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Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen aus
Estern der p-Aminobenzoesäure und Campher Es wurde gefunden, daß die p-Aminobenzoesäureester
mit Campher je nach den aufeinander einwirkenden Mengenverhältnissen verschiedene
bisher nicht bekannte, wohl charakterisierte Molekularverbindungen eingehen. Löst
man in der geschmolzenen, molekularen Menge p-..Alminobenzoesäureäthylester ungefähr
die halbe molekulare Menge Campher, so scheiden sich beim fraktionierten Erkalten
derbe Kristallnadeln aus vom Fp. 75 bis 8o°, in welchen der Campher mit dem Ester
als Molekularverbindung gebunden ist. Löst man aber in einem Mol geschmolzenem p-Aminobenzoesäureester
C f, Mole Campher, so scheiden sich beim Erkalten weiße feine Kristalle in Form
von runden Drusen aus, welche schon bei 38 bis q.0° schmelzen und den Campher nur
locker gebunden enthalten, so daß derselbe sich bei längerem Lagern an der Luft
verflüchtigt.
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Die Produkte mit niederem Schmelzpunkt lassen sich in die höher schmelzenden
dadurch überführen, daß man dieselben noch mit der für die Bildung der höher schmelzenden
Produkte notwendigen Menge der betreffenden Ester zusammenschmilzt.
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In gleicher Weise wie der p-Aminobenzoesäureäthy lester verhält sieh
auch der p- Aminobenzoesäurepropylester gegenüber Campher, nur zeigen die neuen
Produkte einen um einige Grade höheren Schmelzpunkt.
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Der p-Aminobenzoesäureisobutylester verhält sich insofern gegenüber
Campher etwas verschieden von den obengenannten Estern, als schon beim kalten Zusammenreiben
eines Überschusses an Ester gegenüber dem Campher sich eine Flüssigkeit abscheidet,
welche nach kurzer Zeit kristallinisch erstarrt.
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Bei Anwendung eines Überschusses von Campher gegenüber dem p-Aminobenzoesäureisobutylester
wird eine Flüssigkeit gebildet, welche dauernd, auch in offener Flasche stehend,
flüssig bleibt und nur durch besondere Maßnahmen, wie Kältemischung und Zusatz von
Impfkristallen, zum Ausscheiden von Kristallen gebracht werden kann. Die neuen Campherverbindungen
entstehen nicht nur beim Zusammenschmelzen der trockenen Substanzen, sondern überhaupt
beim Zusammenbringen derselben, sei es in Lösungsmitteln oder beim Kochen in Wasser
oder sei es durch Zusammenreiben in trockenem Zustande oder nach Anfeuchten mit
Spiritus u. dgl.; die Verbindungen mit höherem Schmelzpunkte bedürfen zur Bildung
der Erwärmung.
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Die neuen p - Aminobenzoesäureester-Campher-Verbindungen können daher
auch unmittelbar in den der Arzneiform dienenden
Zusatzstoffen
hergestellt werden mit oder ohne Erwärmen der p-Aminobenzoesäureester mit den entsprechenden
Mengen Campher, z. B. in Oelen, Fetten, weingeistigen oder ätherischen Flüssigkeiten.
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Der therapeutische Vorzug der neuen Campherester vor den einfachen
Aminobenzoesäureestern beruht in ihrer viel höheren Löslichkeit in Fetten und Oelen,
wodurch ein leichteres Eindringen in die Haut und eine höhere Wirksamkeit bedingt
wird, ganz abgesehen davon, daß die Campherkomponente die anästhesierende Wirkung
durch ihre antiseptischen und sonstigen therapeutischen Eigenschaften sehr wertvoll
macht.
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Für die Herstellung medizinisch zu verwendender Pulver sind die höher
schmelzenden Campher-p-Aminobenzoesäureester besonders geeignet, da dieselben an
der Luft nur sehr schwer Campher abgeben, während alle sonstigen Pulver, welche
Carnpher enthalten, diesen an der Luft durch Verflüchtigung verlieren.
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Ein weiterer Vorzug der neuen Ester besteht darin, daß dieselben mit
geringen Mengen Ätherspiritus, Essigester usw. verdünnt in ganz konzentrierter Form
flüssig auf Schleimhäute usw. aufgetragen und auch zu Injektionszwecken mit langandauernder
Anästhesie benutzt werden können. Insbesondere eignet sich hierfür der Campherp
- Aminobenzoesäureisobutylester, welcher als Flüssigkeit mit 4o bis 5o °/o Isobutylester
direkt oder mit etwas C51, z. B. Rizinusöl, verdünnt zur Anwendung kommen kann.
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Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Mengenverhältnisse
haben sich zur Herstellung der neuen Körper als praktisch erwiesen, können aber
natürlich auch in gewissen Grenzen verändert werden. So können die p-Aminobenzoesäureester
auch mit nur 20 °1p, io °/o oder 5 °/o Campher zu allmählich höher schmelzenden
Körpern vereinigt werden, wenn die Campherwirkung bei der medizinischen Anwendung
auf ein geringeres Maß herabgesetzt werden soll.
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Beispiel i 15o Teile p-Aminobenzoesäureäthylester werden mit ioo Teilen
synthetischem oder bestem natürlichen Campher geschmolzen, einige Zeit erhitzt und
heiß filtriert. Um schön ausgebildete Kristalle zu erhalten, läßt man die Schmelze
langsam erkalten und gießt, bevor die Masse ganz erstarrt ist, den noch flüssig
gebliebenen Teil ab.
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Die Kristalle stellen weiße, große, derbe, luftbeständige Spieße dar,
welche meist fächerförmig aneinandergereiht sind, sie riechen und schmecken nach
Campher und stumpfen deutlich das Gefühl auf der Zunge ab. Sie schmelzen bei 75
bis 8o°, lösen sich leicht in Spiritus, Äther, Aceton; in Fetten, Ölen zu 12 bis
15 °/o; in Wasser dagegen sind sie kaum löslich. Beispiel 2 ioo Teile p-Aminobenzoesäureäthylester
werden mit i 5o Teilen Campher geschmolzen und kurze Zeit in geschmolzenem Zustande
erhalten. Beim fraktionierten Erkalten der Masse scheiden sich weiße Kristalle in
Drusenform ab, welche bei 38 bis 4o° schmelzen. Sie lösen sich in Spiritus, Essigester,
Aceton usw. leichter als die in Beispiel i beschriebenen Kristalle, sie riechen
stärker nach Campher und besitzen ein gutes Anästhesierungsvermögen., dagegen sind
sie nicht luftbeständig, sondern verlieren den Campher, wodurch sich auch der Schmelzpunkt
ändert. Beispiel 3 15o Teile Campher werden in 4o Teilen Äthylalkohol heiß ,gelöst
und mit ioo Teilen p - Aminoben-zoesäureäthylester versetzt. Beim Erkalten scheiden
sich weiße runde Drusen ab, welche bei 38 bis 40° zu einer klaren Flüssigkeit schmelzen
und identisch sind mit den nach Beispiel 2 gewonnenen Kristallen. Beispiel 4 ioo
Teile des bei 38° schmelzenden Campher - p - Aminobenzoesäureäthylesters werden
mit 5o Teilen p-Aminobenzoesäureäthylester einige Zeit erhitzt. Beim Erkalten scheiden
sich derbe Kristallspieße aus, welche bei 75 bis 8o° schmelzen und identisch sind
mit dem im Beispiel i beschriebenen Körper. Beispiel 25o Teile p-Aminobenzoesäurepropylester
werden mit i5o Teilen Campher über ioo° erhitzt und fraktioniert erstarren gelassen.
Dabei scheiden sich wasserhelle Kristalle aus, welche bei 8o bis 85' schmelzen
und im übrigen die gleichen Eigenschaften wie der entsprechende Campher-p-Aminobenzoesäureäthylester
zeigen. Beispiel 6 ' 179 Teile p-Aminobenzoesäurepropylester werden mit 228
Teilen Campher geschmolzen. Beim Erstarren scheiden sich Kristalldrusen aus, welche
bei 42 bis 46° schmelzen bei sonst gleichen Eigenschaften wie der Campher-lS,Aminobenzoesäureäthylester.
Beispiel
7 193 Teile p-Aminoben:zoesäureisobutylester mit 128 Teilen Campher (die
Mengen können geändert werden) angerieben, ergeben eine wasserhelle Flüssigkeit,
welche monatelang in offenen Flaschen stehend und auch in Kältemischungen keine
Kristalle ausscheidet. Erst wenn der in einer Kältemischung stehenden Flüssigkeit
fertiggebildete Kristalle zugesetzt werden, kann man Kristalle in Blättchenform
erhalten, welche bei etwa 65' schmelzen.
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Der neue flüssige Campher-p-Aminobenzoesäureisobutylester wirkt sehr
stark anästhesierend - enthält -er doch nahezu 5o'/, des anästhesierenden Esters
-, er kann unverdünnt auf Schleimhäute gebracht oder zu Injektionen verwendet werden,
welche eine tagelang andauernde Anästhesie erzeugen.
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Als Verdünnungsmittel zur Verwendung für die verschiedensten Arzneimittelzwecke
eignen sich 051e (Rizinusöl), Wollfett, Essigester, Ätherspiritusgemisch, Aceton
u. d'gl. Beispiel 8 Zoo Teile p-Aminobenzoesäureisobutylester werden mit ioo Teilen
Campher durch Anreiben in einer Schale zur Lösung gebracht. Nach einiger Zeit scheiden
sich wasserhelle Kristalle aus, welche bei etwa 65' schmelzen. Aus dem noch
restierenden flüssigen Anteil werden durch Stehenlassen in offenen Schalen Kristalle
mit demselben Schmelzpunkte erhalten.
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Die Kristalle riechen stark nach Campher, anästhesieren sehr kräftig
und können in den verschiedensten Arzneiformen zur Anwendung kommen. Beispiel ioo
Teile Mandelöl, io Teile Campher, 7 Teile p-Aminobenzoesä.ureäthylester werden auf
ioo° erhitzt.
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Aus der Lösung scheiden sich beim Erkalten keine Kristalle aus, woraus
hervorgeht, daB der Campher sich mit dem Aminobenzoesäureester verbunden hat, da
reiner Aminobenzoesäureester sich nur zu 3 °/o in Mahdelöl löst. .Beispiel io ioo
Teile reines Wollfett, 1o Teile p - Aminobenzoesäureäthylester, 15 Teile Campher
werden bis zur Lösung erwärmt. Nach dem Erkalten bleibt die Masse hell durchscheinend,
' ohne Kristalle auszuscheiden, was nicht der Fall ist, wenn man nur den einfachen
Ester verwendet.