DE4140689A1 - Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Inhalationspulver und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Inhalationspulver aus
mikronisiertem Wirkstoff und Trägerstoffen mit
bestimmten Anteilen an feinteiligen und gröberteiligen
Partikeln sowie die Optimierung bzw. Steuerung des
inhalierfähigen Wirkstoffanteils in den
Inhalationspulvern.
Es ist bekannt, für die Praxis wichtige Eigenschaften
von pulverförmigen Inhalationspräparaten zu verbessern,
indem man das Medikament mit einer effektiven
Teilchengröße von etwa 0,01 bis 10 µm mit einem
wasserlöslichen Trägerstoff kombiniert, der eine
effektive Teilchengröße zwischen 30 und 80 µm aufweist
(DE-A-17 92 207).
Hilfsstoffe sind bei Inhalationspulvern vor allem dann
nötig, wenn die Wirksamkeit des verarbeiteten
Arzneistoffs sehr hoch ist, so daß pro Einzeldosis nur
geringe Mengen benötigt werden. In diesem Fall ist die
Verdünnung des Arzneistoffs ratsam, damit eine gute
Dosiergenauigkeit erzielt wird.
Der meist relativ hohe Anteil an Hilfsstoff bestimmt im
wesentlichen die Eigenschaften des Pulvers. Dies trifft
insbesondere für das Fließverhalten zu. Je feiner ein
Pulver ist, desto schlechter sind i.a. die
Fließeigenschaften. Da gute Fließeigenschaften die
Voraussetzung für eine gute Dosiergenauigkeit bei der
Abfüllung einzelner Präparatedosen, etwa bei
Herstellung von Kapseln zur Pulverinhalation auf
üblichen Kapselmaschinen sind, darf der gewählte
Hilfsstoff nicht zu fein sein.
Neben der Beeinflussung der Dosiergenauigkeit ist die
Korngröße des Hilfsstoffes von großer Bedeutung für das
Entleerungsverhalten von Kapseln in einem Inhalator bei
der Anwendung. Es hat sich gezeigt, daß der inhalierbar
ausgebrachte Wirkstoffanteil von einem grobkörnigen
Hilfsstoff, wie ihn die DE-A 17 92 207 vorschlägt,
negativ beeinflußt wird. Unter "inhalierfähig" werden
solche Teilchen verstanden, die beim Inhalieren mit der
Atemluft tief in die Verästelungen der Lunge
transportiert werden. Die dazu erforderliche
Teilchengröße liegt unter 10 µm, vorzugsweise unter
6 µm. Fließfähigkeit, Ausbringbarkeit und
Dispergierbarkeit des Pulvers sind auch bei anderen
Typen von Inhalationsgeräten von erheblicher Bedeutung,
z. B. bei solchen, die die einzelne Dosis aus einem
Vorrat mittels einer Meßkammer dosieren (z. B. gemäß
US-A-45 70 630) oder in Vertiefungen einer Kreisscheibe
enthalten (z. B. gemäß DE-A 36 25 685).
Es wurde nun gefunden, daß sich bei gleichzeitig guter
Dosiergenauigkeit der inhalierfähige Anteil des
Wirkstoffs von Inhalationspulvern in weiten Grenzen
steuern läßt, wenn der zu inhalierfähigen Teilchen
mikronisierte Wirkstoff mit geeigneten Mengen eines
Gemisch aus einem oder mehreren physiologisch
verträglichen Hilfsstoffen kombiniert wird, wobei der
eine Anteil des Hilfstoffgemisches eine mittlere
Teilchengröße unter etwa 10 µm, der andere eine
mittlere Teilchengröße über etwa 20 µm aufweist, wobei
die mittlere Teilchengröße im allgemeinen unter 150 µm,
vorzugsweise unter 80 µm liegt.
Die Gewichtsverhältnisse von feinem und gröberem
Hilfsstoff liegen zwischen 1:99 und 95:5, vorzugsweise
zwischen 5:95 und 70:30, vor allem zwischen 10:90 und
50:50.
Da die Einzeldosis der meisten inhalativ angewendeten
Arzneistoffe klein ist, ist ihr Anteil an der Mischung
meist sehr gering, z. B. 0,01 bis 0,1 mg Wirkstoff pro
ca. 5 mg Hilfsstoffmischung. Die Menge der Zubereitung,
die pro Inhaltionsvorgang verabreicht wird, kann
innerhalb weiter Grenzen gewählt werden. Um dem
Patienten nicht unnötig viel Hilfsstoff zuzuführen,
wird der Fachmann bestrebt sein, die inhalierte Menge
niedrig zu halten. Andererseits sind extrem geringe
Mengen schlecht handhabbar und dosierbar.
Dementsprechend wird die Menge an Zubereitung pro
Anwendung zwischen etwa 1 und 20, vorzugsweise zwischen
2 und 10 mg liegen. Nach dem oben Gesagten ist jedoch
eine Überschreitung der genannten Werte nach oben oder
unten nicht grundsätzlich ausgeschlossen.
Wie oben erläutert, sind im allgemeinen die inhalativ
verabreichten Wirkstoffe so stark wirksam, daß ihre
Menge die Größe der Präparatemenge nicht entscheidend
mitbestimmt. Vielmehr hat der Galeniker die
Möglichkeit, durch Variation der Hilfsstoffmengen und
des Teilchenspektrums den inhalierbar ausgebrachten
Wirkstoffanteil zu steuern. Dies kann beispielsweise
notwendig sein, wenn die gleiche Wirkung wie bei einer
bereits klinisch geprüften oder im Handel befindlichen
Darreichungsform erreicht werden soll.
Feinteiliger und gröberteiliger Hilfsstoff können aus
dem chemisch gleichen oder aus chemisch verschiedenen
Substanzen bestehen. Die Hilfsstoffmischungen können
z. B. eine chemische Substanz als den feinen, eine
andere als den gröberen Hilfsstoff enthalten. Aber auch
die jeweiligen feinen und gröberen Hilfsstoffe können
in sich Mischungen aus verschiedenen Substanzen sein.
Neben den genannten Wirk- und Hilfsstoffen können die
erfindungsgemäßen Zubereitungen in untergeordneter
Menge weitere Zusätze enthalten, z. B.
Geschmackskorrigenzien.
Pharmazeutisch geeignete und physiologisch
unbedenkliche Hilfsstoffe für inhalative Zwecke sind
bekannt. Beispiele sind Monosaccharide (etwa Glucose,
Arabinose); Disaccharide (etwa Lactose, Saccharose,
Maltose); Polysaccharide (etwa Dextrane); Polyalkohole
(etwa Sorbit, Mannit, Xylit); Salze (etwa
Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder auch Mischungen
dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt sind Lactose
und Glucose.
Die nachstehenden Beispiele zeigen, wie
unterschiedliche Verhältnisse von Hilfsstoffen den
inhalierbar ausgebrachten Wirkstoffanteil beeinflussen.
Als Hilfsstoffe wurden Glucose mit einer
durchschnittlichen Teilchengröße von 35 µm (G I) und
von 5 µm (G II) bzw. 8 µm (G III) verwendet. Die
Mischung der Hilfsstoffe mit dem Wirkstoff wurde in 5
mg-Portionen in übliche Kapseln für die
Pulverinhalation gefüllt und aus diesen mittels eines
Geräts gemäß DE-A-33 45 722 ausgebracht.
Im Beispiel 1 enthielt die Mischung pro Kapsel 0,1 mg
Fenoterol mit einer mittleren Teilchengröße von <6 µm
und im Beispiel 2 0,04 mg Ipratropiumbromid mit einer
mittleren Teilchengröße <6 µm.
"W" ist der inhalierbar ausgebrachte Wirkstoffanteil in
Prozent der in der Mischung enthaltenen Menge.
Claims (8)
1. Inhalationspulver aus mikronisiertem Wirkstoff und
physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff, der
gröbere Anteile mit einer mittleren Teilchengröße
von etwa 20 µm oder mehr und feinere Anteile mit
einer mittleren Teilchengröße von etwa 10 µm oder
weniger enthält, und ggf. weiteren Hilfsstoffen,
insbesondere Geschmackskorrigenzien.
2. Inhalationspulver nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der
feineren zu den gröberen Hilfsstoffanteilen
zwischen 1:99 und 95:5, vorzugsweise zwischen 5:95
und 70:30, insbesondere zwischen 10:90 und 50:50
liegt.
3. Inhalationspulver nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der gröbere und der feinere
Hilfsstoff aus derselben chemischen Substanz
bestehen.
4. Inhalationspulver nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der gröbere und der
feinerteilige Hilfsstoff aus verschiedenen
chemischen Substanzen bestehen.
5. Inhalationspulver nach Anspruch 1, 2 oder 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der gröbere und/oder
der feinerteilige Hilfsstoff je für sich
Mischungen darstellen.
6. Inhalationspulver nach Anspruch 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die physiologisch
unbedenklichen Hilfsstoffe zur Gruppe der
Monosaccharide, Disaccharide, Polysaccharide,
Polyalkohole oder anorganischen Salze gehören.
7. Verfahren zur Steuerung bzw. Optimierung des
inhalationsfähigen Anteils von Inhalationspulvern,
dadurch gekennzeichnet, daß man den auf eine
Teilchengröße unter 10, vorzugsweise unter 6 µm
mikronisierten Wirkstoff mit Hilfsstoff mischt,
wobei der Hilfsstoff aus einem Anteil mit einer
mittleren Teilchengröße <10 µm und einem Anteil
mit einer mittleren Teilchengröße <20 µm besteht,
und wobei das Gewichtsverhältnis der
Teilchensorten zwischen 1:99 und 95:5,
vorzugsweise zwischen 5:95 und 70:30, insbesondere
zwischen 10:90 und 50:25 liegt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Aerosols für die
Inhalation, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Inhalationspulver nach Anspruch 1 bis 6 bzw. ein
nach Anspruch 7 hergestelltes Inhalationspulver
mittels eines für die Pulverinhalation geeigneten
Geräts der vom Patienten eingeatmeten Luft
beimischt.
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