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Verfahren zur Herstellung von Dipenicillinsalzen aus Diaminen und
Penicillinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dipenicillinsalzen
aus Diaminen und Penicillinen.
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Inder gegenwärtigen Praxis der Penicillintherapie gibt es injizierbare
Penicillinsalze, mit denen wie mit den wasserlöslichen Alkalisalzen des Penicillins
für kurze Zeit ein höherer Penicillinspiegel im Blut hervorgerufen werden kann.
Es gibt auch Penicillinsalze, die eine verhältnismäßig lang anhaltende Depotwirkung
haben, jedoch einen verhältnismäßig niedrigen Penicillinspiegel im Blut erzeugen,
wie die Penicil-linsalze, deren Wasserlöslichkeit auf biologischem Wege zu etwa
200I.E./cm3 bestimmt wurde. Zu diesen Verbindungen gehören auch die Di-benzylpenicillinsalze
der gegebenenfalls an den N-Atomen substituierten Äthvlendiamine. So weist beispielsweise
das Di-benzylpenicillinsalz des N, N'-Di-benzyläthylendiamins bei 25° eine Wasserlöslichkeit
von 200I.E./cm3 und das Di-benzylpenicillinsalz des Didodecyläthylendiamins bei
25° eine Wasserlöslichkeit von 35 LE./cm3 auf. Andere Penicillinsalze' wie das Procainpenicillin,
erhöhen auch nicht den Penicillinblutspiegel länger als 96 Stunden in wirksamer
Weise.
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Die Erfindung betrifft die Herstellung verhältnismäßig stabiler nicht
toxischer Penicillinsalze, die keine Reizwirkungen zeigen, eine begrenzte Löslichkeit
in Wasser aufweisen und über einen längeren Zeitraum hinweg einen wirksamen Penicillinspiegel
im Blut erzeugen, durch Umsetzung von Penicillin mit neuen Diaminbasen, deren Herstellung
ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist.
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Als Beispiel für die neuen, erfindungsgemäß verwendeten Diaminbasen,
1, 4-mono- oder -disubsti-tuierten 1, 4-Diamino-2-butenen, seien 1, 4-Dibenzylamino-2-buten
und 1, 4-Didodecylamino-2-buten genannt. Die neuen Diaminbasen, wie 1, 4-Didodecylamino-2-b.uten,
könnne in einfacher Weise so hergestellt werden, daß man ein geeignetes Amin, wie
Laurylamin, mit einem 2-Butendiester, wie 1, 4-Dichlor-2-buten vorzugsweise in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, zur Reaktion bringt. Eine andere Methode zur
Herstellung der Basen, wie 1,4-Dibenzylamino-2-buten besteht darin, eine alkoholische
Lösung des Benzylhalogenids, beispielsweise des Bromids mit 1, 4-Diamino-2-buten
umzusetzen, wobei das Halogenid mit dem Diamin im Molverhältnis von 2:1 umgesetzt
wird. Man kann aber auch statt dessen ein 1, 4-Diamino-2-buten oder eines seiner
Salze, beispielsweise das Diacetat, mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, umsetzen
und die entstandene Schiffsche Base anschließend katalytisch hydrieren.
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An Hand folgender Beispiele soll die Erfindung näher erläutert werden:
Beispiel 1 a). 1, 4-Dibenzylamino-2-buten 83,0 g Benzylamin und 18,8 g 1, 4-Dichlor-2-buten
löst man in 500 cm3 wasserfreiem Äther auf und erhitzt 16 Stunden unter Rückfluß,
@@>obei eine geringe Menge Benzylaminhydrochlorid ausfällt. Anschließend dampft
man den Äther ab, fügt 350 cm3 wasserfreies Benzol hinzu, erhitzt die Mischung 8
Stunden unter Rückfluß, fällt das Benzylaminhydrochlorid (F. 262 bis 264°) aus und
filtriert es ab. Das Benzol wird unter vermindertem Druck aus der Lösung abdestilliert,
und aus dem Rückstand entfernt man im Hochvakuum die niedrig siedenden Verunreinigungen.
Hierbei erhält man einen wachsartigen, halbfesten Rückstand, den man in Methanol
löst. Durch die Methanollösung läßt man Chlorwasserstoff perlen, wobei das Dihydrochlorid
des 1, 4-Dibenzylamino-2-buten ausfällt. Das Rdhprodukt wird aus Methanol umkristallisiert.
Es zersetzt -sich beim Erhitzen auf eine Temperatur von 316°. Errechneter Stickstoffwert:
8,23 °/a. Die Mikroanalyse ergab einen Stickstoff-,vert von 8,43 %.
b)
1, 4-Dibenzylamino-2-buten-di-benzylpenicillin 1,25 g Dihydrochlorid des 1, 4-Dibenzylamino-2-butens
werden in 20 cm3 Wasser gelöst. Dann löst man 2,$7 g Kaliumpenicillin in- 5 cm3
Wasser und fügt die Dihydrochloridlösung dem Kaliumpenicillin zu; wobei sofort das
Penicillinsalz in kristalliner Form, ausfällt. Die Lösung, wird mit Wasser auf 50
cnz3 -aufgefüllt; eine Stunde lang auf 5° gekühlt, der kristalline Niederschlag
abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
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Das- 1, 4-Dibenzvlamino-2-büten-di-benzylpenicillin hat bei 25° in
Wasser eine Löslichkeit von 2962 I.E./cm3, wenn die Bestimmung auf biologischem
Wege durchgeführt wurde und eine Löslichkeit von 3,1 mg/cm-9, wenn die Bestimmung
physikalisch durchgeführt wurde. Das Salz hat einen Schmelzpunkt von 116 bis 120°
nach der Stufenmethode (nach F i s h e r-J o'h n) . Es hat eine Aktivität von 1180
I.E./mg nach der biologischen Methode, während der theoretische Wert 1270I.E:/mg
beträgt. Die Mikroanalyse des Monohydrates ergab 63,120% C, 6,11% H, 9,16% N, während
die berechneten Werte 63,00 0/a C. 6,33 % H und 8,85 0/0 NT betragen.
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Beispiel 2 .
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a) 1, 4-Didodecylamino-2-buten 140g Laurylamin und 15,8.g 1, 4-Dichlor-2-buten
werden in 400 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, bis der Rückstand im wesentlichen
trocken ist und dann der Rückstand, welcher beim Abkühlen fest wird, mit 20%iger
Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit einer Mischung von
Benzol und Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte auf einem Dampfbad eingeengt
und anschließend der Rückstand fraktioniert, um die niedrigsiedenden Stoffe zu entfernen.
Der höhersiedende Rückstand, welcher in dem Destillationskolben zurückbleibt, wird
beim Abkühlen fest. Man kristallisiert ihn aus Petroläther um, wobei man eine feste
Substanz mit einem Schmelzpunkt von 48 bis 50° erhält. Der errechnete Stickstoffwert
beträgt 6,63%. Die Mikroanalyse ergibt einen Stickstoffwert von 6,45 %.
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b) 1, 4-Didodecylamino-2-buten-di-benzylpenicillin 1 g 1, 4-Didodecylamino-2-buten
wird in 50 cm3 Äther gelöst. Dann löst man 1,77 g Kaliumpenicillin in einer wäßrigen
Lösung, stellt bei 5° unter Verwendung von 30%iger Phosphorsäure einen pÄ Wert von
2,5 ein und extrahiert diese Lösung mit Äther. Die ätherische Lösung des Penicillins
in Form der freien Säure wird mit der Ätherlösung der freien Base vereinigt. Man
erhält ein Öl mit einigen Kristallen. Man dampft den Äther ab und bringt das Penicillinsalz
durch Zusatz von Meth_vl-isobutvlketon zur Kristallisation.
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Das 1, 4-Didodecy lamino-2-buten-di-benzylpenicillin weist in Wasser
von 25° eine Löslichkeit von 830 LE./cm3 nach der biologischen Bestimmungsmethode
und eine Löslichkeit von 0,67 mg/cm3 auf, wenn die Bestimmung physikalisch durchgeführt
wurde. Das Dipenicillinsalz lat einen Schmelzpunkt von 142 bis 143° nach der Stufenmethode.
Die Aktivität des Salzes beträgt nach biologischen Versuchen mehr als 1000I:E./mg,
während die theoretische Wirksamkeit sich zu 1090I.E./mg errechnet. Die Mikroanalyse
des Penicillinsalzes ergab einen Stickstoffwert von 7,37%, während der berechnete
Stickstoffwert 7,70% betrug.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann dazu dienen, einerseits um Penicillin
aus wäßrigen Lösungen zu isolieren, andererseits um wäßrige Suspensionen von Penicillinsalzen
für die orale Applikation und insbesondere für die intramuskulären Injektionen zu
bereiten, wobei die erfindungsgemäß hergestellten Diamindipenicillinsalze entweder
allein oder in Kombination mit anderen Penicillinsalzen, beispielsweise dem Procainpenicillin
oder dem Alkalipenicillin verwendet werden können. Auf Grund ihrer mittleren Löslichkeit
eignen sich die Salze, wenn sie-intra.-muskulär in Form einer wäßrigen Suspension
in einer Kohlenwasserstoff- oder Wachsgrundlage injiziert werden, insbesondere für
die Verwendungszwecke, in denen erhöhte Penicillinblutspiegel für Zeitspannen gewünscht
werden, welche länger als diejenigen sind, die mit den gegenwärtig zur Verfügung
stehenden Salzen mittlerer Löslichkeit erzielt werden.
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Injizierbare Suspensionen der erfindungsgemäß hergestellten Penicillinsalze
werden in üblicher Weise hergestellt.
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Während das erfindungsgemäße Verfahren in erster Linie die Herstellung
von Dipenicillinsalzen aus Diaminbasen und Penicillin G betrifft, so können ebenso
leicht stabile unlösliehe Salze des Penicillin F, Penicillin X, Penicillin K, Penicillin
O und der anderen biosynthetischen Penicilline hergestellt und verwendet werden.
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Obwohl den Dipenicillinsalzen von disubstituierten Diaminobasen, wie
dem 1, 4-Dibenzylamino-2-butendipenicillin bei der therapeutischen Verwendung der
Vorzug gegeben wird, können auch die Dipenicil'linsalze von monosubstituierten Diaminbasen
erfindungsgemäß in gleicher Weise hergestellt und verwendet werden. Als Substituenten
für die Aminogruppe in 1- und/oder in 4-Stellung der 1, 4-Diamino-2-butene kommen
in Frage: eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe. Es können auch hdhere Alkylgruppen
mit einer Kohlenstoffkette von etwa 6 bis 18 C-Atomen als Substituenten an den Stickstoffatomen
der 1, 4-Diamino-2-butene verwendet werden. So werden beispielsweise durch Umsetzung
von 1, 4-Di'halogen-2-buten mit Decylamin, Undecylamin, Dodecylamin, Tetradecylamin,
Hexadecylamin oder Octadecylamin 1, 4-mono- oder -disubstituierte Diamino-2-butene
erhalten. welche durch Behandlung mit einer alkalisch reazierenden Verbindung in
die freien Basen übergeführt werden können. Die Substituenten am Stickstoffatom,
in 1- und 4-Stellung des Diamino-2-butens können gleich oder verschieden sein.
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Vergleichsversuche bezüglich der Wasserlöslichkeit der Penicillinsalze
von 1, 4-Diamino-2-buten-verbindungen, mit denen der entsprechenden Diaminoäthylen-
und Piperazinverbindungen ergaben folgendes Nach den Angaben der Beispiele 1, b)
und 2, b) der vorliegenden Anmeldung wurden die Di-benzyl= penicillinsalze des 1,
4-Di#benzylamino-2-butens und des 1, 4-Didodecylamino-2-butens hergestellt.
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Die Löslichkeit des Di-benzylpenicillinsalzes des 1, 4-Dibenzvlamino-2-butens
in Wasser von 25° beträgt 2962I.E./cm3, wie auf biologischem Wege ermittelt wurde,
und die Wasserlöslichkeit des Di-benzylpenicillinsalzes des 1, 4-Didodecylamino-2-butens
unter den gleichen Temperatur- und Untersuchungsbedingungen 830I.E./cm3.
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Das Di-benzylpenicillinsalz des Diberizyläthylerixdiamins wurde nach
der in der USA.-Patentschrift
2 627 491 beschriebenen Weise hergestellt.
Seine Wasserlöslichkeit beträgt bei 25° 200I.E./cm3, wie auf biologischem Wege ermittelt
wurde. Das Di-benzylpenicillinsalz des Didodecyläthylendiamins weist unter gleichen
Temperatur- und Untersuchungsbedingungen eine Wasserlöslichkeit von nur 35 I.E./cm3
auf.
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Diesen Vergleichszahlen über die Wasserlöslichkeit ist zu entnehmen,
daß die Penicillinsalze der substituierten 1, 4-Diamino-2-butene sehr viel mehr
als die entsprechenden Penicillinsalze der substituierten Äthylendiamine in Wasser
löslich sind und daher bei intramuskulärer Injektion höhere Penicillinblutspiegel
erzeugen.
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Diese Untersuchungen wurden noch durch Messungen an den Di-benzylpenicillinsalzen
der N, N'-disub@stituierten Piperazine ergänzt. Hierbei stellte sich heraus, daß
das Didodecylpiperazin im Vergleich mit dem leicht kristallisierbaren 1, 4-Didodecylamino-2-buten-di-penicillinsalz
ein Öl darstellt, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte, und das
Di-benzylpenicillinsalz des Dibenzylpiperazins weist im Gegensatz zu dem Di-benzylpenicillinsalz
des 1, 4-Dibenzylamino-2-butens eine ausgesprochene Wasserlöslichkeit auf, die mehr
als 150 000 LE./cm3 beträgt.
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Diese Versuchsdaten lassen klar erkennen, daß die Di-benzylpenicillinsalze
der 1, 4-Diamino-2-butene eine mittlere Wasserlöslichkeit aufweisen, die sie scharf
von den merklich weniger löslichen entsprechenden Äthylendiaminsalzen und den sehr
viel stärker löslichen entsprechenden Piperazinsalzen unterscheidet. Die Untersuchungen
lassen weiterhin erkennen, daß die Wasserlöslichkeit in erster Linie von der Gruppierung
zwischen den beiden N-Atomen bestimmt und nur in untergeordnetem Maße von den Substituenten
an den Aminogruppen beeinflußt wird.