KR950000700A - 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents

1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카바페넴 고리에 β-메틸기를 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I) 및 그 제조방법에 관한 것으로서,
상기 화합물은 β-메틸기가 구조적으로 카바페넴 고리를 효과적으로 가려주기 때문에 DHP-1 효소에 매우 안정하고, 그람-양성균과 그람-음성균에 모두 광범위한 효과를 나타내며, 특히 병원 감염균으로 강한 내성을 가지고 있는 것으로 알려진 프소이도모나스 아에루기노사 균주에 탁월한 효과를 갖는 것이다.

Description

1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체 및 그 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (9)

  1. 아래 일반식(I)을 갖는 1-β-메틸-2- 티올계 카바페넴 유도체 :
    여기서, R1은 수소 또는 음이온이며 ; R1이 수소이면, R2는 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-(R)-히드록시프로필아미노, 2-(S)-히드록시프로필아미노, 2-(R)-히드록시부틸아미노, 2-(S)-히드록시부틸아미노, 4-히드록시부틸아미노, 1-히드록시메틸프로필-(R)-아미노, 1-히드록시메틸프로필-2-(S)-아미노, 5-히드록시펜틸아미노, 1-이소프로필-2-히드록시에틸-(R)-아미노, 1-이소프로필-2-히드록시에틸-(S)아미노,6-히드록시헥실아미노, 1-(1-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(S)-아미노, 1-(2-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(R)-아미노, 1-(2-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(S)-아미노,2-(1,3-디히드록시프로필)아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, N-(4-히드록시피페리디노), N-(2-히드록시메틸피페리디노), N-(2-히드록시에틸피페리디노), N-(3,3-디메틸피페리디노), N-(3-메틸피페리디노), N-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐), N-(2-히드록시메틸피롤리디노), N-호모피페리디노, N-티아졸리디닐, N-티오모포리닐 또는 N-(5-히드록시메틸티아졸리디닐)이고 ; R1이 음이온이면, R2는 하기 일반식 ①의 N-(S-알킬티오모포리닐리움) 또는 하기 일반식 ②의 N-(S-알킬티아졸리디움) 양이온임.
    (위 식 ① 및 ②에서, R3는 메틸 또는 탄소수 2-4의 저급알킬기임)
  2. 제1항에 있어서, 상기 카바페넴 고리가 (1R,5S,6S,8R)의 광학이성질체 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I).
  3. 제2항에 있어서, 카바페넴 고리의 2위치에 치환되는 티올유도체가 (3S,5S)의 광학이성질체 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I).
  4. 아래 일반식(I)을 갖는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체의 제조방법에 있어서,
    여기서, R1은 수소 또는 음이온이며 ; R1이 수소이면, R2는 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-(R)-히드록시프로필아미노, 2-(S)-히드록시프로필아미노, 2-(R)-히드록시부틸아미노, 2-(S)-히드록시부틸아미노, 4-히드록시부틸아미노, 1-히드록시메틸프로필-(R)-아미노, 1-히드록시메틸프로필-(S)-아미노, 5-히드록시펜틸아미노, 1-이소프로필-2-히드록시에틸-(R)-아미노, 1-이소프로필-2-히드록시에틸-(S)-아미노, 6-히드록시헥실아미노, 1-(1-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(S)-아미노, 1-(2-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(R)-아미노, 1-(2-메틸프로필)-2-히드록시에틸-(S)-아미노, 2-(1,3-디히드록시프로필)아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, N-(4-히드록시피페리디노), N-(2-히드록시메틸피페리디노), N-(2-히드록시에틸피페리디노), N-(3,3-디메틸피페리디노), N-(3-메틸피페리디노), N-(1,2,5,6-테트라히드로피리디닐), N-(2-히드록시메틸피롤리디노), N-호모피페리디노, N-티아졸리디닐, N-티오모포리닐 또는 N-(5-히드록시메틸티아졸리디닐)이고 ; R1이 음이온이면, R2는 하기 일반식 ①의 N-(S-알킬티오모포리닐리움) 또는 하기 일반식 ②의 N-(S-알킬티아졸리디움) 양이온임,
    (위 식 ① 및 ②에서, R3는 메틸 또는 탄소수 2-4의 저급알킬기임)
    상기 제조방법은
    (1) 출발물질로서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기 존재하에 디페닐클로로포스페이트 또는 트리플루오로메탄설폰산 안하이드라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성하는 단계,
    (위 식 Ⅱ 및 Ⅲ에서 P0은 -COOH 보호기이며, X는 -OPO(OPh)2또는 -OSOOCF3임)
    (2) 상기 화합물(Ⅲ)을 염기 존재하에 하기 일반식(Ⅳ)의 티올 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 보호된 카바페넴을 생성하는 단계, 및
    (위식 Ⅳ 및 Ⅴ에서, R2는 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같으며, P2는 아민보호기임)
    (3) 상기 보호된 카바페넴(Ⅴ)에 유기용매, 인산염 또는 4-모르폴린프로판 설폰산(MOPS) 완충용액과 팔라듐/탄소 촉매를 차례로 가하고 수소를 주입하여 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-디올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 단계 (2)에서 수득되는 화합물(V)의 R2가 N-티아졸리디닐기 또는 N-티오모포리닐기이고, 상기 보호기 제거단계(3)에 앞서 R2위치에서 알킬화 반응시켜 R2위치에 양이온을 형성시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 알킬화에 의해 R2위치에 부가되는 알킬기가 메틸 또는 탄소수 2 내지 4의 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알킬화 반응시에 알킬화제로 메틸트리플루오로설포네이트 또는 요오드화메틸을 사용하는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
  8. 제4항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 카바페넴 고리가 (1R,5S,6S,8R)의 광학이성질체 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 카바페넴 고리의 2위치에 치환되는 티올유도체가 (3S,5S)의 광학이성질체 배열을 갖는 것을 특징으로 하는 1-β-메틸-2-티올계 카바페넴 유도체(I)의 제조방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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