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Verfahren zur Darstellung von Äthern des 6, 8-Dioxychinolins Es wurde
gefunden, daß man zu pharmakologisch sehr wirksamen Verbindungen dadurch gelangt,
daß man 6, 8-Dioxychinolin oder seine Monoäther in die Mono- und Diäther des allgemeinen
Typus
umwandelt, worin R1 und R2 gleiche bzw. verschiedene Alkyl-, Aralkyl-, Oxalkyl-
oder Aminoalkylreste bezeichnen sollen. Im Falle der Monoäther ist R1 oder R2 gleich
Wasserstoff zu setzen.
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Die Alkylierung geschieht in an sich bekannter Weise mit den üblichen
Alkylierungsmitteln, wobei man es durch. Änderung der Reaktionsbedingungen in der
Hand hat, in der Hauptsache Mono- oder Diäther zu erhalten. Arbeitet man mit einem
üherschuß von Alkylierungsmitteln, so erhält man hauptsächlich die Diäther neben
wenig Monoäther. Auch in der Reaktionsfähigkeit der beiden Oxygruppen ist ein Unterschied
erkennbar, indem von den beiden. Monoäthern stets das 6-Derivat in überwizgender
Menge entsteht. Die Trennung der Mono- von den Diätherr geschieht beispielsweise
auf Grund ihrer Alkalilöslichkeit, die Trennung :der isomeren Monoäther untereinander
durch fraktionierte Kristallisation. Die 6-Monoäther geben wie das 6, 8-Dioxychinolin
selbst mit Eisenchlorid tiefgrüne Färbungen, mit Kupfersalzlösungen gelbe bis braune
Fällungen von schwer löslichen Kupferverbindungen. Die Diäther und 8-Monoäther dagegen
reagieren nicht erkennbar gegen Eisenchlorid und geben auch keine Kupferfällungen.
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Natürlich gelangt man zu den gleichen. Endprodukten, wenn man Derivate
des ¢-Amino-t, 3-dioxybenzols, die an den Oxygruppen durch die gewünschten Alkyl-,
Aralkyl-, Oxalkyl- oder Aminoalkylreste substituiert sind, .der üblichen Skraupschen
Synthese unterwirft.
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Daß die so erhältlichen Äther des 6, 8-Dioxychinolins den erheblichen
technischen Fortschritt in Form einer ausgesprochenen Papaverinwirkung auf die glatte
Muskulatur zeigen würden, war in keiner Weise vorauszusehen. Von einfachen Chinolinderivaten
war bisher nur bekannt, daßeinige von ihnen antipyretische Wirkung entfalten. Doch
stand der therapeutischen Verwendung immer entgegen, daß derartige Chinolinderivate
Methämoglobinbildung verursachen. - Den neuen Verbindungen kommt aber einerseits
eine lähmende Wirkung auf die glatte Muskulatur zu, die diejenige des Papaverins
übertrifft, anderseits finden sich unter den Äther .n des 6, 8 - Dioxychinolins
Verbindungen, welche noch neben dieser lähmenden Wirkung auf die glatte Muskulatur
leine starke antipyretische, derjenigen des Phenyldi.rnethyldimethylaminopyrazolons
g1eichkommendeWsrkung
aufweisen und,eb,enfalls k eine Meth,ämoglobinbildung
verursachen.
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Beispiel i
Eine Lösung von i Mol. 6, 8-Dioxychinolin in absolutem Alkohol wird mit 2 Mol. Natriumäthylat
versetzt, 2 Mol. p - Toluolsufosäuremethylester zugeg,eb!en und mehrere Stunden
bei 4o bis 5o° Wasserbadtemperatur gerührt, zur möglichsten Vervollständigung der
Alkylierung werden noch mehrfach je i Mol. Natriumäthylat und Toluolsulfosäuremethylester
zugesetzt und bei der angegebenen Temperatur behandelt. Wird jetzt der Alkohol abdestilliert,
der Rückstand mit wäßriger Natronlauge versetzt und mit Äther ausgeschüttelt, so
erhält man im Ätherextrakt das 6, 8-Dimethoxychinolin, das unter Etwa i mm Druck
bei 132 bis 134° als schwach gelbliches, in. der Kälte zähflüssiges öl siedet und
zu Kristallen vom Schmelzpunkt 56° C erstarrt.
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Dasselbe 6, 8-Dimethoxychinolin wird verhalten, wenn man das in. Beispiel
a beschriebene 6-Methoxy-8-oxychinolin, das z. B. auch durch die Skraupsche Reaktion
aus 2-Oxy-4-methoxy-i-aminobenzol gewonnen werden kann, in absolut alkoholischer
Lösung mit Natriumäthylat und Dimethylsulfat bei 40 bis 5o° weiteralkyliert.
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Beispiel 2
Man löst 16i g 6, 8-Dioxychinolin in einer Natriumäthylatlösung von 46 g Natrium
in 92o ccm absolutem Alkohol, gibt 392 g Toluolsulfosäuremethylester zu, rührt etwa
6 Stunden bei 4o bis 5o° C Wasserbadtemperatur, setzt aber hier zum Unterschied
von Beispiel i kein weiteres Äthylat und Alkylierungsmittel zu. Bei dieser Arbeitsweise
entsteht wenig Diäther, in der Hauptsache dagegen Monoäther, neben uriumgesetzten
Dioxychinolin. Nach dem Abdestillieren des Alkohols und Zusatz von wäßriger Natronlauge
wird der Diäther durch mehrfaches Ausäthern entfernt. Sodann macht man mit Essigsäure
gegen Dieltapapier genau neutral und extrahiert am besten in einem mechanischen
Extraktionsapparat lange Zeit hindurch mit Äther das 6-Methoxy-8-oxychinolin aus
der Lösung. Nach Abdampfen des Äthers erstarrt der Rückstand zu seiner kristallinischen
Masse, die zweckmäßig zunächst im Hochvakuum (Kpl, i44°) destilliertwird. Das farblose,
rasch erstarrende Destillat wird zur weiteren Reinigung aus verdünntem Alkohol oder
Äther umkristallisiert, wobei das 6-Methoxy-8-oxychinolin in großen, farblosen Kristallen
vom F. i25° erhalten wird und seinen Methoxylgehalt von 17,7 % hat. Es löst sich
leicht in Essigsäure, verdünnter Salzsäure und Natronlauge mit schwach gelber Farbe.
Seine essigsaure Lösung gibt mit Eisenchlorid eine dunkelgrüne Fällung, mit Kupferacetat
einen gelben, sich leicht bräunenden Niederschlag, der in- salzsaurer Lösung mit
Schwefelwasserstoff wieder zerlegt werden kann. Beispiel 3 Zum 6, 8-Dimethoxychinolin
gelangt man auch, indem man das von B e c h h o 1 d , Ber. 22 [1889], S. 2378, beschriebene
2, 4-Dz methoxy - i - aminobenzol der Skraupschen Reaktion unterwirft. Hierzu werden
Zoo g 2, 4-Dimethoxy-i-arninob:enzol, Zoo g Arsensäure und 6oo g Glycerin auf etwa
7 59 erhitzt, ioo ccm Schwefelsäure von 66° B6 zugefügt und auf 145° Innentemperatur
2 Stunden erhitzt, nochmals ioo ccm Schwefelsäure zugefügt und weitere 2 Stunden
auf 145° erhitzt. Man verdünnt mit Wasser, kocht mehrfach mit Tierkohle auf, macht
alkalisch, äthert aus und destilliert.
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Beispiel 4
6, 8-Dioxychinolin wird in der in Beispiel i angegebenen Weise in absolutem Alkohol
mit Natriumäthylat und Toluolsulfosäureäthylester behandelt. Man erhält das unter
2 mm Druck bei 153° destillierende 6, 8-Diäthoxychinolin vom Schmelzpunkt 6o°.
Wendet man bei der Äthylierung nur 2 Mol. Toluolsulfosäureäthylester und 2 Mol.
Natriumäthylat
auf i Mol. Dioxychinolin an, arbeitet also genau
so, wie in Beispiele beschrieben, so erhält man auch hier den 6-Monoäther, Man entfernt
zuerst aus alkalischer Lösung den Diäther und scheidet sodann den Monoäther durch
langdauernde Extraktion der gegen Deltapapier neutral gestellten Lösung. Das 6Äthoxy-8-oxychinolin
verhält sich sehr ähnlich wie das 6-Methoxy-8-oxychinolin. Es besitzt 23,8 % Äthoxyl,
siedet unter 2 mm Druck bei 161°, schmilzt bei 125° und gibt in essigsaurer Lösung
mit Eisenchlorid dunkelgrüne, mit Kupferacetat gelbbraune Fällung. Beispiel 6
6-Methoxy-8-oxychinolin wird in absolutem Alkohol gelöst, mit der berechneten Menge
Natriumäthylat versetzt, Diäthylaminoäthylchlorid in geringem überschuß zugegeben
und mehrere Stunden bei etwa 5o° C gerührt. Nach Abdestillienen dies Alkohols wird
der Rückstand mit Äther ausgekocht, der ätherische Extrakt mehrfach mit Natronlauge
ausgeschüttelt und destilliert. Das 6 - Methoxy-8-diäthylaminoäthoxychinolin siedet
als leicht violett sich verfärbendes Öl unter 4. mm Druck bei 193° und gibt ein
hellgelbes, hygroskopisches Hydrochlorid.