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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
kationischen oberflächenaktiven Produkten,
deren hydrophiler Teil aus einer veresterten Aminosäure besteht,
bevorzugt einer veresterten Aminosäure vom basischen Typ, und
deren hydrophober Teil aus einer Säure besteht, bevorzugt einer
Fettsäure oder
einer Hydroxysäure,
die durch eine Amidbindung an die Aminogruppe der Aminosäure gebunden
ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Kationische
oberflächenaktive
Verbindungen sind im Stand der Technik wegen ihrer Fähigkeit
zur Inhibierung der Bildung von Bakterienkolonien gut bekannt.
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Diese
antimikrobielle Aktivität
ist im Detail in EP-A-0 749 960 beschrieben. Die Wirksamkeit des
Produktes Lauramid von L-Arginin-Ethylester-Monohydrochlorid wurde gegen mehr Mikroorganismen
bewiesen: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,
Candida albicans und Aspergillus niger. Es ist weiter bekannt, dass
das Produkt wirksam ist gegen die Bakterien Alcallgenes faecalis,
Bordetella bronchiseptica, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes,
Klebsiella pneumoniae ssp. pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonelly
thyphimurium, Serratia marcescens, Bacillus subtilus, Bacillus cereus
spp. mycoide, Micrococcus luteus, Arthrobacter oxydans, Mycobacterium
phlei und Listeria monocytogenes, gegen die Hefen Rhodotorula rubra,
Saccharomyces cerevisiae und Zygosaccharomyces rouxii und gegen
die Pilze Mucor rouxii, Aureobasidium pullulans, Chaetonium globosum,
Gliocadium virens, Penicillium chrysogenum und Penicillium funiculosum.
Der besondere Vorteil des Produktes ist, dass es eine hervorragende
Wirksamkeit gegen diese Mikroorganismenstämme zeigt und von Tieren und
Menschen gut toleriert wird. Dieser positive Sicherheitsaspekt macht
das Produkt sehr geeignet für
jede Verwendung, die zu direktem Kontakt mit dem menschlichen Körper führt, wie
bei kosmetischen Präparaten
und in der Lebensmittelindustrie.
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Die
Herstellung der kationischen oberflächenaktiven Verbindungen mit
der antimikrobiellen Aktivität
ist im Stand der Technik beschrieben.
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Das
in ES-A-512643 beschriebene Verfahren betrifft einen ersten Schritt
der Herstellung eines Esters aus der Aminosäure vom basischen Typ und einem Alkohol
und im zweiten Schritt die Durchführung einer Kondensation des
Esters mit einer Fettsäure
zur Herstellung des Endproduktes. Es ist ein typischer Aspekt des Verfahrens,
dass anfänglich
eine Lösung
des Katalysators Thionylchlorid in Alkohol hergestellt wird und
dass die Aminosäure
zu dieser Lösung
gegeben wird. Erwärmen
der Lösung
ist erforderlich, und es dauert mindestens 16 Stunden, die Reaktion
zu beenden. Der zweite Schritt der Kondensation wird durch Zugabe
der Fettsäure
als freie Säure
zu der Lösung
in Gegenwart eines Kupplungsreagens wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCDD)
durchgeführt.
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Ein
verbessertes Verfahren wurde in EP-A-0 749 960 bereitgestellt, welches
sich von der vorstehend erwähnten
Methode dadurch unterscheidet, dass im ersten Schritt eine Dispersion
der Aminosäure
vom basischen Typ in Alkohol bereitgestellt wird und ein Katalysator
wie Thionylchlorid tropfenweise zu dieser Dispersion gegeben wird.
Der Vorteil dieser Anpassung der Methode liegt darin, dass die tropfenweise
Zugabe eine hervorragende Kontrolle der Reaktion ohne die Notwendigkeit
der Zuführung äußerer Wärme zur
Durchführung
der Reaktion ermöglicht.
Ein weiterer Unterschied ist die Durchführung des zweiten Schritts
durch Verwendung eines Fettsäurehalogenids.
Es ist ein besonderer Vorteil, dass diese Anpassung die Durchführung der
Reaktion in einer wässrigen
Umgebung ermöglicht,
was ein besonderer Vorteil ist, wenn die Verwendung des Endproduktes
für die
Lebensmittelindustrie vorgesehen ist. Wenn das Thionylchlorid zugegeben
wird, wird Arginin unter Bildung von Argininethylesterdihydrochlorid
solubilisiert.
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Das
in EP-A-0 749 960 beschriebene Verfahren ist weiter durch die Tatsache
charakterisiert, dass der zweite Schritt der Kondensation der veresterten
Aminosäure
in einer alkalischen Umgebung durchgeführt wird. EP-A-0 749 960 beschreibt
die Notwendigkeit, die Kondensation bei einem alkalischen pH, bevorzugt
bei einem pH zwischen 8 und 10 durchzuführen. Der Grund für die Verwendung
der alkalischen Umgebung ist offensichtlich die Überzeugung im Stand der Technik,
dass dieser Typ Reaktion, welcher eine Schotten-Baumann-Reaktion
ist, eine alkalische Umgebung erfordert. Eine vergleichbare Reaktion
ist in GB-A-1 352 420 beschrieben, welches die Reaktion von Arginin
mit einem höheren
aliphatischen Acylhalogenid beschreibt und ebenfalls das Vorhandensein
eines alkalischen wässrigen
Mediums angibt. Ein spezifisches Beispiel, das in diesem Dokument
des Stands der Technik enthalten ist, gibt einen pH-Wert von 11,5
bis 12,0 an, der mit Natriumhydroxid eingestellt wird.
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Das
in EP-A-0 749 960 beschriebene Verfahren ermöglicht eine relativ schnelle
und effiziente Herstellung der angestrebten kationischen oberflächenaktiven
Stoffe, die als antimikrobielle Produkte verwendet werden sollen,
die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sich aber die Aufgabe
gestellt, das Herstellungsverfahren kontinuierlich zu verbessern,
um die Produkte gewerblich in der erforderlichen Qualität auf wirtschaftliche
Weise herstellen zu können.
Diese kontinuierliche Evaluation von Verbesserungen hinsichtlich
des Verfahrens führte
schließlich
zu der vorliegenden Erfindung.
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Die
Dokumente J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1990, 1521 bis 1533 und
Farmaco Ed. Sci, 41 (10), 1986, 758 bis 780 beschreiben die Kondensation
eines Säurechlorids
mit einem Aminosäureester
bei fast neutralem pH. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Mischung
von Wasser mit größeren Mengen
eines organischen Lösungsmittels
durchgeführt.
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Das
Dokument JP-07238064 offenbart eine Acylierungsreaktion eines Aminosäureesters
in Wasser bei einem pH von 7 bis 8.
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Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung von
kationischen oberflächenaktiven Stoffen
gerichtet, welche für
die antimikrobielle Verwendung in Kosmetika und Lebensmittelpräparaten
geeignet sind. Das erfindungsgemäße Verfahren
kann zur Herstellung von Verbindungen angewendet werden, die aus
jedem Typ Aminosäure
hergestellt werden, bevorzugte kationische oberflächenaktive
Stoffe, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden,
sind von Aminosäuren
vom basischen Typ abgeleitet, wie (L)-Lysin und (L)-Arginin, besonders
bevorzugt ist die Aminosäure
(L)-Arginin.
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Die
Aminosäure,
bevorzugt die Aminosäure
vom basischen Typ und noch bevorzugter (L)-Arginin, wird in einem
ersten Schritt dieses erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem Alkohol
zur Bildung der entsprechenden Ester-Verbindung umgesetzt. Der Typ
des Alkohols ist für
das erfindungsgemäße Verfahren
nicht wesentlich, der bevorzugte Typ Alkohol ist ein Alkohol, welcher
1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält,
wobei der Alkohol linear oder verzweigt sein kann. Beispiele für solche
Alkohole sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1-Butanol, 2-Butanol,
tert-Butanol, Pentanol, Hexanol, Heptanol, Octanol, Nonanol, Decanol,
Undecanol und Dodecanol. Der bevorzugte Typ Alkohol ist Ethanol,
welches nicht nur besonders geeignet für das erfindungsgemäße Verfahren
ist, sondern auch für
die Herstellung von kationischen oberflächenaktiven Stoffen bevorzugt
ist, die in der Lebensmittelindustrie verwendet werden sollen, da
es gut toleriert wird und im wesentlichen frei von toxischen Nebenwirkungen
ist.
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Der
bevorzugte Weg der Herstellung eines Esters aus der Aminosäure und
dem Alkohol im ersten Schritt beim erfindungsgemäßen Verfahren entspricht dem
in EP-A-0 749 960 offenbarten Verfahren. In diesem ersten Schritt
der Herstellung wird eine Lösung
oder Dispersion der Aminosäure
im Alkohol hergestellt, und entsprechend der bevorzugten Methode
eine Dispersion der Aminosäure
vom basischen Typ in Ethanol. Die Aminosäuren, einschließlich der
Aminosäuren
vom basischen Typ, sind normalerweise in Alkohol löslich. Die
Aminosäure
L-Arginin-Monohydrochlorid ist jedoch nicht in Ethanol löslich, und
aus diesem Grund wird eine Dispersion dieser besonderen Aminosäure in Ethanol
als Anfangspräparat
der erfindungsgemäßen Reaktion
hergestellt. Zu dieser Lösung
oder Dispersion der Aminosäure
im Alkohol wird ein geeigneter Katalysator in äußerst kontrollierter Art und
Weise zugegeben. Jeder Typ konventioneller Katalysator kann in diesem Veresterungsschritt
verwendet werden, wie die Katalysatoren Sulphurylchlorid, Chlorwasserstoff,
Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, die Verbindung Thionylchlorid
stellte sich jedoch als besonders geeigneter Katalysator heraus.
Der Katalysator, beispielsweise Thionylchlorid, wird während einer
Gesamtzeit von zwei Stunden zugegeben.
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Die
Gesamtmenge des Katalysators hängt
von den spezifischen Bedingungen der Reaktion ab. In dem im EP-A-0
749 960 beschriebenen Verfahren wurde festgestellt, dass eine Gesamtmenge
von 1,3 Äquivalenten
Thionylchlorid zu 1 Äquivalent
dispergiertem (L)-Arginin gegeben wird, und es wurde nun gefunden, dass
eine hoch spezifische Menge von 1,27 Äquivalenten Thionylchlorid
zu einer optimalen Herstellung des Esters führt, wenn der Ester aus Arginin
mit Ethanol gebildet wird. Der Grund, warum diese spezifische relative Menge
zu dem optimalen Endergebnis führt,
ist zur Zeit nicht klar. Es hat sich herausgestellt, dass, wenn
in der industriellen Umgebung der Katalysator Thionylchlorid mit
einer Geschwindigkeit von 140 kg/h bis 164 kg/h zugegeben wird,
um eine Gesamtmenge des L-Arginin-Ethylester-Dihydrochlorids von 2100 kg des rohen
Endproduktes zu erhalten, die Reinheit dieses Rohproduktes üblicherweise
zwischen 90 und 95 % liegt.
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Die
kontrollierte Zugabe von Thionylchlorid führt zu einer regulären Wärmeerzeugung
in der exothermen Reaktion, was es ermöglicht, die Reaktion ohne Erwärmen mit
einer externen Wärmequelle
durchzuführen.
Besonders bei der industriellen Herstellung bietet dieser Weg der
Durchführung
des Verfahrens große wirtschaftliche
Vorteile.
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Die
Dauer der Veresterungsreaktion hängt
von einer Anzahl von Umständen
ab, insbesondere von den Verbindungen, die als Bestandteile für die Herstellung
des Esters verwendet werden. Die Bedingungen des Verfahrens für diesen
Teil der Herstellung ermöglichen
eine sehr schnelle Herstellung des Esters, eine Dauer von 3 bis
6 Stunden bis zur Beendigung der Reaktion ist üblich.
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Nach
Vervollständigung
der Veresterungsreaktion wird ein Endprodukt erhalten, welches üblicherweise
ein Hydrochlorid ist, im Fall der Aminosäuren vom basischen Typ üblicherweise
eine Dihydrochlorid. Das Produkt ist roh und enthält eine
Anzahl weiterer Bestandteile wie eine bestimmte Menge der unreagierten
Aminosäure.
Die Gegenwart solcher Verunreinigungen spielt keine besondere Rolle,
eine Reinigung kann durchgeführt
werden, ist aber sicherlich nicht notwendig. Darüber hinaus ist die Ausbeute
der Veresterungsreaktion sehr gut, im Fall der Herstellung des Esters
aus der Aminosäure
Arginin und Ethanol ist die Ausbeute normalerweise viel höher als
90 %, wobei spezifische Ausbeuten von 96 % regelmäßig beobachtet
werden.
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Das
Produkt des ersten Herstellungsschritts in mehr oder weniger gereinigter
Form wird als öliges
Produkt erhalten. Das bei der Veresterungsreaktion gemäß der Erfindung
verwendete Lösungsmittel
ist der Alkohol, wobei dieses Lösungsmittel
sorgfältig
entfernt wird, um jeden unerwünschten
Effekt während
des zweiten Schritts der Reaktion zu vermeiden. Jede Art übliches
Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels
ist geeignet, keine ist besonders bevorzugt. Die am regelmäßigsten
verwendete Methode ist die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck, im Laboratorium genauso wie unter industriellen Bedingungen.
Die Reinheit des im ersten Schritt erhaltenen Produktes ist üblicherweise
zwischen 90 und 95 % der Verbindung Argininethylesterdihydrochlorid.
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Im
zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die veresterte
Verbindung weiter mit einem Carbonsäurechlorid umgesetzt, um das
entsprechende Amid der veresterten Aminosäure zu erhalten. Im wesentlichen
jede Art Säurechlorid
kann in der erfindungsgemäßen Methode
verwendet werden, Fettsäurechloride
oder Hydroxysäurechloride
mit einer Gesamtzahl von Kohlenstoffatomen zwischen 8 und 14 sind
jedoch bevorzugt, und noch bevorzugter lineare Fettsäurechloride
und Hydroxysäurechloride
mit einer Gesamtzahl von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche
Fettsäuren sind
Laurinsäure,
Caprylsäure,
Capronsäure, Myristinsäure und
Palmitinsäure,
Besonders bevorzugt ist Lauroylchlorid, nicht nur wegen seiner hervorragenden
Leistung bei der Reaktion, sondern auch wegen seiner hervorragenden
toxikologischen Eigenschaften.
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Es
ist eine der Charakteristiken des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass dieser
zweite Schritt der Reaktion in einer wässrigen Umgebung ohne die Anwesenheit
irgend eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
Es gibt zahlreiche mögliche
Verwendungen für
das Endprodukt, für
die das Vorhandensein einer kleinen Menge eines organischen Lösungsmittels
keine besondere Bedeutung hat, wie jedoch oben wiederholt erwähnt wurde,
ist eine der spezifischen angestrebten Verwendungen der entsprechend
der erfinderischen Methode hergestellten Produkte die in der Lebensmittelindustrie,
und jede Anwesenheit organischer Komponenten ist unter allen Umständen unerwünscht. Die
Herstellung der wässrigen
Lösung
kann durch Rühren
des Esters der Aminosäure
in einer geeigneten Menge Wasser durchgeführt werden. Als solches Wasser werden
normales demineralisiertes Wasser, deionisiertes Wasser und destilliertes
Wasser verwendet, bevorzugt ist die Verwendung von deionisiertem
Wasser.
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Es
ist einer der spezifischen Effekte des erfindungsgemäßen Verfahrens,
dass der pH-Wert während des
zweiten Schritts der Reaktion nicht im alkalischen pH-Bereich gehalten
wird, wie es bei der üblichen
Art und Weise zur Herstellung des Produktes der Fall war, sondern
eher in einem praktisch neutralen pH-Bereich von 6 bis 6,9, bevorzugt
zwischen 6,7 bis 6,9. Zahlreiche Untersuchungen wurden von den Erfindern
der vorliegenden Erfindung durchgeführt, während derer sich herausstellte,
dass insbesondere bei dem bevorzugten pH-Bereich die optimalen Werte
der Reaktionsausbeute beobachtet werden. Eine Reaktionsausbeute
von mehr als 90 % kann unter diesen Bedingungen leicht erzielt werden,
was eine signifikante Verbesserung über die unter den konventionellen
Reaktionsbedingungen erhaltene Ausbeute darstellt. Es ist ein weiterer
logischer Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens, dass die Menge
der unter diesen Bedingungen nachgewiesenen Verunreinigungen niedriger
ist als diejenige bei üblichen
Reaktionsbedingungen.
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Das
Lösen des
im ersten Schritt der Reaktion erhaltenen Reaktionsproduktes führt zu einer
wässrigen Lösung mit
saurem Charakter. Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es notwendig,
diesen pH-Wert auf
einen Endwert von 6 bis 6,9, bevorzugt zwischen 6,7 bis 6,9 zu bringen,
als optimalen pH-Wert zur Durchführung
der Kondensationsreaktion. Diese Einstellung des pH-Wertes kann
mit jedem beliebigen basischen Produkt durchgeführt werden, als Lösung oder
alternativ durch Zugabe einer trockenen basischen Verbindung. Zugabe
einer Lösung
ist das einfachste Verfahren und am leichtesten zu handhaben, um
unter industriellen Bedingungen einen präzisen und exakten pH-Wert zu
erzielen.
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Der
Typ des verwendeten basischen Produktes, um den pH-Wert in den bevorzugten
Bereich zu bringen, ist von keiner besonderen Bedeutung, es kann
jedes beliebige basische Produkt verwendet werden. In der üblichen
Praxis ist die Verwendung von Alkalimetallhydroxiden wie Natrium-
oder Kaliumhydroxid bevorzugt, insbesondere Natriumhydroxid.
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Nach
Einstellung des pH-Wertes auf das gewünschte Niveau, insbesondere
auf das pH-Niveau von zwischen 6,7 und 6,9, wird die Temperatur
der Reaktionsmischung auf ein geeignetes Niveau zur Durchführung der
Reaktion gebracht. Im Stand der Technik wurde die Temperatur offensichtlich
nicht als einer der Schlüsselparameter
betrachtet, da regelmäßig der
einzige Hinweis, der gefunden wird ist, dass die Temperatur unter
einem Level von 20°C
liegen soll, wobei die präzise
Definition der Temperatur offensichtlich als nicht besonders bedeutsam
betrachtet wird. Es ist ein weiteres unerwartetes Ergebnis, das
von den Erfindern der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, dass
die Temperatur eine signifikante Rolle bei der Bestimmung des Endergebnisses
der Reaktion spielt. Eine Temperatur zwischen 10 und 15°C stellte
sich als besonders geeignet für
die Durchführung
der Reaktion heraus, insbesondere da das erhaltene Endprodukt Amid
die höchste
Reinheit der erhaltenen End-Amide hatte. Diese optimale Temperatur
von 10 bis 15°C
wird während
des kompletten zweiten Schrittes der Reaktion beibehalten.
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Die
Amidierungsreaktion wird durch Zugabe des Chlorids der Fettsäure oder
der Hydroxysäure
gestartet. Die Gesamtmenge des Chlorids der Fettsäure oder
der Hydroxysäure
ist 0,96 Äquivalente
(1 pro Äquivalent
der veresterten Aminosäure)
anstelle von 1,1 Äquivalenten
wie im Stand der Technik angegeben.
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Die
Dauer der Amidierungsreaktion ist 5 bis 10 Stunden, eine Dauer von
6 Stunden ist üblich.
Wenn die Kondensation durchgeführt
wird, wird das Endprodukt mit Hilfe von Zentrifugieren des ausgefällten Produktes
isoliert. Bei dem üblichen
Herstellungsverfahren musste der pH am Ende der Herstellung auf
einen pH zwischen 6 und 7 eingestellt werden, und dieser zusätzliche
Einstellungsschritt ist nun nicht mehr erforderlich.
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Die
Endherstellung des Produktes wird mit üblichen Verfahren durchgeführt.
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Beispiel
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Das
Verfahren zur Herstellung des kationischen oberflächenaktiven
Stoffes gemäß der Erfindung
zeigt eine Anzahl von Ähnlichkeiten
mit dem in EP-A-0
749 960 beschriebenen Verfahren.
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Erster Schritt
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Herstellung von L-Arginin-Ethylester-Dihydrochlorid
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In
einem Glasreaktor mit einer Kapazität von 2 Litern mit fünf Hälsen mit
mechanischem Rührer,
Rückflusskühler, Stickstoffgaseinlass,
Tropftrichter und Thermometer werden 1 Äquivalent L-Argininhydrochlorid
in 200 ml im wesentlichen wasserfreiem Ethylalkohol bei Raumtemperatur
suspendiert, und das Rühren
wird begonnen.
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Der
Katalysator Thionylchlorid wird tropfenweise in einer Gesamtmenge
von 1,27 Äquivalenten
während
einer Dauer von zwei Stunden zugegeben, wobei Rückflussbedingungen durch zusätzliches
Erwärmen beibehalten
werden. Nachdem die Reaktionsmischung den Siedepunkt erreicht hat,
wird das Rühren
während drei
weiterer Stunden fortgesetzt, wonach die Reaktion beendet wird.
Das Lösungsmittel
wird durch Verdampfen bei reduziertem Druck wiederholt entfernt,
wobei zwischendurch Zugabe von trockenem Ethanol erfolgt.
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Zweiter Schritt
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Herstellung des Lauramids
von L-Arginin-Ethylester-Monohydrochlorid.
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Das
im ersten Schritt erhaltene rohe Reaktionsprodukt wird in Wasser
gelöst,
und der pH der Lösung wird
auf einen spezifischen pH-Wert durch Zugabe von wässrigem
Natriumhydroxid gebracht. Die Reaktionsbedingungen werden unter
Bedingungen untersucht, bei denen der End-pH der Reaktionslösung zwischen
4,5 und 12 (einschließlich)
liegt. Der pH der Reaktion wird sorgfältig bis zum Ende der Reaktion
bei diesem Wert konstant gehalten.
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Zu
der Lösung
werden 0,96 Äquivalente
Lauroylchlorid tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der
Mischung mit Hilfe eines geeigneten Ethylenglykol enthaltenden Kühlbads bei
10 bis 15°C
gehalten wird. Nach Ende der Reaktion wird während weiterer zwei Stunden
gerührt,
wonach der pH der Lösung
auf einen Endwert von 6 bis 7 mit Salzsäure oder Natriumhydroxid eingestellt
wird. Schließlich
wird das rohe Reaktionsprodukt abfiltriert, wodurch eine weiße feste
Zusammensetzung mit perlartigem Aussehen erhalten wird.
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Das
erhaltene Reaktionsprodukt wird mit chromatographischen Standardverfahren
analysiert, um die Menge des Endproduktes und die Mengen und den
Typ der im Endprodukt vorhandenen Verunreinigungen zu ermitteln.
Die Reaktionsausbeute wurde berechnet.
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Die
erhaltenen Daten sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle
1
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Erklärung der
Abkürzungen
- LAE
- Ethylester von Nα-Lauroyl-L-Arginin-Monohydrochlorid
- LAS
- Nα-Lauroyl-L-Arginin
- w/w
- Gewicht/Gewicht
- *
- Referenzbeispiel
