ES2261441T3 - Analogos de acidos grasos para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Analogos de acidos grasos para el tratamiento del cancer.Info
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Abstract
Uso de análogos de ácidos grasos de fórmula general (I): R1 - [Xi - CH2]n ¿ COOR2 - donde R1 es: - un alqueno C6-C24 con uno o más enlaces dobles y con uno o más enlaces triples, y/o - un alquino C6-C24, y/o - un alquilo C6-C24 o un alquilo sustituido en una o varias posiciones por uno o más compuestos seleccionados entre el grupo formado por fluoruro, cloruro, hidroxi, alkoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, aciloxi C2-Cn, o alquilo C1- C4, y - donde R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, y - donde n es un entero entre 1 y 12, y - donde i es un número impar e indica la posición relativa con COOR2, y - donde Xi, independientes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende O, S, SO, So2, Se y CH2, y - con la condición de que uno de los Xi como mínimo no sea CH2, y o una sal, un profármaco o un complejo de éstos para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o inhibición de neoplasmas primarios y secundarios.
Description
Análogos de ácidos grasos para el tratamiento
del cáncer.
La presente invención se refiere a análogos de
ácidos grasos que se pueden utilizar para el tratamiento y
prevención del cáncer. De forma más específica, la invención está
relacionada con el uso de los análogos de ácidos grasos para la
preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o
inhibición de neoplasmas primarios y secundarios.
El tratamiento con ácidos grasos modificados de
la presente invención representa una forma nueva de tratar estas
enfermedades.
EP 345.038 describe el uso de análogos de ácidos
grasos no-\beta-oxidables para el
tratamiento de afecciones hiperlipidémicas y para reducir la
concentración de colesterol y triglicéridos en la sangre de
mamíferos.
PCT/N095/00195 describe
alquilo-S-CH_{2}COOR y
alquilo-Se-CH_{2}COOR para la
inhibición de la modificación oxidativa del LDL y para la reducción
de la proliferación de células cancerosas. Sin embargo, este efecto
de proliferación es específico de cada célula y hemos demostrado que
los compuestos de la presente invención en otros sistemas celulares
no tienen ningún efecto sobre el crecimiento o proliferación
celular.
PCT/NO00/00135, 00136 y 00149 describen el uso
de los análogos de ácidos grasos para el tratamiento de obesidad,
diabetes y estenosis.
Ahora se ha descubierto que los análogos
descritos en las publicaciones de la técnica anterior mencionadas
previamente, es decir, los ácidos grasos
no-\beta-oxidables, de acuerdo con
la presente invención tienen un campo de aplicaciones más amplio.
Hemos demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben
el crecimiento y el comportamiento metastático de tumores y
aumentan la supervivencia global de animales con tumores
implantados.
El desarrollo de agentes quimioterapéuticos
nuevos y más eficaces para el tratamiento del cáncer requiere la
consideración de diversos factores, incluidos la citotoxicidad, la
proliferación de células tumorales, la invasión y la metástasis.
Típicamente, los agentes anticancerígenos convencionales se han
identificado sólo sobre la base de su citotoxicidad.
Se cree que la progresión tumoral ocurre cuando
dentro de una población de células tumorales aparecen células
variantes con propiedades de crecimiento selectivo, siendo una de
las fases finales de la progresión tumoral la aparición del
fenotipo metastático. Durante la metástasis, las células tumorales
invaden los vasos sanguíneos, sobreviven a las defensas en
circulación del sistema inmune anfitrión y después se extravasan,
implantan y crecen en lugares distantes del tumor primario. Esta
capacidad de las células tumorales para invadir tejidos vecinos y
colonizar otros órganos se encuentra entre las principales causas de
muerte relacionada con el cáncer.
El término metástasis engloba una serie de
rasgos fenotípicos que en conjunto resultan en el problema clínico
que con mayor frecuencia conduce a muerte por cáncer. Las células
pierden su adherencia y su posición restringida dentro de un tejido
organizado, se desplazan a puntos adyacentes, desarrollan la
capacidad de invadir y salir de vasos sanguíneos, y se hacen
capaces de proliferar en entornos o ubicaciones no naturales. Estos
cambios en las pautas de crecimiento están acompañados de una
acumulación de alteraciones bioquímicas que tienen la capacidad de
promover el proceso metastático.
Hasta la fecha se sabe poco acerca del mecanismo
intrínseco implicado en la cascada metastática. Es probable que en
algunos casos, el mayor potencial metastático de ciertas células
tumorales pueda ser debido a una mayor expresión de oncogenes,
responsables habitualmente del control de distintas funciones
celulares, incluida la diferenciación, proliferación, motilidad
celular y comunicación. Además, se ha demostrado que las sustancias
que modulan los caminos de transducción de señales puedan inhibir el
comportamiento metastático de un tumor, y se especula también que
los compuestos con efectos relacionados con la superficie (p. ej.,
compuestos que modulan las membranas de las células) podrían estar
implicados en el proceso que conduce a la metástasis.
El cáncer es una enfermedad de acumulación
inapropiada de tejidos. Esta alteración es más evidente clínicamente
cuando la masa del tejido tumoral compromete la función de órganos
vitales. En oposición a los que generalmente se piensa, los
desordenes malignos humanos no son habitualmente enfermedades de
rápida proliferación celular. De hecho, las células de la mayoría
de cánceres comunes proliferan con mayor lentitud que muchas células
de tejidos normales. Es una acumulación de tejido tumoral
relativamente lenta dentro de órganos vitales que resulta fatal
para la mayoría de pacientes que mueren de cáncer.
Los agentes quimioterapéuticos comparten una
característica: son habitualmente más eficaces en matar o dañar
células malignas que las células normales. No obstante, el hecho de
que dañen células normales indica su potencial de toxicidad.
Casi todos los agentes quimioterapéuticos que se
utilizan actualmente interfieren en la síntesis del ADN, con el
aprovisionamiento de precursores de la síntesis del ADN y del ARN o
con la mitosis. Esos fármacos son más eficaces con células
cíclicas. El mecanismo de muerte celular tras el tratamiento con
cualquier agente simple o una combinación de agentes es complejo y
es probable que incluya más de un proceso. Como la mayoría de
tumores detectables clínicamente están compuestos principales de
células no cíclicas, no sorprende que la quimioterapia no sea
siempre efectiva en la erradicación del cáncer.
La estrategia de tratamiento del cáncer es el
traslado de células tumorales desde un compartimento no cíclico a
un compartimento cíclico. Varios métodos que promueven este cambio
forman la base del tratamiento de modalidad combinada. La cirugía
se utiliza principalmente para reducir el tamaño de los tumores y
facilitar así la reentrada de células cancerosas en el ciclo
celular. Después de eliminar completamente el tumor primario, en
puntos distantes puede continuar una metástasis microscópica.
Debido a su pequeño tamaño, las micrometástasis están formadas
principalmente por células cíclicas. Los pequeños números de células
que permanecen en el lugar del tumor primario es probable también
que vuelvan a entrar en el ciclo celular. Así, las células
cancerosas restantes son a menudo susceptibles de quimioterapia. La
terapia de radiación o quimioterapia sola se puede utilizar también
para reducir la masa del tumor y reclutar así células al interior
del compartimiento de las células cíclicas.
Por lo tanto, la terapia de combinación de
fármacos es la base de la mayor parte de la quimioterapia que se
emplea en la actualidad. La quimioterapia de combinación utiliza los
distintos mecanismos de acción y el potencial citotóxico de
diversos fármacos.
Sin embargo, incluso aunque los agentes
quimioterapéuticos son más eficaces a la hora de matar o dañar
células malignas que células normales, el hecho de que perjudiquen
a células normales indica su gran potencial tóxico. Para que la
quimioterapia sea eficaz, el paciente debe encontrarse en un buen
estado fisiológico.
El tratamiento del cáncer exige la inhibición de
distintos factores, incluidos la proliferación celular, la
diseminación metastática de células cancerosas a otras partes del
cuerpo, la invasión, la neovascularización inducida por tumores y
mejora de las respuestas inmunológicas anfitrión y la citotoxicidad.
Los agentes convencionales quimioterapéuticos del cáncer se han
elegido a menudo sobre la base de su citotoxicidad a las células
tumorales. Sin embargo, algunos agentes anticancerosos tienen
efectos adversos sobre el sistema inmune del paciente.
Lamentablemente, para la inmensa mayoría de agentes antineoplásticos
convencionales, el margen entre una dosis eficaz y una dosis
tóxica, es decir, el índice terapéutico, es extremadamente bajo. De
esta forma, resultaría muy ventajoso si se pudiera desarrollar una
terapia o tratamiento contra el cáncer que permitiera una protección
no-citotóxica contra factores que podrían conducir
al crecimiento, progresión y metástasis de cánceres invasivos.
La presente invención está dirigida a un método
para la prevención o tratamiento de neoplasmas primarios y
metastáticos que implica el uso de un análogo de un ácido graso de
la presente invención para tratar a un paciente que sufre de
cáncer.
Las dos características esenciales del cáncer
son invasión y metástasis. En un extremo, microinvasión de la
membrana basal caracteriza la transición de neoplasia a cáncer, y
en el otro, la metástasis conduce generalmente a la muerte.
La invasión del tejido conectivo subyacente por
un tumor primario se realiza en fases y está facilitado por
distintos mediadores producidos por las células tumorales. Las
células tumorales que no han invadido la membrana basal y
permanecen confinadas dentro del epitelio se denominan carcinoma
in situ.
Por otro lado, la metástasis se puede formar
cuando células tumorales en circulación con plaquetas y linfocitos
son atrapados en capilares y la membrana de la célula tumoral
interactúa con el endotelio capilar. Las uniones del endotelio
capilar se retraen y la célula tumoral se liga y fija a los
receptores de las membranas endotelial y basal. Las células
tumorales liberan después colagenasa IV, que destruye el colágeno
IV, un componente principal de la membrana basal subyacente. La
invasión del tejido conectivo subcapilar es ayudada por fijación a
las glicoproteínas laminina y fibronectina, mediante la liberación
de proteasas que destruyen la matriz, y por la secreción de
factores de motilidad y quimiotácticos. Las células tumorales pueden
proliferar entonces y sintetizar factores agregatorios de
plaquetas, como tromboxanos y procoagulantes, conduciendo así a la
deposición de un capullo de fibrina alrededor de las células. Ese
capullo puede proteger a la micrometástasis del ataque del sistema
inmune del
anfitrión.
anfitrión.
Los cánceres que se pueden prevenir o tratar con
las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero
no quedan limitados a, sarcomas y carcinomas humanos, p. ej.,
carcinomas, p. ej., carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer
de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, fibrosarcoma,
mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico,
cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma,
linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing,
leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de
glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma
papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma
medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales,
hepatoma, carcinoma biliar ductal, coriocarcinoma, seminoma,
carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor
testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar células
pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma,
astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma,
pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendrogioma,
meningioma, melanoma, neuroblastomas, retinoblastoma, leucemias, p.
ej., leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda
(mieloblástica, promielocítica, mielomonicítica, monocítica y
eritroleucemia); leucemia crónica (mielocítica crónica
-granulocítica, leucemia y leucemia linfocítica crónica); y
policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no
Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom y
enfermedad de cadenas pesadas. Ejemplos específicos de esos
cánceres se describen en la sección siguiente.
Hemos demostrado que el compuesto de la presente
invención disminuye el diámetro medio de distintos esferoides y que
el volumen del tumor de BT4Cn tumores se reduce. Además, hemos
demostrado que la supervivencia global de las ratas tratadas con
TTA con tumores implantados aumenta sustancialmente.
Así, los análogos de ácidos grasos de la
presente invención han demostrado tener un marcado efecto sobre el
crecimiento, invasión y metástasis de tumores.
El ácido tetradeciltioacético (TTA) es el
compuesto estudiado en mayor profundidad de la presente invención y
hemos demostrado varios efectos beneficiosos en distintos sistemas
de ensayo in vitro e in vivo.
La presente invención revela que los análogos de
ácidos grados modificados en concentraciones no citotóxicas se
pueden utilizar para el tratamiento o prevención del cáncer.
La presente invención está relacionada con el
uso de análogos de ácidos grasos de fórmula general (I):
R_{1} - [X_{i}
- CH_{2}]_{n} -
COOR_{2}
- -
- donde R_{1} es:
- -
- un alqueno C_{6}-C_{24} con uno o más enlaces dobles y con uno o más enlaces triples, y/o
- -
- un alquino C_{6}-C_{24}, y/o
- -
- un alquilo C_{6}-C_{24} o un alquilo sustituido en una o varias posiciones por uno o más compuestos seleccionados entre el grupo formado por fluoruro, cloruro, hidroxi, alkoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, aciloxi C_{2}-C_{n}, o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- -
- donde R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4,} y
- -
- donde n es un entero entre 1 y 12, y
- -
- donde i es un número impar e indica la posición relativa con COOR_{2,} y
- -
- donde X_{i}, independientes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende O, S, SO, So_{2}, Se y CH_{2,} y
- -
- con la condición de que uno de los Xi como mínimo no sea CH_{2,}
- o una sal, un profármaco o un complejo de éstos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o inhibición de neoplasmas metastáticos primarios y secundarios.
En la actualidad, las realizaciones preferentes
de la presente invención están relacionadas con los compuestos del
ácido tetradeciltioacético (TTA) y del ácido
tetradecilselenioacético (TSA).
Más específicamente, la invención está
relacionada con los compuestos para la inhibición de las propiedades
de crecimiento, invasivas y metastáticas de tumores.
Un aspecto adicional de la invención está
relacionado con un método para el tratamiento o inhibición de
neoplasmas metastáticos primarios y secundarios, comprendiendo el
mencionado método el paso de administrar a un mamífero que los
necesita una cantidad eficaz de análogos de ácidos grasos de fórmula
general (i):
R_{1} - [X_{i}
- CH_{2}]_{n} -
COOR_{2}
- -
- donde R_{1} es:
- -
- un alqueno C_{6}-C_{24} con uno o más enlaces dobles o con uno o más enlaces triples, y/o
- -
- un alquino C_{6}-C_{24}, y/o
- -
- un alquilo C_{6}-C_{24} sustituido en una o varias posiciones por uno o más sustitutos elegidos del grupo formado por fluoruro, cloruro, hidroxi, alkoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, aciloxi C_{2}-C_{5} o alquilo C_{1}-C_{4,} y
- -
- donde R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- -
- donde n es un entero entre 1 y 12, y
- -
- donde i es un número impar e indica la posición relativa con COOR_{2}, y
- -
- donde X_{i}, independientes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende O, S, SO, So_{2}, Se y CH_{2}, y
- -
- con la condición de que, como mínimo, uno de los X_{i} no sea CH_{2},
o una sal, profármaco o complejo de
éstos.
El tratamiento implica la administración a un
mamífero que necesite ese tratamiento de una concentración
terapéuticamente eficaz que se mantenga continuamente y de forma
sustancial en la sangre del animal durante la duración del periodo
de su administración.
La figura 1 muestra el efecto del TTA sobre el
diámetro esferoidal de esferoides D-54Mg.
La figura 2 muestra el efecto del TTA sobre el
diámetro esferoidal de esferoides GaMg.
La figura 3 muestra el efectos de distintas
concentraciones de TTA sobre el diámetro esferoidal de esferoides
D-54Mg.
La figura 4 muestra el efecto del TTA sobre el
crecimiento de tumores BT4Cn implantados subcutáneamente.
La figura 5 muestra el efecto del TTA sobre la
supervivencia de ratas a las que se les ha implantado
intracranealmente tumores BT4Cn.
Como medicamento farmacéutico, los compuestos de
la presente invención se pueden administrar directamente al
mamífero mediante cualquier técnica apropiada, incluidas parenteral,
intranasal, oral o mediante absorción por la piel. Se pueden
administrar de forma local o sistemática. La ruta específica de
administración de cada agente dependerá, por ejemplo, del historial
médico del animal.
Ejemplos de administración parenteral incluyen
subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial y
administración intraperitoneal.
Como propuesta general, la cantidad total
farmacéuticamente efectiva de cada uno de los compuestos
administrados parenteralmente por dosis estará entre 5 mg/kg/día
aproximadamente a 1.000 mg/kg/día de peso corporal del paciente,
aunque como se ha indicado anteriormente, esto estará sujeto a una
gran discreción terapéutica. Para el TTA se espera que una dosis de
100-500 mg/kg/día sea preferible, y para TSA, la
dosis podría estar probablemente entre 10 y 100 mg/kg/día.
Si se administra de forma continuada, los
compuestos de la presente invención se administran cada uno
típicamente mediante 1 a 4 inyecciones diarias o mediante
infusiones subcutáneas continuas, por ejemplo, utilizando una
minibomba. También se puede emplear una solución intravenosa en
bolsa.
Para la administración parenteral, en una
realización, los compuestos de la presente invención se formulan
por lo general mezclando cada uno con el grado de pureza deseado, en
una forma inyectable de dosis unitaria (solución, suspensión o
emulsión), con un portador farmacéuticamente aceptable, es decir,
uno que no sea tóxico para los receptores con las dosis y
concentraciones empleadas y que sea compatible con otros
ingredientes de la formulación.
Por lo general, las formulaciones se preparan
poniendo en contacto a cada uno de los compuestos de la presente
invención uniforme e íntimamente con portadores líquidos o
portadores sólidos finamente divididos o ambos. Después, si fuera
necesario, al producto se le da forma en la formulación deseada.
Preferiblemente, el portador es un portador parenteral, más
preferiblemente una solución que sea isotónica con la sangre del
receptor. Ejemplos de esos vehículos portadores son agua, solución
salina, solución de Ringer y solución de dextrosa. Vehículos no
acuosos como aceites fijados y oleato de etilo también son útiles,
así como liposomas.
El portador puede contener idóneamente
cantidades menores de aditivos como sustancias que aumentan la
isotonicidad y la estabilidad química. Esos materiales no son
tóxicos para el receptor en las dosis y concentraciones empleadas,
e incluyen reguladores (tampones) como fosfato, citrato, sucinato,
ácido acético y otros ácidos orgánicos o sus sales; antioxidantes
como ácido ascórbico, inmunoglobulina, polímeros hidrofílicos como
polivinilpirolidona; aminoácidos, como glicina, ácido glutámico,
ácido aspártico o arginina; monosacáricos, disacáridos y otros
carbohidratos, incluido celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o
dextrinas; agentes quelantes como EDTA,; alcoholes de azúcar como
manitol o sorbitol; counteriones como sodio, o surfactantes no
iónicos como polisorbatos, poloxameros o PEG.
Para composiciones farmacológicas orales se
puede utilizar material portador como agua, gelatina, gomas,
lactosa, almidones, estearatos de magnesio, talco, aceites,
polialquileno glicol, gelatina de petróleo y similares. La
preparación farmacéutica puede ser en forma de dosis unitaria y
puede contener adicionalmente otras sustancias con valor
terapéutico o coadyuvantes farmacéuticos convencionales como
conservantes, estabilizantes, emulsionantes, reguladores (tampones)
y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser en forma
líquida convencional, como tabletas, cápsulas, grageas, ampollas y
similares, en formas de dosis convencional, como ampollas secas, y
como supositorios y similares.
Además, los compuestos de la presente invención
se administran adecuadamente en combinación con otros tratamientos
para combatir o prevenir el cáncer.
La invención se comprenderá en su totalidad
mediante referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se
deben interpretar como limitadores del alcance de la invención.
Los compuestos utilizados de acuerdo con la
presente invención en los que el sustituyente X_{i=3} es un átomo
de azufre o de selenio se puede preparar de acuerdo con los
siguientes procedimientos generales:
El compuesto tio-sustituido
utilizado de acuerdo con la presente invención se puede preparar
según el procedimiento general que se indica a continuación:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Base\+\cr Alquilo -- Hal + HS -- CH _{2} COOR \+ \ding{220}
\+ Alquilo -- S -- CR _{2} --
COOR\cr}
El compuesto de azufre, a saber, ácido
tetradeciltioacético (TTA)
[CH_{2}-(CH_{2})_{13}-S-CH_{2}-COOH
se preparó como se muestra en EP-345.038.
El compuesto selenio-sustituido
utilizado de acuerdo con la presente invención se puede preparar
mediante el siguiente procedimiento general.
1.
Alquilo-Hal +
KSeCN \hskip0,3cm \ding{220} \hskip0,3cm
Alquilo-SeCN
2.
Alquilo-SeCN +
BH_{4} \hskip0,3cm \ding{220} \hskip0,3cm
Alquilo-Se
3.
Alquilo-Se +
O_{2} \hskip0,3cm \ding{220} \hskip0,3cm
Alquilo-Se-Se-Alquilo
El compuesto se purificó mediante una cuidadosa
cristalización a partir de etanol o metanol.
4.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ BH _{4} -\+\cr Alquilo -- Se -- Se -- Alquilo \+ \ding{220}
\+ 2 Alquilo --
Se ^{-} \cr}
5.
Alquilo-Se +
Hal-CH_{2}-COOH \hskip0,3cm \ding{220} \hskip0,3cm
Alquilo-Se-CH_{2}-COOH
El compuesto final, cuando el alquilo es por
ejemplo tetradecilo
(CH_{3}-(CH_{2})_{13}-Se-OH_{2}-COOH
- ácido tetradecilse-
lenioacético- TSA) se puede purificar mediante cristalización a partir de dietileter y hexano.
lenioacético- TSA) se puede purificar mediante cristalización a partir de dietileter y hexano.
Otros compuestos de acuerdo con la presente
invención se pueden sintetizar como se indica en las solicitudes de
patente del solicitante PCT/N099/00135 y NO 20001123.
Corming Hazleton (Europe), Inglaterra, realizó
un estudio de toxicidad de 28 días en perros de acuerdo con las
directrices GLP. Una administración oral de TTA con niveles de dosis
hasta de 500 mg/kg/día fue bien tolerada generalmente. En los
animales que recibieron dosis altas descendieron algunos parámetros
relacionados con los lípidos. Ello es coherente con la actividad
farmacológica del TTA. No hubo ninguna evidencia de toxicidad a
niveles de dosis de 50 o 500 mg/kg/día.
Covance Laboratories Limited (Inglaterra) ha
realizado ensayos de actividad mutagénica. Se llegó a la conclusión
de que el TTA y el TSA no inducen mutaciones en cepas de
Salmonella typhimurium y Escherichia coli. Además, el
TTA no resultó mutagénico cuando se ensayó en células de linfoma de
ratón y L5178Y.
La concentración de los compuestos ensayados en
S. typhimurium y E. coli fueron -1.000 mg/placa (TTA),
2-5.000 mg/placa (TSA). En células de linfoma de
ratón, L5178Y, la concentración fue 2,5-50
mg/ml.
Se descubrió que TSA y TTA no eran mutagénicos
en estos ensayos. El TSA y TTA han sido ensayados para detectar
aberraciones cromosómicas en células de ovario de Hamster chino en
cultivo y las dosis ensayadas (12-140 mg/ml) no
indujeron ninguna aberración.
Los compuestos de la presente invención son por
tanto potencialmente útiles como compuestos farmacéuticos a este
respecto.
Se obtuvieron esferoides de tumores
multicelulares mediante siembra de 3x10^{8} células en una base de
matraz de cultivo de tejidos de 80 cm^{2} recubierta con 10 ml
(KB/KJT = 20 ml) de una solución DMEM agar al 0,75% (KB/KJT = 3%).
Tras 7 días de incubación, se seleccionaron esferoides con diámetros
entre 100 y 300 \mum con una pipeta Pasteur bajo un
estereomicroscopio. El tamaño del esferoide se determinó utilizando
un microscopio invertido con un retícula graduada en el visor.
Para comparar el efecto de los distintos
análogos de ácidos grados sobre el crecimiento de esferoides
tumorales, se transfirieron individualmente esferoides
D-54mg y GaMg a bases de cubetas de cultivo de 24
pocillos de 18 mm recubiertas con 0,5 ml de DMEM agar 0,75%.
D-54Mg y GaMg son líneas celulares humanas. La línea
celular D-54Mg se derivó de un glioma anaplástico
mixto que fue facilitado amablemente por el Dr. Derett. D. Bigner,
de la Duke University, Durham, Carolina del Norte. La línea celular
GaMg se estableció en nuestro laboratorio está descrita en detalle
en otras referencias (Bjerkvik et al.: Anticancer research
1998, vol. 8, pág. 797-803). Los esferoides se
dividieron en 5 grupos de 4 esferoides. Cuatro grupos fueron
tratados con los distintos análogos de ácidos grasos con una
concentración final de ácido graso de 100 o de 250 \muM. El quinto
grupo (control) no recibió ningún tratamiento. El volumen de la
suspensión de revestimiento era 1,0 ml. El tamaño del esferoide se
determinó cada dos días midiendo dos diámetros ortogonales
utilizando un microscopio de contraste de fases invertido con una
retícula graduada en el visor. Esto se realizó durante un periodo de
14 días.
Los resultados de estos experimentos se muestran
en las figuras 1 a 5. Como se ha indicado, los ácidos grasos fueron
expuestos a los esferoides durante un periodo de 14 días. En el
grupo de control 1 no se suplementó ningún ácido
grasos. Los valores se presentan como media \pm8D.
La figura 1 muestra el efecto de 250 \muM TTA
2 y PA 3 sobre el diámetro
esferoidal medio (\mum) de esferoides D-54Mg.
\newpage
La figura 2 muestra el efecto de 250 \muM TTA
4 y PA 5 sobre el diámetro
esferoidal medio (\mum) de esferoides GaMg.
Para estudiar los efectos del TTA según la dosis
sobre el crecimiento de los esferoides se dividieron 24 esferoides
tumorales de ambas líneas celulares en 6 grupos que recibieron 0,
50, 100, 150, 200 y 250 \muM de TTA. Este experimento se realizó
en medio SF-X (disponible en Costar, Mass., EE.UU.)
y los resultados se facilitan en la figura 3.
El efecto de los análogos de ácidos grasos sobre
la migración celular se estudió midiendo la capacidad de las
células para migrar desde esferoides que tenían adherida una
superficie plástica. Esferoides GaMg y D-54Mg con
diámetros entre 200 y 300 \mum se transfirieron individualmente a
cubetas de cultivo de 24 pocillos de 18 mm. Después se añadió 1,5
ml de DMEM con diversas concentraciones de los distintos análogos de
ácidos grasos. Después de 3 días de cultivo, los especímenes se
fijaron con formaldehído al 4% sobre PBS y teñidos con violeta
cristal al 2% en etanol al 96%. El tamaño de la zona de crecimiento
se determinó utilizando un sistema de morfometría Kontron (Kontron,
Eching, Alemania). En este ensayo utilizamos un medio suplementado
con suero (DMEM) debido a la relativa poca adherencia de las
células glioma a la superficie plástica en el medio
SF-X. La capacidad de migración de las células GaMg
y D-54Mg resultó muy inhibida por el TTA a una
concentración de 100 \muM (datos no
mostrados).
mostrados).
Se obtuvieron ratas noruegas marrones, BD IX,
del Gades Institute, Hospital Haukeland, Bergen, Noruega. Se
colocaron por parejas en jaulas y se mantuvieron en un ciclo de 12
horas luz-oscuridad con una temperatura de 20
\pm3ºC. Durante los experimentos pesaban entre 250 y 400 g. Fueron
alimentadas con alimento comercial estándar en bolitas y se les
facilitaba agua del grifo ad libitum. Los grupos de ensayo
fueron tratados con TTA, y los grupos de control fueron tratados
con palmitato o celulosa de carboximetilo (CMC).
El TTA se administró mediante intubación
orogástrica. Se hizo una solución de TTA y PA en 0,5% (peso por
volumen) de carboximetilo de sodio y celulosa en una solución
matriz final de 75 mg/ml. A los animales se les administraba una
vez al día una dosis de 300 mg/kg de peso corporal.
Las ratas fueron anestesiadas con 0,2 ml de
Hypnom-Domicum/100 g de peso corporal y se
estableció in vivo un tumor mediante inyección subcutánea de
5º10^{8} células tumorales (en 1 ml de ClNa) en el cuello de las
ratas. Transcurridas 3-4 semanas, se retiraron los
tumores y se cortaron en piezas de tejido de 2x2 mm. Las piezas se
utilizaron para establecer tumores de células madre en la pata. Las
ratas fueron anestesiadas con 0,2 ml de
Hypnom-Domicum/100 g de peso corporal, se realizó
una incisión en la piel, se introdujo el tejido y se estableció
aproximadamente 1 cm debajo de la incisión en la piel. Los tumores
se hicieron crecer durante 2 sema-
nas.
nas.
Se midió el volumen de los tumores (en
patas).
La figura 4 muestra el efecto de PA
6 y TTA 7 sobre el crecimiento de
tumores BT4C implantados subcutáneamente.
Se utilizaron ratas noruegas marrones, BD IX,
como se describe en el ejemplo 5. El TTA se administró mediante
intubación orogástrica.
El tumor se implantó mediante transplante
estereotáctico. Las ratas fueron anestesiadas con 0,4 ml de
Equithesin/100 g de peso corporal. Se realizó una incisión en la
piel, se extrajo sangre mediante H_{2}O_{2} y se trepanó el
cráneo utilizando un taladro dental.
El agujero de trepanación se localizaba 3,3 mm
posterior a la sutura coronal y 2,5 mm lateral a la sutura
sagi-
tal.
tal.
\newpage
Se cultivaron células y se contaron como se ha
descrito anteriormente (Sección 5.3) y se diluyeron después en PBS
hasta una concentración final sobre 20.000 células/\mul. Se
inyectaron células de 2 \mul con una jeringa Hamilton con una
aguja de punta cónica de 0,7 mm a una profundidad de 2,8 mm. Se
cerró la piel con grapas de acero y se devolvieron los animales a
sus jaulas.
La figura 5 muestra el efecto de PA y TTA sobre
la supervivencia de ratas con tumores BT4C implantados
intracranealmente.
Claims (7)
1. Uso de análogos de ácidos grasos de fórmula
general (I):
R_{1} - [X_{i}
- CH_{2}]_{n} -
COOR_{2}
- -
- donde R_{1} es:
- -
- un alqueno C_{6}-C_{24} con uno o más enlaces dobles y con uno o más enlaces triples, y/o
- -
- un alquino C_{6}-C_{24}, y/o
- -
- un alquilo C_{6}-C_{24} o un alquilo sustituido en una o varias posiciones por uno o más compuestos seleccionados entre el grupo formado por fluoruro, cloruro, hidroxi, alkoxi C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, aciloxi C_{2}-C_{n}, o alquilo C_{1}-C_{4}, y
- -
- donde R_{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4,} y
- -
- donde n es un entero entre 1 y 12, y
- -
- donde i es un número impar e indica la posición relativa con COOR_{2,} y
- -
- donde X_{i}, independientes entre sí, se seleccionan del grupo que comprende O, S, SO, So_{2}, Se y CH_{2,} y
- -
- con la condición de que uno de los Xi como mínimo no sea CH_{2,} y
o una sal, un profármaco o un
complejo de éstos para la preparación de una composición
farmacéutica para la prevención o inhibición de neoplasmas
primarios y
secundarios.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde
el compuesto es ácido tetradeciltioacético.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde
el compuesto es ácido tetradecilselenoacético.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
la inhibición del crecimiento de tumores.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
la inhibición de la invasión de un tumor primario del tejido
conectivo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
la inhibición de las propiedades metastáticos de un tumor, es
decir, para inhibir la formación de tumores secundarios.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
aumentar la supervivencia global de mamíferos con tumores.
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