliert und der
Ösophagus und die Vagusnerven werden oberhalb der Kanüle abgeschnitten.
Eine kleine Öffnung wird sodann in der Pylorusgegend des Magens gemacht. Eine große Perspex-Kanüle wird sodann in den Magen
durch die Öffnung in der Fundusgegend in einer solchen Weise eingebracht, daß das Einlaßende der Kanüle aus dem Magen durch
die Öffnung im Pylorusbereich herausragt. Die Kanüle hat eine solche Gestalt, daß das effektive Volumen des Magens vermindert
wird und daß ein turbulenter Fluß der Perfusionsflüssigkeit über die Schleimhautoberfläche erzeugt wird. Eine Drainagekanüle
wird sodann durch die Öffnung in der Fundusgegend des Magens eingesetzt. Beide Kanülen werden an Ort und Stelle durch
Unterbindungen tun den Hagen herum angebunden. Sie werden so angeordnet, daß die nauptblutgefäße vermieden werden. Stichwunden
werden in der Förderwand gemacht und die Kanülen v/erden hindurchgeleitet. Der Magen wird durch die Ösophagus- und Pylorus-Kanülen
mit 5/oiger Dextroselösung von 39°C mit einer
Geschwindigkeit von 1,5 ml/min pro jede Kanüle durchströmt. Der Abstrom wird über eine Mikrofluß-pH-Elektrode geleitet und
es wird mittels eines pH-Meters und eines Flachbettrekorders aufgezeichnet.
Die basale Abgabe der Säuresekretion des Magens wird mittels der Messung des pH-Wertes des Durchströmungsabflusses überwacht.
Sodann wird eine erhöhte Säuresekretion durch eine kontinuierliche intrevenöse Infusion einer submaximalen Dosis von
Histamin induziert. Hierdurch wird ein stabiles Plateau der SäureSekretion erzeugt. Der pH-Wert des Durchströmungsabflusses
wird bestimmt, wenn dieser Zustand erreicht worden ist.
809848/0806
282U10
Hierauf wird die Testverbindung der Ratte durch intravenöse Injektion verabreicht. Die Veränderung der ^agensäuresekretion
wird überwacht, indem die Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms gemessen wird.
Aus der Veränderung des pH-Werts des Durchströmungsabstroms wird die Differenz der SäureSekretion zwischen der basalen Abgabe
und dem histaminstimulierten Plateauwert als Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l errechnet. Die Verminderung der
Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung bewirkt
wird, wird auch als Veränderung der Wasserstoffionenkonzentration in Mol/l anhand der Differenz des pH-Wertes ,der
Durchströmungsflüssigkeit errechnet. Die prozentuale Verminderung der Säuresekretion, die durch Verabreichung der Testverbindung
bewirkt wird, kann sodann aus den zwei erhaltenen Werten errechnet werden.
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Claims (33)
- Patentansprüche 1. / Aminoalkylbenzolderivate der allgemeinen Formel:NAltein der R^ land Rg, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Niedrigalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Niedrigalkenylgruppen oder Niedrigalkylgruppen, die durch ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -N-, in der R; die Bedeutungt ^R4
Wasserstoff oder Niedrigalkyl hat, unterbrochen ist, stehen oder R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der die Heterofunktionen -O- und -N- enthalten kann, R, für WasserstoffNiedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Alkoxyalkyl steht, X für.-O-, -S-oder -CH0- oder -N-, worin R,- die Bedeutung Wasserstoff oder ^ t οR5Niedrigalkyl hat, steht, Y für =S, =0, =NRg oder =CHRy steht, wobei Rg die Bedeutung Wasserstoff, Nitro, Cyano, Niedrigalkyl,809848/0806282U10Aryl, Arylsulfonyl oder Niedrigalkylsulfonyl hat, Ry für Nitro, Niedrigalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, η den Wert 0, 1 oder 2 hat und Alk für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Hydrate, N-Oxide und Biovorläufer von solchen Salzen und von solchen Salzen, bei denen die Substituenten, die an den Benzolring angefügt sind, zueinander in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R.. und Rp unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß Alk für eine geradkettige Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
- 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß η den Wert 0 oder 1 hat.
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Y =S, =0, =CHN02 oder ^NRg bedeutet, worin Rg für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder Alkylsulfonyl steht.
- 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R, für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl steht.809848/0806
- 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die an den Benzolring angefügten Substituenten zueinander in meta-Stellung stehen.
- 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie angefügt sind, einen Pyrrolidinring bilden, Alk für eine Methylengruppe steht, η den Wert O hat, Y für =CHN02 oder =NRg steht, wobei R6 für Nitro, Cyano- oder Methylsulfonyl steht, R, für Wasserstoff oder Methyl steht, m den Viert 3 hat und X für Sauerstoff steht.
- 9. Verbindungen"der allgemeinen Formel Ia: -NCH2 V^ O ( CHg)3NHCNHCH3CHNOnworin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie die physiologisch annehmbaren Salze davon, die N-Oxide und Hydrate von solchen Verbindungen und solchen Salzen.
- 10. N-Methyl-Nf-[2-[[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-nitro-1,1-äthendiamin.
- 11. N-Methyl-N'-[2-[[3-(N-methylaminomethyl)-phenyl]-methylthio]-äthyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.
- 12. N-Methyl-N!-C3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.809848/0806282U1Q
- 13. N-Methyl-N · - [3- [3- (N-methylaminomethyl) -phenoxy ]-propyl ]-2-riitro-1,1-äthendiamin.
- 14. N-Methyl-N!-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)-phenoxy]-propyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.
- 15. N-Nitro-N'-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-pro- !-guanidin.
- 16. N-Cyano-N·-methyl-N"-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl]-guanidin.
- 17. N-Methyl-N«-[3-[3-(N,N-dimethylaminoäthyl)-phenoxy J-pro pyl]-2-nitro-1,1-äthendiamin.
- 18. N-Methansulfonyl-N«-methyl-N"-[3-[(N,N-dimethylaminomethyl )-phenoxy]-propyl]-guanidin.
- 19. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylbenzolderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein primäres Amin der Formel II: .NAIk(CH2)nX(CH2)mNH2 (II)worin R1, R«, Alk, X, η und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung umsetzt, die dazu imstande ist, eine Gruppe -CNHR-,, worin R, und Y die im Anspruch809848/0806— 5 —282U101 angegebenen Bedeutungen haben, einzuführen, oder (b) eine Verbindung der Formel V:NAIk(CH2)nX(CH2)mNHC-P (V)worin R,., R2, Alk, X, η und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Q für die Gruppe =NRg oder =CHRy (wobei Rg und Ry die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) steht und P eine verlassende Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R-JÜHp, worin R-2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen η den Wert 1 hat, X für Schwefel steht und die anderen Gruppen die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß, wenn beide Substituenten R1 und Rp die Bedeutung YJasserstoff haben, Y nicht die Gruppe CHRy sein kann, wobei Ry die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel VI:(VI)809848/08061410(worin R^, Rp und Alk die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L für eine verlassende Gruppe steht) oder eine Verbindung der Formel VII:NAIkCH2OH (VII)(worin R^, Rp und Alk die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben) mit einem Thiol der Formel VIII:HS(CH9) NHCNHR, (VIII)£ m Ii ·> Yworin m, Y und R, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter Schutz der Aminogruppe -NR^R2, wenn das Produkt eine Verbindung sein soll, bei der beide Substituenten R1 und Rp die Bedeutung Wasserstoff haben, umsetzt, oder(d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Y für Schwefel steht und R^ und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, ein Isothiocyanat der Formel IX:NAIk(CII2)nX(CH2)mNCS (IX)809848/0806282U10worin R1 und Rp eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben und Alk, n, m und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R-JNH2 umsetzt, wobei R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder(e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Y für eine Gruppe =NCN steht, eine Verbindung der Formel I, in der Y für Schwefel steht, mit einem Schwermetall cyanamid erhitzt, oder(f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen Y eine andere Bedeutung als =S hat und R.. und R2 für Alkyl- oder Aralkylgruppen stehen, eine Verbindung der Formel I, bei der R<j und R2 die Bedeutung Wasserstoff haben, mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid umsetzt, oder(g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und/oder R2 für Methylgruppen steht, eine Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R2 für Wasserstoff steht, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt,wobei man die Verbindung der Formel I in jedem Falle als Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes oder als Hydrat oder N-Oxid davon isoliert.
- 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Variante (a) die Verbindung, die dazu imstande ist, die Gruppe -CNHR3 einzuführen,aus der Gruppe Isocyanate der Formel R,NCO, Isothiocyanate der Formel R^NCS und Verbindungen der Formel:809848/0806282U10Itworin Q für eine Gruppe =NRg oder =CHRy steht, wobei Rg und die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und P für eine verlassende Gruppe steht, auswählt.
- 21. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 19 (a), nämlichworin R1, R2, Alk, n, X und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
- 22. 3-(3-Aminopropoxy)-N-dimethylbenzolmethanamin.
- 23. Verbindungen der Formel V nach Anspruch 19 (b), nämlich■NAlk- ^=M \ / ηττ \ Tr / ATr \ \τττη τ»(V)809848/0806
- 24. N-[3-[3-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propyl-2-nitroimidothiosäure-methylester.
- 25. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gewünschtenfalls mit anderen Wirkstoffen enthalten.
- 26. Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die orale, topische oder parenterale Verabreichung oder Verabreichung durch Suppositorien geeigneten Form vorliegen.
- 27. Zusammensetzungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie in oraler Verabreichungsform als Tabletten vorliegen.
- 28. Zusammensetzungen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten mit verzögerter Freigabe vorliegen.
- 29. Zusammensetzungen nach Anspruch 27 oder 28,.dadurch gekennzeichnet, daß sie 20 bis 200 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten.
- 30. Zusammensetzungen nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß sie in einer für die topische Anwendung geeigneten Form als Spray, Salbe oder Creme vorliegen.
- 31. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Zuständen, die durch Histamin-I^-Rezeptoren vermittelt werden.809848/0806- 1C -282H10
- 32. Verwendung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Zustände Magengeschwüre sind.
- 33. Verwendung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß die Zustände allergische Hautzustände sind.809848/0806
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EP0055179A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-30 | Merck & Co. Inc. | Aminoalkyl-pyridin-Derivate |
EP0057981A2 (de) * | 1981-02-09 | 1982-08-18 | Beecham Group Plc | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
EP0067436A2 (de) * | 1981-06-15 | 1982-12-22 | Merck & Co. Inc. | Diaminothiazol-1-Oxyde und -1,1-Dioxyde zum Inhibieren der Magensekretion |
EP0071434A2 (de) * | 1981-07-24 | 1983-02-09 | Glaxo Group Limited | Heterocyclische Derivate |
EP0082376A2 (de) * | 1981-12-21 | 1983-06-29 | Merck & Co. Inc. | Substituierte Derivate von Aminoalkandiolen als Inhibitoren der gastrischen Sekretion |
US4442110A (en) * | 1978-04-26 | 1984-04-10 | Glaxo Group Limited | 1H-1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives and use as selective histamine H2 -antagonists |
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EP0029311B1 (de) * | 1979-10-31 | 1985-01-23 | Merck & Co. Inc. | Aminoalkylbenzofuran-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen |
EP0029303B1 (de) * | 1979-10-22 | 1985-01-30 | Glaxo Group Limited | 1,2,4-Triazol-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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JPS609750B2 (ja) * | 1979-07-03 | 1985-03-12 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なn−置換フエノキシプロピルアミド化合物 |
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Family Cites Families (7)
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US3047628A (en) * | 1957-02-19 | 1962-07-31 | Hoffmann La Roche | Benzylamine derivatives |
GB993581A (en) * | 1960-03-03 | 1965-05-26 | Wellcome Found | Phenoxyalkylguanidines and their synthesis and pharmaceutical preparations containing them |
GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS ERMITTELT * |
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0002930A1 (de) * | 1977-12-23 | 1979-07-11 | Glaxo Group Limited | Aminderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4442110A (en) * | 1978-04-26 | 1984-04-10 | Glaxo Group Limited | 1H-1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives and use as selective histamine H2 -antagonists |
EP0016565B1 (de) * | 1979-03-02 | 1984-05-23 | Glaxo Group Limited | 1,2,4-Triazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0023578A1 (de) * | 1979-07-03 | 1981-02-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminoalkylbenzol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4293557A (en) | 1979-07-03 | 1981-10-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Antiulcer phenoxypropylamine derivatives |
EP0029303B1 (de) * | 1979-10-22 | 1985-01-30 | Glaxo Group Limited | 1,2,4-Triazol-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP0029311B1 (de) * | 1979-10-31 | 1985-01-23 | Merck & Co. Inc. | Aminoalkylbenzofuran-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen |
EP0055179A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-06-30 | Merck & Co. Inc. | Aminoalkyl-pyridin-Derivate |
US4427685A (en) | 1981-02-09 | 1984-01-24 | Beecham Group P.L.C. | Cycloalkylamino derivatives and their use in the treatment of peptic ulcers and the like |
EP0057981A2 (de) * | 1981-02-09 | 1982-08-18 | Beecham Group Plc | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
EP0057981A3 (de) * | 1981-02-09 | 1982-08-25 | Beecham Group Plc | Aromatische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
US4526973A (en) * | 1981-05-18 | 1985-07-02 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
US4522943A (en) * | 1981-05-18 | 1985-06-11 | Bristol-Myers Company | Chemical compounds |
EP0067436A3 (en) * | 1981-06-15 | 1983-01-19 | Merck & Co. Inc. | Diamino isothiazole -1-oxides and -1,1-dioxides as gastric secretion inhibitors |
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