DE4335984A1 - 1-beta-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
1-beta-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-β-Methyl-2-thiol
carbapenem-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
in der
R¹ Wasserstoff oder ein Anion bedeutet; und,
wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, R² einen der folgenden Reste bedeutet: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2- (R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino, 2-(R)-Hy droxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino, 4-Hydroxybu tylamino, 1-Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethyl propyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-Isopropyl-2-hydro xyethyl-(R)-amino, 1-Isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6- Hydroxyhexylamino, 1-(1-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)- amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino, 1-(2-Me thylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 2-(1,3-Dihydroxypro pyl)-amino, 2,3-Dihydroxypropylamino, N-(4-Hydroxypiperi dino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino), N-(2-Hydroxyethylpipe ridino), N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl), N-(2-Hydroxymethylpyrroli dino), N-Homopiperidino, N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl); und
wenn R¹ ein Anion bedeutet, R² einen N-(S-Alkylthiomorpholi nylium)-Rest der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein N- (S-Alkylthiazolium)-Kation der folgenden allgemeinen Formel (2)
R¹ Wasserstoff oder ein Anion bedeutet; und,
wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, R² einen der folgenden Reste bedeutet: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2- (R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino, 2-(R)-Hy droxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino, 4-Hydroxybu tylamino, 1-Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethyl propyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-Isopropyl-2-hydro xyethyl-(R)-amino, 1-Isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6- Hydroxyhexylamino, 1-(1-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)- amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino, 1-(2-Me thylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 2-(1,3-Dihydroxypro pyl)-amino, 2,3-Dihydroxypropylamino, N-(4-Hydroxypiperi dino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino), N-(2-Hydroxyethylpipe ridino), N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl), N-(2-Hydroxymethylpyrroli dino), N-Homopiperidino, N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl); und
wenn R¹ ein Anion bedeutet, R² einen N-(S-Alkylthiomorpholi nylium)-Rest der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein N- (S-Alkylthiazolium)-Kation der folgenden allgemeinen Formel (2)
bedeutet, worin R³ einen Methylrest oder C₂-C₄-Alkylrest be
deutet.
Eine bekannte Verbindung aus der Reihe der Carbapenem-Anti
biotika, zu denen auch die erfindungsgemäßen Verbindungen ge
hören, ist Thienamycin, das erzeugt wird, indem man eine be
sondere Spezies von Streptomyces inkubiert. Thienamycin wirkt
sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien
(US-PS 3 950 357, Kahan et al.). Diese Verbindung weist den
Nachteil auf, daß sie durch das Enzym Dehydropeptidase-1
(DHP-1) zersetzt wird, was die Wirksamkeit dieser Verbindung
erheblich beeinträchtigt.
Um diese Schwierigkeit zu lösen, wurde von der Firma Merck & Co.
vorgeschlagen, den Inhibitor für das DHP-1-Enzym mit der
Bezeichnung Cilastatin zusammen mit Thienamycin einzusetzen
(EP-B-48 301), jedoch stellt die gemeinsame Verwendung von
Cilastatin und Thienamycin einen Nachteil dar.
Aufgabe der Erfindung ist es, Carbapenem-Antibiotika bereit
zustellen, die gegen das Enzym DHP-1 stabil sind.
Erfindungsgemäß werden neue 1-Methyl-2-thiolcarbapenem-De
rivate (I) mit einer β-Methylgruppe am Carbapenem-Ring be
reitgestellt. Es wurde festgestellt, daß diese neuen Verbin
dungen eine hohe Stabilität gegen das Enzym DHP-1 zeigen und
sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mi
kroorganismen stark wirksam sind. Insbesondere weisen sie
eine ausgeprägte Wirkung gegen den Stamm Pseudomonas aerugi
nosa auf, der als Krankheitserreger von hoher Resistenz be
kannt ist. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen er
gibt sich aufgrund einer Abschirmung des Carbapenem-Rings
durch die β-Methylgruppe in den 1-β-Methyl-carbapenem-Derivaten
(I).
In den erfindungsgemäßen 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Deriva
ten der allgemeinen Formel (I) weist der Carbapenem-Ring 4
chirale Kohlenstoffatome auf. Die maximale Anzahl an optisch
isomeren Konfigurationen beträgt 16 (= 2⁴). Unter diesen op
tisch isomeren Konfigurationen zeichnet sich insbesondere die
(1R,5S,6S,8R)-Konfiguration der nachstehend angegebenen For
mel durch ihre überlegene in vivo-Aktivität aus.
Ferner zeigen in den erfindungsgemäßen 1-β-Methyl-2-thiolcar
bapenem-Derivaten die Substituenten am Thiolrest in der C-2-
Stellung des Carbapenem-Rings eine optische Isomerie, wobei
die maximale Anzahl an optisch isomeren Konfigurationen 4 (=
2²) beträgt. Unter diesen optisch isomeren Konfigurationen
zeigt insbesondere die (3S,5S)-Konfiguration der nachstehend
angegebenen Formel eine ausgeprägte in vivo-Aktivität.
Die erfindungsgemäßen 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate
(I) lassen sich beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema
herstellen:
(1) Eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (III) durch Um
setzung einer Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit Diphe
nylchlorphosphat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in
Gegenwart einer Base:
In den vorstehenden Formeln (II) und (III) bedeutet p¹ eine
-COOH-Schutzgruppe und X hat die Bedeutung -OPO(OPh)₂ oder
-OSOOCF₃).
(2) Eine Stufe zur Herstellung einer geschützten Carbapenem-
Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (V) durch Um
setzung der vorstehenden Verbindung (III) mit Thiolderivaten
der nachstehenden allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer
Base:
In den vorstehenden Formeln (IV) und (V) hat R² die vorste
hend für die Formel (I) definierte Bedeutung und p² bedeutet
eine Aminschutzgruppe.
(3) Eine Stufe zur Herstellung der 1-β-Methyl-2-thiolcar
bapenem-Derivate (I) durch aufeinanderfolgende Zugabe eines
organischen Lösungsmittels, einer Phosphat- oder 4-MOPS-Puf
ferlösung und von Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator zur
geschützten Carbapenem-Verbindung (V) und Entfernung der
Schutzgruppe durch Einleiten von Wasserstoff
Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei der Gruppe
p¹ um eine Schutzgruppe, die zum Schutz von -COOH-Gruppen üb
lich ist, beispielsweise um eine p-Nitrobenzyl- oder Allyl
gruppe. Bei der Gruppe p² handelt es sich um eine Schutz
gruppe, die zum Schutz von Aminogruppen üblich ist, bei
spielsweise um eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
Ferner lassen sich erfindungsgemäße 1-β-Methyl-2-thiolcar
bapenem-Derivate (I), bei denen R¹ ein Anion bedeutet, her
stellen, indem man ein Kation an der R²-Stellung der in Stufe
(2) erhaltenen geschützten Carbapenem-Verbindung (V) durch
eine Alkylierungsreaktion bildet, wonach sich die Stufe (3)
anschließt, in der die Schutzgruppe entfernt wird. Beispiels
weise lassen sich zwitterionische 1-β-Methyl-2-thiolcar
bapenem-Derivate (I), in der R² die Bedeutung N-(S-Alkylthio
morpholinylium) hat, nach folgendem Reaktionsschema herstel
len:
Darin bedeutet R³ eine Methylgruppe oder einen C₂-C₄-Alkyl
rest.
Nach dem vorstehend angegebenen Verfahren hergestellte zwit
terionische 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate (I) sind im
allgemeinen in Wasser gut löslich. Beispielsweise eignet sich
als R² zur Bildung eines Kations durch die Alkylierungsreak
tion eine N-Thiazolyl- oder N-Thiomorpholinylgruppe. Bei der
vorerwähnten Alkylierungsreaktion können herkömmliche Alky
lierungsmittel verwendet werden, wobei Methyltrifluormethan
sulfonat und Alkylhalogenide, wie Methyljodid, bevorzugt wer
den.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
Eine Lösung von (4R,5R,6S,8R)-p-Nitrobenzyl-4-methyl-6-(1-hy
droxyethyl)-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-3,7-dion-2-carboxylat
(2,0 g, 0,0055 Mol) in Acetonitril wurde unter Stickstoffat
mosphäre auf 0°C gekühlt und sodann mit Diphenylchlorphosphat
(0,96 ml, 0,006 Mol) in N,N-Diisopropylethylamin (0,82 ml,
0,006 Mol) behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch
wurde 30 Minuten bei 5°C gerührt, sodann auf -20°C gekühlt
und anschließend mit N,N-Diisopropylethylamin (0,82 ml, 0,006 Mol)
und der Thiolverbindung (2,26 g, 0,0055 Mol) versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -20°C und sodann 30
Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsge
misch mit 50 ml Essigsäureethylester versetzt. Die organische
Phase wurde mit 10% NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und so
dann unter Verwendung von wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Das
gewünschte Produkt wurde durch Entfernen des organischen Lö
sungsmittels und durch Auftrennung an einer Kieselgelsäule
erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,15 (d, 3H, β-CH₃), 1,25 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,10, 2,80 (m, 1H, pyrr.H), 2,84-2,95 (bs, 4H), 3,35 (dd, 1H,
C₆-H), 3,40-3,53 (bs, 5H), 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 4,15 (bs,
2H, pyrr.H), 4,18 (dd, 1H, C₅-H), 4,25 (Quintett, 1H,
CH₃CHOH), 4,75 (m, 1H, pyrr.H), 5,25-5,40 (Quintett, 2H),
7,53 (d, 4H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Eine Lösung von p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-
(thiomorpholinyl-N-carbonyl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-
pyrrolidin-3-ylthio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methylcar
bapenem-3-carboxylat (1,0 g, 0,0013 Mol) in wasserfreiem Di
chlormethan (20 ml) wurde mit Trifluormethansulfonsäureme
thylester (6,40 ml, 0,0013 Mol) behandelt. Nach 2stündigem
Rühren bei Raumtemperatur und Entfernen des Lösungsmittels
wurde ein schaumartiger Feststoff erhalten. Diese feste Ver
bindung wurde nacheinander mit Tetrahydrofuran (20 ml), Koch
salz-Pufferlösung (pH-Wert 7) (20 ml) und Palladium-auf-Ak
tivkohle-Katalysator (1,0 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch
wurde in eine Wasserstoff-Einleitungsvorrichtung gebracht und
1 Stunde gründlich geschüttelt. Sodann wurde das Gemisch mit
Celite filtriert. Das Filtrat wurde 2mal mit Ethylether ge
waschen. Das gewünschte Material wurde durch Gefriertrocknung
der wäßrigen Phase und Abtrennen über eine mit Diaion HP-20
(Warenbezeichnung für ein Ionenaustauscherharz der Firma Mit
subishi Chemical Industries bimited) gepackte Säule erhalten.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,22 (d, 3H, β-CH₃), 1,26 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,10, 3,05 (m, 1H, pyrr.H), 3,08-3,11 (bs, 4H), 3,05 (s, 3H),
3,30 (dq, 1H, C₁-H), 3,35-3,55 (bs, 5H), 3,95-4,10 (bs, 2H,
pyrr.H), 4,25-4,30 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Eine Lösung von (4R,5R,6S,8R)-p-Nitrobenzyl-4-methyl-6-(1-hy
droxyethyl)-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-3,7-dion-2-carboxylat
(2,0 g, 0,0055 Mol) in Acetonitril (20 ml) wurde unter Stick
stoff auf 0°C gekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,82 ml,
0,006 Mol) und Diphenylchlorphosphat (0,96 ml, 0,006 Mol)
behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 5°C ge
rührt und sodann auf -20°C gekühlt. Anschließend wurde es mit
N,N-Diisopropylethylamin (0,82 ml, 0,006 Mol) und (2S,4S)-2-
(2-Hydroxyethyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxy
carbonylpyrrolidin (2,26 g, 0,0055 Mol) versetzt. Das Reakti
onsgemisch wurde 1 Stunde bei -20°C und weitere 30 Minuten
bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml
Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit
10% NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und sodann über was
serfreiem MgSO₄ getrocknet. Nach Entfernen der organischen
Phase vom Gemisch und Auftrennen an einer Kieselgelsäule
wurde ein festes Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde nach
einander mit Tetrahydrofuran (20 ml), Kochsalz-Pufferlösung
(pH-Wert 7, 20 ml) und Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator
(1,0 g) versetzt. Das Gemisch wurde in eine Wasserstoff-Ein
leitungsvorrichtung gegeben und 1 Stunde gründlich geschüt
telt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung von
Celite filtriert und 2mal mit Ethylether (20 ml) gewaschen.
Das gewünschte Material wurde durch Gefriertrocknung der wäß
rigen Phase und Auftrennen an einer Diaion HP-20-Säule erhal
ten.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,28 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,02, 2,83 (m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,48 (m, 5H, CONHCH₂,
pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,63-3,70 (m, 3H, pyrr.H und CH₂OH),
3,97 (m, 1H pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH),
4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(3-Hydroxypropyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,22 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,05, 2,87 (m, 1H, pyrr.H), 3,29-3,46 (m, 5H, CONHCH₂,
pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,61-3,70 (m, 3H, pyrr.H und CH₂OH),
3,97 (m, 1H pyrr.H), 4,20-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH),
4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(R-Hydroxypropyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,15-1,21 (dd, 6H, CH₃ und β-CH₃), 1,26 (d,
3H, CH₃CHOH), 2,05, 2,93 (m, 1H, pyrr.H), 3,20-3,48 (m, 5H,
CONHCH₂, pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,87 (m, 1H, pyrr.H) 3,91-
4,08 (m, 2H, pyrr.H und CHOH), 4,18-4,28 (m, 2H, C₅-H und
CH₃CHOH)₁ 4,50 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-(S)-Hydroxypropyl)-aminocarbonyl-4-mer
capto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,17-1,23 (dd, 6H, CH₃ und β-CH₃), 1,27 (d,
3H, CH₃CHOH), 2,05, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,20-3,51 (m, 5H,
CONHCH₂, pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,77 (m, 1H, pyrr.H) 3,91-
4,10 (m, 2H, pyrr.H und CHOH), 4,18-4,28 (m, 2H, C₅-H und
CH₃CHOH), 4,50 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-[2-(R)-Hydroxybutyl]-aminocarbonyl-4-mercapto-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,15 (t, 3H, -CH₃),1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,28
(d, 3H, CH₃CHOH), 2,05, 2,90 (m, 1H, pyrr.H), 3,37-3,48 (m,
3H, CH₂CH₃ und C₁-H), 3,53-3,62 (m, 2H, pyrr.H und C₆H), 3,75
(m, 1H, pyrr.H), 3,94-4,08 (m, 2H, pyrr.H und CHOH), 4,25-
4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-(S)-Hydroxybutyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,15 (t, 3H, -CH₃), 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,29
(d, 3H, CH₃CHOH), 2,05, 2,93 (m, 1H, pyrr.H), 3,38-3,54 (m,
3H, CH₂CH₃ und C₁-H), 3,57-3,68 (m, 2H, pyrr.H und C₆H), 3,75
(m, 1H, pyrr.H), 3,94-4,10 (m, 2H, pyrr.H und CHOH), 4,22-4,35
(m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(4-Hydroxybutyl]-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-
nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,24 (d, 3H, CH₃CHOH)
1,51-1,62 (bs, 4H, CH₂CH₂CH₂OH), 2,05, 2,93 (m, 1H, pyrr.H),
3,18-3,50 (m, 5H, CONHCH₂, pyrr.H und C₆-H und C₁-H), 3,55
(bs, 2H, CH₂CH₂OH), 3,77 (m, 1H, pyrr.H), 4,05 (m, 1H,
pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,45 (t, 1H,
pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Hydroxymethyl)-propyl-(R)-aminocarbonyl-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90-0,99 (t, 3H, -CH₃), 1,19 (d, 3H, β-CH₃),
1,29 (d, 3H, CH₃CHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H,
pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C₆-H und C₁-H),
3,73-3,95 (m, 4H, pyrr.H und CH₂OH), 4,08 (m, 1H, pyrr.H),
4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Hydroxymethyl)-propyl-(S)-aminocarbonyl-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90-0,98 (t, 3H, -CH₃), 1,19 (d, 3H, β-CH₃),
1,29 (d, 3H, CH₃CHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H,
pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONCH, pyrr.H, C₆-H und C₁-H),
3,73-3,95 (m, 4H, pyrr.H und CH₂OH), 4,08 (m, 1H, pyrr.H),
4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(5-Hydroxypentyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,25 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,52-1,73 (m, 6H, 3CH₂), 2,02, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,21-
3,48 (m, 5H, CONHCH₂, pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,58 (bs, 2H,
CH₂CH₂OH), 3,80 (m, 1H, pyrr.H), 4,08 (m, 1H, pyrr.H), 4,25
(m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Isopropyl-2-hydroxyethyl)-(R)-aminocarbo
nyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90-0,98 (-m, 6H, 2CH₃), 1,19 (d, 3H, β-CH₃),
1,29 (d, 3H, CH₃CHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H,
pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C₆-H und C₁-H),
3,73-3,95 (m, 4H, pyrr.H und CH₂OH), 4,08 (m, 1H, pyrr.H),
4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Isopropyl-2-hydroxyethyl)-(S)-aminocarbo
nyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90-0,98 (m, 6H, 2CH₃), 1,19 (d, 3H, β-CH₃),
1,29 (d, 3H, CH₃CHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H,
pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C₆-H und C₁-H),
3,73-3,95 (m, 4H, pyrr.H und CH₂OH), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H
und CH₃CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(6-hydroxypropyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,18 (d, 3H, β-CH₃), 1,24 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,52-1,80 (m, 8H, 4CH₂), 2,05, 2,90 (m, 1H, pyrr.H), 3,20-3,51
(m, 5H, CONHCH₂, pyrr.H, C₆-H und C₁-H), 3,55 (bs, 2H,
CH₂CH₂OH), 3,81 (m, 1H, pyrr.H), 4,05 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31
(m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Isobutyl-2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH₃), 1,19-1,63 (bs, 9H),
2,02, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67
(dd,1H, C₆-H), 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,
CHCH₂OH), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,60 (t, 1H,
pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Isobutyl-2-hydroxyethyl-(R)-aminocarbonyl)-
4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH₃), 1,19-1,63 (bs, 9H)
2,02, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67 (dd,
1H, C₆-H), 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,
CH₂OH), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃OH), 4,62 (t, 1H,
pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1-Isobutyl-2-hydroxyethyl)-(S)-aminocarbonyl-
4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH₃), 1,19.1,63 (bs, 9H),
2,02, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67 (dd,
1H, C₆-H)₁ 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,
CHCH₂OH), 4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,62 (t, 1H,
pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(Di-(2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,22 (d, 3H, β-CH₃), 1,33 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,10, 2,99 (m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,58 (m, 2H, C₆-H und C₁-H),
3,63-3,88 (m, 6H, pyrr.H und CH₂OH), 4,09 (m, 1H, pyrr.H),
4,25-4,31 (m, 2H, C₅-H und CH₃CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(Di-(2,3-di-(hydroxy)-propylaminocarbonyl)-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,22 (d, 3H, β-CH₃), 1,30 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,40-1,71 (bs, 2H, Piperidin H), 1,90-2,10 (bs, 3H, Piperidin
H und Pyrrolidin C₄-H), 3,15 (m, 1H, Pyrrolidin C₄-H), 3,30
(dq, 1H, C₁-H), 3,35-3,55 (bs, 5H, Piperidin H und C₆-H),
3,95-4,15 (bs, 2H, Pyrrolidin C₂-H), 4,25-4,30 (m, 2H, C₅-H
und CH₃CHOH), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(4-Hydroxypiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,18 (d, 3H, β-CH₃), 1,20 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,50-1,85 (bs, 5H, Piperidin H), 3,40 (dd, 1H, C₆-H), 3,45-3,90
(bs, 3H, Piperidin H), 4,25 (dd, 1H, C₅-H), 4,85 (m,
1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mer
capto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,18 (d, 3H, β-CH₃), 1,20 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,50-1,85 (bs, 6H, Piperidin H), 3,05 (d, 2H, CH₂OH), 3,40
(dd, 1H, C₆-H), 3,45-3,90 (bs, 3H, Piperidin H), 4,25 (dd,
1H, C₅-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-Hydroxyethylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mer
capto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,19 (d, 3H, β-CH₃), 1,22 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,50-1,85 (bs, 8H, Piperidin H und CH₂CH₂OH), 3,10 (t, 2H,
CH₂OH), 3,35 (dq, 1H, C₁-H), 4,80 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(3-Dimethylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-
1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90 (d, 6H, 2CH₃), 1,20 (d, 3H, β-CH₃), 1,25
(d, 3H, CH₃CHOH), 1,35-1,65 (bs, 5H, Piperidin H), 2,85 (m,
1H, Pyrrolidin C₄-H), 3,33 (dq, 1H, C₁-H), 3,45 (dd, 1H, C₆-H),
4,20 (dq, 1H, CH₃CHOH), 4,25 (dd, 1H, C₅-H), 4,82 (m, 1H,
Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(3-Methylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-
p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 0,90 (d, 3H, -CH₃), 1,20 (d, 3H, β-CH₃), 1,28
(d, 3H, CH₃CHOH), 1,50-1,85 (bs, 5H, Piperidin H), 3,15 (m,
1H, Pyrrolidin C₄-H), 3,35 (dq, 1H, C₁-H), 3,50 (dd, 1H, C₆-H),
3,95-4,15 (bs, 4H, Piperidin H), 4,25 (dd, 1H, C₅-H), 4,85
(m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl-N-carbonyl)-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,25 (d, 3H, β-CH₃), 1,35 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,60-1,78 (bs, 2H, Piperidin H), 3,12 (m, 1H, Pyrrolidin C₄-H),
3,40 (dq, 1H, C₁-H), 3,55 (dd, 1H, C₆-H), 4,28 (dd, 1H,
C₅-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H), 5,80-5,95 (t, Piperidin
CH=CH).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethylpyrrolidinyl-N-carbonyl)-4-
mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,25 (d, 3H, β-CH₃), 1,33 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,85-2,15 (bs, 4H, Piperidin H), 3,10 (m, 3H, Pyrrolidin C₄-H)
und CH₂OH), 3,40 (dq, 1H, C₁-H), 3,50 (dd, 1H, C₆-H), 4,28
(dd, 1H, C₅-H), 4,88 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(Homopiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-p-
nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,20 (d, 3H, β-CH₃), 1,25 (d, 3H, CH₃CHOH),
1,55-1,80 (bs, 8H, Homopiperidin H), 3,10 (m, 1H, Pyrrolidin
C₄-H), 3,34 (dq, 1H, C₁-H), 3,55 (dd, 1H, C₆-H), 4,28 (dd,
1H, C₅-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin C₅-H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(Thiazolyl)-carbonyl)-4-mercapto-1-p-nitroben
zyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,23 (d, 3H, β-CH₃), 1,30 (d, 3H, CH₃CHOH)
2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,33 (dq, 1H, C₁-H), 3,38-3,55
(bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45
(m, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 3 und verwendete als Thiolverbin
dung (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethylthiazolyl-N-carbonyl)-4-mer
capto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidin.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,23 (d, 3H, β-CH₃), 1,30 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,10-3,21 (bs, 2H), 3,33 (dq, 1H,
C₁-H), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31
(m, 2H), 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Man verfuhr wie in Beispiel 2 und verwendete die Thiolverbin
dung von Beispiel 30.
¹H-NMR (D₂O): δ 1,23 (d, 3H, β-CH₃), 1,30 (d, 3H, CH₃CHOH),
2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,10 (s, 3H), 3,33 (dq, 1H, C₁-H),
3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31
(m, 2H), 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Claims (11)
1. 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate der allgemeinen
Formel (I):
in der
R¹ Wasserstoff oder ein Anion bedeutet; und,
wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, R² einen der folgenden Reste bedeutet: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2- (R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino, 2-(R)-Hy droxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino, 4-Hydroxybu tylamino, 1-Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethyl propyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-Isopropyl -2-hydro xyethyl-(R)-amino, 1-Isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6- Hydroxyhexylamino, 1-(1-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)- amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino, 1-(2-Me thylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 2-(1,3-Dihydroxypro pyl)-amino, 2,3-Dihydroxypropylamino, N-(4-Hydroxypiperi dino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino), N-(2-Hydroxyethylpipe ridino), N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl), N-(2-Hydroxymethylpyrroli dino), N-Homopiperidino, N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl); und
wenn R¹ ein Anion bedeutet, R² einen N-(S-Alkylthiomorpholi nylium)-Rest der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein N- (S-Alkylthiazolium)-Kation der folgenden allgemeinen Formel (2) bedeutet, worin R³ einen Methylrest oder C₂-C₄-Alkylrest be deutet.
R¹ Wasserstoff oder ein Anion bedeutet; und,
wenn R¹ die Bedeutung Wasserstoff hat, R² einen der folgenden Reste bedeutet: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2- (R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino, 2-(R)-Hy droxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino, 4-Hydroxybu tylamino, 1-Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethyl propyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-Isopropyl -2-hydro xyethyl-(R)-amino, 1-Isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6- Hydroxyhexylamino, 1-(1-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)- amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino, 1-(2-Me thylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 2-(1,3-Dihydroxypro pyl)-amino, 2,3-Dihydroxypropylamino, N-(4-Hydroxypiperi dino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino), N-(2-Hydroxyethylpipe ridino), N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl), N-(2-Hydroxymethylpyrroli dino), N-Homopiperidino, N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl); und
wenn R¹ ein Anion bedeutet, R² einen N-(S-Alkylthiomorpholi nylium)-Rest der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein N- (S-Alkylthiazolium)-Kation der folgenden allgemeinen Formel (2) bedeutet, worin R³ einen Methylrest oder C₂-C₄-Alkylrest be deutet.
2. 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate (I) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die optisch isomere Konfigura
tion des Carbapenem-Rings (1R,5S,6S,8R) ist.
3. 1-β-Methyl-2-thiolcarbapenem-Derivate (I) nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die optisch isomere Konfigura
tion der an der C-2-Stellung des Carbapenem-Rings vorhandenen
Thiolderivate (3S,5S) ist.
4. Verfahren zur Herstellung der 1-β-Methyl-2-thiolcar
bapenem-Derivate der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Stufen durchführt:
(1) eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (III) durch Um setzung einer Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit Diphe nylchlorphosphat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base: wobei in den vorstehenden Formeln (II) und (III) p¹ eine -COOH-Schutzgruppe bedeutet und X die Bedeutung -OPO(OPh)₂ oder -OSOOCF₃) hat;
(2) eine Stufe zur Herstellung einer geschützten Carbapenem- Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (V) durch Um setzung der vorstehenden Verbindung (III) mit Thiolderivaten der nachstehenden allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base: wobei in den vorstehenden Formeln (IV) und (V) R² die vorste hend für die Formel (I) definierte Bedeutung hat und p² eine Aminschutzgruppe bedeutet;
(3) eine Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe durch aufein anderfolgende Zugabe eines organischen Lösungsmittels, einer Phosphat- oder 4-MOPS-Pufferlösung und von Palladium-auf-Ak tivkohle-Katalysator zur geschützten Carbapenem-Verbindung (V) und durch Einleiten von Wasserstoff gemäß nachstehender Reaktionsgleichung
(1) eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (III) durch Um setzung einer Verbindung (II) als Ausgangsmaterial mit Diphe nylchlorphosphat oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base: wobei in den vorstehenden Formeln (II) und (III) p¹ eine -COOH-Schutzgruppe bedeutet und X die Bedeutung -OPO(OPh)₂ oder -OSOOCF₃) hat;
(2) eine Stufe zur Herstellung einer geschützten Carbapenem- Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (V) durch Um setzung der vorstehenden Verbindung (III) mit Thiolderivaten der nachstehenden allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart einer Base: wobei in den vorstehenden Formeln (IV) und (V) R² die vorste hend für die Formel (I) definierte Bedeutung hat und p² eine Aminschutzgruppe bedeutet;
(3) eine Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe durch aufein anderfolgende Zugabe eines organischen Lösungsmittels, einer Phosphat- oder 4-MOPS-Pufferlösung und von Palladium-auf-Ak tivkohle-Katalysator zur geschützten Carbapenem-Verbindung (V) und durch Einleiten von Wasserstoff gemäß nachstehender Reaktionsgleichung
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R² in der in Stufe (2) erhaltenen Verbindung (V) eine N-Thia
zolyl- oder N-Thiomorpholinylgruppe bedeutet und die Stufe
der Bildung des Kations durch eine Alkylierungsreaktion an R²
vor der Durchführung der Stufe (3) die Entfernung der Schutz
gruppe vorsieht.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
es sich bei dem durch Alkylierung an R² eingeführten Alkyl
rest um eine Methyl- oder C₂-C₄-Alkylgruppe handelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
Trifluormethansulfonsäuremethylester oder Methyljodid bei der
Alkylierungsreaktion als Alkylierungsmittel verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß die optisch isomere Konfiguration des Car
bapenem-Rings (1R,5S,6S,8R) ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die optisch isomere Konfiguration der Thiolderivate in der C-
2-Stellung des Carbapenem-Rings (3S,5S) ist.
10. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Be
kämpfung von gram-positiven und gram-negativen Mikroorganis
men.
11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
es sich bei den Mikroorganismen um einen Stamm von Pseudomo
nas aeruginosa handelt.
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