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Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten von Aminoalkoholen mit
tertiärem Stickstoff Es ist bekannt (vgl. Berichte 61 [1928],S. 1682 bis
1692), daß Carbonylverbindungen, in Gegenwart sekundärer Amine katalytisch reduziert,
schon bei Zimmertemperatur in tertiäre Amine umgewandelt werden können, und daß
sich Pälycarbonyl-, Oxycarbonyl- und Polyoxycarbonylverbindungenbzw. deren- Derivate
in Gegenwart von Ammoniak, Aminen oder deren Derivaten in Aminoalkohole überführen
lassen (vgl: Berichte 62 [1929], S. 1142 bis 1151). Bei Verwendung sekundärer Amine
erhält man hierbei Aminoalkohole mit tertiärem Stickstoff. Es hat sich nun gezeigt,
daß letztere leicht gebildet werden, wenn man Aminoalkohole mit sekundärer Aminogruppe
in Gegenwart von Carbonylverbindungen, wie z. B. von Formaldehyd oder Acetaldehyd,
bei Zimmertemperatur katalytisch reduziert.
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Aus der Patentschrift 376013, K1. 12q, ist ein Verfahren zur
Herstellung alkylierter Amine bekannt, welches darin besteht, daß man in Gegenwart
von wäßriger, schwefliger Säure Gemische von primären oder sekundären Aminen auf
Aldehyde oder Ketone einwirken läßt oder auch Alkylidenimine oder deren Verbindungen
mit schwefliger Säure mit Zink reduziert, so daß auf diese Weise alkylierte Amine
entstehen. Aus diesen Angaben läßt sich aber in keiner Weise voraussehen, daß unter
Anwendung von katalytisch angeregtem Wasserstoff und bei der Verwendung von Aminoalkoholen
mit sekundärem Stickstoff als Ausgangsmaterial die Bildung von Aminoalkoholen mit
tertiärem Stickstoff überhaupt, geschweige denn in sehr guten Ausbeuten, stattfindet.
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Ferner ist aus der Patentschrift 437975,
Kl.12q, ein Verfahren
zur Darstellung von N-monomethylierten, sekundären, aromatischen Aminen durch Reduktion
von N-Methylenverbindungen der entsprechenden primären aromatischen Basen bekannt.
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Auch die Patentschrift 75 854 erläutert ein ganz spezifisches Verfahren
zur Reduktion von Anhydrobasen zu sekundären aromatischen Aminen.
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Bei der Umwandlung des sekundären Stickstoffs durch Reduktion in Gegenwart
von Carbonylverbindungen zu tertiärem Stickstoff verläuft die Reaktion jedoch mit
aller Sicherheit nicht über die N-Alkylenverbindungen, sondern unter Addition der
Carbonylverbindung an die sekundäre Aminogruppe zur Oxyaminogruppe.
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Es hat sich herausgestellt, daß nicht nur die Aminoalkohole, sondern
auch ihre Derivate, wie z. B. ihre Acylverbindungen, sich durch wertvolle pharrnakologische
Eigenschäften auszeichnen. So hat sich die O-Benzoylverbindung des 4-N-Dimethylamino-2-methylpentanols-(2)
als Lokalanästhetikum von gleich starker Wirkung wie das Cocain erwiesen. Beispiel
l Das aus Acetaldol durch katalytische Reduktion mit kolloidem Platin in Gegenwart
von Äthylamin leicht erhältliche 1-Äthylaminobutanol
-(3) vom Kpio
72° liefert, in Anwesenheit von Formaldehyd bei Zimmertemperatur der katalytischen
Hydrierungunterworfen, das i-Methyläthylaminobutanol-(3) vom Kp$ 57 bis 58°. Dieser
Amiuoalkohol liefert, in bekannter Weise mit Benzoylchlorid behandelt, eine 0-Benzoylverbindung
vom Kpi3 153 bis 154°, eine Verbindung von stark anästhesierender Wirkung. Beispiel
e Das aus Acetylaceton durch Reduktion in Gegenwart von Methylamin hergestellte
2-Methylaminopentanol-(4) vom KP" 77° liefert, in Anwesenheit von Formaldehyd bei
Zimmertemperatur hydriert, das 2-Dimethylaminopentanol-(4) vom Kpio 57°. Die ebenfalls
anästhesierend wirkende 0-Benzoylverbindung vom Kp" 148 bis i 5o' ist nach der gebräuchlichen
Darstellungsmethode leicht erhältlich. Beispiel 3 Das aus Acetylbenzoyl durch katalytische
Reduktion in Gegenwart von Methylamin bequem darzustellende d, i-Ephedrin liefert,
in Gegenwart von Formaldehyd katalytisch reduziert, in nahezu quantitativer Ausbeute
das d, i-N-Methylephedrin, dessen Hydrochlorid in langen Nadeln vom F. 2o5° kristallisiert.
Beispiel 4 Das aus Acetylaceton und Äthylamin, wie in Beispiel i bis 3 beschrieben,
hergestellta 2-Äthylaminopentanol-(4) vom Kpi5 78 bis 8o° liefert, in Gegenwart
von Acetaldehyd nochmals der katalytischen Hydrierung unterworfen, das 2-Diäthylani-inopentanol-(4)
vom Kp1l 89 bis 9i°. Die 0-Benzoylverbindung ist ein zähes Öl vom Kpio 195 bis 20o°,
deren saures, dreinsaures Salz in Wasser leicht löslich ist. Beispiel 4a io g, Cyclohexylamino-(2)-pentanol-(4)
werden nach Zusatz einer kolloidalen Platinlösung, enthaltend i, i g Platin und
15 ccm einer i o %igen Gummiarabicumlösung, sowie nach Zusatz von 6 ccm einer 40%igen
Lösung von Formaldehyd der Hydrierung bei 3 Atm. Überdruck und Zimmertemperatur
unterworfen. Nachdem 1,61 Wasserstoff aufgenommen sind, werden weitere 6 ccm Formaldehydlösung
hinzugefügt und weiter hydriert. Insgesamt werden etwa 41 Wasserstoff aufgenommen.
Nachdem das Platin ausgeflockt ist, wird aus dem Filtrat vom Platin nach Zusatz
von Alkali eine Base gewonnen, die bei 16 mm von 143 bis 144° siedet und die sich
bei der Analyse a@s das N-Cyclohexyl-N-methylami,no-(2)-pentanol-(4) erweist. Durch
Behandeln dieses Aminoalkohols mit Benzoylchlorid in einem neutralen Lösungsmittel,
z. B. Benzol, wird daraus die 0-Benzoylverbindung erhalten, die bei 16 mm von 21o
bis 212° siedet und stark anästhesierende Wirkung besitzt, Die Benzoylverbindung
liefert ein Pikrat, das nach Umkristallisieren aus Alkohol von 176 bis 177° schmilzt.
Beispiel 4b 4 g N - Cyclohexylamino - (2) - pentanol-(4) werden in 6 g Benzol gelöst
und mit 7 g Benzoylchlorid, gelöst in 6 g Benzol, versetzt. Es tritt starke Erwärmung
dabei ein. Nach längerem Stehen scheiden sich wohlausgeprägte Kristalle ab, die
nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Alkohol bei 212° schmelzen.
Die Analyse zeigt, daß das Hydrochlorid der Benzoylverbindung des N-Cyclohexylamino-(2)-pentanols-(4)
vorliegt. Die aus dem Hydrochlorid mit verdünntem Alkali in Freiheit gesetzte Base
siedet bei 14 mm von 205 bis 2o7°.
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9 g des benzoylierten Aminoalkohols werden nun nach Zusatz einer kolloidalen
Platinlösung, enthaltend i, i g Platin und 1,5 g Gummiarabicum als Schutzkolloid,
sowie nach Zusatz von 4 ccm einer 40%igen Formaldehydlösung der Hydrierung bei 3
Atm. Überdruck und Zimmertemperatur unterworfen. Wenn die Hydrierung zum Stillstand
gekommen ist, fügt man weitere 4 ccm der Formaldehydlösung hinzu und führt die Hydrierung
fort. Insgesamt werden etwa 2 1 Wasserstoff aufgenommen. Aus dem Filtrat vom ausgefällten
Platin wird eine Base erhalten, die bei 16 mm von 2o9 bis 211° destilliert und die
sich durch die Analyse als O-Benzoylverbindung des N-Cyclohexylamino-N-methylamino-(2)-pentanols-(4)
erweist. Sie liefert das gleiche Pikrat wie unter a vom F. 176 bis 177°. Beispiel
s 40g Diacetonalkohol vom KP 163 bis 165° werden nach Zusatz von 25 ccm einer
52 %igen Methylaminlösung und --ccm konzentrierter Salzsäure sowie einer kolloiden;
Platinlösung, enthaltend i, i g Platin und i g Gummiarabicum als Schutzkolloid,
der Hydrierung bei Zimmertemperatur und 3 Atm. Überdruck unterworfen. Aus dem Reaktionsprodukt
wird das bei i 2 mm bei 70° siedende 4 - N-Methylamino - 2 - methylpentanol-(2)
erhalten.
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4g der sekundären Base, deren Pikrat bei 144 bis 145° schmilzt, werden
nun darauf nach Zusatz von 5 ccm 40%iger Formaldehydlösung sowie einer kolloiden
Platinlösung, enthaltend i,i g Platin und i g Gummiarabicum als Schutzkolloid, von
neuem der Hydrierung unter den gleichen Bedingungen
unterworfen.
Aus dem basischen Reaktionsprodukt wird nahezu quantitativ das 4-N-Dimethylamino-2-methylpentanol-(2)
vom Kp 168 bis 170' erhalten. Dieser Aminoalkohol bildet ein Hydrochlorid, das,
aus Aceton umkristallisiert, bei 16o bis 161' schmilzt. Die O-Benzoylverbindung
dieses Stoffes bildet ein in Wasser spielend lösliches Hydrochlorid vom F. 14o bis
1410. Beispiel 6 Das aus Diacetonalkohol leicht erhältliche 4-Methylamino - 2 -
methylpentanol - (2) wird durch Reduktion in Gegenwart von Formaldehyd in das 4-N-Dimethylamino-2-methylpentanol-(2)
vom Kp 168 bis 170" überführt. Die ätherische Lösung dieses Aminoalkohols liefert
bei Versetzen mit einer ätherischen Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid das Hydrochlorid
des O-p-Nitrob,enzoyl-q.-N=dimethylamino-2-methylpentanols-(2), das in gut ausgeprägten
Kristallen vom F. i 46° kristallisiert.