DE60118198T2 - Fettsäure-analoge zur behandlung von krebs - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Fettsäureanaloga, die für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs verwendet werden können. Spezieller bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der Fettsäureanaloga zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Hemmung von primären und sekundären Neoplasmen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Behandlung mit modifizierten Fettsäuren der vorliegenden Erfindung stellt einen neuartigen Weg zur Behandlung dieser Krankheiten dar.
  • Die EP-PS 345 038 beschreibt die Verwendung nicht-β-oxidierbarer Fettsäureanaloga zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen und zur Verringerung der Konzentration an Cholesterol und Triglyceriden im Blut von Säugetieren.
  • PCT/NO95/00195 beschreibt Alkyl-S-CH2COOR und Alkyl-Se-CH2COOR zur Hemmung der oxidativen Modifizierung von LDL und zur Verringerung der Proliferation von Krebszellen. Dieser proliferative Effekt ist jedoch zellspezifisch und wir haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in anderen Zellsystemen keinen Effekt auf Zellwachstum oder Proliferation besitzen.
  • PCT/NO99/00135, 00136 und 00149 beschreiben die Verwendung der Fettsäureanaloga zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes und Stenose.
  • Es ist nun herausgefunden worden, dass die in den voranstehend genannten Veröffentlichungen des Stands der Technik beschriebenen Analoga, d.h., die nicht-β-oxidierbaren Fettsäuren gemäß der vorliegenden Erfindung, einen weiteren Bereich von Anwendungen besitzen. Wir haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen das Wachstum und das metastatische Verhalten von Tumoren hemmen und das allgemeine Überleben von Säugetieren mit implantierten Tumoren erhöhen.
  • KREBS
  • Die Entwicklung neuer und effektiverer chemotherapeutischer Mittel zur Krebsbehandlung erfordert die Beachtung einer Vielzahl an Faktoren, einschließlich Cytotoxizität, Tumorzellproliferation, Invasion und Metastasen. Herkömmliche Antikrebsmittel sind typischerweise allein auf der Basis ihrer Cytotoxizität identifiziert worden.
  • Man glaubt, dass Tumorprogression auftritt, wenn variante Zellen mit selektiven Wachstumseigenschaften in einer Tumorzellpopulation auftreten, und eine der Endstufen der Tumorprogression ist das Auftreten des metastatischen Phänotyps. Während der Metastase dringen die Tumorzellen in die Blutgefäße ein, überleben die Immunabwehrmechanismen zirkulierender Wirte („circulating host immune defences") und treten nachfolgend aus, betten sich ein und wachsen an Stellen, die von der primärer Tumore entfernt liegen. Diese Fähigkeit von Tumorzellen, in benachbarte Gewebe einzudringen und andere Organe zu besiedeln, ist eine der Hauptursachen für Todesfälle, die im Zusammenhang mit Krebs stehen.
  • Der Ausdruck „Metastase" beinhaltet eine Anzahl an phänotypischen Wesenszügen, die zusammen zu dem klinischen Problem führen, das in den meisten Fällen zum Krebstod führt. Die Zellen verlieren ihre Adhärenz und ihre eingeschränkte Position in einem organisierten Gewebe, bewegen sich an benachbarte Stellen, entwickeln die Fähigkeit sowohl in Blutgefäße einzudringen als auch aus diesen auszutreten und werden dazu fähig, an unnatürlichen Stellen oder in unnatürlichen Umgebungen zu proliferieren. Diese Änderungen in den Wachstumsmustern werden von einer Akkumulierung biochemischer Änderungen begleitet, die die Fähigkeit dazu besitzen, den metastatischen Prozess zu fördern.
  • Insofern ist wenig über den intrinsischen Mechanismus bekannt, der an der metastatischen Kaskade beteiligt ist. Es ist wahrscheinlich, dass in manchen Fällen das erhöhte metastatische Potenzial bestimmter Tumorzellen auf einer erhöhten Expression von Onkogenen beruht, die normalerweise für die Kontrolle verschiedener Zellfunktionen einschließlich Differenzierung, Proliferation, Zellmotilität und Kommunikation verantwortlich sind. Des Weiteren ist gezeigt worden, dass Substanzen, die die Signalübermittlungswege modulieren, das metastatische Verhalten eines Tumors hemmen können, und es wird auch spekuliert, dass Verbindungen mit oberflächenbezogenen Effekten, zum Beispiel Verbindungen, die die Zellmembranen modulieren, an dem Prozess beteiligt sein können, der zur Metastase führt.
  • Krebs ist eine Krankheit ungeeigneter Gewebeakkumulierung. Diese Störung wird klinisch am ehesten offensichtlich, wenn eine Menge an Tumorgewebe die Funktion vitaler Organe beeinträchtigt. Im Gegensatz zur allgemeinen Annahme sind humane maligne Störungen üblicherweise nicht Krankheiten schneller Zellproliferation. Tatsächlich proliferieren die Zellen der meisten gängigen Krebsarten langsamer als viele Zellen in normalen Geweben. Es ist eine relativ langsame Akkumulierung von Tumorgewebe in vitalen Organen, die sich für die meisten Patienten, die einen Krebstod erleiden, als tödlich erweist.
  • Chemotherapeutika teilen ein Charakteristikum: Sie sind üblicherweise im Vernichten oder Schädigen maligner Zellen stärker wirksam als bei normalen Zellen. Jedoch zeigt die Tatsache, dass sie normale Zellen schädigen, ihr Toxizitätspotenzial.
  • Beinahe sämtliche Chemotherapeutika, die sich gegenwärtig in Verwendung befinden, habe Auswirkungen auf die DNA-Synthese, auf die Versorgung mit Vorläufern für die DNA- und RNA-Synthese oder auf die Mitose. Derartige Wirkstoffe sind am stärksten gegen zirkulierende Zellen wirksam. Der Mechanismus des Zelltods nach der Behandlung mit einem beliebigen einzelnen Mittel oder einer Kombination von Mitteln ist komplex und beinhaltet wahrscheinlich mehr als einen Prozess. Da die meisten klinisch bestimmbaren Tumore hauptsächlich aus nicht-zirkulierenden Zellen bestehen, ist es nicht überraschend, dass die Chemotherapie nicht immer darin wirksam ist, den Krebs auszurotten.
  • Die Strategie der Krebsbehandlung besteht darin, Tumorzellen aus einem nicht-zirkulierenden Kompartment in ein zirkulierendes Kompartment zu verlegen. Mehrere Methoden, die dieses Verlegen fördern, bilden die Basis für eine multimodale Behandlung. Meistens wird eine Operation eingesetzt, um die Tumorgröße zu verringern und auf diese Weise das erneute Eintreten von Krebszellen in den Zellzyklus zu ermöglichen. Nach dem vollständigen Entfernen des primären Tumors können mikroskopische Metastasen an davon entfernten Stellen zurückbleiben. Aufgrund ihrer geringen Größe bestehen die Mikrometastasen prinzipiell aus zirkulierenden Zellen. Eine geringe Anzahl an Zellen, die an der Stelle des primären Tumors zurückbleiben, treten wahrscheinlich auch wieder in den Zellzyklus ein. Damit sind die verbleibenden Krebszellen häufig einer Chemotherapie zugänglich. Bestrahlungstherapie oder Chemothe rapie allein können auch dazu verwendet werden, die Tumormenge zu verringern und Zellen auf diese Weise dem zirkulierenden Zellkompartiment zugänglich zu machen.
  • Eine Kombinationswirkstofftherapie ist daher die Basis für die meisten Fälle der Chemotherapie, die gegenwärtig zum Einsatz kommen. Eine Kombinationschemotherapie setzt die verschiedenen Wirkstoffmechanismen und cytotoxischen Potenziale mehrerer Wirkstoffe ein.
  • Sogar obwohl die Chemotherapeutika in der Vernichtung oder Schädigung maligner Zellen stärker wirksam sind als bei normalen Zellen, zeigt jedoch die Tatsache, dass sie normale Zellen schädigen, deren großes Toxizitätspotenzial. Damit eine Chemotherapie effektiv ist, muss der Patient einen guten physiologischen Zustand aufweisen.
  • Eine Krebsbehandlung erfordert die Hemmung einer Vielzahl an Faktoren einschließlich der Tumorzellproliferation, der metastatischen Dissemination von Krebszellen in andere Teile des Körpers, der Invasion, der Tumor-induzierten Neovaskularisierung und der Verstärkung von Wirt-Immun-Reaktion („host immunological responses") und Cytotoxizität. Herkömmliche Krebschemotherapeutika sind häufig auf der Basis ihrer Cytotoxizität gegenüber Tumorzellen ausgewählt worden. Jedoch weisen einige Antikrebsmittel nachteilige Effekte auf das Immunsystem des Patienten auf. Leider ist für die große Mehrheit herkömmlicher Antineoplastika die Spanne zwischen einer effektiven Dosis und einer toxischen Dosis, d.h., der therapeutische Index, äußerst niedrig. Damit wäre es von großem Vorteil, wenn eine Krebstherapie oder -behandlung entwickelt werden könnte, die einen nicht-cytotoxischen Schutz gegen Faktoren bietet, die zu Wachstum, Progression und Metastase invasiver Krebsarten führen können.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Vorbeugung und oder Behandlung primärer und metastatischer Neoplasmen gerichtet, das die Verwendung eines erfindungsgemäßen Fettsäureanalogons zur Behandlung eines Patienten beinhaltet, der unter Krebs leidet.
  • Die beiden essentiellen Merkmale von Krebs sind Invasion und Metastase. Bei einem Extrem charakterisiert die Mikroinvasion der Basismembran den Übergang von einer Neoplasie zu Krebs und am anderen Extrem führen Metastasen im Allgemeinen zum Tod.
  • Eine Invasion in das darunterliegende Bindegewebe durch einen primären Tumor läuft in Stufen ab und wird durch verschiedene Mediatoren gefördert, die von den Tumorzellen erzeugt werden. Tumorzellen, die nicht in die Basismembran eingedrungen sind und innerhalb des Epithels eingegrenzt bleiben, werden als Karzinom in situ bezeichnet.
  • Andererseits können sich Metastasen bilden, wenn zirkulierende Tumorzellen mit adhärenten Lymphozyten und Plättchen in Kapillaren eingeschlossen werden und die Tumorzellmembran mit dem Endothel der Kapillare interagiert. Die endothelialen Kontakte der Kapillaren treten zurück und Tumorzellliganden binden an Rezeptoren an den Endothelial- und Basismembranen. Tumorzellen setzen dann Kollagenase IV frei, die Kollagen IV zerstört, eine Hauptkomponente der zugrundeliegenden Basismembran. Eine Invasion des subkapillaren Bindegewebes wird durch Bindung der Glycoproteine Laminin und Fibronectin, durch die Freisetzung von Proteasen, die die Matrix zerstören, und durch die Sekretion von Motilitätsfaktoren und chemotaktischen Faktoren gefördert. Tumorzellen können dann proliferieren und Plättchenaggregationsfaktoren wie Thromboxane und Procoagulanzien synthetisieren, was zur Abscheidung eines Fibringespinsts um die Zellen führt. Ein derartiges Gespinst kann die Mikrometastasen vor einem Angriff durch das Immunsystem des Wirts schützen.
  • Krebsarten, denen durch die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung vorgebeugt und/oder die dadurch behandelt werden können, beinhalten, sind jedoch nicht beschränkt auf, humane Sarkome und Karzinome, zum Beispiel Karzinome, beispielsweise Colonkarzinom, Pancreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenes Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Plattenepithelkarzinom, Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillenkarzinom, Papillenadenokarzinome, Cystadenokarzinom, Medullarkarzinom, bronchiogenes Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Choriokarzinom, Seminom, Embryonalkarzinom, Wilms-Tumor, Zervikalkrebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelliges Brochialkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Craniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hemangioblastom, akustisches Neurinom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom; Leukämien, zum Beispiel akute lymphozytische Leukämie und akute myelozytische Leukämie (myeloblastische, promyelozytische, myelomonozytische, monozytische Leukämie und Erythroleukämie); chronische Leukämie (chronische myelozytische (granulozytische) Leukämie und chronische lymphozytische Leukämie); und Polycythaemia vera, Lymphom (Hodgkin-Krankheit und nicht-Hodgkin-Krankheit), multiples Myelom, Waldenström-Macroglobulinemie und Schwerkettenkrankheit. Spezielle Beispiele derartiger Krebsarten sind in den folgenden Abschnitten beschrieben.
  • Wir haben gezeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung den mittleren Durchmesser verschiedener Sphäroide verringert und dass das Tumorvolumen von BT4Cn-Tumoren abnimmt. Weiterhin haben wir gezeigt, dass das allgemeine Überleben von TTA-behandelten Ratten mit implantierten Tumoren wesentlich verlängert wird.
  • Damit hat es sich erwiesen, dass die Fettsäureanaloga der vorliegenden Erfindung einen merklichen Effekt auf das Wachstum, die Invasion und Metastase von Tumoren besitzen.
  • Tetradecylthioessigsäure (TTA) ist die am besten untersuchte erfindungsgemäße Verbindung und wir haben mehrere günstige Effekte in verschiedenen in vitro- und in vivo-Testsystemen gezeigt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung offenbart, das modifizierte Fettsäureanaloga in nicht-cytotoxischen Konzentrationen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Krebs verwendet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Fettsäureanaloga der allgemeinen Formel (I) R1-[Xi-CH2]n-COOR2
    • – worin R1
    • – ein C1-C24-Alken mit einer oder mehreren Doppelbindung(en) und/oder mit einer oder mehreren Dreifachbindung(en) und/oder
    • – ein C1-C24-Alkin und/oder
    • – ein C1-C24-Alkyl oder ein Alkyl, das in einer oder mehreren Position(en) mit einer oder mehreren Verbindung(en) substituiert ist, die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluorid, Chlorid, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Acyloxy oder C1-C4-Alkyl, ist, und
    • – worin R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, und
    • – worin n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, und
    • – worin i eine ungerade Zahl ist und die Position relativ zu COOR2 angibt und
    • – worin Xi unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, Se und CH2, und
    • – mit der Bedingung, das mindestens eines der Xi nicht CH2 ist,
    oder einem Salz, eine Pro-Pharmakon oder einem Komplex hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Hemmung primärer und sekundärer metastatischer Neoplasmen.
  • Gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf die Verbindungen Tetradecylthioessigsäure (TTA) und Tetradecylselenioessigsäure (TSA).
  • Spezieller bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der Verbindungen zur Hemmung des Wachstums, der invasiven und metastatischen Eigenschaften von Tumoren.
  • Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung und/oder Hemmung primärer und sekundärer metastatischer Neoplasmen, wobei das Verfahren die Stufe des Verabreichens einer wirksamen Menge an Fettsäureanaloga der allgemeinen Formel (I) R1-[Xi-CH2]n-COOR2
    • – worin R1
    • – ein C1-C24-Alken mit einer oder mehreren Doppelbindung(en) und/oder mit einer oder mehreren Dreifachbindung(en) und/oder
    • – ein C1-C24-Alkin und/oder
    • – ein C1-C24-Alkyl oder ein Alkyl, das in einer oder mehreren Position(en) mit einer oder mehreren Verbindung(en) substituiert ist, die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe, bestehend aus Fluorid, Chlorid, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Acyloxy oder C1-C4-Alkyl, ist, und
    • – worin R2 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, und
    • – worin n eine ganze Zahl von 1 bis 12 ist, und
    • – worin i eine ungerade Zahl ist und die Position relativ zu COOR2 angibt und
    • – worin Xi unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, SO, SO2, Se und CH2, und
    • – mit der Bedingung, das mindestens eines der Xi nicht CH2 ist,
    oder eines Salzes, eines Pro-Pharmakons oder eines Komplexes davon an ein Säugetier, das der Verabreichung bedarf, umfasst.
  • Die Behandlung beinhaltet das Verabreichen einer therapeutisch-wirksamen Konzentration, die im Wesentlichen kontinuierlich im Blut des Tiers für die Dauer der Verabreichungsperiode aufrechterhalten wird, an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf.
  • ZEICHNUNGSLEGENDEN
  • 1 zeigt den Effekt von TTA auf den Sphäroiddurchmesser von D-54Mg-Sphäroiden.
  • 2 zeigt den Effekt von TTA auf den Sphäroiddurchmesser von GaMg-Sphäroiden.
  • 3 zeigt den Effekt verschiedener Konzentrationen an TTA auf den Sphäroiddurchmesser von D-54Mg-Sphäroiden.
  • 4 zeigt den Effekt von TTA auf das Wachstum subkutan implantierter BT4Cn-Tumore.
  • 5 zeigt den Effekt von TTA auf das Überleben von Ratten mit intrakranial implantierten BT4Cn-Tumoren.
  • VERABREICHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN
  • Als ein pharmazeutisches Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen direkt an das Säugetier mittels einer beliebigen geeigneten Technik verabreicht werden, was ein parenterales, intranasales, orales Verabreichen oder Verabreichung durch Absorption durch die Haut beinhaltet. Sie können lokal oder systemisch verabreicht werden. Der spezielle Verabreichungsweg jedes Mittels wird beispielsweise von der medizinischen Historie des Tiers abhängen.
  • Beispiele parenteraler Verabreichung beinhalten subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle und intraperitoneale Verabreichung.
  • Als ein allgemeiner Vorschlag wird die gesamte pharmazeutisch-wirksame Menge jeder der parenteral verabreichten Verbindungen pro Dosis vorzugsweise im Bereich von etwa 5 mg/kg/Tag bis 1000 mg/kg/Tag des Körpergewichts des Patienten liegen, obwohl dies, wie voranstehend angemerkt, in hohem Maße im therapeutischen Ermessen liegen wird. Für TTA erwartet man, dass eine Dosis von 100–500 mg/kg/Tag zu bevorzugen ist, und für TSA könnte die Dosierung wahrscheinlich im Bereich von 10–100 mg/kg/Tag liegen.
  • Bei kontinuierlicher Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen jeweils typischerweise durch 1–4 Injektionen pro Tag oder durch kontinuierliche subkutane Infusionen, bei spielsweise unter Verwendung einer Minipumpe, verabreicht. Ein Beutel mit intravenöser Lösung kann ebenso eingesetzt werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen in einer Ausführungsform im Allgemeinen durch jeweiliges Vermischen im gewünschten Reinheitsgrad in einer Form einer injizierbaren Einheitsdosierung (Lösung, Suspension oder Emulsion) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, d.h., einem, der für die Empfänger bei den verwendeten Dosierungen und Konzentrationen nicht toxisch ist und mit anderen Ingredienzien der Formulierung kompatibel ist, formuliert.
  • Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen jeweils einheitlich und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden in Kontakt gebracht werden. Wenn es nötig ist, wird das Produkt dann zur gewünschten Formulierung geformt. Vorzugsweise ist der Träger ein parenteraler Träger, stärker bevorzugt eine Lösung, die mit dem Blut des Empfängers isoton ist. Beispiele derartiger Trägervehikel beinhalten Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Dextroselösung. Nicht-wässrige Vehikel wie fette Öle und Ethyloleat sind hierbei ebenfalls von Nutzen sowie auch Liposome.
  • Der Träger kann geeigneterweise kleinere Mengen an Additiven enthalten, wie zum Beispiel Substanzen, die den isotonen Charakter und die chemische Stabilität erhöhen. Derartige Materialien sind für Empfänger bei den eingesetzten Dosierungen und Konzentrationen nicht toxisch und beinhalten Puffer, wie Phosphat, Citrat, Succinat, Essigsäure und andere organische Säuren oder deren Salze; Antioxidanzien, wie Ascorbinsäure; Immunoglobuline; hydrophile Polymere, wie Polyvinylpyrrolidon; Aminosäuren, wie Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin; Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate einschließlich Cellulose oder deren Derivate, Glucose, Mannose oder Dextrine; gelatisierende Mittel wie EDTA; Zuckeralkohole, wie Mannitol oder Sorbitol; Gegenionen wie Natrium; und/oder nicht-ionische Tenside, wie Polysorbate, Poloxamere oder PEG.
  • Für orale pharmakologische Zusammensetzungen können derartige Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Öle, Polyalkenglycol, Petrolat und dergleichen, verwendet werden. Eine derartige pharmazeutische Zubereitung kann in einer Einheitsdosierungsform vorliegen und kann zusätzlich dazu andere therapeutisch wertvolle Substanzen oder herkömmliche pharmazeutische Adjuvanzien wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Puffer und dergleichen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in herkömmlichen flüssigen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Ampullen und dergleichen, in herkömmlichen Dosierungsformen, wie trockenen Ampullen, und als Suppositorien und dergleichen sein.
  • Zusätzlich dazu werden die erfindungsgemäßen Verbindungen geeigneterweise in Kombination mit anderen Behandlungen zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krebs verabreicht.
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele in vollständigerer Weise verständlich gemacht. Diese sollten jedoch nicht so ausgelegt werden, dass sie den Umfang der Erfindung einschränken.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • Beispiel 1: Herstellung und Charakterisierung der Verbindungen
  • Die Synthese 3-substituierter Fettsäureanaloga
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, in denen der Substituent Xi=3 ein Schwefelatom oder ein Selenatom ist, können gemäß der folgenden allgemeinen Vorgehensweise hergestellt werden:
  • X ist ein Schwefelatom:
  • Die erfindungsgemäß verwendete thiosubstituierte Verbindung kann durch die nachstehend angegebene allgemeine Vorgehensweise hergestellt werden:
  • Figure 00140001
  • Die Schwefelverbindung, nämlich Tetradecylthioessigsäure (TTA), (CH3-(CH2)13-S-CH2-COOH wurde wie in der EP-PS 345 038 gezeigt hergestellt.
  • X ist ein Selenatom:
  • Die erfindungsgemäß verwendete selenosubstituierte Verbindung kann gemäß der folgenden allgemeinen Vorgehensweise hergestellt werden:
    • 1. Alkyl-Hal + KSeCN ⇒ Alkyl-SeCN...
    • 2.Alkyl-SeCN + BH4 – ⇒ Alkyl-Se–
    • 3.Alkyl-Se– + O2 ⇒ Alkyl-Se-Se-Alkyl
  • Diese Verbindung wurde durch sorgfältiges Kristallisieren aus Ethanol oder Methanol gereinigt.
    • 4.
      Figure 00150001
    • 5.Alkyl-Se– + Hal-CH2-COOH ⇒ Alkyl-Se-CH2 – COOH
  • Die Endverbindung, zum Beispiel wenn Alkyl Tetradecyl ist, (CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH (Tetradecylselenioessigsäure (TSA)) kann durch Kristallisieren aus Diethylether und Hexan gereinigt werden.
  • Andere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können synthetisiert werden, wie es in den Patentanmeldungen PCT/NO99/00135 und NO 20001123 der Anmelderin angegeben ist.
  • Beispiel 2
  • Toxizitätsstudie für TTA
  • Eine 28-tägige Toxizitätsstudie ist an Hunden gemäß den GLP-Richtlinien von Corning Hazleton (Europe), England durchgeführt worden. Eine orale Verabreichung von TTA mit Dosisniveaus bis zu 500 mg/kg/Tag wurde im Allgemeinen gut toleriert. Einige Lipid-verbundene Parameter wurden bei Tieren verringert, denen hohe Dosierungen gegeben worden waren. Dies ist mit der pharmakologischen Aktivität von TTA konsistent. Es gab keine Anzeichen von Toxizität bei Dosisniveaus von 50 oder 500 mg/Tag/kg.
  • Covance Laboratories Limited, England, hat Tests zur mutagenen Aktivität durchgeführt. Man schloss, dass TTA und TSA keine Mutationen in Stämmen von Salmonella typhimurium und Escherichia coli induzierten. Des Weiteren war TTA nicht mutagen, wenn es in Lymphomzellen von Mäusen und L5178Y getestet worden war.
  • Die Konzentrationen der getesteten Verbindung in S. typhimurium und E. coli betrugen 3–1000 mg/Platte (TTA) und 2–5000 mg/Platte (TSA). Bei Mauslymphomzellen, L5178Y, betrug die Konzentration. 2,5–50 mg/ml.
  • Man fand, dass TSA und TTA in diesen Tests nicht mutagen waren. TSA und TTA wurden bezüglich chromosomaler Aberrationen bei kulturierten Chinesische-Hamster-Ovarzellen getestet und es wurden durch die getesteten Dosen (12–140 mg/ml) keine Aberrationen induziert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher diesbezüglich als pharmazeutische Verbindungen potenziell nützlich.
  • Beispiel 3
  • Der Effekt von TTA auf das Sphäroidwachstum
  • Multizelluläre Tumorsphäroide wurden erhalten, indem 3 × 106 Zellen in 80 cm2 Gewebekulturflaschen angesetzt wurden, deren Grundfläche mit 10 ml (KB/KJT = 20 ml) 0,75%iger Agar-DMEM-Lösung (KB/KJT 3%) beschichtet worden war. Nach siebentägiger Inkubation wurden Sphäroide mit Durchmessern zwischen 100 und 300 μm mit einer Pasteurpipette unter einem Stereomikroskop ausgewählt. Die Sphäroidgröße wurde unter Verwendung eines umgekehrten Mikroskops mit einem kalibrierten Gitternetz im Okular bestimmt.
  • Zum Vergleich des Effekts der verschiedenen Fettsäureanaloga auf das Tumorsphäroidwachstum wurden sowohl D-54Mg-Sphäroide als auch GaMg-Sphäroide einzeln in 16-mm-24-well-Platten transferiert, die mit 0,5 mm, 0,75%igem DMEM-Agar basisbeschichtet worden waren. D-54Mg und GaMg sind humane Zelllinien. Die D-54Mg-Zelllinie war von einem gemischten anaplastischen Gliom abgeleitet und wurde freundlicherweise von Dr. Darell D. Bigner, Duke University, Durham, North Carolina, zur Verfügung gestellt. Die GaMg-Zelllinie wurde in unserem Labor eingeführt und ist im Detail anderweitig beschrieben worden (Bjerkvik et al.: Anticancer research 1998; Bd. 8, S. 797–803). Die Sphäroide wurden in 5 Gruppen mit 4 Sphäroiden in jeder Gruppe unterteilt. Vier Gruppen wurden mit verschiedenen Fettsäureanaloga bei einer Endfettsäurekonzentration von entweder 100 oder 250 μM behandelt. Die fünfte Gruppe (Kontrolle) erhielt keine Behandlung. Das Volumen der überstehenden Suspension betrug 1,0 ml. Die Größe der Sphäroide wurde an jedem zweiten Tag durch Messung der beiden orthogonalen Durchmesser unter Verwendung eines Umkehrphase-Kontrastmikroskops mit einem kalibrierten Gitternetz im Okular bestimmt. Dies wurde während einer 14-tägigen Periode durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Experimente sind in den 1–3 gezeigt. Wie angegeben, wurden die Fettsäuren während einer 14 Tage langen Periode an Sphäroiden ausgesetzt. Der Kontrollgruppe (
    Figure 00170001
    ) wurden keine Fettsäuren gegeben. Die Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt.
  • 1 zeigt den Effekt von 250 μm TTA (
    Figure 00170002
    ) und PA (
    Figure 00170003
    ) auf den mittleren Sphäroiddurchmesser (μm) der D-54Mg-Sphäroide.
  • 2 zeigt den Effekt von 250 μm TTA (
    Figure 00170004
    ) und PA (
    Figure 00170005
    ) auf den mittleren Sphäroiddurchmesser (μm) von GaMg-Sphäroiden.
  • Um den dosisabhängigen Effekt von TTA auf das Sphäroidwachstum zu studieren, wurden 24 Tumorsphäroide aus beiden Zelllinien in 6 Gruppen aufgeteilt, die 0, 50, 100, 150, 200 und 250 μM TTA erhielten. Dieses Experiment wurde in SF-X- Medium (erhältlich von Costar, Mass, USA) durchgeführt und die Ergebnisse sind in 3 angegeben.
  • Beispiel 4
  • Zellmigration
  • Der Effekt der Fettsäureanaloga auf die Zellmigration wurde studiert, indem die Fähigkeit der Zellen gemessen wurde, aus Sphäroiden auszutreten, die auf einer Kunststoffoberfläche angebracht worden waren. GaMg- und D-54Mg-Sphäroide mit Durchmessern zwischen 200 und 300 μm wurden einzeln in 16-mm-24-well-Platten transferiert. Nachfolgend wurden 1,5 ml DMEM bei verschiedenen Konzentrationen der unterschiedlichen Fettsäureanaloga zugesetzt. Nach dreitägigem Kulturieren wurden die Proben mit 4%igem Formaldehyd an PBS fixiert und mit 2%igem Kristallviolett in 96%igem Ethanol gefärbt. Die Größe der Fläche des Herauswachsens wurde daraufhin unter Verwendung eines Kontron-Morphometriesystems (Kontron, Eching, Deutschland) bestimmt. Wir verwendeten in diesem Assay ein Serum-supplementiertes Medium (DMEM) aufgrund einer relativ losen Anlagerung der Gliomzellen an der Kunststoffoberfläche in dem SF-X-Medium. Die Migrationsfähigkeit der GaMg- und D-54Mg-Zellen wurde durch TTA bei einer Konzentration von 100 μM stark gehemmt (Daten sind nicht gezeigt).
  • Beispiel 5
  • Der Effekt von TTA auf das Wachstum von subkutan implantierten BT4Cn-Tumoren
  • Männliche norwegische braune Ratten, BD IX, wurden vom Gades Institute, Haukeland Hospital, Bergen, Norwegen, erhalten. Diese wurden paarweise in Käfigen gehalten und sie wurden bei einer Temperatur von 20 ± 3°C in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Während des Experiments wogen sie 250–400 g. Sie wurden mit einer kommerziellen pelletierten Standardnahrung gefüttert und ihnen wurde Leitungswasser ad libitum gegeben. Die Testgruppen wurden mit TTA behandelt und die Kontrollgruppen wurden mit Palmitat und/oder Carboxymethylcellulose (CMC) behandelt.
  • Das TTA wurde durch orogastrische Intubation verabreicht. TTA und PA wurden in 0,5%iger (G/V) Natriumcarboxymethylcellulose bei einer Endstammlösung mit 75 mg/ml suspendiert. Den Tieren wurden einmal täglich eine Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Ratten wurden mit 0,2 ml Hypnorm-Dormicum/100 g Körpergewicht anästhesiert und ein Tumor wurde in vivo durch subkutane Injektion von 5·106 Tumorzellen (in 1 ml NaCl) in den Nacken der Ratte erzeugt. Nach 3–4 Wochen wurde der Tumor entfernt und in 2·2 mm große Gewebestücke geschnitten. Die Stücke wurden zum Aufbau von s.c. Tumoren im Bein verwendet. Die Ratten wurden mit 0,2 ml Hypnorm-Dormicum/100 g Körpergewicht anästhesiert, man machte einen Hautschnitt und das Gewebestück wurde ungefähr 1 cm unterhalb des Hautschnitts eingesetzt und aufgebaut. Man ließ die Tumore 2 Wochen lang wachsen. Die Ratten wurden entweder durch orogastrische Intubation oder durch direkte Injektion in den Tumor behandelt.
  • Das Volumen der Tumore (im Bein) wurde gemessen.
  • 4 zeigt den Effekt von PA (
    Figure 00190001
    ) und TTA (
    Figure 00190002
    ) auf das Wachstum subkutan implantierter BT4Cn-Tumore.
  • Beispiel 6
  • Der Effekt von TTA auf das Überleben von Ratten mit intrakranal implantierten BT4Cn-Tumoren
  • Männliche norwegische braune Ratten, BD IX, wurden verwendet, wie es in Beispiel 5 beschrieben ist. Das TTA wurde durch orogastrische Intubation verabreicht.
  • Der Tumor wurde durch stereotaktische Transplantation implantiert. Die Ratte wurde mit 0,4 ml Equithesin/100 g Körpergewicht anästhesiert. Ein Hautschnitt wurde gemacht, Blut wurde mit H2O2 entfernt und der Schädel wurde unter Verwendung eines Dentalbohrers durchbohrt.
  • Das Bohrloch wurde 3,3 mm hinter der Kranznaht und 2,5 mm seitlich der Pfeilnaht lokalisiert.
  • Die Zellen wurden geerntet und gezählt, wie voranstehend beschrieben (Abschnitt 5,3) und nachfolgend in DPBS auf eine Endkonzentration von 20000 Zellen/μl verdünnt. 2 μl Zellsuspension wurden mit eine Hamiltonspritze mit einer 0,7 mm-Nadel mit Konusspitze in einer Tiefe von 2,8 mm injiziert. Die Haut wurde mit Stahlklammern verschlossen und die Tiere wurden in ihre Käfige zurückgebracht.
  • 5 zeigt den Effekt von PA und TTA auf das Überleben der Ratten mit intrakranal implantierten BT4Cn-Tumoren.

Claims (7)

  1. Verwendung von Fettsäureanalogen der generellen Formel (I): R1-[Xi-CH2]n-COOR2 – worin R1; – ein C1-C24-Alken mit einer oder mehreren Doppelbindung(en) und/oder mit einer oder mehreren Tripelbindung(en) ist, und/oder – ein C1-C24-Alkyn ist, und/oder – ein C1-C24-Alkyl ist, oder ein Alkyl ist, das substituiert ist in einer oder mehreren Position(en) mit einer oder mehreren Verbindung(en), die ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Acyloxy oder C1-C4-Alkyl, und – worin R2 Hydrogen oder C1-C4-Alkyl vertritt, und – worin n eine Ganzzahl zwischen 1 und 12 ist, und – worin i eine ungerade Zahl ist und indiziert die Position relativ zu COOR2, und – worin Xi unabhängig von einander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO, SO2, Se und CH2, und – mit der Bedingung, dass mindestens eins von Xi nicht CH2 oder ein Satz, ein Pro-Pharmakon oder ein Komplex hiervon ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung und/oder Hemmung von primären und sekundären Neoplasmen.
  2. Anwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung Tetradecylthio-Essigsäure ist.
  3. Anwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindungen Tetradecylseleno-Essigsäure ist.
  4. Anwendung gemäß Anspruch 1 zur Hemmung von Tumorwachstum.
  5. Anwendung gemäß Anspruch 1 zur Hemmung der Invasion eines primären Tumors in das Bindegewebe.
  6. Anwendung gemäß Anspruch 1 zur Hemmung der metastasenbildenden Wirkungen eines Tumors, d.h. zur Hemmung der Bildung von sekundären Tumoren.
  7. Anwendung gemäß Anspruch 1 zur Erhöhung des allgemeinen Überlebens von Säugetieren mit Tumoren.
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