NO324634B1 - Fettsyreanaloger for behandling av cancer - Google Patents

Fettsyreanaloger for behandling av cancer Download PDF

Info

Publication number
NO324634B1
NO324634B1 NO20025930A NO20025930A NO324634B1 NO 324634 B1 NO324634 B1 NO 324634B1 NO 20025930 A NO20025930 A NO 20025930A NO 20025930 A NO20025930 A NO 20025930A NO 324634 B1 NO324634 B1 NO 324634B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
tumor
accordance
cancer
tumors
Prior art date
Application number
NO20025930A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025930L (no
NO20025930D0 (no
Inventor
Rolf Kristian Berge
Original Assignee
Thia Medica As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thia Medica As filed Critical Thia Medica As
Priority to NO20025930A priority Critical patent/NO324634B1/no
Publication of NO20025930D0 publication Critical patent/NO20025930D0/no
Publication of NO20025930L publication Critical patent/NO20025930L/no
Publication of NO324634B1 publication Critical patent/NO324634B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fettsyreanaloger for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
BAKGRUNN OG TEKNIKKENS STILLING
Behandling med modifiserte fettsyrer ifølge foreliggende oppfinnelse representerer en ny måte å behandle disse sykdommer på.
EP 345.038 beskriver anvendelse av ikke-(3-oksiderbare fettsyreanaloger for behandling av hyperlipidaemiske tilstander, og for å redusere konsentrasjonen av kolesterol og triglycerider i blodet i pattedyr.
PCT/NO95/00195 beskriver alkyl-S-CFkCOOR og alkyl-&?-CH2COOR for inhibering av oksidativ modifisering av LDL, og for å redusere proliferasjon av cancerceller. Imidlertid er denne proliferative effekt cellespesifikk, og vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i andre cellesystemer ikke har noen effekt på cellevekst eller proliferasjon.
PCT/NO99/00135, 00136 og 00149 beskriver anvendelse av fettsyreanalogene for behandling av obesitet, diabetes og stenose.
Det er nå blitt funnet at disse analogene som er beskrevet i publikasjoner innen teknikkens stilling som angitt ovenfor, dvs. de ikke-(3-oksiderbare fettsyrer i samsvar med foreliggende oppfinnelse, har bredere applikasjonsområder. Vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer vekst og metastatisk adferd til tumorer, og øker den totale overlevelse for dyr med implanterte tumorer.
KREFT
Utviklingen av nye og mer effektive kjemoterapeutiske midler for kreftbehandling krever vurdering av en rekke forskjellige faktorer så som cytotoksisitet, tumorcellepro-liferasjon, invasjon og metastase. Konvensjonelle anti-cancermidler er typisk blitt identifisert kun på basis av deres cytotoksisitet.
Utvikling av tumor synes å foregå idet forskjellige celler som har selektive vekst-egenskaper oppstår innen en tumorcellepopulasjon, og et av de endelige trinn i tumor-utviklingen er tilsynekomst av den metastatiske fenotype. Under metastase invaderer tumorcellene blodkarene, de overlever det sirkulerende vertsimmunforsvar, og de ekstravaserer, implanteres og vokser på steder som er forskjellige fra den primære tumor. Tumorcellenes evne til å invadere nærliggende vev og til å kolonisere andre organer er blant hovedårsakene til dør relatert til cancer.
Termen metastase omfatter et antall fenotypiske trekk som til sammen resulterer i det kliniske problem som oftest fører til død av kreft. Cellene taper sin adhesjonsevne og deres begrensede posisjon innen et organisert vev, de beveges til tilgrensende steder, utvikler kapasiteten både til å invadere og til å spre seg fra blodkar, og blir i stand til å proliferere i ikke-naturlige lokalisasjoner eller miljø. Disse forandringer i vekstmønster påfølges av en akkumulering av biokjemiske forandringer som har kapasiteten til å fremme den metastatiske prosess.
Så langt har man liten kjennskap om den intrikate mekanisme som er involvert i den metastatiske kaskade. Det er sannsynlig at i noen tilfeller så skyldes det uttalte metastatiske potensial av visse tumorceller en øket uttrykking av onkogener, som normalt er ansvarlig for regulering av forskjellige cellulære funksjoner, inkluderende differen-siering, proliferasjon, cellemobilitet og kommunikasjon. Videre er det blitt vist at substanser som modulerer signaltransduksjonsveier kan inhibere den metastatiske adferd til en tumor, og det spekuleres i om forbindelser med overflatebeslektede effekter, f.eks. forbindelser som modulerer cellemembraner, kan være involvert i prosessen som fører til metastase.
Cancer er en sykdom med ikke ønsket akkumulering av vev. Dette dearrangement stadfestes klinisk idet volumet av tumorvev ødelegger funksjonen til vitale organer. I motsetning til det som man vanligvis har tenkt, er humane maligne lidelser vanligvis ikke en sykdom relatert til hurtig celleproliferasjon. Faktisk prolifererer cellene i de fleste vanlige kreftformer langsommere enn mange celler i normale vev. Det er en relativt langsom akkumulering av tumorvev innen vitale organer som viser seg å være fatal for de fleste pasienter som dør av kreft.
Kjemoterapeutiske midler har en karakteregenskap felles; de er vanligvis mer effektive i å drepe eller ødelegge maligne celler, enn normale celler. Imidlertid vil det faktum at de skader normale celler, indikere deres potensiale for toksisitet.
Nær alle kjemoterapeutiske midler som i dag er i bruk innvirker på DNA-syntese, med tilveiebringelse av forløpere for syntese av DNA og RNA, eller ved mitose. Slike medikamenter er mest effektive mot celler som er i en syklusfase. Mekanismen for celledød etter behandling med et enkelt middel eller kombinasjon av midler er komplett, og inkluderer sannsynligvis mer enn én prosess. Fordi de fleste detekterbare tumorer for det meste er sammensatt av celler som ikke er i cellesyklus, er det ikke overraskende at kjemoterapi ikke alltid er effektivt for å behandle kreft.
Strategien med cancerbehandling er å skifte tumorcellene fra et ikke-syklerende kompartment til et syklerende kompartment. Flere metoder som fremmer dette skiftet
danner basis for kombinert modalitetsbehandling. Kirurgisk inngrep anvendes ofte for å redusere tumorstørrelsen og dermed fremme at cancercellene går inn i cellesyklus. Etter at den primære tumor er fullstendig fjernet kan mikroskopiske metastaser forbli på forskjellige steder. På grunn av deres små størrelser, er mikrometastasene i hovedsak sammensatt av celler i cellesyklus. Et lite antall celler som forblir ved primærtumorsetet, vil mest sannsynlig også igjen gå inn i cellesyklus. Således er de gjenværende cancerceller ofte utsatt for kjemoterapi. Bestrålingsterapi eller kjemoterapi alene kan også anvendes for å redusere tumormassen, og dermed rekruttere celler inn i det syklerende celle-kompartment.
Kombinasjonsmedikamentterapi er derfor basis for de fleste kjemoterapier som benyttes for tiden. Kombinasjonskjemoterapi anvender de forskjellige virkningsmekanismer og cytotoksiske potensialer til et flertall medikamenter. Selv om de kjemoterapeutiske midler er mer effektive i å drepe eller skade maligne celler enn normale celler, så indikerer imidlertid det faktum at de også skader normale celler, deres potensiale for toksisitet. For at kjemoterapi skal være effektiv må pasienten være i god fysiologisk form.
Cancerbehandling krever inhibering av en rekke faktorer inkluderende tumorcelle-proliferasjon, metastatisk disseminering av cancerceller til andre deler av kroppen, invasjon, tumorindusert neovaskularisering, og forsterking av vertsimmunologiske responser og cytotoksisitet. Konvensjonelle kjemoterapeutiske cancermidler er ofte blitt valgt på basis av deres cytotoksisitet mot tumorceller. Imidlertid har noen anti-cancermidler skadelige effekter på pasientens immunologiske system. Dessverre, for hovedandelen av konvensjonelle antineoplastiske midler, er marginen mellom en effektiv dose og en toksisk dose, dvs. den terapeutiske indeks, vanligvis svært lav. Det vil således være av stor fordel dersom det kan utvikles en cancerterapi eller behandling som vil muliggjøre ikke-cytotoksisk beskyttelse mot faktorer som kan føre til vekst, progresjon og metastaser av invasive kreftformer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å hindre og/eller behandle primære og metastatiske neoplasmer, som omfatter anvendelse av fettsyreanaloger ifølge foreliggende oppfinnelse for å behandle en pasient som lider av kreft.
De to essensielle trekk med cancer er invasjon og metastase. I ett ytterpunkt karak-teriserer mikroinvasjon av basement-membranen overgangen fra neoplasi til cancer, og i det andre ytterpunkt fører metastaser normalt til død.
Invasjon inn i det underliggende bindevev av primære tumorer foregår trinnvis og fremmes av en rekke mediatorer produsert av tumorcellene. Tumorceller som ikke har invadert basement-membranen, og forblir innen epitelium, benevnes karsinom in situ. Metastaser, på den andre side, kan dannes idet sirkulerende tumorceller med adherte lymfocytter og blodplater oppsamles i kapillærer, og ved at tumorcellemembranen interagerer med det kapillære endotelium. De kapillære endotelforbindelser trekker seg sammen, og tumorcelleligander binder til reseptorer av endotel- og basement-membraner. Tumorcellene frigjør så kollagenase IV, som ødelegger kollagen IV, en viktig komponent i den underliggende basement-membran. Invasjon av det subkapillære bindevev bevirkes ved binding til glykoproteinene laminin og fibronektin, ved frigivelse av proteaser som ødelegger matriksen, og ved sekresjon av mobilitets- og kjemotaktiske faktorer. Tumorceller kan deretter proliferere og syntetisere plateaggregeringsfaktorer så som tromboksaner og prokoagulanter, som dermed fører til avleiring av en fibrin-kakon rundt cellene. En slik kakon kan beskytte mikrometastasene fra angrep av vertens immunsystem.
Kreftformer som kan hindres og/eller behandles av materialene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, humane sarkomaer og karsinomaer, f.eks. karsinomaer, f.eks. kolonkarsinom, pankreatisk cancer, brystkreft, eggstokk-kreft, prostatacancer, fibrosarkom, myksosarkom, liposarkom, kondrosarkom, osteogenisk sarkom, kordoma, angiosarkom, endotélsarkom, lymfangiosarkom, lymfangioendotélsarkom, synoviom, mesoteliom, Ewings tumor, leiomyosarkom, rabdomyosarkom, skamøs cellekarsinom, basal cellekarsinom, adenokarsinom, svettekjertelkarsinom, sebakøs kjertelkarsinom, papillær karsinom, papillær adenokarsinom, cystadenokarsinom, margkarsinom, bronkie-karsinom, renal cellekarsinom, hepatom, gallekanalkarsinom, koriokarsinom, seminom, embryonal karsinom, Wilms tumor, cervikal cancer, testikkeltumor, lungekarsinom, småcellelungekarsinom, blærekarsinom, epitélkarsinom, gliomer, astrocytom, medullablastom, kraniefaryngiom, ependymoma, pinealoma, hemangioblastom, akustisk neurom, oligodendrogliom, meningiom, melanom, neuroblastom, retinoblastom, levkemi, f.eks. akutt lymfocytisk levkemi og akutt myelocytisk levkemi (myeloblastisk, promyelocytisk, myelomonocytisk, monocytisk og erytrolevkemi), kronisk levkemi (kronisk myolocytisk (granulocytisk) levkemi og kronisk lymfocytisk levkemi), og poly-cytemia vera, lymfom (Hodgkins Sykdom og ikke-Hodgkins Sykdom), multippel myelom, Waldenstrøms makroglobulinemia, og tungkjede-sykdom. Spesifikke eksempler på slike kreftformer er beskrevet i seksjonen nedenfor.
Vi har vist at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse reduserer den gjennomsnittlige diameter av forskjellige sfæroider, og at tumorvolumet av BT4Cn-tumorer reduseres. Videre har vi vist at den totale overlevelse av TTA-behandlede rotter med implanterte tumorer i vesentlig grad økes.
Således har fettsyreanalogene ifølge foreliggende oppfinnelse vist å ha en betydelig effekt på vekst, invasjon og den metastatiske adferd av tumorer.
Tetradecyltioeddiksyre (TTA) er den forbindelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er mest studert, og vi har påvist flere nyttige effekter i forskjellige in vitro og in vivo testsystemer.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse beskriver at modifiserte fettsyreanaloger i ikke-cytotoksiske konsentrasjoner kan anvendes for behandling og/eller for å hindre utvikling av cancer.
1. Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av fettsyreanaloger med den generelle formel I:
- hvor R i er:
- en C2-C24alken med én eller flere dobbeltbindinger og/eller
- en C2-C24alkyn, og/eller
- C1-C24alkyl, eller en C1-C24alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen som omfatter
fluor, klor, hydroksy, C1-C4alkoksy, C1-C4alkyltio, C2-C5acyloksy eller C1-C4alkyl, og
- hvor R2representerer hydrogen eller C1-C4alkyl,
- hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og
- hvor i er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og
- hvor Xjuavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende O, S, SO, SO2, Se og CH2, og
- med den forutsetning av minst én av Xjikke er CH2,
eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
For tiden foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene tetradecyltioeddiksyre (TTA) og tetradecylseléneddiksyre (TSA).
Ytterligere aspekter av oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelsene for inhibering av vekst av tumorer, for inhibering av invasjon av en primærtumor inn i bindevev, og for å inhibere de metastatiske egenskaper til en tumor, dvs. å inhibere dannelse av sekundære tumorer, og for å øke den totale overlevelse for pattedyr som har tumorer.
Behandlingen omfatter administrering til et pattedyr i behov av en slik behandling, en terapeutisk effektiv konsentrasjon som opprettholdes i hovedsak kontinuerlig i blodet til pattedyret i løpet av varigheten for administrasjonsperioden.
KORT FORKLARING AV FIGURENE
Fig. 1 viser effekten av TTA på den sfæriske diameter for D-54Mg sfæroider.
Fig. 2 viser effekten av TTA på den sfæriske diameter av GaMG sfæroider.
Fig. 3 viser effekten av forskjellige konsentrasjoner av TTA på den sfæriske diameter av D-54Mg sfæroider. Fig. 4 viser effekten av TTA på veksten av subkutanøst implanterte BT4Cn tumorer. Fig. 5 viser effekten av TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implanterte BT4Cn tumorer.
ADMINISTRERING AV FORBINDELSER IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Som et farmasøytisk medikament kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
administreres direkte til pattedyret med enhver egnet teknikk, inkluderende parenteralt, intranasalt, oralt eller ved absorpsjon gjennom huden. De kan administreres lokalt eller systemisk. Den spesifikke administrasjonsrute av hvert middel vil avhenge f.eks. av den medisinske historien til dyret.
Eksempler på parenteral administrering inkluderer subkutanøs, intramuskulær, intra-venøs, intraarteriell, og intraperitoneal administrering.
Som et generelt forslag kan den totale farmasøytiske effektive mengde av hver av forbindelsene administreres parenteralt pr. dose, og kan fortrinnsvis være i området på ca. 5 mg/kg/dag til 1000 mg/kg/dag av pasientens kroppsvekt, selv om dette som angitt ovenfor i stor grad vil underlegges en terapeutisk diskresjon. For TTA er det forventet at en dose på 100-500 mg/kg/dag er fordelaktig, og for TS A kan doseringen sannsynligvis være i området fra 10 til 100 mg/kg/dag.
Dersom det administreres kontinuerlig, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse typisk administreres med 1 til 4 injeksjoner pr. dag, eller med kontinuerlig sub-kutanøs infusjon, f.eks. ved anvendelse av en minipumpe. En intravenøs væskeløsning kan også benyttes.
For parenteral administrering formuleres, i én utførelse, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, generelt ved å blande hver med en ønsket grad av renhet, i en injiserbar enhetsdoseringsform (løsning, suspensjon eller emulsjon), med en farma-søytisk akseptabel bærer, f.eks. én som er ikke-toksisk til mottakerne av doseringene og de konsentrasjoner som benyttes, og som er kompatibel med andre ingredienser i formuleringen.
Generelt fremstilles formuleringene ved å sette forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse intimt og uniformt i kontakt med væskebærere eller finfordelt faststoff-bærer, eller begge deler. Deretter, dersom nødvendig, formes produktet til den ønskede formulering. Fortrinnsvis er bæreren en parenteral bærer, mer fortrinnsvis en løsning som er isoton med blodet til mottakeren. Eksempler på slike vehikler omfatter vann, saltløsning, Ringers løsning, og dekstroseløsning. Ikke-vandige vehikler så som faste oljer og etyloljer kan også benyttes, og likeledes liposomer.
Bæreren kan dersom hensiktsmessig, inneholde mindre mengder tilsetningsstoffer så som substanser som forbedrer isotonisitet og kjemisk stabilitet. Slike materialer er ikke-toksiske for mottakerne ved de doseringer og konsentrasjoner som benyttes, og inkluderer buffere så som fosfat, citrat, sukkinat, eddiksyre og andre organiske syrer eller deres salter; antioksidanter så som askorbinsyre; immunoglobuliner; hydrofiliske polymerer så som polyvinylpyrrolidon; aminosyrer, så som glycin, glutaminsyre, asparaginsyre eller arginin, monosakkarider, disakkarider og andre karbohydrater inkluderende cellulose eller dens derivater, glukose, mannose eller dekstriner; kelaterende midler så som EDTA; sukkeralkoholer så som mannitol eller sorbitol; mot- ion så som natrium; og/eller ikke-ioniske surfaktanter så som polysorbater, poloksamerer eller PEG.
For orale farmakologiske materialer kan bærermaterialer som f.eks. vann, gelatin, gummier, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talk, oljer, polyalkenglykol, vaselin og lignende anordnes. Slike farmasøytiske preparater kan anvendes i enhetsdoseringsform og kan i tillegg inneholde andre terapeutisk nyttige substanser eller konvensjonelle farmasøytiske adjuvanser så som konserveringsmidler, stabiliserende midler, emulsi-fiserende midler, buffere og lignende. De farmasøytiske preparater kan være i form av konvensjonelle væskeformer så som tabletter, kapsler, drasjéer, ampuller og lignende, i konvensjonelle doseringsformer, så som tørrampuller, og som stikkpiller og lignende.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, dersom hensiktsmessig, administreres i kombinasjon med andre behandlinger for å bekjempe eller hindre cancer.
Oppfinnelsen vil fremgå tydeligere med henvisning til de påfølgende eksempler. Disse skal imidlertid ikke anses som begrensende for oppfinnelsens ramme.
EKSPERIMENTELL SEKSJON
Eksempel 1. Fremstilling og karakterisering av forbindelsene
Syntese av 3- substituerte fettsyreanaloger
Forbindelser anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse hvor substituenten X,=3er et svovelatom eller et selenatom, kan fremstilles i samsvar med den følgende generelle prosedyre:
X er et svovelatom
Den tio-substituerte forbindelse anvendt i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved den generelle prosedyre som er angitt nedenfor:
Svovelforbindelsen, nemlig tetradecyltioeddiksyre (TTA), CH3-(CH2)i3-5-CH2-COOH ble fremstilt som vist i EP-345.038.
X er et selenatom
Den selen-substituerte forbindelse anvendt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med den følgende generelle prosedyre:
Denne forbindelse ble renset ved forsiktig krystallisering fra etanol eller metanol:
Sluttproduktet, f.eks. idet alkyl er tetradecyl, (CH3-(CH2)i3-Se-CH2-COOH (tetradecylseleneddiksyre (TSA)) kan renses med krystallisering fra dietyleter og heksan.
Andre forbindelser i samsvar med foreliggende forbindelse kan syntetiseres som angitt i søkers patentsøknader PCT/NO99/00135 ogNO20001123.
Eksempel 2
Toksisitetsforsøk av TTA
Et 28 dagers toksisitetsforsøk i hunder i samsvar med GLP-retningslinjer er blitt utført av Corning Hazleton (Europe), England. Oral administrering av TTA ved dosenivåer opp til 500 mg/kg/dag ble generelt godt tolerert. Noen lipidrelaterte parametere ble senket i dyrene som fikk høye doseringer. Dette er i samsvar med den farmakologiske aktivitet til TTA. Det var ingen bevis på toksisitet ved dosenivåer på 50 eller 500 mg/dag/kg.
Covance Laboratories Limited, England, har utført tester for mutagenisk aktivitet. Det ble konkludert at TTA og TS A ikke induserte mutasjoner i stammer av Salmonella typhimurium og Escherichia coli. Videre var TTA ikke mutagenisk idet den ble testet på muselymfomaceller og L5178Y.
Konsentrasjonen av forbindelsene som ble testet i S. typhimurium og E. coli var 3-1000 mg/plate (TTA), 2-5000 mg/plate (TSA). I muselymfomaceller, L5178Y, var konsentrasjonen 2,5-50 mg/ml.
TTA og TSA ble funnet å ikke være mutagenisk i disse tester. TSA og TTA er blitt testet for kromosomisk forstyrrelse i dyrkede eggstokkceller fra kinesiske hamstere, og ingen forstyrrelser ble indusert av de doser som ble testet (12-140 mg/ml).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er derfor potensielt nyttige som farma-søytiske forbindelser i denne forbindelse.
Eksempel 3
Effekten av TTA på veksten av sferoid
Multicellulære tumorsfæroider ble oppnådd ved å så ut 3xIO<6>celler i 80 cm<3>vevskultur-flaskebaser belagt med 10 ml (KB/KJT=20 ml) 0,75% agar DMEM-løsning (KB/KJT=3%). Etter 7 dagers inkubering ble sfæroider med diametre på mellom 100 og 300 um utvalgt med en Pasteurpipette under et stereomikroskop. Sfæroidstørrelsen ble bestemt ved anvendelse av inversmikroskop med en kalibrert skala i okularet.
For å sammenligne effekten av de forskjellige fettsyreanaloger på tumorsfæroidvekst, ble både D-54Mg og GaMg sfæroider transfertert individuelt inn i 16 mm 24-brønns skåler basebelagt med 0,5 ml 0,75% DMEM-agar. D-54Mg og GaMg er humane cellelinjer. D-54Mg cellelinjer ble avledet fra en blandet anaplastisk glioma og var en gave fra Dr. Darell D. Bigner, Duke University, Durham, North Carolina. GaMg-cellelinjen ble etablert i vårt laboratorium, og er blitt beskrevet i detalj et annet sted (Bjerkvik et al., Anticancer Research 1998: vol 8, p 797-803). Sfæroidene ble oppdelt i fem grupper med fire sfæroider i hver gruppe. Fire grupper ble behandlet med forskjellige fettsyreanaloger til en final fettsyrekonsentrasjon enten på 100 eller 250 uM. Den femte gruppe (kontroll) mottok ikke behandling. Volumet av belegningssuspensjonen var 1,0 ml. Størrelsen av sfæroidene ble bestemt hver andre dag med å måle ortogonale diametre ved anvendelse av et invers-fasekontrastmikroskop med en kalibrert skala i okularet. Dette ble utført i løpet av en 14 dagers periode.
Resultatene av disse eksperimenter er vist i fig. 1-3. Som indikert ble fettsyrene eksponert til sfæroidene i løpet av en 14 dagers periode. Ingen fettsyrer ble tilsatt til kontrollgruppen ( ). Verdiene er presentert som gjennomsnitt ± SD. Fig. 1 viser effekten av 250 uM TTA (—■—) og PA (—•—) på den gjennomsnittlige sfæroiddiameter (um) av D-54Mg sfæroider. Fig. 2 viser effekten av 250 uM TTA (—■—) og PA (—♦—) på den gjennomsnittlige sferoide diameter (um) av GaMg-sferoider.
For å studere den doseavhengige effekt av TTA på sfæroidvekst ble 24 tumorsfæroider fra begge cellelinjer oppdelt i seks grupper som mottok 0, 50, 100, 150, 200 og 250 uM TTA. Dette eksperiment ble utført i SF-X medium (tilgjengelig fra Costar, Mass., USA), og resultatet er gitt i fig. 3.
Eksempel 4
Cellemigrering
Effekten av fettsyreanalogene på cellemigrering ble undersøkt ved å måle cellenes evne til å migrere ut av sfæroidene som var festet til en plastisk overflate. GaMg og D-54Mg sfæroider med diameter mellom 200 og 300 um ble overført individuelt til 16 mm 24-brønns skåler. 1,5 ml DMEM ble deretter tilsatt med forskjellige konsentrasjoner av de forskjellige fettsyreanaloger. Etter 3 dagers dyrking ble speciemene fiksert med 4% formaldehyd på PBS og farget med 2% krystallfiolett i 96% etanol. Størrelsen på utvekstområdet ble deretter bestemt ved anvendelse av et morfometrisystem av typen
( Kontron, Eching, Germany). Vi anvendte et serum-supplert medium (DMEM) i denne analyse pga. en relativ svak festing av gliomacellene til den plastiske overflate i SF-X-mediumet. Den migratoriske kapasitet for GaMg og D-54Mg cellene ble i sterk grad in-hibert av TTA ved en konsentrasjon på 100 uM (data ikke vist).
Eksempel 5
Effekten av TTA på veksten av subkutenøst implanterte BT4Cn tumorer
Hannkjønn norske brune rotter, BDIX, ble hentet fra Gades Institutt, Haukeland Sykehus, Bergen, Norge. Disse ble oppbevart i bur, i par, og opprettholdt med en 12-timers syklus av lys og mørke, ved en temperatur på 20 ± 3°C. Under eksperimentene veide de 250-400 g. De ble foret med et kommersiell standard pellettfor, og fikk tilgang på springvann ad libitum. Testgruppene ble behandlet med TTA, og kontrollgruppene ble behandlet med palmitat og/eller karboksymetylcellulose (CMC).
TTA ble administrert ved orogastrisk intubering. TTA og PA ble suspendert i 0,5%
(vekt/volum) natriumkarboksymetylcellulose ved en final stokkløsning på 75 mg/ml. Dyrene ble administrert én gang pr. dag i en dose på 300 mg/kg kroppsvekt.
Rottene ble anestetisert med 0,2 ml Hypnorm- Dormicuml'100 g kroppsvekt, og en tumor ble etablert in vivo, ved subkutenøs injisering av 5x10<6>tumorceller (i 1 ml NaCl) i rottens nakke. Etter 3-4 uker ble tumoren fjernet og oppkuttet i 2x2 mm vevsbiter. Disse stykker ble anvendt for etablering av s.c. tumorer i leggene. Rottene ble anestetisert med 0,2 ml Hypnorm- Dormicuml'100 g kroppsvekt, og et hudinnsnitt ble utført, og vevs-stykket ble innsatt og etablert ca. 1 cm under hudinnsnittet. Tumorene fikk vokse i 2 uker. Rottene ble behandlet enten med orogastrisk intubering eller ved direkte injisering i tumor.
Volumet av tumorene (ved leggen) ble målt.
Fig. 4 viser effekten av PA og TTA (—■—) på resten av subkutanøst implanterte BT4Cn tumorer.
Eksempel 6
Effekten av TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implantert BT4Cn tumorer
Hannkjønn norske brune rotter, BD IX, ble anvendt som beskrevet i Eks. 5. TTA ble administrert ved orogastrisk intubering.
Tumoren ble implantert med stereotaktisk transplantering. Rottene ble anestetisert ved 0,4 ml Equitfos/n/lOO g kroppsvekt. Et hudinnsnitt ble utført, blod ble fjernet med H2O2og scull ble trefinert ved anvendelse av et tannlegebor.
Borehullet ble lokalisert 3,3 mm posterior den koronale sutur, og 2,5 mm lateralt i forhold til den sagittale sutur.
Cellene ble høstet og talt som beskrevet ovenfor (Seksjon 5,3), og deretter fortynnet i DPBS til en final konsentrasjon på 20000 celler/ul. 2 ul cellesuspensjon ble injisert med en Hamilton-sprøyte med en konisk spiss på 0,7 mm ved en dypde på 2,8 mm. Huden ble lukket med stålstifter, og dyrene fikk returnere til deres bur.
Fig. 5 viser effekten av PA og TTA på overlevelse av rotter med intrakranisk implanterte BT4Cn tumorer.

Claims (8)

1. Anvendelse av fettsyreanaloger med den generelle formel I: - hvor Ri er: - en C2-C24alken med én eller flere dobbeltbindinger og/eller - en C2-C24alkyn, og/eller - C1-C24alkyl, eller en C1-C24alkyl substituert i én eller flere posisjoner med én eller flere forbindelser valgt fra gruppen som omfatter fluor, klor, hydroksy, C1-C4alkoksy, CrC4alkyltio, C2-C5acyloksy eller C1-C4alkyl, og - hvor R2representerer hydrogen eller C1-C4alkyl, - hvor n er et helt tall fra 1 til 12, og - hvor i er et oddetall som indikerer posisjonen i forhold til COOR2, og - hvor Xjuavhengig av hverandre er valgt fra gruppen omfattende O, S, SO, S02, Se og CH2, og - med den forutsetning av minst én av Xjikke er CH2, eller et salt, prodrug eller kompleks derav, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle og/eller inhibere primære og sekundære neoplasma.
2. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er tetradecyltioeddiksyre.
3. Anvendelse i samsvar med krav 1, hvor forbindelsen er tetradecylseleno-eddiksyre.
4. Anvendelse i samsvar med krav 1 for inhibering av vekst av tumorer.
5. Anvendelse i samsvar med krav 1 for inhibering av invasjon av en primærtumor inn i bindevev.
6. Anvendelse i samsvar med krav 1 for å inhibere de metastatiske egenskaper til en tumor, dvs. å inhibere dannelse av sekundære tumorer.
7. Anvendelse i samsvar med krav 1, for å øke den totale overlevelse for pattedyr som har tumorer.
8. Anvendelse i samsvar med et av kravene 1-7, hvor nevnte fettsyreanaloger administreres i en enhetsdoseringsform.
NO20025930A 2000-07-13 2002-12-11 Fettsyreanaloger for behandling av cancer NO324634B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20025930A NO324634B1 (no) 2000-07-13 2002-12-11 Fettsyreanaloger for behandling av cancer

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20003591A NO20003591L (no) 2000-07-13 2000-07-13 Fettsyreanaloger for behandling av kreft
PCT/NO2001/000301 WO2002003983A1 (en) 2000-07-13 2001-07-13 Fatty acid analogues for the treatment of cancer
NO20025930A NO324634B1 (no) 2000-07-13 2002-12-11 Fettsyreanaloger for behandling av cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025930D0 NO20025930D0 (no) 2002-12-11
NO20025930L NO20025930L (no) 2003-01-13
NO324634B1 true NO324634B1 (no) 2007-11-26

Family

ID=19911376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003591A NO20003591L (no) 2000-07-13 2000-07-13 Fettsyreanaloger for behandling av kreft
NO20025930A NO324634B1 (no) 2000-07-13 2002-12-11 Fettsyreanaloger for behandling av cancer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003591A NO20003591L (no) 2000-07-13 2000-07-13 Fettsyreanaloger for behandling av kreft

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7378443B2 (no)
EP (1) EP1313463B1 (no)
JP (1) JP2004502732A (no)
KR (2) KR100861428B1 (no)
CN (1) CN100569228C (no)
AT (1) ATE320802T1 (no)
AU (2) AU2001272860B2 (no)
BR (1) BR0112399A (no)
CA (1) CA2414480A1 (no)
DE (1) DE60118198T2 (no)
ES (1) ES2261441T3 (no)
HK (1) HK1057473A1 (no)
MX (1) MXPA02012944A (no)
NO (2) NO20003591L (no)
NZ (1) NZ523316A (no)
RU (1) RU2283105C2 (no)
WO (1) WO2002003983A1 (no)
ZA (1) ZA200210028B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO328803B1 (no) 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
CA2490121C (en) 2002-06-20 2013-01-08 Ic Vec Limited Modified phospholipids
KR20070046866A (ko) 2004-07-19 2007-05-03 티아 메디카 에이에스 단백질 물질 및 비-산화성 지방산 구성요소를 포함하는조성물
NO20053519L (no) * 2005-07-18 2007-01-19 Thia Medica As Anvendelse av forbindelser som omfatter fettsyrer
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
CA2737461A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care, Inc. Solute concentration measurement device and related methods
US20110152770A1 (en) 2009-07-30 2011-06-23 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
AU2014229506B2 (en) 2013-03-11 2017-04-13 Nobesita As Natural lipids containing non-oxidizable fatty acids
US10154979B2 (en) 2013-03-11 2018-12-18 Sciadonics, Inc. Lipid compositions containing bioactive fatty acids
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
DE102014116958B9 (de) * 2014-11-19 2017-10-05 Trumpf Laser- Und Systemtechnik Gmbh Optisches System zur Strahlformung eines Laserstrahls, Laserbearbeitungsanlage, Verfahren zur Materialbearbeitung und Verwenden einer gemeinsamen langgezogenen Fokuszone zur Lasermaterialbearbeitung
WO2016201450A2 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 University Of Miami Cancer treatment and diagnosis
CN105498622B (zh) * 2015-12-10 2017-10-17 江南大学 一种含硒表面活性剂及其制备方法和应用
CN107235880B (zh) * 2017-06-30 2018-10-30 江南大学 一种含硒阳离子表面活性剂及其应用
GB201910644D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
US11897888B1 (en) 2020-04-30 2024-02-13 Stinginn Llc Small molecular inhibitors of sting signaling compositions and methods of use
CN115260964A (zh) * 2022-08-29 2022-11-01 烟台市福山义昌精细化工厂 一种石油油管丝扣专用密封胶及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0686377B2 (ja) * 1985-09-30 1994-11-02 日清製粉株式会社 がん転移抑制剤
JPH0797320A (ja) * 1993-08-04 1995-04-11 Takuma Sasaki 制癌剤
US6358915B1 (en) * 1995-03-07 2002-03-19 George Washington University Methods for inhibiting metastasis
ATE223713T1 (de) * 1995-04-10 2002-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor der krebsmetastasierung
NO952796D0 (no) * 1995-07-14 1995-07-14 Rolf Berge Fettsyre analoger med ikkeoksyderbart B-sete, fremstilling og anvendelse i krapeutiske preparater
WO1999058120A1 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 Rolf Berge USE OF NON-β-OXIDIZABLE FATTY ACID ANALOGUES FOR TREATMENT OF SYNDROME-X CONDITIONS
JP4993878B2 (ja) * 2005-06-28 2012-08-08 ダイキョーニシカワ株式会社 多気筒エンジンの吸気装置

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025930L (no) 2003-01-13
AU7286001A (en) 2002-01-21
ES2261441T3 (es) 2006-11-16
KR20030016399A (ko) 2003-02-26
CA2414480A1 (en) 2002-01-17
KR20080071598A (ko) 2008-08-04
BR0112399A (pt) 2003-05-27
RU2283105C2 (ru) 2006-09-10
MXPA02012944A (es) 2004-05-17
CN100569228C (zh) 2009-12-16
NO20003591L (no) 2002-01-14
DE60118198T2 (de) 2007-01-25
HK1057473A1 (en) 2004-04-08
DE60118198D1 (de) 2006-05-11
KR100861428B1 (ko) 2008-10-02
WO2002003983A1 (en) 2002-01-17
NO20003591D0 (no) 2000-07-13
NO20025930D0 (no) 2002-12-11
JP2004502732A (ja) 2004-01-29
NZ523316A (en) 2004-09-24
CN1441671A (zh) 2003-09-10
ZA200210028B (en) 2004-01-26
US20040024063A1 (en) 2004-02-05
AU2001272860B2 (en) 2005-11-24
ATE320802T1 (de) 2006-04-15
US7378443B2 (en) 2008-05-27
EP1313463A1 (en) 2003-05-28
EP1313463B1 (en) 2006-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324634B1 (no) Fettsyreanaloger for behandling av cancer
US8278349B2 (en) Cancer treatment using FTS and 2-deoxyglucose
AU2001272860A1 (en) Fatty acid analogues for the treatment of cancer
RU2252772C2 (ru) Состав для лечения рака и способ применения натуральных растительных масел
WO1999049859A1 (en) Dfmo and sulindac combination in cancer chemoprevention
WO2012018948A2 (en) Novel treatment of prostate carcinoma
KR20070116632A (ko) 프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제
EP1968981A2 (en) A method of treating tumors with azaxanthones
JP2009501725A (ja) 糖尿病の眼科合併症の予防及び治療
KR100207356B1 (ko) 암 전이 억제제
JP2006504771A (ja) システインを伴うプロポフォール
EP0542807B1 (en) Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-one
KR20180097161A (ko) 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물
TW200946113A (en) PAI-1 expression and activity inhibitors for the treatment of ocular disorders
EP1296665B1 (en) Analgesic and anti-inflammatory compositions containing celecoxib and ibuprofen
TW201500042A (zh) 與血液透析有關的低血壓的治療
CN105560219B (zh) 芬戈莫德或其盐在治疗囊肿性疾病中的用途
TW202114716A (zh) 含有對硼苯基丙胺酸之注射液劑之防止析出方法
KR101181627B1 (ko) Ａ3 아데노신 수용체 효능제를 포함하는 전립선암 치료용 약제학적 조성물
KR20210149516A (ko) 피조티펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20020026743A (ko) 비소화합물 및 글루타치온 고갈 유도 화합물을 함유하는항암조성물
WO2004069275A1 (ja) 眼科用剤
CN109414424A (zh) 异硫氰酸酯类化合物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees