ITMI941191A1 - 1-b-metil-2-tiol carbapen derivati - Google Patents
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
Domanda di brevetto per invenzione industri ale dal titolo:
"1-β-metil-2-tiol carbapen derivati"
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati rappresentati dalla seguente formula generale
Nella formula (I) , R<1 >indica idrogeno o un anione; quando R<1 >è idrogeno , R<2 >indica 2-idrossietilammina , 3-idrossipropilammina, 2- (R) -idrossipropilammina, 2- ( S) -idrossipropilammina, 2- (R) -idrossibutilammina, 2- (S ) -idrossibutilammina, 4-idrossibutilammina, 1-idrossimetilpropil-(R) -ammina. 1-idrossimetilpropil- { S ) -ammina, 5-idrossipentilammina, 1-isopropil-2-idrossietil-(R) -ammina, 1isopropil-2-idrossietil-(S)-ammina, 6-idrossiesilammina. 1-(1-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-ammina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(R)-ammina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-ammina, 2-(1,3-diidrossipropil}ammina, 2,3-diidrossipropilammina, N-(4-idrossipiperidina), N-(2-idrossimetilpiperidina), N-{2-idrossietilpiperidina), N-(3,3-dimetilpiperidina), N-(3-metilpiperidina), N-(1,2,5.6-tetraidropiridinile), N-(2-idrossimetilpirrolidina), N-omopiperidina, N-tiazolile, N-tiomorfolinile o N-(3-idrossimetiltiazolile); e quando è un anione, R<2 >ìndica N-(S-alchiltiomorfolinilio) con la seguente formula generale 1 o il catione N-(S-alchiltiazolio) con la seguente formula generale2.
(Nelle precedenti formule 1 e 2, R<3 >indica metile, o un gruppo alchilico a basso peso molecolare C2-C4).
Descrizione dell'arte nota
Il composto ben noto tra gli antibiotici carbapenici,composto della presente invenzione, è una tienamicina antibiotica che viene prodotta mediante incubazione di particolari specie Streptomyces ed è attiva contro batteri grani positivi e gram negativi. (Riferimento al brevetto USA n. 3.950,357. Kahan et al.). Esiste, però, un difetto tale che questo composto viene decomposto da un enzima chiamato Deidropeptidasi-1 (DHP-1), così che il suo effetto veniva diminuito.
Per risolvere il problema precedente, fu suggerito dalla MERCK and CO., Ine. il metodo in cui un inibitore dell'enzima DHP-1 chiamato cilastatina veniva utilizzato insieme alla tienamicina (riferimento al brevetto europeo n. 48.301), ma esistono ancora problemi per utilizzare questa associazione di cilastatina e tienamicina.
Sommario dell'invenzione
Quindi, in riferimento al problema sopra menzionato, gli inventori hanno studiato per lungo tempo per fornire antibiotici carbapenici che fossero stabili nei confronti dell'enzima DHP-1 ed hanno sintetizzato nuovi 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) aventi il gruppo (S-metile sull'anello carbapenico. Gli inventori hanno anche trovato che questo nuovo composto è molto stabile nei confronti dell'enzima DHP-1 ed è altamente attivo nei microorganismi gram-positivi e gram-negativi, specialmente ha un notevole effetto su Pseudomonas aeruginosa noto come germe infettivo avente una alta resistenza ed hanno trovato che questo effetto deriva dalla schermatura efficace dell'anello carbapenico con il gruppo β-metil presente negli 1-β-metil-carbapen derivati (I).
Nella presente invenzione, l'anello carbapenico negli 1-βmetil-2-tiol carbapen derivati di formula generale (I) ha 4 atomi di carbonio chirali e il numero massimo di configurazioni di isomeri ottici che possono esistere è 16(=2<4>). Tra queste configurazioni di isomeri ottici, specialmente la configurazione (1R.5S,6S,8R), rappresentata dalla seguente formula, ha un'attività superiore in vivo.
Ancora, negli 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la presente invenzione, i tioli derivati sostituiti in posizione C-2 dell'anello carbapenico mostrano isomeria ottica secondo le condizioni e il numero massimo di configurazione di isomeri ottici che possono esistere è 4(=2<2>). Tra queste configurazioni di isomeri ottici, specialmente la configurazione (3S.5S) rappresentata dalla seguente formula mostra un rimarchevole effetto di attività in vivo.
Gli 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la presente invenzione possono essere preparati, per esempio, dal seguente processo di reazione:
(1) una fase per la produzione del seguente composto (III) mediante reazione del composto (II) come materiale di partenza con difenil clorofosfato o anidride trifluorometansolfonica in presenza dì una base.
(Nella formula precedente (II) e (III), P<1 >indica un gruppo di protezione di -COOH e X indica -OPO(OPh)2 o -OSOOCF3)
(2)una fase per la produzione di un carbapene protetto avente la seguente formula generale (V) mediante reazione del composto precedente (III) con tiol derivati aventi la seguente formula generale (IV) in presenza di una base,e
(Nella formula precedente (IV) e (V), R<2 >è lo stesso di quello definito nella formula (I) e indica un gruppo di protezione del gruppo amminico)
(3) una fase per la produzione di 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) aggiungendo in sequenza in detto carbapene (V) protetto un solvente organico, una soluzione di fosfato o una soluzione tampone di 4-MOPS e un catalizzatore palladio su carbone ed eliminando il gruppo di protezione mediante immissione di idrogeno.
Nel processo della presente invenzione, il gruppo è un gruppo di protezione che è generalmente utilizzato per proteggere -COOH e, per esempio, può essere il gruppo p-nitrobenzile o allile. Il gruppo è un gruppo di protezione che è utilizzato per proteggere il gruppo amminico e, per esempio, può essere il gruppo p-nitrobenzilossicarbonile.
Ancora, negli 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la presente invenzione, il composto in cui il gruppo R<1 >è un anione può essere prodotto formando un catione in posizione R del carbapene protetto (V) ottenuto dalla fase (2) per reazione di alchilazione, che viene sottoposto alla successiva fase (3) durante la quale detto gruppo di protezione viene eliminato. Per esempio, lo zwitter ione degli 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) in cui è N-(S-alchiltiomorfolinilio) può essere prodotto dal seguente meccanismo di reazione.
(In questa formula, R<3 >indica metile o un gruppo alchilico a basso peso molecolare di C2-C4)
Lo zwitter ione degli 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) sintetizzati secondo il metodo sopra menzionato è generalmente abbastanza solubile in acqua. Il gruppo R , che è adatto a formare un catione mediante reazione di alchilazione, è un gruppo N-tiazolile o N-tiomorfolinile. Possono essere utilizzati nella reazione di alchilazione sopra menzionata gli agenti alchilanti convenzionali, per esempio, sono preferiti metil trifluorometansolfonato e alchil alogenuri come metil ioduro.
Descrizione dettagliata della portata preferita
Da ora in poi la presente invenzione viene descritta con riferimento ai seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di p-nitrobenzil(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(tiomorfolinil-N-carbonil)-1-(p-nitrobenzilossicarbonil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(R)-1-idrossietil]-1-metilcarbapen-3-carbossilato
Una soluzione di (4R,5R,6S,8R)-p-nitrobenzil]-4-metil-6-(1-idrossietil)-1-azabiciclo-3,2,0)eptan-3,7-dion-2-carbossilato (2,0 g, 0,0055 moli) in acetonitrile è stata raffreddata al di sotto di 0°C in atmosfera di azoto ed è stata trattata con difenil clorofosfato (0,96 ml, 0,006 moli) in N,N-diisopropiletilammina (0,82 ml, 0,006 moli). La miscela così ottenuta è stata agitata per 30 min a 5°C e raffreddata al di sotto di -20°C e quindi fu aggiunta N,N-diisopropiletilammina (0,82 ml, 0,006 moli) e il tiol composto utilizzato (2,26 g, 0,0055 moli). Questa miscela di reazione è stata agitata per 1 ora a -20°C ed ulteriormente agitata per 30 min a 0°C. Sono stati aggiunti 50 ml di etilacetato alla miscela di reazione e il suo strato organico è stato lavato con NaHCO3 al 10% e una soluzione salina ed asciugata utilizzando MgSO4 anidro. Il materiale bersaglio è stato ottenuto rimuovendo un solvente organico e separando mediante colonna di gel di silice.
<1>H-NMR(CDCl3) : δ 1,15(d, 3H, β-CΗ3), 1,25(d, 3H, CΗ3CHOH), 2,10,2,80(m. 1H.pirr.H), 2,84-295 (bs,4H), 3.35(dd. 1H, C6-H), 3.40-3,53(bs, 5H), 3.55(m. 1H, pirr.H), 4,15(bs, 2H, pirr.H), 4,18(dd, 1H, C5-H), 4,25(quintetto, 1H, CH3CHOH), 4,75(m, 1H, pirr.H), 5,25-5.40(quintetto, 2H), 7.53(d, 4H), 7.65(d, 2H), 8,15(d,2H).
Esempio 2
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossimetil]-2-[(3S,5S)-5-((S-metiltiomorfolinil)ammino-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil carbapen-3-carbossilico
Una soluzione di p-nitrobenzil-(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(tiomorfolinil-N-carbonil)-1-(p-nitrobenzilossicarbonil)pirrolidin-3-iltio]-6-[(R)-1-idrossi-etil]-1-metilcarbapen-3-carbossilato (1,0 g, 0,0013 moli) in diclorometano anidro (20 ml) è stato trattato con metil trifluoro metansolfonato (0,40 ml, 0,0013 moli). Il composto solido schiumoso è stato ottenuto agitando per 2 ore a temperatura ambiente e rimuovendo il solvente. In questo composto solido, sono stati aggiunti in sequenza tetraidrofurano (20 ml), soluzione salina tamponata (pH=7) (20 ml) e 1,0 g di catalizzatore di palladio su carbone. La miscela così ottenuta è stata posta in un iniettore di idrogeno e agitata bene per 1 ora. La miscela è stata filtrata con una celite ed il filtrato è stato lavato due volte con etiletere. Il materiale bersaglio è stato ottenuto liofilizzando uno strato di acqua e separando su colonna di Diaion HP-20 (marchio di una resina a scambio ionico fabbricato dalla Mitsubishi Chemical Industries Limited).
<1>H-NMR(D2O) : δ 1,22(d, 3H, β-CH3), 1.26(d, 3H. CH3CHOH), 2,10, 3.05(m, 1H. pirr.H), 3.08-3,11(bs. 4H), 3,05(s. 3H). 3.30(dq, 1H, C1-H) 3.35-3.55(bs, 5H), 3,95-4,10(bs, 2H, pirr.H), 4,25-4,30{m, 2H), 4,45(m, 1H, pirr.H).
Esempio 3
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((2-idrossietil)amicinocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Una soluzione di (4R,5R,6S,8R)p-nitrobenzil-4-metil-6-(1-idrossietil)-1-azabiciclo-(3-2.0)eptano-3,7-dione-2-carbossilato (2,0 g. 0,0055 moli) in acetonitrile (20 ml) è stata raffreddata al di sotto di 0°C in atmosfera di azoto e trattata con N,Ndiisopropiletilammina (0,82 mi, 0,006 moli) e difenil clorofosfato (0,96 ml, 0,006 moli). La miscela così ottenuta è stata agitata per 30 min a 5°C e raffreddata al di sotto di -20°C e quindi è stata aggiunta Ν,Ν-diisopropiletilammina (0,82 ml, 0,006 moli) e (2S,4S)-2-(2-idrossietil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil-pirrolidina (2,26 g, 0,0055 moli). La miscela di reazione è stata agitata per 1 ora a -20°C e ulteriormente agitata per 30 min a 0°C. Alla miscela di reazione sono stati aggiunti 50 ml di etil acetato e uno strato organico è stato lavato con NaHCO3 al 10% e una soluzione salina ed asciugato utilizzando MgSO4 anidro. Il materiale è stato ottenuto rimuovendo uno strato organico dalla miscela e separando su colonna di gel di silice. In questo composto solido, sono stati aggiunti in sequenza tetraidrofurano (20 ml), soluzione salina tampone (pH=7. 20 ml) e 1,0 g di catalizzatore di palladio su carbone, ed è stata posta in un iniettore di idrogeno ed agitata bene per 1 ora. La miscela di reazione è stata filtrata utilizzando una celite e lavata due volte con etil etere (20 ml). Il materiale bersaglio è stato ottenuto liofilizzando lo strato di acqua e separando su colonna di Diaion HP-20.
<1>H-NMR(D2O) : <5 1.19(d. 3H. β-CΗ3), 1.28(d,3H CΗ3CHOH), 2.02, 2.83(m, 1H, pirr.H), 3·30-3·48(m, 5H, CONHCH2, pirr.H,C6-H) e C1-H). 3.63-3.70(m, 3H, pirr.H e CH2OH), 3.97(m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH), 4-35{t, 1H, pirr.H).
Esempio 4
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((3-idrossipropil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è stato il (2S,4S)-2-(3-idrossipropil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.19(d, 3H, β-CH3), 1.22(d, 3H. CΗ3CHOH), 2.05, 2.87(m, 1H, pirr.H), 3-29-3-46{m, 5H, CONHCH2, pirr.H, C6-H e C1-H), 3.61-3.70(m, 3H, pirr.H e CH2OH)3.97(m, 1H, pirr.H), 4.20-4.31(m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH). 4-35(t. 1H, pirr.H).
Esempio 5
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((2-(R)-idrossipropil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(2-(R)-idrossipropil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.15-1.21(dd, 6H, CH3 e β-CH3), 1.26(d, 3H, CΗ3CHOH), 2.05, 2.93(m. 1H, pirr.H), 3.20-3.48(m, 5H, CONHCH2, pirr.H, C6-H e C1-H), 3-87(m, 1H, pirr.H), 3.91-4.08(m, 2H, pirr.H e CHOH), 4,18-4,28(m, 2H, C5-H e CH3CHOH), 4.50(t, 1H, pirr.H).
Esempio 6
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((2-(S)-idrossipropil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(2-{S)-idrossipropil) amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.17-1.23 (dd, 6H, CH3 e β-CΗ3) , 1.27(d, 3H, CΗ3CHOH) , 2.05, 2.89(m, 1H, pirr.H) , 3.20-3- 51 (m, 5H, CONHCH2, pirr.H, C6-H e C1-H) , 3.77 (m, 1H, pirr. H) , 3.91-4.10 (m , 2H, pirr.H e CHOH) , 4. l8-4.28(m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH) , 4.50(t, 1H, pirr.H) .
Esempio 7
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((2-(R)-idrossibutil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l’esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-[2-(R)-idrossibutil]amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.15 (t, 3H, -CH3), 1.19(d. 3H. β-CΗ3), 1.28(d, 3H, CΗ3CHOH), 2.05, 2.90{m, 1H, pirr.H), 3.37-3-48(m, 3H, CH2CH3 e C1-H), 3-53-3,62(m, 2H, pirr.H e C6-Η), 3-75(m, 1H, pirr.H), 3.94-4.08(111, 2H, pirr.H e CHOH), 4.25-4.31(m, 2H, C5-H e CH3CHOH),4.35(t, 1H, pirr.H).
Esempio 8
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((2-(S)-idrossibutil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S.4S)-2-(2-(S)-idrossibutil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.15 (t. 3H, -CΗ3), 1.19(d, 3H, β-CΗ3), 1.29(d, 3H, CΗ3CHOH), 2.05, 2.93(m, 1H, pirr.H), 3-38-3.54{m, 3H, CH2CH3 e C1-H), 3.57-3.68(m, 2H, pirr.H e C6-H), 3.75(m, 1H, pirr.H), 3,94-4.10{m, 2H, pirr.H e CHOH), 4.22-4.35(m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH), 4.45(t, 1H, pirr.H).
Esempio 9
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((4-idrossibutil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(4-idrossibutil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR{D2O) : δ 1.19 (d, 3H, β-CH3), 1.24(d, 3H, CΗ3CHOH), I.51-1.62(bs, 4H, CH2CH2CH2OH), 2.05. 2.93(m. 1H, pirr.H), 3,18-3.50(m, 5H, CONHCH2, pirr.H e C6-H e C1-H), 3-55(bs, 2H, CH2ra2OH), 3.77(m, 1H, pirr.H), 4.05(m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H, C5-H e CH3CHOH), 4.45(t, 1H, pirr.H).
Esempio 10
Preparazione dell ' acido (1R.5S.6S) -6-[(R) -1-idrossietil]-2-[(3S, 5S)-5-( (1-idrossimetil)propil-(R) -amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l’esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-idrossimetil)propil-{R)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 0.90-0.99(t, 3H. CΗ3) , 1.19 (d, 3H, β-CΗ3) , 1.29(d, 3H, CΗ3CHOH) , 1.90(m, 1H, CH) 2.08, 2.99(m, 1H, pirr.H) , 3.30-3.68(m, 4H, CONHCH, pirr.H, C6-H e C1-H), 3.73-3-95(m, 4H, pirr.H e CH2OH). 4.08(m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H. C5-H e CΗ3CHOH). 4.55(t, 1H,pirr.H).
Esempio 11
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((1-idrossimetil)propil-(S)-àmminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metil-carbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-idrossimetil)propil-(S)-amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 0.90-0.98(t, 3H, 8-CH3), 1.19(d, 3H, β-CH3).
1.29(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.90(m, 1H, CH) 2.08, 2.99(m, 1H, pirr.H), 3.30-3-68(m, 4H, CONHCH, pirr.H, C6-H e C1-H), 3,73-3-95(m, 4H, pirr.H e CH2OH), 4.08{m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31{m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH), 4.55(t, 1H, pirr.H).
Esempio 12
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-((5-idrossipentil)-amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2- (5-idrossipentil) amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : <5 1.19(d, 3H, β-CH3), 1.25(d, 3H, CΗ3CHOH), I.52-1.73(m. 6H, 3CH2), 2.02, 2.89{m, 1H, pirr.H), 3.21-3.48(m, 5H, CONHCH2, pirr.H e C6-H e C1-H), 3-58(bs. 2H, CH2CH2OH), 3.80(m, 1H, pirr.H), 4.08(m, 1H, pirr.H), 4.25(m, 2H, C5-H e CH3CHOH), 4.45(t, 1H, pirr.H).
Esempio 13
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((1-isopropil-2-idrossietil)-(R)-amminocarbonil)-pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2- (1-isopropil-2-idrossietil)-(R)-amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 0.90-0.98(m, 6H, 2CH3), 1.19(d, 3H, β-CΗ3), 1.29(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.90{m, 1H, CH) 2.08, 2.99(m, 1H, pirr.H), 3.30-3.68{m, 4H, CONHCH, pirr.H, C6-H e C1-H), 3-73-3.95(m, 4H, pirr.H e CH2OH). 4.08(m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31{m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH), 4.55(t, 1H, pirr.H).
Esempio 14
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((1-isopropil-2-idrossietil)-(S)-amminocarbonil)-pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l’esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-isopropil-2-idrossietil)-(S)-amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 0.90-0.98(m, 6H, 2CH3), 1.19(d, 3H, β-CΗ3), 1.29(d, 3H. CΗ3CHOH), 1.90(m, 1H, CH) 2.08, 2.99(m, 1H, pirr.H), 3·30-3·68(m, 4H, CONHCH, pirr.H, C6-H e C1-H), 3·73-3·95(πι, 4H, pirr.H e CH2OH), 4.25-4.31{m, 2H. C5-H e CH3CHOH), 4.55(t. 1H, pirr.H).
Esempio 15
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-((6-idrossiesil)amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(6-idrossipropil)amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina. <1>H-NMR(D2O) : δ 1.18{d, 3H, β-CΗ3), 1.24(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.52-1.80{m, 8H, 4CH2), 2.05. 2.90{m, 1H, pirr.H), 3.20-3.51(m, 5H, CONHCH2, pirr.H e C6-H e C1-H), 3.55(bs, 2H, CH2CH2OH), 3.8l{m, 1H, pirr.H), 4.05{m, 1H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H, e CΗ3CHOH), 4.45(t, 1H,pirr.H).
Esempio 16
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-((1-isobutil-2-idrossietil)-(R)-amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-isobutil-2-idrossietil)amminocarbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) :<5 0.85-0.96{m, 6H, 2CH3), 1.19-1.63(bs, 9H), 2.02, 2.89(m. 1H. pirr.H), 3.35-3.50(m, 2H), 3-56-3.67(dd, 1H, C6-H), 3.70-3.85(m, 1H, pirr.H), 3.95-4.10{bs, 2H, CHCH2OH), 4.25-4.31{m, 2H,C5-H e CΗ3CHOH), 4.60{t, 1H,pirr.H).
Esempio 17
Preparazione dell ' acido (1R , 5S , 6S ) -6-[(R) -1-idrossietil]-2-[( 3S , 5S ) -5- ( 1- ( 2-metilpropil ) -2-idrossietil ) - ( S ) -amminocarbonil ) -pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-isobutil-2-idrossietil-(R)-amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D20) :δ 0.85-0.96(m, 6H, 2CH3) , 1.19-1.63(bs,9H), 2.02, 2.89(m, 1H, pirr.H), 3.35-3-50(m, 2H), 3-56-3.67(dd, 1H. C6-H).
3.70-3.85(m, 1H, pirr.H), 3.95-4.10{bs, 2H, CHCH2OH), 4.254.31 (m, 2H, C5-H e CH3CHOH) , 4.62{t, 1H, pirr.H) .
Esempio 18
Preparazione dell ' acido (1R, 5S . 6S ) -6-[(R ) -1-idrossietil]-2-[( 3S , 5S )-5-(1- ( 2-metilpropil ) -2-idrossietil ) - ( S ) -amminocarbonil ) -pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(1-isobutil-2-idrossietil)-(S)-amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 0.85-0.96(m.6H, 2CH3). 1.19-1.&3(bs,9H),2.02, 2.89(m, 1H, pirr.H), 3.35-3·50{m, 2H), 3-56-3.67(dd, 1H, C6-H), 3.70-3.85(m, 1H, pirr.H), 3.95-4.10(bs, 2H, CHCH2OH), 4.25-4.31(m, 2H,C5-H e CH3CHOH),4.62(t, 1H, pirr.H).
Esempio 19
Preparazione dell'acido (1R.5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(2-(1,3-didrossipropil)-amminocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(di-(2-idrossietil)amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.22(d, 3H, β-CH3), 1.33(d. 3H. CΗ3CHOH), 2.10, 2.99{m, 1H, pirr.H), 3.35-3-58(m, 2H, C6-H e CrH), 3.63-3.88(m, 6H, pirr.H e CH2OH), 4.09(m 1H pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H, C5-H e CH3CHOH), 4.55(t, 1H,pirr.H).
Esempio 20
Preparazione dell'acido (1R.5S.6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-(2.3-didrossipropil)animinocarbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(di-(2,3-di-{idrossi)propil amminocarbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.22(d, 3H, β-CH3), 1.30{d, 3H, CΗ3CHOH), 1.40-1.71(bs, 2H, piperidina H), 1.90-2.10(bs, 3H, piperidina H e pirrolidina C4-H), 3·15(m, 1H, pirrolidina C4-H), 3-30{dq, 1H, C1-H), 3.35-3.55{bs, 5H. piperidina H e C6-H), 3-95-4.15(bs, 2H, pirrolidina C2-H), 4.25-4.30{m, 2H, C5-H e CΗ3CHOH). 4.85(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 21
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(4-idrossipiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(4-idrossipiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina. <1>H-NMR(D2O) : δ 1.18(d, 3H, β-CH3), 1.20(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.50-1.85(bs, 5H, piperidina H), 3-40(dd, 1H, C6-H). 3.45-3.90(bs, 3H, piperidina H), 4.25{dd, 1H,C5-H), 4.85(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 22
Preparazione dell’acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-(2-idrossimetilpiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S}-2-{2-idrossimetilpiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.18(d, 3H, β-CH3), 1.20(d, 3H, CΗ3CHOH), I.50-1.85(bs. 6H, piperidina H), 3.05(d, 2H, CH2OH), 3.40(dd, 1H, C6-H), 3-45-3-90(bs, 3H, piperidina H), 4.25(dd, 1H, C5-H), 4.85(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 23
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-(2-idrossietilpiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(2-idrossietilpiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.19(d. 3H, P-CH3), 1.22(d. 3H, CΗ3CHOH), I.50-1.85(bs. 8H, piperidina H e CH2CH2OH), 3.10{t, 2H, CH2OH), 3-35(dq, 1H, C1-H), 4.80(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 24
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(3.3-dimetilpiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il composto tiolico utilizzato è (2S,4S)-2-(3-dimetilpiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina. <1>H-NMR(D2O) : δ 0.90{d, 6H, 2CΗ3), 1.20(d, 3H, β-CH3), 1.25{d, 3H, CΗ3CHOH), 1.35-1.65(bs, 5H, piperidina H), 2.85(m, 1H, pirrolidina C4-H), 3.33(dq, 1H, C1-H), 3,45(dd, 1H, C6-H), 4.20(dq, 1H, CΗ3CHOH), 4.25(dd, 1H, C5-H), 4.82(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 25
Preparazione dell'acido (1R.5S.6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(3-metilpiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(3-metilpiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina. <1>H-NMR(D2O) : δ 0.90(d, 3H, -CH3), 1.20(d, 3H, β-CH3), 1.28(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.50-1.85(bs, 5H, piperidina H), 3-15(m, 1H, pirrolidina C4-Η), 3-35(dq, 1H, C1-H), 3.50{dd. 1H, C6-H), 3-95-4.15{bs, 4H, piperidina H), 4.25(dd, 1H, C5-H), 4.85(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 26
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(1.2,5.6-tetraidropiridinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-{1,2,5,6,tetraidropiridinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.25(d, 3H. β-CΗ3), 1.35(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.60-1.78(bs. 2H, piperidina H), 3-12(m, 1H, pirrolidina C4-H), 3.40(dq, 1H, C1-H), 3.55(dd, 1H, C6-H), 4.28(dd, 1H, C5-H), 4.85(m, 1H, pirrolidina C5-H), 5,80-5.95(t, piperidina CH=CH). Esempio 27
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(2-idrossimetilpirrolidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(2-idrossimetilpirrolidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.25(d, 3H, β-CΗ3), 1.33(d, 3H, CΗ3CHOH), I.85-2.15(bs, 4Η, piperidina H), 3·10(m. 3H pirrolidina C4-H e CH2OH), 3.40{dq, 1H, C1-H), 3-50(dd, 1H, C6-H), 4.28(dd, 1H. C5-H), 4.88(m, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 28
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(omopiperidinil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(omopiperidinil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : (5 1.20{d, 3H, β-CH3), 1.25(d, 3H, CΗ3CHOH), 1.55-1.80(bs, 8H, omopiperidina H), 3-10(m, 1H pirrolidina C4-H), 3.34(dq, 1H, q -H), 3.55{dd, 1H, C6-H), 4.28(dd, 1H, C5-H).
4.85(0, 1H, pirrolidina C5-H).
Esempio 29
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(tiazolil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(tiazolil)carbonil-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.23(d, 3H, β-CΗ3), 1.30{d, 3H, CΗ3CHOH), 2.08, 3.55{o, 1H. pirr.H), 3-33(dq, 1H, C1-H), 3.38-3-55(bs. 5H), 3.98-4.10{bs, 2H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H), 4.45(m. 1H, pirr.H).
Esempio 30
Preparazione dell'acido (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S,5S)-5-(2-idrossimetiltiazolil-N-carbonil)pirrolidin-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 3 e il tiol composto utilizzato è (2S,4S)-2-(2-idrossimetiltiazolil-N-carbonil)-4-mercapto-1-p-nitrobenzilossicarbonil pirrolidina. <1>H-N (D2O) : δ 1.23(d, 3H, β-CH3), 1.30(d, 3H, CΗ3CHOH), 2.08, 3.55(o, 1H, pirr.H), 3.10-3.21(bs, 2H), 3-33(dq, 1H, C1-H), 3-38-3.55(bs, 5H), 3-98-4.10(bs, 2H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H), 4.45(m, 1H, pirr.H).
Esempio 31
Preparazione dell'acido (1R,5S.6S)-6-[(R)-1-idrossietil]-2-[(3S.5S)-5-((S-metil-tiazolil-N-carbonilpirrolidin)-3-iltio]-1-metilcarbapen-3-carbossilico
Il procedimento è stato effettuato secondo l'esempio 2 utilizzando il tiol composto utilizzato dell'esempio 30.
<1>H-NMR(D2O) : δ 1.23(d, 3H, β-CH3), 1.30(d, 3H. CΗ3CHOH), 2.08.
3.55(m. 1H, pirr.H), 3.10(s, 3H), 3-33(dq. 1H, C1-H), 3.38-3.55(bs, 5H), 3-98-4.10(bs, 2H, pirr.H), 4.25-4.31(m, 2H), 4.45(m, 1H, pirr.H).
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati aventi la seguente formula generale (I): nella formula (I), R<1 >indica idrogeno o un anione; quando R<1 >è idrogeno, R indica 2-idrossietilammina, 3-idrossipropilammina, 2-{R)-idrossipropilammina, 2-{S)-idrossipropilammina, 2-(R)-idrossibutilammina, 2-(S)-idrossibutilammina, 4-idrossibytilammina, 1-idrossimetilpropil-(R)-ammina, 1-idrossimetilpropil-(S)-ammina, 5-idrossipentilammina, 1-isopropil-2-idrossietil-(R)-ammina, 1-isopropil-2-idrossietil-(S)-ammina, 6-idrossiesilammina, 1-(1-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-ammina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(R)-ammina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-ammina, 2- (1,3-diidrossipropil)ammina, 2,3-diidrossipropilammina, N-(4-idrossipiperidina), N-(2-idrossimetilpiperidina), N-(2-idrossietilpiperidina), N- (3,3-dimetilpiperidina), N- (3-metilpiperidina), N-(1,2,5,6-tetraidropiridinile) , N-(2-idrossimetilpirrolidina), N-omopiperidina, N-tiazolile, N-tiomorfolinile o N-(3-idrossimetiltiazolile); e quando R<1 >è un anione, R<2 >indica N-(S-alchiltiomorfolinilio) avente la seguente formula 1 o il catione N-(S-alchiltiazolio) avente la seguente formula2. (Nelle precedenti formule 1 e 2, indica metile, o un gruppo alchilico a basso peso molecolare C2-C4). 2. 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 1, in cui la configurazione dell’isomero ottico di detto anello carbapenico è (1R,5S,6S,8R). 3. 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 1, in cui la configurazione dell'isomero ottico del tiol derivati sostituiti in posizione C-2 dell'anello carbapenico è (3S.5S). 4. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati aventi la seguente formula generale (I) caratterizzato dal fatto di comprendere, nella formula (I), R<1 >indica idrogeno o un anione; quando R<1 >è idrogeno, indica 2-idrossietilammina, 3-idrossipropilammina, 2-(R)-idrossipropilammina, 2-(S)-idrossipropilammina, 2-(R)-idrossibutilammina, 2-(S)-idrossibutilammina, 4-idrossibutilammina 1-idrossimetilpropil-(R)-ammina, 1-idrossimetilpropil-(S)-ammina, 5-idrossipentilammina, 1-isopropil-2-idrossietil-(R)-ammina, 1-isopropil-2-idrossietil-(S)-aramina, 6-idrossiesilammina, 1-(1-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-aremina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(R)-ammina, 1-(2-metilpropil)-2-idrossietil-(S)-ammina, 2-(1,3-diidrossipropil)ammina, 2,3-diidrossipropilammina, N-(4-idrossipiperidina) , N-(2-idrossimetilpiperidina) , N-{2-idrossietilpiperidina), N-(3,3-dimetilpiperidina), N-(3-metilpiperidina) , N-(1,2,5.6-tetraidropiridinile), N-(2-idrossimetilpirrolidina), N-omopiperidina, N-tiazolile, N-tiomorfolinile o N-(3-idrossimetiltiazolile); e quando R<1 >è un anione, R<2 >indica N-(S-alchiltiomorfolinilio) avente la seguente formula 1 o il catione N-(S-alchiltiazolio) avente la seguente formula (Nelle precedenti formule 1 e 2, R<3 >indica metile, o un gruppo alchillco a basso peso molecolare C2-C4). (1) una fase per la produzione del seguente composto (III) mediante reazione del composto (11) come materiale di partenza con difenilclorofosfato o anidride trifluorometansolfonica in presenza di una base, (nelle formule precedenti (II) e (III), P<1 >indica un gruppo di protezione di -COOH e X indica -OPO(OPh)2 o -OSOOCF3) (2) una fase per la produzione di un carbapene protetto avente la seguente formula generale (V) mediante reazione del composto precedente (III) con tiol derivati aventi la seguente formula generale (IV) in presenza di una base, e (nelle formule precedenti (IV) e (V), R<2 >è lo stesso di quello definito in formula (I) e P<2 >indica un gruppo di protezione del gruppo amminico) (3)una fase per eliminare il gruppo di protezione aggiungendo in sequenza in detto carbapene protetto (V) un solvente organico, una soluzione di fosfato o una soluzione tampone di 4-MOPS e un catalizzatore palladio su carbone, eliminando il gruppo di protezione immettendo idrogeno. 5. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 4, in cui R<2 >del composto {V) ottenuto dalla fase (2) è un gruppo N-tiazolile o N-tiomorfolinile, ed in cui la fase di formazione del catione mediante reazione di alchilazione in posizione R<2 >è ancora inclusa prima di detta fase (3) per eliminare il gruppo di protezione. 6. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 5, in cui il gruppo alchilico aggiunto in posizione R<2 >mediante alchilazione è metile o un alchile a basso peso molecolare C2-C4. 7. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 6, in cui metil trifluorometansolfonato o metil ioduro sono utilizzati come agenti alchilanti nella reazione di alchilazione. 8. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo una della rivendicazione da 4 a 7, in cui la configurazione dell'isomero ottico di detto anello carbapenico è {1R,5S,6S,8R). 9. Un processo per 1-β-metil-2-tiol carbapen derivati (I) secondo la rivendicazione 8, in cui la configurazione dell'isomero ottico dei tiol derivati sostituiti in posizione C-2 dell'anello carbapenico è (3S,5S).
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