FR2706460A1

FR2706460A1 - Dérivé de 1-BETHA-méthyl-2-thiol carbapénème.

Info

Publication number: FR2706460A1
Application number: FR9315186A
Authority: FR
Inventors: Cho Jung Hyuck; Oh Chang Hyun; Nam Ki Hong
Original assignee: Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 1994-12-23
Also published as: JP2531489B2; ES2070790A1; CN1100100A; ITMI941191A0; ES2070790B1; GB2279073A; IT1270183B; JPH06345766A; DE4335984A1; KR950000700A; US5463046A; ITMI941191A1; BR9400695A; AU4912393A; CA2102003A1; NL9301877A; GB9411844D0

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-beta-méthyl-2-thiol carbapénème représentés par la formule générale suivante (I) ainsi que son procédé de préparation. (CF DESSIN DANS BOPI) Le composé mentionné ci-dessus est très stable vis-à-vis de l'enzyme DHP-1 en raison de la protection efficace du noyau de carbapénème au plan structurel et est très efficace à la fois contre les micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs; il a tout particulièrement un effet remarquable sur la souche Pseudomonas aeruginosa connue comme un germe de maladies ayant une forte résistance.

Description

DERIVES DE 1-B-METHYL-2-THIOL CARBAPENEME

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l-B-méthyl-2-thiol carbapénème représentés par la formule générale suivante (I): o

OH 0

YH H |il

/ - R- 2

X 1\ atS t N I

0 1

COORl Dans la formule (I), R1 désigne de 1 'hydrogène ou un anion; quand R1 est de l'hydrogène, R2 désigne un

groupe 2-hydroxyéthylamino, 3(hydroxypropylamino, 2-

(R)-hydroxypropylamino, 2-(S)-hydroxypropylamino, 2-

(R)-hydroxybutylamino, 2-(S)-hydroxybutylamino, 4-

hydroxybutylamino, 1-hydroxyméthylpropyl-(R)-amino, 1-

hydroxyméthylpropyl-(S)-amino, 5-hydroxypentylamino, 1-

isopropyl-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, 1-isopropyl-2-

hydroxyéthyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino, 1-(1-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 1- (2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, 1-(2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 2-(1,3-

dihydroxypropyl)amino, 2,3-dihydroxypropylamino, N-(4-

hydroxypipéridino), N-(2-hydroxyméthylpipéridino), N-

(2-hydroxyéthylpipéridino), N-(3,3-diméthylpipéridino),

N-(3-méthylpipéridino), N-

(1,2,5,6-tétrahydropyridinyle), N-(2-

hydroxymnéthylpyrrolidino), N-homopipéridino, N-

thiazolyle, N-thiomorpholinyle ou N-(3-

hydroxyméthylthiazolyle); et quand R1 est un anion, R2 désigne un groupe de N-(S-alkylthiomorpholinylium) de

formule- générale suivante 1 ou un cation de N-(S-

alkylthiazolium) de formule générale suivante 2: /---Xt

-N S -R3 (

-N SR

(Dans les formules 1 et 2 précitées, R3 désigne un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur en C2-C4)

Description de la technique antérieure

Le composé bien connu parmi les antibiotiques à base de carbapénème qui est un composé qui fait l'objet de la présente invention est une thionamycine antibiotique qui est produite par incubation de souches de Streptomyces speciales et est très active contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives (se référer au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.950.357, Kahan et al.). Mais ce composé a un inconvénient dans la mesure o il est décomposé par un enzyme appelé déshydropeptidase-1 (DHP-1) si bien que l'effet de ce

composé est réduit.

Pour résoudre le problème précité, on utilise un procédé dans lequel un inhibiteur de l'enzyme DHP-1 dénommé cilastatine est utilisé conjointement avec une thionamycine comme le suggère la société MERCK and Co., I Inc. (se référer au brevet européen n 48.301), mais il se pose encore un problème pour l'emploi de ce

composite de cilastatine et de thionamycine.

RESUME DE LA PRESENTE INVENTION

C'est pourquoi, en ce qui concerne le problème précité, les présents inventeurs ont étudié pendant longtemps la possibilité d'offrir des antibiotiques de carbapénème stables vis-à-vis de l'enzyme DHP-1 et ont synthétisé de nouveaux dérivés de l-B-méthyl-2-thiol carbapénème (I) ayant un groupe B-méthyle sur le noyau de carbapénème. De même, les présents inventeurs ont découvert que ce nouveau composé était très stable contre l'enzyme DHP-1 et était très efficace à la fois

dans les micro-organismes Gram-positifs et Gram-

négatifs; en particulier, ce composé a un remarquable effet sur la souche Pseudomonas aeruginosa connue comme germe de maladie ayant une forte résistance et cet effet est dû à la protection efficace du noyau de carbapénème par le groupe B-méthyle dans les dérivés de

!-B-méthyl-carbapénème (I).

Dans la présente invention, le noyau de carbapénème des dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème ayant pour formule générale (I) a 4 atomes de carbone chiraux et le nombre maximun de configurations d'isomères optiques qui peut exister est de 16 (=24). Parmi ces configurations d'isomères optiques, la configuration (lR, 5S, 6S, 8R) représentée par la formule suivante est notamment supérieure en

activité in vivo.

HO H H* COOH De même, dans les dérivés de l-B-méthyl-2-thiol carbapénème (I) de la présente invention, les dérivés de thiols substitués en position C2 sur le noyau de carbapénème présentent une isomérie optique selon les circonstances et le nombre maximum de configurations

d'isomères optiques qui peut exister est de 4 (=22).

Parmi ces configurations d'isomères optiques, la configuration (3S, 5S) représentée par la formule suivante montre notamment un effet remarquable en

activité in vivo.

4 s CO R2 Carbcpenem-S

NH

2 1 Les dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la présente invention peuvent être préparés, par exemple, par la procédure réactionnelle suivante: (1) on prépare le composé suivant (III) par réaction d'un composé (II) comme matière de départ avec du chlorophosphate de diphényle ou de l'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base, OH CI PO(OPh)2 OH or

N O C2F6S05 X

O co1base

COOP1 COOP1

(Dans les formules (II) et (III) précitées, pl désigne un groupe protecteur -COOH et X désigne un groupe -OPO(OPh)2 ou -OSOOCF3) (2) on prépare un carbapénème protégé ayantla formule générale suivante (V) par réaction du composé (III) précité avec des dérivés de thiols ayant pour formule générale suivante (IV) en présence d'une base et,

OH 0

( iV) ( V) OH s R2 _ ____

O( P

(v) I (Dans les formules précitées (IV) et (V), R2 a la même définition que dans la formule (I) et p2 désigne

un groupe protecteur d'amine).

(3) on prépare des dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème (I) par addition d'un solvant organique, d'un phosphate ou d'une solution tampon 4-MOPS et d'un catalyseur de type palladium sur charbon audit carbapénème (V) protégé à la suite et on élimine le

groupa nrotecteur par injection d'hydrogène.

OH O}

XS X R2

0 3

COOP'

CV) f H2 Pd/C Jr1'

NH

O COOH

( I) (I) Dans le procédé de la présente invention, le groupe pl est un groupe protecteur qui est généralement utilisé pour protéger un groupe -COOH et sera, par

exemple, un groupe p-nitrobenzyle ou un groupe allyle.

Le groupe p2 est un groupe protecteur qui est utilisé pour protéger l'amine et sera, par exemple, le groupe p- nitrobenzyloxycarbonyle. De même, dans les dérivés de 1-B-méthyl- 2-thiol carbapénème (I) selon la présente invention, le composé dans lequel le groupe R1 est un anion peut être préparé en formant un cation sur la position de R2 du carbapénème protégé (V) obtenu au stade (2) par réaction d'alkylation, le tout étant suivi du stade (3) dans lequel ledit groupe protecteur est éliminé. Par exemple, des dérivés de l-B- méthyl-2-thiol carbapénème

zwittérioniques (I) dans lesquels R2 est le groupe N-

(S-alkylthiomorpholinylium) peuvent être préparés par le mécanisme réactionnel suivant:

OH

t _ < S N S (V) s(y 2o R3I T ! T N N2

COOP',R

H2 Pd/C OH <,-û sr + 3 s -N S-R I 0NH CO0- (Dans ces formules R3 désigne un groupe méthyle ou

un groupe alkyle inférieur en C2-C4).

Les dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème zwittérioniques (I) synthétisés par le procédé mentionné ci-dessus sont généralement relativement solubles dans l'eau. Le groupe R2 qui convient pour former un cation par réaction d'alkylation est le groupe N- thiazolyle ou N-thiomorpholinyle. Dans la réaction d'alkylation mentionnée ci-dessus, des agents d'alkylation classiques peuvent être utilisés et, par exemple, on utilisera de préférence du trifluorométhanesulfonate de méthyle et un halogénure

d'alkyle tel que de l'iodure de méthyle.

DESCRIPTION DETAILLEE DES FORMES DE REALISATION

PREFEREES

La présente invention sera par ailleurs décrite

ci-après en se référant aux exemples suivants.

Exemple 1

Préparation de p-nitrobenzyl(1R,5S,8S)-2-[(3S,5S)-5-(thiomorpholinyl-N carbon l)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)pyrrolidine-3-yl

thiol-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-l-méthyl-carbapénème-3-

carboxylate

Une solution de (4R,5R,6S,8R)-p-nitrobenzyl-4-

méthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-1-azabicyclo-(3,2,0)heptane-3 7-dione-2carboxylate (2,0 g, 0,0055 mole) dans de l'acétonitrile a été refroidie à 0 C sous atmosphère d'azote et traitée par du chlorophosphate de diphényle (0,96 ml, 0,006 mole) dans de la N,N- diisopropyl éthylamine (0,82 ml, 0,006 mole). Le mélange ainsi obtenu a été agité pendant 30 minutes à 5 C et refroidi

à -20 C, puis on a ajouté de la N,N-

diisopropyléthylamine (0,82 ml, 0,006 mole) et un composé de thiol (2, 26 g, 0,0055 mole). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à -20 C, puis encore agité pendant 30 minutes à 0 C. On a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et la couche organique a été lavée avec une solution à 10 % de NaHCO3 et une solution saline et séchée en utilisant du MgSO4 anhydre. La matière visée a été obtenue par élimination du solvant organique et séparation dans une

colonne de gel de silice.

1H-RMN(CDCl3): delta 1,15(d, 3H, B-CH3), 1,25(d, 3H, CH3CHOH), 2,10, 2, 80(m, 1H, pyrr.H), 2,84-2,95 (bs, 4H), 3,35(dd, 1H, C6-H), 3,40-3, 53(bs, 5H), 3,55(m, 1H, pyrr.H), 4,15(bs, 2H, pyrr.H), 4,18(dd, 1H, C5-H),

4,25(quintet, 1H, CH3 CHOH), 4,75(m, 1H, pyrr.H), 5,25-

,40(quintet, 2H), 7,53(d, 4H), 7,85(d, 2H), 8,15(d, 2H).

Exemple 2

Préparation d'acide de (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-

hydroxyméthyll]-2 r f(3S,5S)-5-((S-méthylthiomorpholinyl)am ino-Ncarbonyl)pyrrolidine-3-ylthio-l--méthyl-carbapénè me-3-carboxylique

Une solution de p-nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-

2[(3S,5S)-5-(thiomorpholinyl-N-carbonyl)-l-(p-nitrobenz yloxycarbonyl)pyrrolidine-3-ylthio]-6-[(R)-l-hydroxylét hyl]-lméthylcarbapénème-3-carboxylate (1,0 g, 0,0013 mole) dans du dichlorométhane anhydre (20 ml) a été traitée avec du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,40 ml, 0,0013 mole). Un composé solide moussant a été obtenu par agitation pendant 2 heures à température ambiante et élimination du solvant. Dans ce composé solide, on a ajouté à la suite du tétrahydrofuranne (20 ml), une solution saline tampon (pH=7) (20 ml) et un catalyseur de type palladium sur du charbon à raison de 1,0 g. Le mélange ainsi obtenu a été placé dans un

injecteur d'hydrogène et bien agité pendant 1 heure.

Le mélange a été filtré à travers de la célite et le filtrat a été lavé à deux reprises avec de l'éther éthylique. La matière visée a été obtenue par lyophilisation de la couche aqueuse et séparation dans une colonne de Diailon HP-20 (marque déposée d'une résine échangeuse d'ions fabriquée par Mitsubishi

Chemical Industries Limited.).

1H-RMN(D20): delta 1,22(d, 3H, B-CH3), 1,26(d, 3H, CH3CHOH), 2, 10, 3,05(m, 1H, pyrr.H), 3,08-3,11(bs, 4H), 3,05(s, 3H), 3,30(dq, 1H, C!-H) 3,35-3,55(bs, 5H), 3,95-4,10(bs, 2H, pyrr. H), 4,25-4, 30(m, 2H), 4,45(m, lH, pyrr. H) HO

)4.. CON S

0 N S-N'PNZ

COOPNB PNZ

1) CF3S03CH3

2) Pd/C, H HO

A',.X CCON S5CH3

0"0 COQ

Exemple 3

Préparation d'acide (1R,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxvéthyl]-2

r (3S,5S)-5-("2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl)pyrrolidine-

3-ylthio]-l-méthylocarbapénème-3-carboxylique

Une solution de (4R, 5R, 6S, 8R)p-nitrobenzyl-4-

méthyl-6-(1-hydroxyéthyl)-1-azabicyclo-(3,2,0)heptane-

3,7-dione-2-carboxylate (2,0 g, 0,0055 mole) dans de l'acétonitrile (20 ml) a été refroidie à 0 C sous

atmosphère d'azote et traitée avec de la N,N-

diisopropyléthylamine (0,82 ml, 0,006 mole) et du chlorophosphate de diphényle (0,96 ml, 0,006 mole). Le mélange ainsi obtenu a été agité pendant 30 minutes à C et refroidi à -20 C, puis on a ajouté de la N,Ndiisopropyléthylamine (0,82 ml, 0,006 mole et de la

(2S,4S)-2-(2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine (2,26 g, 0,0055 mole). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à -20 C et encore agité 30 minutes à 0 C. On a ajouté au mélange réactionnel 50 ml d'acétate d'éthyle et la couche organique lavée avec une solution à 10 % de NaHCO3 et une solution saline et séchée en utilisant du MgSO4 anhydre. La matière a été obtenue en éliminant la couche organique du mélange et en la séparant dans une colonne de gel de silice. On a ajouté à ce composé solide à la suite du tétrahydrofuranne (20 ml), une solution saline tampon (pH=7, 20 ml) et un catalyseur de type palladium sur charbon à raison de 1,0 g, et le mélange a été placé dans un injecteur d'hydrogène et bien agité pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été filtré à travers une célite et lavé à deux reprises avec de l'éther d'éthyle (20 ml). La matière visée a été obtenue par lyophilisation de la couche aqueuse et séparation dans

une colonne de Diailon HP-20.

1H-RMN(D20): d 1,19(d, 3H, B-CH3), 1,28(d, 3H, CH3CHOH), 2, 02, 2,83(m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,48(m, 5H, CONHCH2, pyrr.H, C6-H et C1-H), 3,63-3,70(m, 3H, pyrr.H et CH2OH), 3,97(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H

et CH3CHOH), 4,35(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 4

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-F(R)-l-hydroxYéthyl]-

2-F(3S,5S)-5-((3-hydroxypropyl)aminocarbonvl)pvrrolidin e-3-ylthio]l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-

(3-hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,19(d, 3H, B-CH3), 1,22(d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,87(m, 1H, pyrr.H), 3,29-3,46(m, 5H, CONHCH2, pyrr.H, C6-H et C1-H), 3,61-3,70(m, 3H, pyrr.H et CH2OH), 3,97(m, 1H, pyrr.H), 4,20-4,31(m, 2H, C5-H

et CH3CHOH), 4,35(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 5

Préparation d'acide (1R,5S, 6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthVll-

2-r(3S,5S)-5-((2-(R)-hydroxypropyl)aminocarbonyl)pyrrol idine-3-ylthiol1-méthyl)carbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-(R)-

hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzylo

xycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,15-1,21(dd, 6H, CH3 et B-CH3),

1,26(d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,93(m, 1H, pyrr.H), 3,20-

3,48(m, 5H, CONHCH2, pyrr. H, C6-H et Cl-H), 3,87(m,

1H, pyrr.H), 3,91-4,08(m, 2H, pyrr.H et CHOH), 4,18-

4,28(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,50(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 6

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6- (R>)-1-hydroxyvéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-((2-(S)-hydroxypropyl)aminocarbonvl)pyrrol idine-3-ylthio]l-méthyl-carbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-(S)-

hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzylo

xycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,17-1,23 (dd, 6H, CH3 et S-CH3),

1,27(d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,89(m, 1H, pyrr.H), 3,20-

3,51(m, 5H, CONHCH2, pyrr. H, C6-H et C1-H), 3,77(m,

1H, pyrr. H), 3,91-4,10(m, 2H, pyrr.H et CHOH), 4,18-

4,28(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,50(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 7

Préparation d'acide (1R,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxYéthyll-

2- (3S,5S)-5-((2-(R)-hydroxybutyl)aminocarbonyl)pyrroli dine-3-ylthio]-1méthyl)carbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S, 4S)-2-[2-(R)-

hydroxybutyl]aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzylox

ycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,15(t, 3H, -CH3), 1,19(d, 3H, B-CH3),

1,28(d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,90(m, 1H, pyrr.H), 3,37-

3,48(m, 3H, CH2CH3 et C1-H), 3,53-3,62(m, 2H, pyrr.H et C6-H), 3,75(m, 1H, pyrr.H), 3,94-4,08(m, 2H, pyrr. H et CHOH), 4,25-4,31(m. 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,35(t, 1H, pyrr.H) I

Exemple 8

Préparation d'acide (IR,5S, 6S)-6-r(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-((2-(S)-hydroxybutyl)aminocarbonvl)pyrroli dine-3-ylthio]-lméthyl-carbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-(S)-

hydroxybutyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzylox

ycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,15(t, 3H, -CH3), 1,19(d, 3H, B-CH3),

1,29(d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,93(m, 1H, pyrr.H), 3,38-

3,54(m, 3H, CH2CH3 et C1-H), 3,57-3,68(m, 2H, pyrr.H et C6-H), 3,75(m, 1H, pyrr.H), 3,94-4,10(m, 2H, pyrr.H et CHOH), 4,22-4,35(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,45(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 9

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-((4-hydroxybutvl)aminocarbonyl)pyrrolidine -3-ylthio-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(4-

hydroxybutyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzylox

ycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,19(d, 3H, B-CH3), 1,24(d, 3H, CH3CHOH), 1,51- 1,62(bs, 4H, 2CH22CH20H), 2,05, 2,93(m, 1H, pyrr.H), 3,18-3,50(m, 5H, CONHCH2, pyrr. H, C6-H et C1-H), 3,55(bs, 2H, CH2CH2OH), 3,77(m, 1H, pyrr. H), 4,05(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH),

4,45(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 10

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxYéthyll-

2-r (3S,5S)-5-((1l-hydroxyméthyl)propyl-(R)-aminocarbonyl

)Pyrrolidine-3-ylthio-l--méthyl)carbapénème-3-

carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

hydroxyméthyl)propyl-(R)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90-0,99(t, 3H, CH3), 1,l9(d, 3H, B-

CH3), 1,29(d, 3H, CH3CHOH), 1,90(m, 1H, CH), 2,08, 2,99(m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68(m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C6-H et C1-H), 3,73-3,95(m, 4H, pyrr.H et CH2OH), 4,08(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH),

4,55(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 11

Préparation d'acide (1R,5S,6S)-6-[(R)-l-hvdroxvéthyll-

2-r (3S,5S)-5-((l-hydroxyméthyl)propyl-(S)-

aminocarbonyl)pyrrolidine-3-ylthio]-1-

méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

hydroxyméthyl)propyl-(S)-aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90-0,98(t, 3H, CH3), 1,19(d, 3H, S-

CH3), 1,29(d, 3H, CH3CHOH), 1,90(m, 1H, CH), 2,08, 2,99(m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68(m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C6-H et C1-H), 3,73-3,95(m, 4H, pyrr.H et CH2OH), 4,08(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH}, 4,55(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 12

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-r(R)-l-hydroxvéthyll]-

2-r (3S,5S)-5-<(5-hydroxpenthyl)aminocarbonyl)pyrrolidin e-3-ylthiol-lméthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(5-

hydroxypenthyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyl oxycarbonylpyrrolidine. 1H-RMN(D20): delta 1,19(d, 3H, B-CH3), l,25(d, 3H, CH3CHOH), 1,52-1,73(m, 6H, 3CH2), 2,02, 2,89(m, 1H,

pyrr.H), 3,21-3,48(m, 5H, CONHCH2, pyrr.H, C6-H et C1-

H), 3,58(bs, 2H, CH2CH20H), 3,80(m, 1H, pyrr.H), 4,08(m, 1H, pyrr.H), 4,25(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,45(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 13

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6- (R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r (3S,5S)-5-((l-isopropyl-2-hydroxYéthyl)-(R)-aminocar

bonyl)pyrrolidine-3-ylthiol-l-méthylcarbapénème-3-

carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

isopropyl-2-hydroxyéthyl)-(R)-aminocarbonyl)-4-

mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90-0,98(m, 6H, 2CH3), 1,19(d, 3H, B-

CH3), 1,29(d, 3H, CH3CHOH), 1,90(m, 1H, CH), 2,08, 2,99(m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68(m, 4H, CONHCH, pyrr.H, C6-H et C1-H), 3,73-3,95(m, 4H, pyrr. H et CH20H), 4,08(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH),

4,55(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 14

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl] -

2-r (3S,5S)-5-(l-isopropyl-2-hydroxvéthyl)-(S)-aminocarb

onvl)pyrrolidine-3-ylthio-l--méthylcarbapénême-3-

carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

isopropyl-2-hydroxyéthyl)-(S)-aminocarbonyl-4-mercapto-

1-p-nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90-0,98(m, 6H, 2CH3), 1,19(d, 3H, B-

CH3), 1,29(d, 3H, CH3CHOH), 1,90(m, 1H, CH), 2,08, 2,99(m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68(m, 4H, CONHCH, pyrr.H,

C6-H et C1-H), 3,73-3,95(m, 4H,pyrr. H et CH20H), 4,25-

4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,55(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 15

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r (3S,5S)-5-((6-hydroxyhexyl)aminocarbonyl)pyrrolidine -3-ylthio]-lméthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(6-

hydroxypropyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,18(d, 3H, 8-CH3), 1,24(d, 3H, CH3CHOH), 1,52- 1,80(m, 8H, 4CH2), 2,05, 2,90(m, 1H,

pyrr.H), 3,20-3,51(m, 5H, CONHCH2, pyrr.H, C6-H et Cl-

H), 3,55(bs, 2H CH2CH20H), 3,81(m, 1H, pyrr. H), 4,05(m, 1H, pyrr. H), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et

CH3CHOH), 4,45(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 16

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-r (R)-1-hydroxvéthyl] -

* 2-r (3S, 5S)-5- ((l-isobutyl-2-hydroxyhexyl) - (R)-

aminocarbonyl) pyrrolidine-3-ylthio l -1-méthylcarbapénème -3carboxylicue La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

isobutyl-2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,85-0,96(m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63(bs,

9H), 2,02, 2,89(m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50(m, 2H), 3,56-

3,67(dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85(m, 1H, pyrr.H), 3,95-

4,10(bs, 2H, CHCH2OH), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et CH3CHOH), 4,60(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 17

Préparation d'acide (1R,5S,6S)-6-[ (R)-1-hydroxyvéthyl] -

2-r(3S,5S)-5-(1-(2-méthylpropyl)-2-hydroxyvéthyl)-(S)-

aminocarbonyl)pyrrolidine-3-ylthio] -1-méthylcarbapénème -3- carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

isobutyl-2-hydroxyéthyl) - (R)-aminocarbonyl-4-mercapto-

l-p-nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,85-0,96(m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63(bs,

9H), 2,02, 2,89(m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50(m, 2H), 3,56-

3,67(dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85(m, 1H, pyrr.H), 3,95-

4,10(bs, 2H, CHCH2OH), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et

CH3CHOH), 4,62(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 18

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-(1-(2-méthylpropyl)-2-hydroxvéthyl)-(S)-

aminocarbonyl)pyrrolidine-3-ylthio]-1-méthylcarbapénème -3- carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(1-

isobutyl-2-hydroxyéthyl)-(S)-aminocarbonyl-4-mercapto-

1-p-nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,85-0,96(m, 6H, 2CH3), 1,19-1,63(bs,

9H), 2,02, 2,89(m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,50(m, 2H), 3,56-

3,67(dd, 1H, C6-H), 3,70-3,85(m, 1H, pyrr.H), 3,95-

4,10(bs, 2H, CHCH2OH), 4,25-4,31(m, 2H, C5-H et

CH3CHOH), 4,62(t, 1H, pyrr.H).

Exemple 19

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r (3S,5S)-5-(2-1,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl)pyrro lidine-3vlthio]-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(di-(2-

hydroxyéthyl)aminocarbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzylo

xycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,22(d, 3H, B-CH3), 1,33(d, 3H, CH3CHOH), 2, 10, 2,99(m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,58(m, 2H, C6-H et C1-H), 3,63-3,88(m, 6H, pyrr. H et CH20H), 4,09(m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2HY, C5-H et CH3CHOH), 4,55(t, 1H, pyrr.H)

Exemple 20

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6- (R)-l-hydroxyéthyll-

2-[(3S,5S)-5-(2,3-dihydroxypropyl)aminocarbonyl)pyrroli dine-3-vlthio-l1-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(di-

(2,3-di-(hydroxy)propylaminocarbonyl)-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,22(d, 3H, B-CH3), 1,30(d, 3H,

CH3CHOH), 1,40-1,71(bs, 2H, pipéridine H), 1,90-

2,10(bs, 3H, pipéridine H et pyrrolidine C4-H), 3,15(m,

1H, pyrrolidine C4-H), 3,30(dq, 1H, C1-H), 3,35-

3,55(bs, 5H, pipéridine H et C6-H), 3,95-4,15(bs, 2H, pyrrolidine C2- H), 4,25-4,30(m, 2H, C5-H et CH3CHOH),

4,85(m, 1H, pyrrolidine C5-H).

Exemple 21

Préparation d'acide (lR,5S, 6S)-6-r (R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-(4-hvdroxvypipéridinvl-N-carbonyl)pyrrolidi ne-3-ylthio]-lméthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(4-

hydroxy)pipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitroben

zyloxycarbonylpyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,18(d, 3H, B-CH3), 1,20(d, 3H, CH3CHOH), 1,50-1, 85(bs, 5H, pipéridine H), 3,40(dd, 1H, C6-H), 3,45-3,90(bs, 3H, piperidine H), 4,25(dd, 1H,

C5-H), 4,85(m, 1H, pyrrolidine C5-H).

Exemple 22

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6- (R)-l-hydroxyéthyll-

2-r(3S,5S)-5-(2-hydroxyméthylpiperidinyl-N-carbonyl)pyr rolidine-3ylthio]-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-

hydroxyméthylpipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nit

robenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): delta 1,18(d, 3H, B-CH3), 1,20(d, 3H, CH3CHOH), 1,50-1, 85(bs, 6H, pipéridine H), 3,05(d, 2H, CH20OH), 3,40(dd, 1H, C6-H), 3,45-3,90(bs, 3H, pipéridine H), 4,25(dd, 1H, C5-H), 4, 85(m, 1H, pyrrolidine C5-H).

Exemple 23

Préparation d'acide (lR, 5S,6S)-6-r (R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r (3S,5S)-5-(2-hydroxyéthylpipéridinyl-N-carbonyl)pvrr olidine-3vlthio]-1-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-

hydroxyéthylpipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-p-nitr

obenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,19(d, 3H, B-CH3), 1,22(d, 3H, CH3CHOH), 1,50-1, 85(bs, 8H, piperidine H et CH2CH2OH), 3,10(t, 2H, CH2OH), 3,35(dq, 1H, C1-H), 4,80(m, 1H,

pyrrolidine C5-H).

Exemple 24

Preparation d'acide (1R,5S,6S)-6-r(R)-l-hydroxyvéthyll]-

2-r(3S, 5S)-5-(3,3-diméthylpipéridinyl-N-carbonyl)pyrrol idine-3-ylthio]lméthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(3-

diméthylpipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitroben

zyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90(d, 6H, 2CH3), 1,20(d, 3H, B-CH3), 1,25(d, 3H, CH3CHOH), 1,35-1,65(bs, 5H, pipéridine H), 2,85(m, 1H, pyrrolidine C4-H), 3,33(dq, 1H, C1-H), 3,45(dd, 1H, C6-H), 4,20(dq, 1H, CH3CHOH), 4,25(dd, 1H,

C5H), 4,82(m, 1H, pyrrolidine C5-H).

Exemple 25

Préparation d'acide (1R,5S,6S)-6-F (R)-l-hydroxyvéthyl]-

2-F(3S,5S)-5-(3-méthylpipéridinvl-N-carbonyl)pyrrolidin e-3-ylthio]-lméthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(3- méthylpipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzy

loxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 0,90(d, 3H, -CH3), 1,20(d, 3H, B-CH3), 1,28(d, 3H, CH3CHOH), 1,50-1,85(bs, 5H, pipéridine H), 3,15(m, 1H, pyrrolidine C4- H), 3,35(dq, 1H, C1-H), 3,50(dd, 1H, C6-H), 3,95-4,15(bs, 4H, piperidine H),

4,25(dd, 1H, C5H), 4,85(m, 1H, pyrrolidine C5-H).

Exemple 26

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-r(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r(3S,5S)-5-(1,2,5,6-tétrahydropyridinyl-N-carbonyl)py rrolidine-3ylthio]-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-

(1,2,5,6-tétrahydropyridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-1-

p-nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,25(d, 3H, B-CH3), 1,35(d, 3H, CH3CHOH), 1,60-1, 78(bs, 2H, pipéridine H), 3,12(m, 1H,

pyrrolidine C4-H), 3,40(dq, 1H, C1-H), 3,55(dd, 1H, C6-

H), 4,28(dd, 1H, C5-H), 4,28(dd, 1H, C5H), 4,85(m, 1H,

pyrrolidine C5-H), 5,80-5,95(t, pipéridine CH=CH).

Exemple 27

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[(R)-l-hydroxyvéthyll-

2-r(3S,5S)-5-(2-hydroxyméthylpyrrolidinyl-N-carbonyl)py rrolidine-3ylthio]-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-

hydroxyméthylpyrrolidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,25(d, 3H, B-CH3), 1,33(d, 3H, CH3CHOH), 1,85-2, 15(bs, 4H, pipéridine H), 3,10(m, 3H, pyrrolidine C4-H et CH20H), 3,40(dq, 1H, C1-H), 3,50(dd, 1H, C6-H), 4,28(dd, 1H, C5-H), 4, 88(m, 1H,

pyrrolidine C5-H).

Exemple 28

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-r(R)-l-hydroxyéthyl] -

2-[(3S,5S)-5-(homopipéridinyl-N-carbonyl)pyrrolidine-3-

vlthio-l--méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-

(homopipéridinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyl

oxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,20(d, 3H, B-CH3), 1,25(d, 3H, CH3CHOH), 1, 55-1,80(bs, 8H, homopipéridine H), 3,10(m, 1H, pyrrolidine C4-H), 3, 34(dq, 1H, C1-H), 3,55(dd, 1H,

C6-H), 4,28(dd, 1H, C5-H), 4,85(m, 1H, pyrrolidine C5-

H).

Exemple 29

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-r(R)-l-hydroxyéthyl]-

2-r (3S,5S)-5-(thiazolyl-N-carbonyl)pyrrolidine-3-

vlthiol-l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-

(thiazolyl)carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbo

nyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,23(d, 3H, B-CH3), 1,30(d, 3H,

CH3CHOH), 2,08, 3,55(m, 1H, pyrr.H), 3,33(dq, 1H, Cl-

H), 3,38-3,55(bs, 5H), 3,98-4,10(bs, 2H, pyrr.H), 4,25-

4,31(m, 2H), 4,45(m, 1H, pyrr.H)

Exemple 30

Préparation d'acide (lR,5S, 6S)-6-r (R) -1-hvdroxyvéthyll] -

2- r (3S, 5S)-5-(2-hydroxyméthylthiazolyl-N-carbonyl)pyrro lidine-3 vlthio l -l-méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 3 et

le composé de thiol utilisé était la (2S,4S)-2-(2-

hydroxyméthylthiazolyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-

nitrobenzyloxycarbonyl pyrrolidine.

1H-RMN(D20): d 1,23(d, 3H, B-CH3), 1,30(d, 3H, CH3CHOH), 2, 08, 3,55(m, 1H, pyrr.H), 3,10-3,21(bs, 2H), 3,33(dq, 1H, C1-H), 3,38- 3,55(bs, 5H), 3,98-4,10(bs,

2H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H), 4,45(m, 1H, pyrr.H).

Exemple 31

Préparation d'acide (lR,5S,6S)-6-[ (R)-l-hydroxyéthyl]-2 - r (3S, 5S)-5((S-méthyl-thiazolyl-N-carbonylpyrrolidine) -3-ylthio l -1méthylcarbapénème-3-carboxylique La procédure a été réalisée selon l'exemple 2 en

utilisant le composé de thiol de l'exemple 30.

1H-RMN(D20): d 1,23(d, 3H, B-CH3), 1,30(d, 3H, CH3CHOH), 2,08, 3,55(m, 1H, pyrr.H), 3,10(s, 3H), 3,33(dq, 1H, C1-H), 3,38-3, 55(bs, 5H), 3,98-4,10(bs,

2H, pyrr.H), 4,25-4,31(m, 2H), 4,45(m, 1H, pyrr.H).

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème représentés par la formule générale suivante (I): IH |l

C -R2 (I

COOR dans laquelle (I), R1 désigne de l'hydrogène ou un anion; quand R1 est de l'hydrogène, R2 désigne un

groupe 2-hydroxyéthylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-

(R)-hydroxypropylamino, 2-(S)-hydroxypropylamino, 2-

(R) -hydroxybutylamino, 2-(S) -hydroxybutylamino, 4-

hydroxybutylamino, 1-hydroxyméthylpropyl-(R)-amino, 1-

hydroxyméthylpropyl-(S) -amino, 5-hydroxypentylamino, 1-

isopropyl-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, l-isopropyl-2-

hydroxyéthyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino, -(-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 1-(2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, 1-(2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 2-(1,3-

dihydroxypropyl)amino, 2,3-dihydroxypropylamino, N-(4-

hydroxypipéridino), N-(2-hydroxyméthylpipéridino), N-

(2-hydroxyéthylpipéridino), N-(3,3-diméthylpipéridino), N-(3méthylpipéridino), N-(1,2,5,6-tétrahydropyridinyle

), N- (2-hydroxyméthylpyrrolidino), N-homopipéridino, N-

thiazolyle, N-thiomorpholinyle ou N-(3-

formule générale suivante 1 ou un cation de N-(S-

alkylthiazolium) de formule générale suivante 2:

-N -R3 (

+ O

-N S -R-

(Dans les formules 1 et 2 précitées, R3 désigne un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur en C2-C4) 2. Dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration d'isomères optiques dudit noyau de

carbapénème est (1R, 5S, 6S, 8R).

3. Dérivés de 1-B-méthyl-2-thiol carbapénéme (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que la configuration d'isomères optiques des dérivés de thiols substitués en position C-2 du noyau de carbapénème est

(3S, 5S).

4. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème représentés par la formule générale suivante (I):

OH 0

H H il C-R2

S N H

C!0

COOR1

dans laquelle (I), R1 désigne de l'hydrogène ou un anion; quand R1 est de l'hydrogène, R2 désigne un

groupe 2-hydroxyéthylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-

(R)-hydroxypropylamino, 2-(S)-hydroxypropylamino, 2-

(R)-hydroxybutylamino, 2-(S)-hydroxybutylamino, 4-

hydroxybutylamino, 1-hydroxyméthylpropyl-(R)-amino, 1-

hydroxyméthylpropyl-(S)-amino, 5-hydroxypentylamino, 1-

isopropyl-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, 1-isopropyl-2-

hydroxyéthyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino, 1-(1-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 1-(2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(R)-amino, 1-(2-

méthylpropyl)-2-hydroxyéthyl-(S)-amino, 2-(1,3-

dihydroxypropyl)amino, 2,3-dihydroxypropylamino, N-(4-

hydroxypipéridino), N-(2-hydroxyméthylpipéridino),

N-(2-hydroxyéthylpipéridino), N-(3,3-

diméthylpipéridino), N-(3-méthylpipéridino), N-

(1,2,5,6-tétrahydropyridinyle), N-(2-

hydroxyméthylpyrrolidino), N-homopipéridino, N

thiazolyle, N-thiomorpholinyle ou N-(3-

formule générale suivante 1 ou un cation de N-(S-

alkylthiazolium) de formule générale suivante 2:

/---R+

-N S-R3

\ /

_ N \5 R3 O

(Dans les formules 1 et 2 précitées, R3 désigne un groupe méthyle ou un groupe alkyle inférieur en C2-C4) le procédé comportant les stades suivants: (1) on prépare le composé suivant (III) par réaction d'un composé (II) comme matière de départ avec du chlorophosphate de diphényle ou de l'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base, OH C[PO(OPh)2 OH or T 0 C2F6SOs x N b base COOP1 COOPl

À 0 ( I I) (III)

(Dans les formules (II) et (III) précitées, pl désigne

un groupe protecteur -COOH et X désigne un groupe -

OPO(OPh)2 ou -OSOOCF3) (2) on prépare un carbapénème protégé ayant la formule générale suivante (V) par réaction du composé (III) précité avec des dérivés de thiols ayant pour formule générale suivante (IV) en présence d'une base et, OH v 1/ hl2 COOP1 ( IV

OH

0 P

COOP1 (y) (Dans les formules précitées (IV) et (V), R2 a la même définition que dans la formule (I) et p2 désigne un

groupe protecteur d'amine).

groupe protecteur par injection d'hydrogène.

OH 0

0 -,,p COO P (y)

--'

H2 Pd/C OH! o

E)'

I S

ON 0 H

O COOH

(1)

- ( I)

5. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la revendication 4, caractérisé en ce que le groupe R2 du composé (V) obtenu au stade (2) est le groupe Nthiazolyle ou le groupe N-thiomorpholinyle, et le stade de formation du cation par réaction d'alkylation en position R2 est encore effectué avant ledit stade (3) pour éliminer le

groupe protecteur.

6. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la revendication , caractérisé en ce que le groupe alkyle ajouté en position R2 par alkylation est un groupe méthyle ou alkyle inférieur en C2-C4.

7. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la revendication 6, caractérisé en ce que on utilise du trifluorométhane sulfonate de méthyle ou de l'iodure de méthyle comme

agent d'alkylation dans la réaction d'alkylation.

8. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon l'une quelconque

des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que la

configuration d'isomères optiques dudit noyau de

carbapénème est (1R, 5S, 6S, 8R).

9. Procédé de préparation de dérivés de 1-B-

méthyl-2-thiol carbapénème (I) selon la revendication 8, caractérisé en ce que la configuration d'isomères optiques des dérivés de thiols substitués en position

C_2 du noyau de carbapénème est (3S, 5S).