NL9301877A - 1-Beta-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten. - Google Patents
1-Beta-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9301877A NL9301877A NL9301877A NL9301877A NL9301877A NL 9301877 A NL9301877 A NL 9301877A NL 9301877 A NL9301877 A NL 9301877A NL 9301877 A NL9301877 A NL 9301877A NL 9301877 A NL9301877 A NL 9301877A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- amino
- thiol
- carbapenem
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
1- B-methvl-2-thiol-carbapenem-derivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe l-f?>-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad.
In de formule 1 van het formuleblad betekent R1 waterstof of een anion; wanneer R1 waterstof is, betekent R2 2-hydroxyethylamino, 3“ hydroxypropylamino, 2-(R)-hydroxypropylamino, 2-(S)-hydroxypropylamino, 2- (R)-hydroxybutylamino, 2-(S)-hydroxybutylamino, 4-hydroxybutylamino, 1-hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-hydroxymethylpropyl-(S)-amino, 5" hydroxypentylamino, l-isopropyl-2-hydroxyethyl-(R)-amino, l-isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino, 1-(1-methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 1-(2-methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino, 1-(2-methylpropyl)-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 2-(1,3-dihydroxypropyl) amino, 2,3“dihydroxypropylamino, N-(4-hydroxypiperidino), N-(2-hydroxymethyl-piperidino), N-(2-hydroxyethylpiperidino), N-(3,3~dimethylpiperidino), N-(3-methylpiperidino), N-(1,2,5»6-tetrahydropyridinyl), N-(2-hydroxy-methylpyrrolidino), N-homopiperidino, N-thiazolyl, N-thiomorfolinyl of N-(3“hydroxymethylthiazolyl); en wanneer R1 een anion is, betekent R2 een N-(S-alkylthiomorfolinylium)-kation met de formule 2 van het formuleblad of een N-(S-alkylthiazolium)-kation met de formule 3 van het formuleblad. (In de formules 2 en 3 van het formuleblad betekent R3 methyl of een C2-Ci, kleine alkyl-groep).
De bekende verbinding tussen de carbapenem-antibiotica, welke een doel-verbinding van de onderhavige uitvinding is, is het antibioticum thienamycine, dat wordt geproduceerd door het incuberen van speciale Strentomvces-species en dat werkzaam is tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën. (Zie U.S. octrooischrift 3*950*357)· Maar het nadeel was dat deze verbinding werd ontleed door een enzym genaamd de-hydropeptidase-1 (DHP-1), zodat het effekt van deze verbinding afnam.
Om het bovengenoemde probleem op te lossen werd door Merck en Co., Ine. een werkwijze voorgesteld, waarbij een inhibitor van het DHP-l-en-zym, genaamd cilastatine, samen met een thienamycine wordt gebruikt (zie het Europese octrooischrift 48.301), maar er bestond nog steeds een probleem voor het toepassen van deze samenstelling van cilastatine en thienamycine.
Daarom hebben, met betrekking tot het hiervoor genoemde probleem, de uitvinders lang gestudeerd op het verschaffen van carbapenem-antibiotica die stabiel zijn tegen het DHP-l-enzym en hebben ze nieuwe l-£-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad, met een β-methyl-groep aan de carbapenem-ring, gesynthetiseerd. Tevens werd gevonden dat deze nieuwe verbinding zeer stabiel is tegen het DHP-l-enzym en zeer effektief is tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve micro-organismen en dat deze in het bijzonder een opmerkelijk effekt heeft op de Pseudomonas aeruginosa, die bekend staat als een ziektekiem met een sterke weerstand, en dat dit effekt voortkomt uit het effektieve afschermen van de carbapenem-ring door de β-methyl-groep in Ι-β-methyl-carba-penem-derivaten met de formule 1.
In de onderhavige uitvinding bezit de carbapenem-ring in Ι-β-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad 4 chirale koolstofatomen en het maximale aantal optische isomeer-configuraties die kunnen bestaan is 16 (=2^). Tussen deze optische iso-meer-configuraties bezit in het bijzonder de (IR,5S,6S,8R)-configuratie, die wordt voorgesteld door de formule 4 van het formuleblad, een superieure in vivo-aktiviteit.
Tevens vertonen in de l-fi-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding, thiol-derivaten die op de C-2-positie van de carbapenem-ring zijn gesubstitueerd volgens de omstandigheden optische isomerie en het maximale aantal isomeer-configuraties dat kan bestaan is 4 (=22). Tussen deze optische iomeer-configuraties toont in het bijzonder de (3S.5S)-configuratie, die wordt voorgesteld door de formule 5 van het formuleblad, een opmerkelijk effekt van in vivo-aktiviteit.
l-|5-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 volgens de onderhavige uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid aan de hand van de volgende reaktie-werkwijze: (1) een stap voor het bereiden van de verbinding met de formule 7 van het formuleblad door het laten reageren van een verbinding met de formule 6 van het formuleblad als uitgangsmateriaal met difenylchloorfos-faat of trifluormethaansulfonzuuranhydride bij aanwezigheid van een base volgens het reaktieschema van figuur 1 (in de bovengenoemde formules 6 en 7 van het formuleblad betekent P1 een -COOH-beschermende groep en betekent X -OPO(OPh)2 of -OSOOCF3), (2) een stap voor het bereiden van een beschermd carbapenem met de algemene formule 9 van het formuleblad door het laten reageren van de bovengenoemde verbinding met de formule 7 van het formuleblad met thiol-derivaten met de algemene formule 8 van het formuleblad bij aanwezigheid van een base volgens het reaktieschema van figuur 2 (in de bovengenoemde formules 8 en 9 van het formuleblad is R2 hetzelfde als in formule 1 van het formuleblad en betekent P2 een amine-beschermende groep) en (3) een stap voor het bereiden van de l-fS-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad door het achtereenvolgens toevoegen van een organisch oplosmiddel, fosfaat of 4-MOPS-bufferoplos-sing en een palladium-op-kool-katalysator aan het beschermde carbapenem met de formule 9 van het formuleblad en het verwijderen van de beschermende groep door het injekteren van waterstof volgens figuur 3·
In de werkwijze van de onderhavige uitvinding is de groep P1 een beschermende groep die in het algemeen wordt gebruikt voor het beschermen van -C00H en is deze bijvoorbeeld een p-nitrobenzyl- of allyl-groep. De groep P2 is een beschermende groep die wordt gebruikt voor het beschermen van een amine en is bijvoorbeeld een p-nitrobenzyloxycarbonyl-groep.
Tevens kan, in l-fJ-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 10 van het formuleblad volgens de onderhavige uitvinding, de verbinding waarin de R1-groep een anion is worden bereid door het vormen van een kation op de R2-positie van het beschermde carbapenem met de formule 9 van het formuleblad, die in stap (2) is verkregen door een alkylerings-reaktie, die wordt gevolgd door stap (3), waarin de beschermende groep wordt verwijderd. Zwitter-ionogene l-£-methyl-2-thiol-carbapenem-deriva-ten met de formule 1 van het formuleblad, waarin R2 N-(S-alkylthio-morfolinylium) is, kunnen bijvoorbeeld worden bereid aan de hand van het reaktiemechanisme van figuur k (in deze formule betekent R3 een methyl-groep of een C2-C4 klein alkyl-groep).
Zwitter-ionogene l-p-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 12 van het formuleblad, die zijn gesynthetiseerd volgens de hierboven genoemde werkwijze, zijn in het algemeen goed oplosbaar in water. De groep R2 die geschikt is voor het vormen van een kation door een alky leringsreaktie is een N-thiazolyl- of een N-thiomorfolinyl-groep. In de hierboven genoemde alkyleringsreaktie kunnen gebruikelijke alkylerings-middelen worden gebruikt en methyltrifluormethaansulfonaat en een alkyl-halogenide, zoals methyljodide, hebben bijvoorbeeld de voorkeur.
De onderhavige uitvinding zal nu verder worden beschreven aan de hand van de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Bereiding van p-nitrobenzvl(lR.lïS.6S)-2-rRS.5S)-5-(thiomorfolinvl-N-carbonyl)-l- (p-nitrobenzvloxvcarbonvl^pvrrolidin-^-vlthiol-6-Γ (R^-1-hvdroxve th vl 1-1-methvlc arb anenem- S - carboxvl aat
Een oplossing van (4R,5R»6S,8R)-p-nitrobenzyl-4-methyl-6-( 1-hydroxy-ethyl) -1-azabicyclo-(3·2.0)heptaan-3,7-dion-2-carboxylaat (2,0 g, 0,0055 mol) in acetonitril werd onder een atmosfeer van stikstof tot 0°C afgekoeld en met difenylchloorfosfaat (0,96 ml, 0,006 mol) in N,N-diiso-propylethylamine (0,82 ml, 0,006 mol) behandeld. Het aldus verkregen mengsel werd 30 minuten bij 5°C geroerd en tot -20°C gekoeld en vervolgens werden N,N-diisopropylethylamine (0,82 ml, 0,006 mol) en een thiol-verbinding (2,26 g, 0,0055 mol) toegevoegd. Dit reaktiemengsel werd 1 uur bij -20°C en daarna nog 30 minuten bij 0°C geroerd. Aan het reaktiemengsel werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd en de organische laag daarvan werd gewassen met 10# NaHC03 en zoutoplossing en boven watervrij MgSO* gedroogd. Het beoogde materiaal werd verkregen door verwijderen van het organische oplosmiddel en door scheiden over een silicagel-kolom.
1H-NMR (CDC13): 6 1,15 (d, 3H, P-CH3), 1,25 (d, 3H, CH3CHOH), 2,10, 2,80 (m, 1H, pyrr.H), 2,84-2,95 (bs, 4H), 3,35 (dd, 1H, C6-H), 3,40-3,53 (bs, 5H), 3.55 (m, 1H, pyrr.H), 4,15 (bs, 2H, pyrr.H), 4,18 (dd, 1H, C5-H), 4,25 (kwintet, 1H, CH3CHOH), 4,75 (·. 1H, pyrr.H), 5,25-5,40 (kwintet, 2H), 7,53 (d, 4H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Voorbeeld II
Bereiding van (lR.t!)S.6S)-6-r (R)-l-hvdroxvmethvn-2-r(RS.^SWW (S-methvlthiomorfolinvl) amino-N-carbonvl)pvrrolidin-R-ylthio~|-l-methvl-carbapenem-3-carbonzuur
Een oplossing van p-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5“(thio-morf olinyl-N-carbonyl) -1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl thio] -6-[ (R)-l-hydroxyethyl]-l-methylcarbapenem-3-carboxylaat (1,0 g, 0,0013 mol) in watervrij dichloormethaan (20 ml) werd volgens het reaktieschema van figuur 5 niet methyltrifluormethaansulfonaat (0,40 ml, 0,0013 mol) behandeld. De schuimachtige vaste verbinding werd verkregen door 2 uur roeren bij kamertemperatuur en verwijderen van het oplosmiddel. Aan deze vaste verbinding werden achtereenvolgens tetrahydrofuran (20 ml), zout-buffer-oplossing (pH=7) (20 ml) en palladium-op-kool-katalysator (1,0 g) toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd aan de waters tof-in jektor toegevoegd en 1 uur goed geschud. Het mengsel werd gefiltreerd met celite en het filtraat werd twee keer met ethylether gewassen. Het beoogde mate riaal werd verkregen door vriesdrogen van de waterlaag en scheiden over een kolom van Diaion HP-20 (handelsnaam van een ion-uitwisselingshars die wordt geproduceerd door Mitsubishi Chemical Industries Limited.).
‘H-NMR (D20): 6 1,22 (d, 3H, ¢-0¾). 1,26 (d, 3H, CH3CH0H), 2,10, 3,05 (m, 1H, pyrr.H), 3,08-3,11 (bs, 4h), 3.05 (β, 3H), 3,30 (dq, 1H, CrH), 3,35-3,55 (bs, 5H), 3,95-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,30 (m, 2H) 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld III
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-f (R)-l-hvdroxvethvn-2-r ns.SSÏ-S-f (2-hydroxyethvl) aminocarbonvl)pvrrolidin-3-vlthio'l-l-methvlcarhapenem-3-carbonzuur
Een oplossing van (4R,5R»6S,8R) -p-nitrobenzyl-4-methyl-6- (1-hydroxy-ethyl)-l-azabicyclo-(3.2.0)heptaan-3,7-dion-2-carboxylaat (2,0 g, 0,0055 mol) in acetonitril (20 ml) werd onder een atmosfeer van stikstof tot 0°C af gekoeld en met N,N-diisopropylethylamine (0,82 ml, 0,006 mol) en di-fenylchloorfosfaat (0,96 ml, 0,006 mol) behandeld. Het aldus verkregen mengsel werd 30 minuten bij 5°C geroerd en tot -20 °C af gekoeld en vervolgens werden N,N-diisopropylethylamine (0,82 ml, 0,006 mol) en (2S,4s)-2-(2-hydroxyethyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-pyrrolidine (2,26 g, 0,0055 mol) toegevoegd. Het reaktiemengsel werd 1 uur bij -20°C en daarna nog 30 minuten bij 0°C geroerd. Aan het reaktiemengsel werd 50 ml ethylacetaat toegevoegd en de organische laag werd gewassen met 10# NaHC03 en een zoutoplossing en boven watervrij MgSO/, gedroogd. Het materiaal werd verkregen door verwijderen van de organische laag van het mengsel en scheiden over een silicagel-kolom. Aan deze vaste verbinding werden achtereenvolgens tetrahydrofuran (20 ml), zout-buffer-oplossing (pH=7, 20 ml) en palladium-op-kool-katalysator (1,0 g) toegevoegd en dit mengsel werd aan een waters tof-in jektor toegevoegd en 1 uur goed geschud. Het reaktiemengsel werd met gebruik van celite gefiltreerd en twee keer met ethylether (20 ml) gewassen. Het beoogde materiaal werd verkregen door vriesdrogen van de waterlaag en scheiden over een kolom van Diaion HP-20.
^-NMR (D20): 6 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,28 (d, 3H, CH3CH0H), 2,02, 2,83 (m, 1H, pyrr.H), 3.30-3,48 (m, 5H, C0NHCH2. pyrr.H, C6-H en q-H), 3,63-3,70 (m, 3H, pyrr.H en CH-,ΟΗ). 3,97 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld IV
Bereiding_y§n_(lR.‘ÏS.6S)-6-r (RÏ-l-hvdroxvethvn-2-Γ Π- hydroxypropyl)aminocarbonyl)pyrrolidin-Vvlthio'l-l-methvlr;fiT>h«rwanftin-3- carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S) -2- (3 -hydroxypropyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): δ 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,22 (d, 3H, CH3CH0H), 2,05, 2,87 (m, 1H, pyrr.H), 3,29-3,46 (m, 5H, C0NHCH2, pyrr.H, C6-H en q-H), 3,61-3,70 (m, 3H, pyrr.H en CH20H), 3,97 (m, 1H, pyrr.H), 4,20-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CHOH), 4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld V
Bereiding van (lR.5S,6S)-6-r (R)-l-hvdroxvethvll-2-r^S (2- f R) -hydroxypropyl) aminocarbonyl) pyrrolidin-8-vl thiol -1-methvl rarhapenem-R-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (2- (R) -hydroxypropyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): δ 1,15-1,21 (dd, 6H, CH3 en β-0Η3), 1,26 (d, 3H, £H3CH0H), 2.05, 2,93 (m, 1H, pyrr.H), 3,20-3,48 (m, 5H, C0NHCH2, pyrr.H, C6-H en Cr H), 3,87 (m, 1H, pyrr.H), 3,91-4,08 (m, 2H, pyrr.H en CH0H), 4,18-4,28 (m, 2H, C5-H en CftjCHOH), 4,50 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld VI
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxvethvl1-2-rRS.5S )-5-((2- (S) -hydroxypropyl) aminocarbonyl) pyrrolidin-R-vlthio 1-1-methvlcarbapenem-Vcarbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (2- (S) -hydroxypropyl) aminocarbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): δ 1,17-1,23 (dd, 6H, CH3 en β-0Η3), 1,27 (d, 3H, CH3CHOH), 2.05, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3.20-3,51 (m, 5H, C0NHSH2, pyrr.H, C6-H en Cr H), 3.77 (m, 1H, pyrr.H), 3,91-4,10 (m, 2H, pyrr.H en CH0H), 4,18-4,28 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,50 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld VII
Be.rgifling_van_(lR.5S.6S)-6-f (R)-l-hvdroxvethyll-2-r f R) -hydroxybutyl) aminocarbonvl) pyrrolidin-Vvl thiol -1-methvl r.nrhnnenpm-^-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2-(2-(R)-hydroxybutyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrroiidine.
XH-NMR (D20): 6 1,15 (t, 3H, -CH3), 1,19 (d, 3«, β-ΟΗ3), 1,28 (d, 3H, SH3CHOH), 2,05, 2,90 (m, 1H, pyrr.H), 3,37-3,½ (m, 3H, £H2CH3 en Ca-H), 3.53-3,62 (m, 2H, pyrr.H en C6-H), 3,75 (m, 1H, pyrr.H), 3,94-4,08 (m, 2H, pyrr.H en CHOH), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,35 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld VIII
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-f (R)-l-hvdroxvethvl')-2-r (2- (S) -hydroxybutyl) aminocarbonyl)pyrrolidin-R-vlthio'l-l-methvlr.nT»hapenem-a-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was , (2S,4S)-2-(2-(S)-hydroxybutyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
'H-NMR (D20): δ 1,15 (t, 3H, -CH3), 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,29 (d, 3H, CH3CHOH), 2,05, 2,93 (m, 1H, pyrr.H), 3,38-3,54 (m, 3H, £H2CH3 en Ci-H), 3.57-3,68 (m, 2H, pyrr.H en C6-H), 3,75 (m, 1H, pyrr.H), 3,94.4,10 (m, 2H, pyrr.H en SSOH), 4,22-4,35 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld IX
Bereiding van (lR.5S..6S)-6-r(R)-l-hvdroxyethvn-2-r(RS.5S)-H-( f4- hvdroxvbutvl) aminocarbonvl) Pvrrolidin-R-vl thiol-l-methvlcarbapenem-R-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (4-hydroxybutyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): δ 1,19 (cl, 3H, &-CH3), 1,24 (d, 3H, SH3CHOH), 1,51-1,62 (bs, 4η, CH2CH2CH20H), 2,05, 2,93 (n, 1H, pyrr.H), 3.18-3,50 (m, 5H, CONHCIfc, pyrr.H, C6-H en q-H), 3,55 (bs, 2H, CH2_CH20H). 3.77 (m, 1H, pyrr.H), 4,05 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH^OH), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld X
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hvdroxvethvl]-2-r(3S.5S)-5-((1-hvdroxvmethvDpropvl- (R) -aminocarbonvl^pvrrolidin-λ-νΐthiol-1-methyl-carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (1-hydroxymethyl) propyl- (R)-aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): ö 0,90-0,99 (t, 3H, CH3), 1,19 (d, 3H, p-CH3), 1,29 (d, 3H, CH3CH0H), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, C0NHCH, pyrr.H, C6-H en CrH), 3,73"3.95 (m, 4H, pyrr.H en CH20H), 4,08 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XI
Bereiding van flR,qS.6S)-6-r(RW-hvdroxvethvn-2-Γf3S.5Si-5-((1-hvdroxvmethvDpropvl- (S) -aminocarbonvl)pvrrolidin-3-vl·thiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (1-hydroxymethyl) propyl- (S) -aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): δ 0,90-0,98 (t, 3H, CH3), 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,29 (d, 3H, ÊH3CHOH), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (a, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4H, C0NHCH, pyrr.H, C6-H en CrH), 3,73"3.95 (m, 4H, pyrr.H en CH20H), 4,08 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en C^CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XII
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hvdroxyethyl~1-2-f(5-hvdroxvpentvl) aminocarbonvl)pvrrolidin-^-vlthio1-l-methvlcarbapenem-^-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (5-hydroxypentyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): ó 1,19 (d, 3«, p-CH3), 1,25 (d, 3H, CH3CHOH), 1,52-1,73 (m. 6η, 3CH2), 2,02, 2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,21-3,48 (n, 5H, C0NH£H2, pyrr.H, C6-H en Cj-H), 3,58 (be, 2H, CH2CH20H), 3,80 (m, 1H, pyrr.H), 4,08 (m, 1H, pyrr.H), 4,25 (m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XIII
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxvethyl~l-2-r)-5-((1-isopropyl-2-hydroxyethvl)-(R) -aminocarbonyl)pvrrolidin-3-yl thiol-1-methylcarbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2- (l-isopropyl-2-hydroxyethyl)-(R) -aminocarbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): 6 0,90-0,98 (m, 6H, 2CH3), 1,19 (d, 3H, p-CH3), 1,29 (d, 3H, CH3CH0H), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, pyrr.H), 3,30-3.68 (m, 4H, C0NHSH, pyrr.H, C6-H en C^H), 3,73-3,95 (m, 4h, pyrr.H en £H20H), 4,08 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3SHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XIV
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxyethvll-2-r(3R-5S)-E;-((l-isopropyl-2-hvdroxyethyl)-(S) -aminocarbonvl )pvrrolidin-5-vl thiol-1-methvlcarbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S.4S)-2-(l-isopropyl-2-hydroxyethyl)-(S)-aminocarbonyl)-4-mereapto-1-p-ni trobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): δ 0,90-0,98 (m, 6H, 2CH3), 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,29 (d, 3H, CH3CH0H), 1,90 (m, 1H, CH), 2,08, 2,99 (m, 1H, pyrr.H), 3,30-3,68 (m, 4h, C0NHCH, pyrr.H, C6-H en Ci-H), 3,73-3,95 (m, 4H, pyrr.H en CH20H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XV
Bereiding van (lR.5S.6S)-6~r(R)-l-hydroxvethyll-2-r(33.55)-5-((6-hydroxyhexvl) aminocarbonyl) pyrrolidin-3-vlthiol-l-methvlcarbaoenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (6-hydroxypropyl) aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
XH-NMR (D20): δ 1,18 (d, 3H, B-CH3), 1,24 (d, 3H, CH3CH0H), 1,52-1,80 (m, 8η, 4CH2), 2,05, 2,90 (m, 1H, pyrr.H), 3,20-3,51 (m, 5H, C0NH£H2, pyrr.H, C6-H en Cj-H), 3,55 (bs, 2H, CH2CH20H), 3,81 (m, 1H, pyrr.H), 4,05 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CH3CHOH), 4,45 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XVI
Bereiding_van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxyethyll-2-f isobutyl-2-hydroxyethyl)-(R)-aminocarbonvl)pvrrolidin-Vvlthio'l-l-methvl- carbapenem-3-carbonzmir
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S) -2- (l-isobutyl-2-hydroxyethyl)aminocarbonyl-4-mercapto-l-p-ni tr obenzyloxy carbonylpy rrolidine.
1H-NMR (D20): Ö 0,85-0,96 (m, 6H,2CH3),1,19-1,63(bs,9H),2,02,2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3.35"3,50 (m, 2H),3,56-3,67(dd, 1H,C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,CHC20H),4,25-4,31(m, 2H, C5-H en CH3CHOH), 4,60 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XVII
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxyethvl1-2-r(3S.RS)-R-M-(?-methylpropyl) -2-hydroxyethyl) - (R) -aminocarbonvl)pvrrolidin-3-v1 tbi ol-l-methvlcarbapenem-Vcarbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2-(l-isobutyl-2-hydroxyethyl-(R)-aminocarbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): ö 0,85-0,96 (m, 6H,2CH3),1,19-1,63(bs,9H),2,02,2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,35“3,50 (m, 2H),3,56-3,67(dd, 1H,C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,CHCH20H),4,25-4,31(m, 2H, C5-H en CH3£H0H), 4,62 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XVIII
Bereiding, van (!R.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxyethvl1-2-rHS.ciSl-q-M-(?-methylpropyl) -2-hydroxvethyl) - (S) -aminocarbonvl)pvrrolid-in-3-vlthiol-l- methvlcarbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S) -2-(l-isobutyl-2-hydroxyethyl-(S)-aminocarbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): Ó 0,85-0,96 (m, 6H,2CH3),1,19-1,63(bs,9H),2,02,2,89 (m, 1H, pyrr.H), 3,35“3,50 (m, 2H),3,56-3,67(dd, 1H,C6-H), 3,70-3,85 (m, 1H, pyrr.H), 3,95-4,10 (bs, 2H,CHCH20H),4,25-4,31(m, 2H, C5-H en CH3CH0H), 4,62 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XIX
Bereiding van (1R.5S. 6S)-6-f (R)-l-hvdroxvethvn-2-r (^5.55)-5-(2-(1. 3-dihvdroxypropvl) aminocarbonyl)pvrrolidin-λ-vlthiol-1-methvl-carbanenem-^-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2-(di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): 6 1,22 (d, 3H, β-0Η3), 1,33 (d, 3H, CH3CH0H), 2,10, 2,99 (m, 1H, pyrr.H), 3,35-3,58 (m, 2H, C6-H en CrH), 3.63-3,88 (m, 6H, pyrr.H en CH20H), 4,09 (m, 1H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H, C5-H en CHjCHOH), 4,55 (t, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XX
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r (R)-l-hvdroxvethvl~l-2-r (RS.5S)-5-(2.R-dihvdroxypropyl) aminocarbonyl ^yrrolidin-R-vlthiol-l-methylcarhapenem-R-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (di- (2,3- (hydroxy) propyl) aminocarbonyl) -4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): 6 1,22 (d, 3H, β-0Η3), 1,30 (d, 3H, CH3CHOH), 1,40-1,71 (bs, 2H, piperidine H), 1,90-2,10 (bs, 3H, piperidine H en pyrrolidine C^-H), 3,15 (m, 1H, pyrrolidine CrH), 3,30 (dq, 1H, CrH), 3,35~3,55 (bs, 5H, piperidine H en C6-H), 3,95-4,15 (bs, 2H, pyrrolidine C2-H), 4,25-4,30 (m, 2H, C5-H en CH3CHOH), 4,85 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXI
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hvdroxvethyn-2-r(5S.5S)-5-(4-hydroxypiperidinyl-N-carbonyl)pvrrolidin-3-vlthiol-l-methvlcarbapenem-5-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4$) -2- (4-hydroxypiperidinyl-N-carbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): ö 1,18 (d, 3H, β-0Η3), 1,20 (d, 3H, CH3CH0H), 1,50-1,85 (bs, 5H, piperidine H), 3.40 (dd, 1H, C^-H), 3,45“3,90 (bs, 3H, piperidine H), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (dj, 1H, pyrrolidine Cg-H).
Voorbeeld XXII
Bereiding van (lR.qS.óSÏ-ó-f (R)-l-hvdroxyethyn-2-r hydroxymethylpiperidinyl-N-carbonyl)pvrrolidin-^-vlthio1 -1 -mef-.hvl -carbapenem-^-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S) -2- (2 -hydroxyme thy lp iper idiny 1-N-c arbony 1) -4- mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
Hl-NMR (D20): 6 1,18 (d, 3H, 0-0¾), 1,20 (d, 3«, CH3CH0H), 1,50-1,85 (bs, 6H, piperidine H), 3,05 (d, 2H, CH20H), 3,40 (dd, 1H, C6-H), 3,45-3,90 (bs, 3H, piperidine H), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXIII
Bereiding_van (!R.5S.6S)-6-r (R)-l-hvdroxyethyl1-2-r (33,^-5-(2- hydroxyethylpiperidinyl-N-carbonyl^pvrrolidin-^-vlthiol-l-methvl- carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol -verbinding was (2S ,4S) -2- (2-hydroxyethylpiperidinyl-N-carbonyl) -4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
XH-NMR (D20): 6 1,19 (d, 3H, β-0Η3), 1,22 (d, 3H, CH3CH0H), 1,50-1,85 (bs, 8H, piperidine H en CH2CH20H), 3,10 (t, 2H, CH20H), 3,35 (dq, 1H, CrH), 4,80 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXIV
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-f (R) -l-hydroxyethyll-2-Γ (3S,5S)-5-(3.3-dimethylpiperidinyl-N-carbonyl)pvrrolidin-3-ylthio~l-l-methvloarhapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2-(3-dimethylpiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): ö 0,90 (d, 6H, 2CH3), 1,20 (d, 3H, β-0Η3), 1,25 (d, 3H, CH3CH0H), 1,35“1,65 (bs, 5H, piperidine H), 2,85 (m, 1H, pyrrolidine C4-H), 3.33 (dq, 1H, Cj-H), 3.45 (dd, 1H, C6-H), 4,20 (dq, 1H, CH3CH0H), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,82 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXV
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-l~(R)-l-hydroxyethyn-2-r(3S.5S)-5-(3-methylpiperidinyl-N-carbonvl)pvrrolidin-^-vl thiol-l-methvlcarbapenem-λ-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (28,½) -2- (3-methylpiperidinyl-N-carbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): δ 0,90 (d, 3H, -CH3), 1,20 (d, 3H, β-0Η3), 1,28 (d, 3H, SH3CH0H), 1,50-1,85 (bs, 5H, piperidine Η), 3,15 (o* 1H, pyrrolidine C4-H), 3,35 (dq, 1H, Ci-H), 3,50 (dd, 1H, C6-H), 3,95-4,15 (bs, 4H, piperidine H), 4,25 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXVI
Bereiding van (!R.tïS.6S)-6-r(R^-l-hvdroxvethvl1-2-rf^S.i:iS^-cS-(1.2.5.6-tetrahvdroDvridinvl-N-carbonvl)pvrrolidin-^-vlthio1-l-methvl-carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S) -2- (1,2,5,6-tetrahydropyridinyl-N-carbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): ö 1,25 (d, 3H, β-0Η3), 1,35 (d, 3«, CH3CHOH), 1,60-1,78 (bs, 2H, piperidine H), 3,12 (m, 1H, pyrrolidine C4-H), 3,40 (dq, 1H, 0χ-Η), 3,55 (dd, 1H, C6-H), 4,28 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (m, 1H, pyrrolidine C5-H), 5,80-5,95 (t, piperidine CH=CH).
Voorbeeld XXVII
Bereiding van (lR.5S.6S)-6-r(R)-l-hydroxvethyll-2-r(3S.5S)-5-(2-hvdroxvmethvlpvrrolidinvl-N-carbonvl)pvrrolidin-^-vl thiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (2-hydroxymethylpyrrolidiny 1-N-carbonyl) -4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (D20): δ 1,25 (d, 3H, β-0Η3), 1,33 (d, 3H, £H3CH0H), 1,85-2,15 (bs, 4H, piperidine H), 3,10 (m, 3H, pyrrolidine C4-H en CH20H), 3,40 (dq, 1H, Οχ-Η), 3,50 (dd, 1H, C6-H), 4,28 (dd, 1H, C5-H), 4,88 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXVIII
Bereiding van (lR.5S.6S^-6-r-l-hvdroxvethvll-2-Γ(3S.5S)-5-(homo^ pjperidinvl-N-carbonvl) pvrrolidin-λ-νΐ thiol-1-me thvlcarbapenem-^-carbon-zuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4s)-2-(homopiperidinyl-N-carbonyl)-4-mercapto-l-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
4I-NMR (D20): 6 1,20 (d, 3H, β-0Η3), 1,25 (d, 3H, CH3CHOH), 1,55-1,80 (bs, 8H, homopiperidine H), 3.10 (m, 1H, pyrrolidine C4-H), 3,34 (dq, 1H, Cj-H), 3,55 (dd, 1H, C6-H), 4,28 (dd, 1H, C5-H), 4,85 (m, 1H, pyrrolidine C5-H).
Voorbeeld XXIX
Bereiding van (lR.giS.6S)-6-r(R)-l-hydroxyethyl'l-2-r(RS.5S)-5-(thiazolvl-N-carbonvl^pvrrolidin-3-vlthiol-l-methylcarbapenem-3-carbon-zuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S,4S)-2-(thiazolyl)carbonyl-4-mercapto-l-p-nitrobenzyl-oxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): 6 1,23 (d, 3H, β-0Η3), 1,30 (d, 3H, CH3CHOH), 2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,33 (dq, 1H, CrH), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (n, 1H. pyrr.H).
Voorbeeld XXX
Bereiding van (!R.[)S.6S)-6-r(R)-l-hydroxvethvn-2-r(^S.qs)-|:>-r2- hvdroxvmethvlthiazolyl-N-carbonvl)pyrrolidin-R-vlthiol-1-methvl-carbapenem-3-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld III werd toegepast en de gebruikte thiol-verbinding was (2S, 4S) -2- (2-hydroxymethyl thiazolyl-N-carbonyl-4-mercapto-1-p-nitrobenzyloxycarbonylpyrrolidine.
1H-NMR (D20): 6 1,23 (d, 3H, β-0Η3), 1,30 (d, 3«, CH3CHOH), 2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,10-3,21 (bs, 2H), 3,33 (dq, 1H, Ci-H), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Voorbeeld XXXI
Bereiding van (!R,5S.6S)-6-f(R)-l-hydroxvethyl]-2-r(3S.RS)-5-((S- methvlthiazolvl-N-carbonvlpvrrolidin) -3-vlthiol-1-methvlcarbaoenem-^-carbonzuur
De werkwijze van voorbeeld II werd toegepast, waarbij de thiol-ver-binding van voorbeeld XXX werd gebruikt.
^-NMR (D20): δ 1,23 (d, 3H, β-0Η3), 1,30 (d, 3H, CH3CH0H), 2,08, 3,55 (m, 1H, pyrr.H), 3,10 (s, 3H), 3.33 (dq, 1H, CrH), 3,38-3,55 (bs, 5H), 3,98-4,10 (bs, 2H, pyrr.H), 4,25-4,31 (m, 2H), 4,45 (m, 1H, pyrr.H).
Claims (9)
1. l-|S-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat R1 waterstof of een anion betekent; wanneer R1 waterstof is, betekent R2 2-hydroxyethylamino,3"hydroxypropylamino,2- (R) -hydroxypropylamino, 2- (S) -hydroxypropylamino, 2-(R)-hydroxybutylamino, 2-(S)-hydroxybutylamino, 4-hydroxybutylamino, 1-hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-hydroxymethylpropyl-(S)-amino, 5" hydroxypentylamino, l-isopropyl-2-hydroxyethyl-(R)-amino, l-isopropyl-2-hydroxyethyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino,1-{1-methylpropyl)-2- hydroxyethyl- (S) -amino, 1- (2-methylpropyl) -2-hydroxyethyl- (R) -amino,1- (2-methylpropyl) - 2-hydroxyethyl- (S) - amino,2-(1,3-dihydroxypropyl) amino, 2,3-dihydroxypropylamino, N-(4-hydroxypiperidino), N-(2-hydroxymethyl-piperidino), N-(2-hydroxyethylpiperidino), N-(3,3-dimethylpiperidino), N-(3-methylpiperidino), N-(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl),N-(2-hydroxy- methylpyrrolidino), N-homopiperidino, N-thiazolyl, N-thiomorfolinyl of N-(3-hydroxymethylthiazolyl); wanneer R1 een anion is, betekent R2 een N-(S-alkylthiomorfolinylium)-kation met de formule 2 van het formuleblad of een N-(S-alkylthiazolium)-kation met de formule 3 van het formuleblad (in de formules 2 en 3 van het formuleblad betekent R3 methyl of een C2-C4 klein alkyl-groep).
2. l-p-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de optische isomeer-configuratie van de carbapenem-ring (1R,5S,6S,8R) is.
3. l-p-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de optische isomeer-configuratie van de thiol-derivaten die op de C-2-positie aan de carbapenem-ring zijn gesubstitueerd (3S.5S) is.
4. Werkwijze voor de bereiding van l-p-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad, waarbij R1 waterstof of een anion betekent; wanneer R1 waterstof is, betekent R2 2-hydroxyethylamino, 3“ hydroxypropylamino,2- (R) -hydroxypropylamino,2-(S)-hydroxypropylamino, 2-(R)-hydroxybutylamino, 2-(S)-hydroxybutylamino, 4-hydroxybutylamino, 1-hydroxymethylpropyl-(R)-amino, 1-hydroxymethylpropyl-(S)-amino,5" hydroxypentylamino, l-isopropyl-2-hydroxyethyl-(R)-amino, l-isopropyl-2- hydroxyethyl-(S)-amino, 6-hydroxyhexylamino,1-(1-methylpropyl)-2- hydroxyethyl-(S)-amino, 1- (2-methylpopyl)-2-hydroxyethyl-(R)-amino,1- (2-methylpropyl) -2-hydroxyethyl- (S) -amino,2-(1,3-dihydroxypropyl) amino, 2,3~dihydroxypropylamino, N-(4-hydroxypiperidino),N-(2-hydroxymethyl- piperidino), N-(2-hydroxyethylpiperidino), N-(3,3“dimethylpiperidino), N-(3-methylpiperidino), N-(l,2,5.6-tetrahydropyridinyl), N-(2-hydroxy-methylpyrrolidino), N-homopiperidino, N-thiazolyl, N-thiomorfolinyl of N-(3-hydroxymethylthiazolyl); wanneer R1 een anion is, betekent R2 een N-(S-alkylthiomorfolinylium)-kation met de formule 2 van het formuleblad of een N-(S-alkylthiazolium)-kation met de formule 3 van het formuleblad (in de formules 2 en 3 van het formuleblad betekent R3 methyl of een C2-Ci, klein alkyl-groep), met het kenmerk, dat deze bestaat uit (1) een stap voor het bereiden van de verbinding met de formule 7 van het formuleblad door het laten reageren van een verbinding met de formule 6 van het formuleblad als uitgangsmateriaal met difenylchloorfos-faat of trifluormethaansulfonzuuranhydride bij aanwezigheid van een base volgens het reaktieschema van figuur 1 (in de bovengenoemde formules 6 en 7 van het formuleblad betekent P1 een -COOH-beschermende groep en betekent X -0P0(0Ph)2 of -OSOOCF3), (2) een stap voor het bereiden van een beschermd carbapenem met de algemene formule 9 van het formuleblad door het laten reageren van de bovengenoemde verbinding met de formule 7 van het formuleblad met thiol-derivaten met de algemene formule 8 van het formuleblad bij aanwezigheid van een base volgens het reaktieschema van figuur 2 (in de bovengenoemde formules 8 en 9 van het formuleblad is R2 hetzelfde als in formule 1 van het formuleblad en betekent P2 een amine-beschermende groep) en (3) een stap voor het verwijderen van de beschermende groep door het achtereenvolgens toevoegen van een organisch oplosmiddel, fosfaat of 4-MOPS-bufferoplossing en een palladium-op-kool-katalysator aan het beschermde carbapenem met de formule 9 van het formuleblad en het injek-teren van waterstof volgens figuur 3·
5. Werkwijze voor de bereiding van 1-β-methy1-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 10 van het formuleblad volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de groep R2 van de verbinding met de formule 9 van het formuleblad, die is verkregen uit stap (2), een N-thiazolyl- of een N-thiomorfolinyl-groep is en dat de stap van het vormen van een kation op de R2-positie door een alkyleringsreaktie plaatsvindt vóór stap (3) van het verwijderen van de beschermende groep.
6. Werkwijze voor de bereiding van l^-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad volgens conclusie 5. met het kenmerk, dat de alkyl-groep die is toegevoegd op de R2-positie door de alkylering een methyl-groep of een C2-C4 klein alkyl-groep is.
7· Werkwijze voor de bereiding van l-£-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad volgens conclusie 6, met het kenmerk. dat methyltrifluormethaansulfonaat of methyl jodide wordt gebruikt als alkyleringsmiddel in de alkyleringsreaktie.
8. Werkwijze voor de bereiding van l^-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad volgens een van de conclusies k tot en met 7. met het kenmerk, dat de optische isomeer-configura-tie van de carbapenem-ring (1R,5S,6s,8r) is.
9. Werkwijze voor de bereiding van l-£-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten met de formule 1 van het formuleblad volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de optische isomeer-configuratie van de thiol-derivaten die op de C-2-positie aan de carbapenem-ring zijn gesubstitueerd (3S.5S) is.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR930010878 | 1993-06-15 | ||
| KR930010878 | 1993-06-15 | ||
| US15547793 | 1993-11-19 | ||
| US08/155,477 US5463046A (en) | 1993-06-15 | 1993-11-19 | 1-β-methyl-2-thiolic carbapenem derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9301877A true NL9301877A (nl) | 1995-01-02 |
Family
ID=26629717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9301877A NL9301877A (nl) | 1993-06-15 | 1993-11-01 | 1-Beta-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5463046A (nl) |
| JP (1) | JP2531489B2 (nl) |
| KR (1) | KR950000700A (nl) |
| CN (1) | CN1100100A (nl) |
| AU (1) | AU4912393A (nl) |
| BR (1) | BR9400695A (nl) |
| CA (1) | CA2102003A1 (nl) |
| DE (1) | DE4335984A1 (nl) |
| ES (1) | ES2070790B1 (nl) |
| FR (1) | FR2706460A1 (nl) |
| GB (1) | GB2279073A (nl) |
| IT (1) | IT1270183B (nl) |
| NL (1) | NL9301877A (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2099817A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| EP0882728B1 (en) * | 1995-12-21 | 2002-09-04 | Sankyo Company Limited | 1-methylcarbapenem derivatives |
| KR100309703B1 (ko) * | 1999-01-18 | 2001-10-29 | 박호군 | 이중고리 티올 유도체, 이를 치환기로 갖는 1-β-메틸-카바페넴 유도체, 및 그들의 제조방법 |
| CN101260108B (zh) * | 2007-03-11 | 2010-06-02 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物 |
| WO2017132321A1 (en) | 2016-01-29 | 2017-08-03 | The Johns Hopkins University | Novel inhibitors of bacterial growth |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| EP0243686B1 (en) * | 1986-03-27 | 1992-07-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production |
| DE3784147T2 (de) * | 1986-11-24 | 1993-06-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carbonsaeure-derivate. |
| IE66711B1 (en) * | 1988-04-01 | 1996-01-24 | Sankyo Co | 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics |
| CA2022382A1 (en) * | 1989-08-02 | 1991-02-03 | Susumu Nakagawa | Piperidylthiocarbapenem derivatives |
| US5227376A (en) * | 1990-02-14 | 1993-07-13 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | β-lactam compounds and their production |
| CA2036163C (en) * | 1990-02-14 | 2001-06-19 | Makoto Sunagawa | Novel beta-lactam compounds and their production |
| IE910606A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | Sankyo Co | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their¹preparation and their use |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2070305A1 (en) * | 1991-06-04 | 1992-12-05 | Isao Kawamoto | 1-methylcarbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
-
1993
- 1993-10-19 AU AU49123/93A patent/AU4912393A/en not_active Abandoned
- 1993-10-21 DE DE4335984A patent/DE4335984A1/de not_active Withdrawn
- 1993-10-29 CA CA002102003A patent/CA2102003A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-01 NL NL9301877A patent/NL9301877A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-11-05 JP JP5277191A patent/JP2531489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 US US08/155,477 patent/US5463046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 FR FR9315186A patent/FR2706460A1/fr active Pending
- 1993-12-20 ES ES09302627A patent/ES2070790B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-28 CN CN94101093A patent/CN1100100A/zh active Pending
- 1994-02-25 BR BR9400695A patent/BR9400695A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-20 KR KR1019940011046A patent/KR950000700A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-06-08 IT ITMI941191A patent/IT1270183B/it active IP Right Grant
- 1994-06-14 GB GB9411844A patent/GB2279073A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2070790B1 (es) | 1996-03-16 |
| ITMI941191A0 (it) | 1994-06-08 |
| JP2531489B2 (ja) | 1996-09-04 |
| DE4335984A1 (de) | 1994-12-22 |
| CA2102003A1 (en) | 1994-12-16 |
| US5463046A (en) | 1995-10-31 |
| AU4912393A (en) | 1994-12-22 |
| CN1100100A (zh) | 1995-03-15 |
| JPH06345766A (ja) | 1994-12-20 |
| KR950000700A (ko) | 1995-01-03 |
| GB9411844D0 (en) | 1994-08-03 |
| ES2070790A1 (es) | 1995-06-01 |
| BR9400695A (pt) | 1995-01-10 |
| GB2279073A (en) | 1994-12-21 |
| ITMI941191A1 (it) | 1995-12-08 |
| IT1270183B (it) | 1997-04-29 |
| FR2706460A1 (fr) | 1994-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0924210B1 (en) | 2-(1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives | |
| FI83419C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara 1,2,6-substituerad karbapen-2-em-3-karboxylsyra. | |
| EP0337637B1 (en) | 2-(Heterocyclylthio)carbapenem derivatives their preparation and their use as antibiotics | |
| HU201762B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4536335A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| NL9301877A (nl) | 1-Beta-methyl-2-thiol-carbapenem-derivaten. | |
| CA1254562A (en) | Carbapenem compounds, their preparation and use | |
| Kawamoto et al. | Synthesis and structure-activity relationships of novel parenteral carbapenems, CS-023 (R-115685) and related compounds containing an amidine moiety | |
| EP0560613B1 (en) | Antimicrobial carbapenem derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
| GB2159818A (en) | Carbapenem intermediates | |
| EP1340756B1 (en) | Novel beta-lactam compounds and process for producing the same | |
| US4771046A (en) | Carbapenem derivatives | |
| IE910978A1 (en) | 2-(substituted pyrrolidinylthio)carbapenem derivatives | |
| GB2124625A (en) | Fluoralkylated carbapenem derivatives | |
| JP3199300B2 (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体 | |
| US4820815A (en) | Azetidinone N-phosphonomethyl esters | |
| US4720491A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
| SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
| Lee et al. | Studies on the synthesis and structure-activity relationships of 2-(2-functionalized pyrrolidin-4-ylthio)-1β-methylcarbapenems | |
| CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
| CH686516A5 (de) | 1-Beta-Methyl-2-thiolin-carbapenem-derivate. | |
| JPH10168081A (ja) | １−メチルカルバペネム誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |