CH686516A5 - 1-Beta-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate. - Google Patents
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Description
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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate, welche die folgende allgemeine Formel I
aufweisen.
In dieser Formel I bedeutet Ri Wasserstoff oder ein Anion.
Für den Fall, dass R1 Wasserstoff ist, bedeutet R2 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino,
2-(R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino,
2-(R)-Hydroxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino,
4-Hydroxybutylamino, 1-Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethylpropyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-lsopropyl-2-hydroxyethyl-(R)-amino,
1-lsopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino,
6-Hydroxyhexalamino,
1-(1-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino,
1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino,
2-(1,3-Dihydroxypropyl)amino,
2,3-Dihydroxypropylamino, N-(4-Hydroxypiperidino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino),
N-(2-Hydroxyethylpiperidino),
N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino),
N-(1,2,5,6-T etrahydropyridinyl),
N-(2-Hydroxymethylpyrrolidino), N-Homopiperidino,
N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl).
Falls in den Verbindungen der Formel I R1 jedoch ein Anion ist, dann bedeutet
R2 ein N-(S-Alkylthiomorpholinvlium)-Kation der folgenden allgemeinen Formel (1)
<D
oder ein N-(S-Alkylthiazolium)-Kation der allgemeinen Formel (2)
<2>
wobei in den oben angegebenen Formeln (1) und (2) der Rest R3 eine geradkettige oder verzweigtketti-ge niedere Alyklgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tertiär-Butyl.
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BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Zu den Carbapenem-Antibiotika gehört das Antibiotikum Thienamycin, welches die folgende Formel A
eoo aufweist und welches ebenfalls eine erfindungsgemässe Verbindung darstellt. Dieses Antibiotikum Thienamycin wird hergestellt, indem man eine spezielle Spezies an Streptomyces bebrütet und das entsprechende Antibiotikum ist sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien wirksam. Es sei in diesem Zusammenhang auf das US Patent Nr. 3 950 357 von Kahan et al. verwiesen. Der Nachteil bei diesem Antibiotikum Thienamycin bestand darin, dass die entsprechende Verbindung durch ein Enzym zersetzt wird, das als Dehydropeptidase-1 (abgekürzt als DHP-1) bezeichnet wird, sodass die Wirkung dieser Verbindung gesenkt wurde.
Um das oben erwähnte Problem zu beseitigen, wurde von Merck & Co. in dem europäischen Patent Nr. 48 301 ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem ein Inhibitor des DHP-1 Enzymes, der als Cilastatin bezeichnet wird, zusammen mit dem Thienamycin verwendet wird. Es bestehen jedoch nach wie vor Probleme bei der Verwendung einer Zusammensetzung aus Cilastatin und Thienamycin.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, die oben erwähnten Probleme zu lösen und es wurden daher im Zuge der Entwicklung der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Untersuchungen unternommen, um solche Carbapenem Antibiotika zur Verfügung zu stellen, die gegen das DHP-1 Enzym beständig sind. Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, dass neue, synthetisch hergestellte 1-ß-Methyl-2-thio-lin-carbapenem-derivate der Formel I, in welchen eine ß-Methylgruppe an die Carbapenem-Ringstruktur gebunden ist, die gestellten Anforderungen erfüllen.
Es wurde femer überraschenderweise festgestellt, dass die neuen Verbindungen der Formel I sehr beständig gegenüber dem DHP-1 Enzym sind und eine hohe Wirksamkeit, sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen aufweisen, und eine überraschend hohe Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, von der bekannt ist, dass sie ein krankheitserregender Keim ist, der eine starke Widerstandsfähigkeit besitzt. Es wurde ferner herausgefunden, dass die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen durch eine wirksame Schützung des Carbapenem-Ring-gerüstes durch die ß-Methylgruppe in den entsprechenden 1-ß-Methyl-carbapenem-derivaten der Formel I hervorgerufen werden.
In den erfindungsgemässen 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivaten der allgemeinen Formel I besitzt die Carbapenem-Ringstruktur 4 chirale Kohlenstoffatome, sodass die maximale Anzahl der optischen Isomeren, die vorkommen kann, 16 beträgt, nämlich 24. Von diesen optischen Isomeren ist dasjenige mit der 1R, 5S, 6S, 8R-Konfiguration, das durch die folgende Formel veranschaulicht wird, gegenüber den anderen Isomeren in seiner in vivo Aktivität überlegen.
Auch in den erfindungsgemässen 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivaten der Formel I zeigen die am Kohlenstoffatom in der Stellung 2 des Carbapenem-Ringgerüstes, mit einem Thiolderivat substituierten Verbindungen, eine optische Isomerie, entsprechend den Umständen und der maximalen Anzahl an optisch isomeren Konfigurationen, die vorliegen kann, von insgesamt 4, also 102 Möglichkeiten. Von
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diesen optisch isomeren Konfigurationen ist insbesondere die (3S,5S)-Konfiguration, welche durch die folgende Formel
Garbapenem - 5
COR'
veranschaulicht wird, durch einen bedeutenden Effekt bezüglich ihrer in Vivo Aktivität ausgezeichnet.
Die erfindungsgemässen 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate der Formel I können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
1. umfasst dieses Verfahren eine Stufe, gemäss der die Verbindung der folgenden Formel III hergestellt wird, indem man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet und diese mit dem Diphenyl-chlorphosphat oder dem Trifluormethan-sulfonsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base nach dem folgenden Reaktionsschema umsetzt:
OH
0=4-°
COOP1
0'
ClPOCOPh )2
oder
C2F6 SO5
Base
COOP1
(II)
(III)
In dem oben angegebenen Reaktionsschema bezeichnet in den Formeln II und III der Rest P1 eine Schutzgruppe für die -COOH Gruppe und X bedeutet die Gruppierung -OPO(OPh)2 oder -OSOOCF3. Das Herstellungsverfahren umfasst
2. eine Stufe zur Herstellung eines geschützten Carbapenemes, welches die folgende allgemeine Formel V aufweist, indem man die Verbindung der oben angegebenen Formel III mit Thiol-derivaten in Anwesenheit einer Base umsetzt, wobei die Thiol-derivate die in der Folge angegebene allgemeine Formel IV haben. Diese Reaktionsstufe 2 wird durch das nachfolgende Reaktionsschema
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0
+
HS
COOP1
N-p2
( III )
( IV )
( V )
veranschaulicht.
In dem oben angegebenen Reaktionsschema besitzt in den Formeln IV und V der Rest R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I, und der Rest P2 bedeutet eine Schutzgruppe für die Amingruppe.
Das Herstellungsverfahren umfasst ferner eine dritte Stufe zur Herstellung der 1 -ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate der Formel I, indem man ein organisches Lösungsmittel, eine Phosphat- oder 4-MOPS-Pufferlösung und einen Palladium-auf-Kohle Katalysator zu dem geschützten Carbapanem der Formel V nacheinander zusetzt und die Schutzgruppe durch Einführung von Wasserstoffgas abspaltet. Diese Reaktionsstufe 3 wird anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas erläutert:
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H.
Pd/C
COOH
( I )
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren stellt die Gruppe P1 eine Schutzgruppe dar, die allgemein verwendet wird, um die Gruppe -COOH zu schützen, wie zum Beispiel die p-Nitrobenzyl- oder die Allyl-gruppe. Die Gruppe P2 ist eine Schutzgruppe, die verwendet wird, um das Amin zu schützen, und sie kann beispielsweise die p-Nitrobenzyloxycarbonyl-gruppe sein.
Auch in den erfindungsgemässen 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivaten der Formel I kann die Verbindung, in welcher die Gruppe R1 ein Anion darstellt, hergestellt werden, indem man ein Kation an der R2 Stellung des geschützten Carbapenemes der Formel V bildet, das in der Reaktionsstufe 2 durch die Alkylierungsreaktion erhalten wurde, worauf dann die Reaktionsstufe 3 folgt, in welcher diese Schutzgruppe abgespaltet wird. Beispielsweise können die zwitter-ionischen 1-ß-Methyl-2-thiolin-carba-penem-derivate der Formel I, in welchen R2 ein N-(S-Alkylthiomorpholinylium) ist, nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
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OH
W"
0
COOP1
N S ( v)
fri
N S - R3
COOP1
In dem oben angegebenen Reaktionsschema bedeutet R3 Methyl oder eine niedere Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die zwitter-ionischen 1 -ß-Methyl-1 -thiolincarbapenem-derivate der Formel I, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind üblicherweise in Wasser ziemlich gut löslich. Reste der Formel R2, die geeignet sind, um ein Kation durch eine Alkylierungsreaktion herzustellen, sind die N-Thiazol- oder die N-Thiomorpholinyl-Gruppe. In der oben beschriebenen Alkylierungsreaktion können üblich Alkylierungsmittel verwendet werden, und als bevorzugte Beispiele seien Methyl-trifluoromethan-sulfonat und Alkylhalogenide, wie zum Beispiel Methyl-iodid, erwähnt.
NÄHERE BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSARTEN
Die vorliegende Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von p-Nitrobenzvl(1R.5S.6S^-2-r(3S.5Sl-5-(thiomorDholinvl-N-carbonvh-1-(D-nitrobenzvloxv-carbonvl)Pvrrolidin-3-vl-thio1-6-ffR)-1-hvdroxvethvl1-1-methvlcarbaDenem-3-carboxvlat
Eine Lösung von 2 g (0,0055 Mol) an (4R,5R,6S,8R)-p-Nitrobenzyl-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-aza-
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bicyclo-(3.2.0)heptan-3,7-dion-2-carboxylat in Essigsäurenitril wurde auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt, und sie wurde mit 0,96 ml, (0,006 Mol) an Diphenyl-chlor-phosphat in 0,82 ml (0,006 Mol) an N,N-Diisopropylethylamin behandelt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 5°C gerührt und dann auf -20°C abgekühlt und anschliessend wurden 0,82 ml (0,006 Mol) an dem N,N-Diisopropylethylamin und 2,26 g (0,0055 Mol) an der Thiolverbindung zugegeben.
Diese Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei -20°C gerührt und dann 30 Min. lang bei 0°C weitergerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 50 ml an Essigsäureethylester zugesetzt und die organische Schicht mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und anschliessend unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das in Titel genannte Produkt wurde erhalten, indem man das organische Lösungsmittel entfernte und eine Auftrennung unter Verwendung einer Silicagelsäule durchführte. Das erhaltene Produkt wies die folgenden analytischen Daten auf:
1H-NMR(CDCI3) : S 1,15(d, 3H, ß-CH3), 1,25(d, 3H, QhbCHOH), 2,10, 2,80(m, 1 H, Pyrr.H), 2,84-295 (bs, 4H , 3,35 (dd, 1H, C6-H), 3,34-3,53 (bs, 5H), 3,55 (m, 1H, Pyrr.H), 4,15 (bs, 2H, Pyrr.H), 4,18 (dd, 1H, Cs-H), 4,25 (Quintett, 1H, CH3£üOH), 4,75 (m, 1H, Pyrr.H), 5,25-5,40 (Quintett, 2H), 7,53 (d, 4H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Beispiel 2
Herstellung von MR.5S.6Sï-6-iïR)-1-Hvdroxvmethvm-2rt3S.5Si-5-((S-methvlthiomorpholinvl)amino-N-car-bonvhpvrrolidin-3-vl-thiol-1 -methvl carbapenem-3-carbonsäure
1,0 g (0,0013 Mol) an p-Nitrobenzyl-(1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(thiomorpholinyl-N-carbonyl)-1-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-pyrrolidin-3-yl-thiol]-6-[(R)-1 -hydroxyethylj-1 -methylcarbapenem-3-carboxylat als Lösung in 20 ml an wasserfreiem Dichlormethan, wurden mit 0,40 ml (0,0013 Mol) an dem Methylester der Trifluomethansulfonsäure behandelt. Man rührte zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur und entfernte dann das Lösungsmittel, wobei man eine schaumige feste Verbindung erhielt. Zu dieser festen Verbindung wurden nacheinander 20 ml Tetrahydrofuran, dann 20 ml einer gepufferten Kochsalzlösung eines pH-Wertes von 7 und 1 g eines Palladium-auf-Kohle Katalysators zugegeben.
Die so erhaltene Mischung wurde in eine Wasserstoffgas liefernde Vorrichtung (Wasserstoffinjektor) eingefüllt, und sie wurde während einer Stunde gut geschüttelt. Dann wurde die Mischung durch Celit filtriert, und das Filtrat wurde zweimal mit Diethylether gewaschen. Das im Titel genannte Produkt wurde durch Gefriertrocknung der wässrigen Schicht und Auftrennung über eine Säule erhalten, die ein lo-nenaustauscherharz, nämlich das Markenprodukt Diaion HP-20, das von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Limited hergestellt wird, enthält.
Die kernmagnetische Resonanz ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 6 1,22 (d, 3H, ß-CH3), 1,26 (d, 3H, CH3CHOH), 2,10, 3,05 (m, 1H, Pyrr.H). 3,08-3,11 (bs, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,30 (dq, 1H, CrH) 3,35-3,55 (bs, 5H), 3,95-4,10 (bs, 2H, Pyrr. H), 4,25-4,30 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, Pyrr. H).
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Die Umsetzung wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
COOPNB
DCBSO3CH3 2) Pd/C,H
CON S*CH<
Beispiel 3
Herstellung von MR.5S.6S)-6-r(R)-1-Hvdroxvethvll-2ff3S.5S)-5-ff2-hvdroxvethvhamino-carbonvn-Dvrrolidin-3-vl-thiol-1-methvlcarbaDenem-3-carbonsäure
2,0 g (0,0055 Mol) an dem (4R,5R,6S,8R)p-Nitrobenzyl-4-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-1-azabicyclo-(3-2-0)heptan-3,7-dion-2-carboxylat, gelöst in 20 ml an Essigsäurenitril wurden auf 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit 0,82 ml (0,006 Mol) an dem N,N-Diisopropylethylamin und 0,96 ml (0,006 Mol) an dem Diphenyl-chlorphosphat behandelt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Min. lang bei 5°C gerührt und auf -20°C abgekühlt, und dann setzte man 0,82 ml (0,006 Mol) an dem N,N-Diisopropy-lethylamin und 2,26 g (0,0055 Mol) an dem (2S,4S)-2-(2-Hydroxyethyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitro-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin zu. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde lang bei -20°C gerührt und anschliessend 30 Min. lang bei 0°C weitergerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden dann 50 ml an Essigsäureethylester dazugegeben, und die organische Schicht wurde mit einer 10%igen Lösung an Natriumbicarbonat und anschliessend einer Kochsalzlösung gewaschen, und dann unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde erhalten, indem man die organische Schicht aus der Mischung abtrennte und sie über eine Silicagelsäule auftrennte.
Zu dieser festen Verbindung wurden nacheinander 20 ml Tetrahydrofuran, sowie 20 ml einer Kochsalzpufferlösung eines pH-Wertes von 7 und 1 g eines Palladium-auf-Kohle Katalysators zugesetzt, und diese Mischung wurde in eine Wasserstoffgas einführende Vorrichtung (Wasserstoffinjektor) eingefüllt, und eine Stunde lang gut geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, indem man einen Celit verwendete und zweimal mit 20 ml Diethylether gewaschen.
Die im Titel genannte Verbindung wurde erhalten, indem man die wässrige Schicht gefriertrocknete und das Material auf einer Säule auftrennte, die mit dem Ionenaustauscher der Markenbezeichnung Diaion HP-20 gefüllt war.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : S 1,19(d, 3H, ß-CH3), 1,28(d, 3H, CüsCHOH), 2,02, 2,83 (m, 1H, Pyrr.H), 3,30-3,48 (m, 5H, CONHQtb, Pyrr.H, C6-H und C1-H), 3,63-3,70 (m, 3H, Pyrr.H und £]±>OH), 3,97 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H und CH3CÜOH), 4,35 (t, 1H, Pyrr.H).
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Beispiel 4
Herstellung von (1 R.5S.6S)-6-rfR)-1-Hvdroxvethvn-2-f(3S.5Si-5-f(3-hvdroxvDroDvh-aminocarbQnvh-pvrrolidin-3-vlthio1-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(3-Hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin. Das kern magnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 5 1,19(d, 3H, ß-CH3), 1,22 (d, 3H, £tbCHOH), 2,05, 2,87 (m, 1H, Pyrr.H), 3,29-3,46 (m, 5H, CONHCHp. Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,61-3,70 (m, 3H, Pyrr.H und CH2OH), 3,97 (m, 1H, Pyrr.H), 4.20-4,31 (m, 2H, C5-H und CH3CHOH), 4,35 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 5
Herstellung von MR.5S.6Si-6-rmM-Hvdroxv-ethvll-2-r(3S.5Si-5-((2-(R)-hvdroxvpropvnaminocarbonvn-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde so durchgeführt, wie in Beispiel 3 beschrieben, und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-(R)-Hydroxypropyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxy-carbonylpyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,15-1,21 (dd, 6H, CH3 und ß-CH3), 1,26 (d, 3H, CtbCHOH), 2,05, 2,93 (m, 1H, Pyrr.H), 3,20-3,48 (m, 5H, CONHCH?. Pyrr. H, C6-H und CrH), 3,87 (m, 1H, Pyrr.H), 3,91^1,08 (m, 2H, Pyrr.H und £üOH), 4,18-4,28 (m, 2H, C5-H und CH3CHOH), 4,50 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 6
Herstellung von M R.5S-6SV6-r(RM-Hvdroxvethvll-2-f(3S.5S)-5-ff2-(Si-hvdroxvpropvO-aminocarbonvl)-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-(S)-Hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyr-rolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 5 1,17-1,23 (dd, 6H, CH3 und ß-CH3), 1,27 (d, 3H, CüaCHOH), 2,05, 2,89 (m, 1H, Pyrr.H), 3,20-3,51 (m, 5H, CONHChb, Pyrr.H, Ce-H und CrH), 3,77 (m, 1H, Pyrr, H), 3,91^1,10 (m, 2H, Pyrr.H und CHOHÌ. 4,18-^,28 (m, 2H, Cs-H und CH3£HOH), 4,50(t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 7
Herstellung von MR.5S.6S^-6-ffRi-1-Hvdroxvethvn-2-f(3S.5Sl-5-((2-(R)-hvdroxvbutvhaminocarbonvh-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-[2-(R)-Hydroxybutyl]-aminocarbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyr-rolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,15 (t, 3H, -CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,28 (d, 3H, £tbCHOH), 2,05, 2,90 (m, 1H, Pyrr.H), 3,37-3,48 (m, 3H, £Ü2CH3 und CrH), 3,53-3,62 (m, 2H, Pyrr.H und C6-H), 3,75 (m, 1H, Pyrr.H), 3,94-4,08 (m, 2H, Pyrr.H und CHOHÌ. 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH^CHOHi. 4,35 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 8
Herstelluno von ( 1 R.5S.6Sì-6-imM -Hvdroxvethvl-24f3S.5S)-5-»2-(Si-hvdroxvbutvhaminocarbonvh-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-(S)-Hydroxybutyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonylpyrro-lidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,15 (t, 3H, -CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,29 (d, 3H, CtbCHOH), 2,05, 2,93 (m, 1H, Pyrr.H), 3,38-3,54 (m, 3H, £i±>CH3 und Ct-H), 3,57-3,68 (m, 2H, Pyrr.H und C6-H), 3,75 (m, 1H, Pyrr.H), 3,94-4,10 (m, 2H, Pyrr.H und £ÜOH), 4,22-4,35 (m, 2H, Cs-H und CH3£HOH), 4,45 (t, 1H, Pyrr.H).
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Beispiel 9
Herstellung von (1 R.5S.6Sì-6-rfRl-1-HvdroxvethvM-2-r(3S.5Sì-5-ff4-hvdroxvbutvnaminocarbonvn-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Verfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(4-Hydroxybutyl-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidin. Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(DZ0) : 5 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,24 (d, 3H, CttaCHOH), 1,51-1,62 (bs, 4H, CH?CHoCH?Om. 2,05. 2,93 (m, 1H, Pyrr.H), 3,18-3,50 (m, 5H, CONHCH?. Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,55 (bs, 2H, CH2-CH2OH), 3,77 (m, 1H, Pyrr.H), 4,05 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H und CH3QÜOH), 4,45 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 10
Herstellung von (1 R.5S.6Si-6-r(RH-Hvdroxvethvn-2-r(3S.5S1-5-fM-hvdroxvmethvnpropvl-(RVaminocar-bonvh-Dvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1-Hydroxymethyl)-propyl-(R)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,90-0,99 (t, 3H, CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,29 (d, 3H, CtlsCHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, Pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONH£ü, Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,73-3,95 (m, 4H, Pyrr.H und CtfeOH), 4,08 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3£üOH), 4,55 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 11
Herstellung von (1 R.5S.6S)-6-r(RM-Hvdroxvethvll-2-f(3S.5Si-5-((1-hvdroxvmethvh-propyl-(Si-aminocarbonvl)-Pvrrolidin-3-vlthio1-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1 -Hydroxymethyl)propyl-(S)aminocarbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
Das kernmagmetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,90-0,98 (t, 3H, CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,29 (d, 3H, QhlsCHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, Pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONH£H, Pyrr.H, C6-H und Ci-H), 3,73-3,95 (m, 4H, Pyrr.H und ChUOH), 4,08 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H und CHsCÜOH), 4,55 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 12
Herstellung von (1R.5S.6S)-6-rfRV1-Hvdroxvethvll-2-[f3S.5Si-5-»5-hvdroxvpentvn-aminocarbonvn-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(5-Hydroxypentyl)-aminocarbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrroli-din.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H NMR(D20) : 8 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,25 (d 3H, CHsCHOH), 1,52-1,73 (m, 6H, 3CH2), 2,02, 2,89 (m, 1H, Pyrr.H), 3,21-3,48 (m, 5H, CONHCHo. Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,58 (bs, 2H, CH2£tb>OH), 3,80 (m, 1H, Pyrr.H), 4,08 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25 (m, 2H, C5-H und CH3£üOH), 4,45 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 13
Herstellung von nR.5S.6S)-6-HR)-1-HvdroxvethvH-2-K3S.5S)-5-rt1-isoproovl-2-hvdroxvethvlHR)-aminocarbonvl)-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1 -lsopropyl-2-hydroxyethyl)-(R)-aminocarbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzylo>.y-carbonyl-pyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,90-0,98 (m, 6H, 2CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,29 (d, 3H, £tl3CHOH), 1.90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, Pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONHQtl, Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,73-3,95
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(m, 4H, Pyrr.H und CHzOH, 4,08 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3QHOH), 4,55 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 14
Herstellung von ( 1 R.5S.6S)-6-f(R)-1 -Hvdroxvethvll-2-r(3S.5S)-5-( 1 -isopropvl-2-hvdroxvethvlHS)-aminocarbonvn-Pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1 -lsopropyl-2-hydroxyethyl)-(S)-aminocarbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxy-carbonylpyrrolidin.
Das kernmagentische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : s 0,90-0,98 (m, 6H, 2CH3), 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,29 (d, 3H, CtbCHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, Pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, CONHCü, Pyrr. H, C6-H und CrH), 3,73-3,95 (m, 4H, Pyrr.H und CH2OH), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H und CHsCüOH), 4,55 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 15
Herstellung von (1R.5S.6S)-6-fm)-1-Hvdroxvethvll-2-f(3S.5S)-5-(f6-hvdroxvhexvh-aminocarbonvl)-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(6-Hydroxypropyl)-amino-carbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-din.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : S 1,18 (d, 3H, ß-CH3), 1,24 (d, 3H, £ü3CHOH), 1,52-1,80 (m, 8H, 4CH2), 2,05, 2,90 (m, 1H, Pyrr.H), 3,20-3,51 (m, 5H, CONHCH?. Pyrr.H, C6-H und CrH), 3,55 (bs, 2H, CH2£]±>OH), 3,81 (m, 1H, Pyrr.H), 4,05 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H und CH3£fciOH), 4,45 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 16
Herstelluno von (1 R.5S.6S>-6-rm)-1-Hvdroxvethvn-2-f(3S.5S)-5-ai-isobutvl-2-hvdroxvethvh-(Ri-aminocar-bonvl)-Pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbaDenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1-lsobutyl-2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl-4-mercepto-1-p-nitrobenzyloxycar-bonyl-pyrrolidin.
Das kernmagentische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H NMR(D20) : 8 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63 (bs, 9H), 2,02, 2,90 (m, 1H, Pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67 (dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, Pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H, CHCH2OH), 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3CHOH), 4,60 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 17
Herstelluno von (1R.5S.6S)-6-f(R)-1-Hvdroxvethvll-2-ff3S.5S)-5-(1-f2-methvlproDvh-2-hvdroxvethvli-(S)-aminocarbonvl)-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbapenem-3-carhonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1-lsobutyl-2-hydroxyethyl-(R)-aminocarbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63 (bs, 9H), 2,02, 2,89 (m, 1H, Pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67 (dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, Pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H, CHCH?OHi. 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3£hLOH), 4,62 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 18
Herstellung von (1 R.5S.6S)-6-rtR)-1-Hvdroxvethvll-2-iï3S.5S)-5-M-(2-methvlpropvh-2-hvdroxvethvlHS)-aminocarbonvh-pvrrolidin-3-vl-thio1-1-methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1 -lsobutyl-2-hydroxyethyl-(S)-aminocarbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
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Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,85-0,96 (m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63 (bs, 9H), 2,02, 2,89 (m, 1H, Pyrr.H), 3,35-3,50 (m, 2H), 3,56-3,67 (dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, Pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H, CHCüzOH), 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3£ÜOH), 4,62 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 19
Herstellung von M R.5S.6S)-6fm)-1-Hvdroxvethvll-2-ff3S.5S)-5-f2-(1 .3-dihvdroxvpropvl)-aminocarbonvn-pyrrolidin-3-vlthio1-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(Di-(2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyr-rolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
iH-NMR(D20) : S 1,22 (d, 3H, ß-CH3), 1,33 (d, 3H, £H3CHOH), 2,10, 2,99 (m, 1H, Pyrr.H), 3,35-3,58 (m, 2H, Ce-H und Ci-H), 3,63-3,88 (m, 6H, Pyrr. H and CtUOH), 4,09 (m, 1H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, Cs-H und CH3QHOH), 4,55 (t, 1H, Pyrr.H).
Beispiel 20
Herstelluno von MR.5S.6S)-6-f(R)-1-Hvdroxvethvn-2-f(3S.5S)-5-(2.3-dihvdroxvpropvh-aminocarbonvh-Dvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbaDenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(Di-(2,3-di-(hydroxy)-propyl-aminocarbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,22(d, 3H, ß-CH3), 1,30 (d, 3H, QüsCHOH), 1,40-1,71 (bs, 2H, Piperidin H), 1,90-2,10 (bs, 3H, Piperidin H und Pyrrolidin C4-H), 3,15 (m, 1H, Pyrrolidin C4-H), 3,30 (dq, 1H, C1-H), 3,35-3,55 (bs, 5H, Piperidin H und Ce-H), 3,95-4,15 (bs, 2H, Pyrrolidin C2-H), 4,25-4,30 (m, 2H, Cs-H und CHsCüOH), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 21
Herstellung von nR.5S.6Si-6-f(R)-1-Hvdroxvethvn-2-K3S.5S)-5-(4-hvdroxvpiperidinvl-N-carbonvl)-ovrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(4-Hydroxy-piperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrro-lidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,18(d, 3H, ß-CH3), 1,20 (d, 3H, £H3CHOH), 1,50-1,85 (bs, 5H, Piperidin H), 3,40 (dd, 1H, Ce-H), 3,45-3,90 (bs, 3H, Piperidin H), 4,25 (dd, 1H, Cs-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 22
Herstelluno von M R.5S.6Sì-6-r(R)-1-Hvdroxvethvl1-2-f(3S.5Sì-5-f2-hvdroxvmethvlpiperidinvl-N-carbonvh-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-narbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gleich durchgeführt wie in Beispiel 3 und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethyl-piperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycar-bonylpyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,18(d, 3H, ß-CH3), 1,20 (d, 3H, CH3CHOH), 1,50-1,85 (bs, 6H, Piperidin H), 3,05 (d, 2H, fihUOH), 3,40 (dd, 1H, Ce-H), 3,45-3,90 (bs, 3H, Piperidin H), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 23
Herstellung von ( 1 R.5S.6Sì-6-f(R)-1 -Hvdroxvethvn-24(3S.5Si-5-(2-hvdroxvethvl-oiDeridinvl-N-carbonvn-pvrrolidin-3-vlthio1-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde wie in Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-Hydroxyethyl-piperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrroli-din.
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CH 686 516 A5
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,19 (d, 3H, ß-CH3), 1,22 (d, 3H, QtbCHOH), 1,50-1,85 (bs, 8H, Piperidin H und CÜ2CH2OH), 3,10 (t, 2H, ChbOH), 3,35 (dq, 1H, CrH), 4,80 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 24
Herstellung von MR.5S.6S)-6-iïR)-1-Hvdroxvethvll-2-r(3S.5Sl-5-(3.3-dimethvlDiDeridinvl-N-carbonvl)-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(3-Dimethylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroli-din.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,90 (d, 6H, 2CH3), 1,20 (d 3H, ß-CH3), 1,25 (d, 3H, £H3CHOH), 1,35-1,65 (bs, 5H, Piperidin H), 2,85 (m, 1H, Pyrrolidin C4-H), 3,33 (dq, 1H, CrH), 3,45 (dd, 1H, C6-H), 4,20 (dq, 1H, CHsCMOH), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,82 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 25
Herstellung von M R.5S.6S)-6-l7RM-Hvdroxvethvll-2-f(3S.5S)-5-(3-methvlpiDeridinvl-N-carbonvh-Dvrrolidin-3-vlthio1-1-methvlcarbaDenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(3-Methylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrroli-din.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 0,90 (d, 3H, -CH3), 1,20 (d, 3H, ß-CH3), 1,28(d, 3H, CtlsCHOH), 1,50-1,85 (bs, 5H, Piperidin H), 3,15 (m, 1H, Pyrrolidin C4-H), 3,35 (dq, 1H, CrH), 3,50 (dd, 1H, C6-H), 3,95-4,15 (bs, 4H, Piperidin H), 4,25 (dd, 1H, Cs-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin C5-H).
Beispiel 26
Herstelluno von (1 R.5S.6S)-6-rm)-1-Hvdroxvethvll-2-r(3S.5S)-5-(1.2.5.6-tetrahvdroDvridinvl-N-carbonvh-Dvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : S 1,25 (d, 3H, ß-CH3), 1,35 (d, 3H, QüsCHOH), 1,60-1,78 (bs, 2H, Piperidin H), 3,12 (m, 1H, Pyrrolidin C4-H), 3,40 (dq, 1H, CrH), 3,55 (dd, 1H, C6-H), 4,28 (dd, 1H, Cs-H), 4,85 (m, 1H, Pyrolidin Cs-H), 5,80-5,95 (t, Piperidin CH=CH).
Beispiel 27
Herstellung von MR.5S.6Si-6-[(Ri-1-Hvdroxvethvll-2-[(3S.5Sl-5-(2-hvdroxvmethvl-ovrrolid<nvl-N-carbonvU-Dvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die eingesetzte Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidinyl-Ncarbonyl)-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-Pyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,25 (d, 3H, ß-CH3), 1,33 (d, 3H, CHsCHOH), 1,85-2,15 (bs, 4H, Piperidin H), 3,10 (m, 3H, Pyrrolidin C4-H und £j±>OH), 3,40 (dq, 1H, CrH), 3,50 (dd, 1H, Ce-H), 4,28 (dd, 1H, Cs-H), 4,88 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Beispiel 28
Herstellung von (1 R.5S.6SÌ-6-KR1-1 -Hvdroxvethvn-2-[(3S.5Sì-5-(homoDÌDeridinvl-N-carbonvn-pvrrolidin-3-vlthiol-1-methvlcarbaDenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(Homopiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidin. Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : S 1,20 (d, 3H, ß-CH3), 1,25 (d, 3H, CHsCHOH), 1,55-1,80 (bs, 8H, Homopiperidin H),
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3,10 (m, 1H, Pyrrolidin C4-H), 3,34 (dq, 1H, CrH), 3,55 (dd, 1H, C6-H), 4,28 (dd, 1H, Cs-H), 4,85 (m, 1H, Pyrrolidin Cs-H).
Herstellung von (1R.5S.6S)-6-r(Ri-1-Hvdroxvethvll-2-K3S.5Sl-5-(thiazolvl-N-carbonvl)-pvrrolidin-3-vlthio1-1 -methvlcarbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde genau so durchgeführt, wie in Beispiel 3 beschrieben, und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(Thiazolyl)carbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,23 (d, 3H, ß-CH3), 1,30 (d, 3H, CHsCHOH), 2,08, 3,55 (m, 1H, Pyrr.H), 3,33 (dq, 1H, Ci-H), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, Pyrr.H).
Herstellung von (1R.5S.6S)-6-ffR)-1-Hvdroxvethvll-2-ff3S.5S)-5-(2-hvdroxvmethvlthiazolvl-N-carbonvl-Dvrrolidin-3-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt und die verwendete Thiolverbindung war das (2S,4S)-2-(2-Hydroxymethylthiazolyl-N-carbonyl-4-mercapto-1 -p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidin.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,23 (d, 3H, ß-CH3), 1,30 (d, 3H, CtUCHOH), 2,08, 3,55 (m, 1H, Pyrr.H), 3,10-3,21 (bs, 2H), 3,33 (dq, 1H, CrH), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, Pyrr.H).
Herstelluno von (1 R.5S.6S)-6-iïR)-1-Hvdroxvethvll-2-r(3S.5S)-5-((S-methvl-thiazolvl-N-carbonvl)-Dvrrolidin)-3-vlthiol-1-methylcarbapanem-3-carbonsäure
Das Herstellungsverfahren wurde gemäss Beispiel 3 durchgeführt, indem man die Thiolverbindung gemäss Beispiel 30 verwendete.
Das kernmagnetische Resonanzspektrum ergab die folgenden Signale:
1H-NMR(D20) : 8 1,23 (d, 3H, ß-CH3), 1,30 (d, 3H, CüsCHOH), 2,08, 3,55 (m, 1H, Pyrr.H), 3,10 (s, 3H), 3,33 (dq, 1H, CrH), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, Pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), Pyrr.H.
Claims (9)
1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino,
2-(1,3-Dihydroxypropyl)amino,
2,3-Dihydroxypropylamino,
N-(4-Hydroxy piperidino),
N-(2-Hydroxymethylpiperidino),
N-(2-Hydroxyethylpiperidino), N-(3,3-Dimethylpiperidino), N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl) N-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidino), N-Homopiperidino,
N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder N-(3-Hydroxymethylthiazolyl) bedeutet,
oder dann, wenn die Gruppe der Formel
-COOR1
eine anionische Gruppe der Formel
-coo-
bedeutet, der Rest
R2 das N-(S-Alkylthiomorpholinylium)-kation der folgenden Formel (1)
oder das N-(S)-Alkylthiazolium)-kation der folgenden Formel (2)
-N ,S — R3 ®
darstellt, wobei in den oben angegebenen Formeln (1) und (2) der Rest R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivative der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der optischen Isomeren des Carbapenem-Ringes (1R,5S,6S,8R) ist.
3. 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate der Formel (I) gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der optischen Isomeren der Thiolderivate, die sich als Substituent in der C-2-Stellung des Carbapenem-Ringes befinden, (3S.5S) ist.
4. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapanem-derivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
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OH
0 II
C—R2
( i )
COOR1
wobei in dieser Formel (I) der Rest
Ri Wasserstoff bedeutet oder die Gruppierung der Formel
-COOR1
für eine anionische Gruppe der Formel
-coo-
steht, und wobei dann, wenn in den Verbindungen der Formel (I)
R1 Wasserstoff bedeutet, der Rest R2 Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino,
2-(R)-Hydroxypropylamino, 2-(S)-Hydroxypropylamino,
2-(R)-Hydroxybutylamino, 2-(S)-Hydroxybutylamino,
4-Hydroxybutylamino, 1 -Hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-Hydroxymethylpropyl-(S)-amino, 5-Hydroxypentylamino, 1-lsopropyl-2-hydroxyethyl-(R)-amino,
1-lsopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino,
6-Hydroxyhexlamino,
1 -(1 -Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino,
1-(2-Methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino,
2-(1,3-Dihydroxypropyl)amino, 2,3-Dihydroxypropylamino,
N-(4-Hydroxypiperidino), N-(2-Hydroxymethylpiperidino), N-(2-Hydroxyethylpiperidino), N-(3,3-Dimethylpiperidino),
N-(3-Methylpiperidino), N-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl), N-(2-Hydroxymethylpyrrolidino), N-Homopiperidino,
N-Thiazolyl, N-Thiomorpholinyl oder
N-(3-Hydroxymethylthiazolyl darstellt und dann, wenn die Gruppierung der Formel -COOR1
für eine anionische Gruppe der Formel
-coo-
steht, der Rest
R2 das N-(S-Alkylthiomorpholinylium-kation der Formel (1)
darstellt, wobei in dieser Formel (1) und (2) der Rest R3 einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoff-
-N
oder das N-(S)-Alkylthiazolium-kation der Formel (2)
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atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das Herstellungsverfahren die folgenden Schritte umfasst: (1) einen Verfahrensschritt, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
OH
(II)
als Ausgangsmaterial verwendet und diese mit Diphenylchlorphosphat oder Trifluo-methansulfonsäure-anhydrid in Anwesenheit einer Base umsetzt, wobei man eine Verbindung der folgenden Formel (III)
OH
(III)
erhält, und wobei in den Formeln (II) und (III)
p1 eine Schutzgruppe für die -COOH-Gruppe darstellt und
X für eine Gruppierung der Formeln
-OPO(OPh)2 oder -OSOOCF3 steht, sowie
(2) einen Verfahrensschritt, bei welchem die Verbindung der Formel (III)
( III )
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mit einem Thiolderivat der allgemeinen Formel (IV)
( IV )
in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird, wobei man das geschützte Carbapenem der folgenden Formel (V)
COOP'
( V )
erhält, und wobei in den Formeln (IV) und (V) der Rest
R2 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel (I) und der Rest p2 eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und ferner eine Reaktionsstufe (3) durchführt, in welcher aus dem geschützten Carbapenem der Formel (V)
( V )
die Schutzgruppe abgespaltet wird, indem man zu dem geschützten Carbapanem der Formel (V) nacheinander ein organisches Lösungsmittel, eine Phosphatpufferlösung oder eine 4-MOPS Pufferlösung und einen Palladium-auf-Kohle Katalysator zusetzt und Wasserstoffgas einführt, wobei man das Produkt der Formel (I)
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OH
0'
0
R2
eoo H
( I )
erhält.
5. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-3-thiolin-carbapenem-derivaten der Formel (I) gemäss Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 der Verbindungen der Formel (V), die im Verfahrensschritt (2) erhalten werden, die N-Thiazolyl-Gruppe oder die N-Thiomorpholinyl-Gruppe ist, und dass ein Schritt zur Bildung des Kations durch eine Alkylierungsreaktion an der Stellung R2 zusätzlich vor dem Verfahrensschritt (3) durchgeführt wird, der zur Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt.
6. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivaten der Formel (I) gemäss Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe, die an der Stellung des Restes R2 durch Alkylierung eingeführt wird, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, beispielsweise Methyl, Ethyl oder ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
7. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivaten der Formel (I) gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel zur Durchführung der Alkylierungsreaktion das Methyl-trifluomethansulfonat oder das Methyljodid verwendet.
8. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapanem-derivaten der Formel (I) gemäss einem der Patentansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der optischen Isomeren an dem Carbapenem-ring (1R,5S,6S,8R) ist.
9. Verfahren zur Herstellung von 1-ß-Methyl-2-thiolin-carbapanem-derivaten der Formel (I) gemäss Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Konfiguration der optischen Isomeren der thiolsub-stituierten Derivate am Kohlenstoffatom der Stellung 2 des Carbapenemringes (3S,5S) ist.
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- 1993-10-30 TW TW82109093A patent/TW252981B/zh active
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1994
- 1994-06-03 CH CH176094A patent/CH686516A5/de not_active IP Right Cessation
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| TW252981B (de) | 1995-08-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |