DE4124409A1 - Pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Säure-Donatoren als Stabilisatoren in pharmazeutischen Zubereitungen und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Es gibt eine Reihe von pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Instabilität neigen, da die aktive Komponente auf gewisse Zersetzungsarten, anfällig ist, wodurch ihre Attraktivität leidet und sie manchmal für eine kommerzielle Verwertung weniger geeignet macht.
Zum Beispiel leiden verschiedene ACE (Angiotensin-Converting Enzym)-Hemmer enthaltende Zubereitungen unter diesem Nachteil, da gewisse ACE-Hemmer sich leicht in pharmazeutischen Dosierungsformen zersetzen. Insbesondere, und wie auch bei anderen ACE-Hemmern wie Quinapril und Enalapril, kann sich Spirapril in Dosierungsformen zum Diketopiperazin (dem Produkt der inneren Cyclisierung) und zur Disäure (dem Produkt der Esterhydrolyse) zersetzen. In Anbetracht der Anwendung dieser Verbindungen in der Behandlung von Bluthochdruck, hat sich eine Reihe von Forschern bemüht, das Problem der Instabilität der ACE-Hemmer enthaltenden Zubereitungen zu überwinden.
Europäische Patentanmeldung 2 64 888 betrifft die Stabilisierung von pharmazeutischen Zubereitungen die ACE-Hemmer enthalten unter Verwendung von Ascorbinsäure allein oder einer Kombination von Ascorbinsäure mit Fumarsäure, Maleinsäure und/oder Citronensäure als Stabilisatoren.
Das US-Patent 47 43 450 betrifft ebenfalls die Stabilisierung von ACE-Hemmer enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, die als Stabilisator eine Kombination eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes (vorzugsweise Magnesiumcarbonat) und eines Saccharides (vorzugsweise Mannit oder Lactose) verwendet.
Obwohl die oben genannten Patente ein Versuch zur Überwindung der Instabilitätsprobleme von ACE-Hemmern enthaltenden Zubereitungen darstellen, besteht weiter ein dringendes Bedürfnis für ACE-Hemmer enthaltende Zubereitungen mit verbesserter Stabilität insbesondere, in Gegenwart von Feuchtigkeit. Die vorliegende Erfindung betrifft daher pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere ACE-Hemmer enthaltende Zubereitungen, die erhöhte Stabilität aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft
  • a) eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine aktive Komponente anfällig auf Zersetzung und einen Chlorwasserstoff-Donator und
  • b) ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aktive Komponente anfällig auf Zersetzung mit einem Chlorwasserstoff-Donator verarbeitet und
  • c) die Verwendung eines Chlorwasserstoff-Donators zum Stabilisieren einer aktiven Komponente anfällig auf Zersetzung und/oder die Verwendung eines Chlorwasserstoff-Donators als Stabilisator in der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend eine aktive Komponente anfällig auf Zersetzung und
  • d) ein Verfahren zur Stabilisierung einer pharmazeutischen Zubereitung, wie oben definiert, enthaltend eine aktive Komponente anfällig auf Zersetzung, gekennzeichnet durch Hinzufügen einer stabilisierend wirksamen Menge eines Chlorwasserstoff-Donators.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können folgende Vorteile aufweisen:
  • 1) Die aktive Komponente, z. B. ein ACE-Hemmer, kann vor Zersetzung bewahrt sein, und/oder
  • 2) sie können eine erhöhte Lagerbeständigkeit unter normalen Lagerungsbedingungen aufweisen und/oder
  • 3) sie können weniger empfindlich auf Feuchtigkeit sein und sogar die Stabilität kann mit der Zunahme der Feuchtigkeit verbessert werden,
  • 4) sie können weniger Verfärbung über einen signifikanten Zeitraum aufweisen und/oder
  • 5) sie können weniger Instabilität aufweisen, wenn angewendet in Anwesenheit von Farbstoffen.
Im Vergleich zu einigen Säurebildnern, die bereits als Stabilisatoren in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet worden sind, z. B. Citronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure usw., werden vorzugsweise die Säure-Donatoren gewählt, die flüchtigen Chlorwasserstoff freisetzen und daher eine größere Diffusion durch die Dosis-Matrixform bewirken. Obwohl jede Verbindung, die Chlorwasserstoff freisetzt für die Ausführung der vorliegenden Erfindung geeignet sein würde, umfassen bevorzugte Säure-Donatoren ein Aminosäure Hydrochlorid wie Glycin Hydrochlorid, Glutaminsäure Hydrochlorid, Betain Hydrochlorid, Alanin Hydrochlorid, Valin Hydrochlorid, Lysin Hydrochlorid, Arginin Hydrochlorid, Aspartinsäure Hydrochlorid und ein Lewis Säurechlorid wie Eisenchlorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid. Besonders bevorzugte Säure-Donatoren sind Glycin Hydrochlorid, Glutaminsäure Hydrochlorid und Betain Hydrochlorid. Speziell bevorzugt ist Glycin Hydrochlorid.
Andere bevorzugte Chlorwasserstoff-Donatoren können gewählt werden, z. B. auf der Basis von Dampfdruckmessungen, die die Freisetzung von Chlorwasserstoff bestimmen, z. B. solche, die ähnliche Eigenschaften besitzen wie die oben als bevorzugt genannten Säure-Donatoren.
Obwohl im allgemeinen, der Chlorwasserstoff-Donator in einer Menge, die eine Zersetzung der aktiven Komponente verhindert, eingesetzt werden kann, z. B. wie angezeigt mit Hilfe von Standard-Stabilitätstests, z. B. ein ACE-Hemmer, beträgt die Menge des verwendeten Chlorwasserstoff-Donators zwischen 1% und 25%, vorzugsweise zwischen 1% und 20%, insbesondere zwischen 1% und 15%, z. B. von 1 bis 10%, oder 1 bis 5%, z. B. 2%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung.
Das Gewichtsverhältnis der aktiven Komponente zu dem Chlorwasserstoff-Donator kann in konventioneller Weise bestimmt werden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis der aktiven Komponente zu dem Chlorwasserstoff-Donator beträgt 2,5 : 1 bis 1 : 7, vorzugsweise 2 : 1 bis 1 : 2.
Die vorliegende Erfindung, nämlich die Verwendung einer ausgewählten Gruppe von Chlorwasserstoff-Donatoren als Stabilisatoren in pharmazeutischen Zubereitungen, ist für alle aktiven Komponenten in pharmazeutischen Zubereitungen, in welchen Puffern auf einen niedrigen pH-Wert für eine erforderliche Stabilität gewünscht ist, anwendbar. Es kann von besonderem Interesse für aktive Komponenten sein, die in Säureadditionssalzform vorliegen, z. B. Hydrochloridsalzform. Es wurde gefunden, daß die Erfindung besonders geeignet ist, wenn angewandt für ACE-Hemmer enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, da wie oben erwähnt, viele ACE-Hemmer in pharmazeutischen Dosierungsformen sich leicht zersetzen. Im allgemeinen ist die Verwendung einer ausgewählten Gruppe von Chlorwasserstoff-Donatoren als Stabilisatoren vorteilhaft für ACE-Hemmer enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, in welchen der verwendete ACE-Hemmer zur Bildung von Diketopiperazin-Zersetzungsprodukten neigt. Eine Klasse von ACE-Hemmern, für die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, sind z. B. Verbindungen der Formel I
worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Gruppe -OCnH2n+1 , worin n für 1 bis 5 steht, und R₃ Wasserstoff oder eine Gruppe -CnH2n+1 , worin n obige Bedeutung besitzt, bedeuten.
In der obigen Formel sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung haben. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R₁ und R₂ beide Wasserstoff oder Methoxy und R₃ Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Ganz besonders bevorzugte Verbindung der obigen Formel ist Quinapril der Formel
Die obigen Verbindungen sind alle bekannt, sie wurden beschrieben z. B. im US-Patent 43 44 949. Ihre Anwendung in der Behandlung von Hypertonie sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dort beschrieben.
Eine andere Klasse von ACE-Hemmern, für die die vorliegende Anmeldung angewendet werden kann, sind Verbindungen der Formel II
worin
R für C1-6-Alkyl, Benzyl, Benzylthio, Benzyloxy, Phenylthio oder Phenoxy;
R₁ für Hydroxy oder C1-6-Alkoxy; und
R₂ für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Aminoalkyl stehen.
In der obigen Formel, sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin R für Benzyl, R₁ für C1-6-Alkoxy und R₂ für Wasserstoff, Methyl oder Aminobutyl stehen. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel sind diejenigen, worin R für Benzyl, R₁ für C1-4-Alkoxy und R₂ für Wasserstoff oder Methyl stehen. Speziell bevorzugte Verbindungen der obigen Formel sind diejenigen, worin R für Benzyl, R₁ für Ethoxy und R₂ für Methyl stehen. Ganz spezielle bevorzugte Verbindung der obigen Formel ist Enalapril der Formel
Die obigen Verbindungen der Formel II sind alle bekannt, sie wurden beschrieben z. B. im Europäischen Patent 12 401. Ihre Anwendung in der Behandlung von Hypertonie sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dort beschrieben.
Eine besonders bevorzugte Klasse von ACE-Hemmern, für die die vorliegende Anmeldung angewendet werden kann, sind Verbindungen der Formel III
worin R, R₁ und R₂ die für die Verbindungen der Formel II angegebenen Bedeutungen haben.
Die speziell bevorzugte Verbindung der obigen Formel ist Spirapril der Formel
Die obigen Verbindungen der Formel III sind alle bekannt, sie wurden beschrieben z. B. im US-Patent 44 70 972. Ihre Anwendung in der Behandlung von Hypertonie sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dort beschrieben.
Es sei hier erwähnt, daß alle Verbindungen der Formeln I, II und III mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze bilden, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Alle diese Salze können ebenfalls mit der ausgewählten Gruppe von Chlorwasserstoff-Donatoren als Stabilisatoren gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden.
Die Menge der aktiven Komponente, z. B. ACE-Hemmers, in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung beträgt 0,5% bis 50%, vorzugsweise 0,75% bis 25%, z. B. 1% bis 25%, insbesondere 0,75% bis 20%, z. B. 1% bis 20%, ganz besonders 0,75% bis 15%, z. B. 1 bis 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung.
Wie oben erwähnt, sind alle Verbindungen der Formeln I, II und III bekannt und deren Anwendung in Tagesdosen, in denen diese Verbindungen verabreicht werden sowie typische Einheitsdosen dieser Verbindungen in der Literatur beschrieben.
Obwohl die pharmazeutischen Zubereitungen in jeder Form vorliegen können, sind feste Formen bevorzugt, insbesondere Tabletten, Kapseln und Caplets.
Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten typischerweise außer der aktiven Komponente, z. B. einem ACE-Hemmer, und dem Stabilisator, z. B. Glycin Hydrochlorid, pharmazeutisch verträgliche Trägermittel. Im allgemeinen sind dies Verbindungen, die keine Gruppen enthalten, die signifikant weder auf die aktive Komponente noch auf den Stabilisator einwirken. Zum Beispiel Zucker, wie Lactose, Sucrose, Mannit und Sorbit sind geeignet; ferner Stärken wie Maisstärke und Tapiokastärke; Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat; Natriumsulfat und Polyvinylalkohol. Der Anteil an solchen Verbindungen liegt im allgemeinen zwischen 5% und 90%, vorzugsweise zwischen 10% und 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten Zubereitungen können gegebenenfalls Hilfsstoffe enthalten, die üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie sich mit der ausgewählten Gruppe der Chlorwasserstoff-Donatoren vertragen, so daß sie nicht deren stabilisierende Funktion stören. Typische fakultative Hilfsstoffe umfassen Gleitmittel, z. B. Talkum, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat und Calciumstearat, und hydriertes Baumwollsamenöl; Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und Gelatine; und Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und Alginsäure. Weitere fakultative Hilfsstoffe sind Füllstoffe, Wasserabsorber, Puffersubstanzen, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Die Menge der fakultativen Hilfsstoffe in der erfindungsgemäßen stabilisierten Zubereitung ist nicht kritisch. Im allgemeinen ist die Gesamtmenge der fakultativen Hilfsstoffe im Einklang mit der Menge der aktiven Komponente, dem Stabilisator und dem pharmazeutisch verträglichen Trägermittel, d. h. die Gesamtmenge ist äquivalent zu dem Rest der pharmazeutischen Zubereitung.
Die erfindungsgemäßen stabilisierten Zubereitungen können nach üblicherweise verwendeten Verarbeitungsverfahren, z. B. Sprühgranulationsverfahren, hergestellt werden. Vorzugsweise wird ein Verfahren gewählt, das eine homogene Verteilung der aktiven Komponente und eine homogene Verteilung des Chlorwasserstoff-Donators über oder zwischen den Partikeln der aktiven Komponente gewährleistet. Der Chlorwasserstoff-Donator ist zweckmäßigerweise in flüssiger Form verteilt, z. B. in wäßriger Lösung, die als Granulierflüssigkeit verwendet wird.
Weitere Beispiele von aktiven Komponenten, die in Betracht kommen, umfassen solche mit einer -NH-CH-CO-N-C-COOH-Gruppierung wie in der obigen Formel I, II und III, z. B. die Disäureform von Spirapril, Spiraprilat. Solche Verbindungen umfassen Ramipril, Perindopril, Indoapril, Lisinopril, Alacepril, Trandolapril, Benazapril, Libenzapril, Delapril und Cilazapril.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1
Nachfolgend sind stabilisierte Zubereitungen gemäß der Erfindung in weißer Tabletten-Form:
Beispiel 2
Die folgenden Zubereitungen A-D stellen stabilisierte Zubereitungen gemäß der Erfindung in weißer Tablettenform dar, während die Zubereitung E keinen erfindungsgemäßen Stabilisator enthält:
Beispiel 3
Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stabilisatoren gegen hinzugefügte Feuchtigkeit wurden die Zubereitungen der Beispiele 2A-2D während 3 Monaten bei 30°C und 75% relativer Feuchtigkeit gelagert, wobei man folgende Resultate erhielt:
Beispiel 4
Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stabilisatoren gegen Erhöhung der Temperatur, wurden die Zubereitungen der Beispiele 2A und 2C bei 50°C während verschieden langer Zeiten gelagert, wobei man nachfolgende Resultate erhielt. Zum Vergleich werden nachfolgend die Resultate angegeben, die man erhält, wenn man die Zubereitung des Beispiels 2E bei 50°C 3 Monate lang lagert.
Beispiel 5
Die folgenden Zubereitungen A, B und D stellen stabilisierte Zubereitungen gemäß der Erfindung in farbiger Tablettenform dar, während die Zubereitung C Maleinsäure enthält, einen Säurebildner des Standes der Technik:
Repräsentatives Herstellungsverfahren
Ein Ansatz von 1,6 Millionen Tabletten des Beispiels 5D wird wie folgt gemacht:
  • a) Spirapril Hydrochlorid (4,8 kg), 79,576 kg Lactose, Stärke (18 kg) und Povidon (2,4 kg) werden separat gesiebt (typischerweise 1600 µm) und in einem Hochgeschwindigkeitsmixer gemischt.
  • b) Eisenoxid (0,024 kg) und Lactose (0,24 kg) werden gemischt und gesiebt, und zu der Mischung der Stufe a) gegeben.
  • c) Glycin Hydrochlorid (2,4 kg) in 13,40 kg demineralisiertem Wasser werden zu der in Stufe b) erhaltenen Mischung gepumpt, vermischt und geknetet bis geeignet für das Granulieren. Das Granulat wird in einem Fließbetttrockner bei 60°C, getrocknet, z. B. bis ein Verlust von etwa 2,1% beim Trocknen erreicht ist, dann durch Sieben gebrochen (typischerweise 1000 µm). Man erhält ein Ansatz von 107,44 kg.
  • d) Ein zweiter Ansatz von 107,44 kg wird gemäß den Stufen a), b) und c) hergestellt, und die Ansätze werden vereinigt (214,88 kg).
  • e) In einem anderen Gefäß werden 20,8 kg Alginsäure, und 2,4 kg kolloidales Siliciumdioxid gemischt und gesiebt (typischerweise 1000 µm) und mit fast der gesamten Menge des in Stufe d) erhaltenen Granulats gesiebt.
  • f) 1,92 kg Magnesiumstearat und der übriggebliebene Teil des in Stufe d) erhaltenen Granulats werden gemischt, gesiebt (typischerweise 1000 µm) und mit der Mischung der Stufe e) vereinigt. Man erhält 240 kg Tablettenmischung, die zu Tabletten verpreßt wird.
Beispiel 6
Zum Nachweis der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Stabilisatoren gegen Erhöhung der Temperatur in Gegenwart von Farbstoffen, werden die mit Carmin gefärbten Zubereitungen der Beispiele 5A und 5B während 3 Monaten bei 50°C gelagert, wobei man folgende Resulate erhielt:
Beispiel 7
Zum Nachweis der Überlegenheit der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung, wurden die Zubereitungen der Beispiele 5A und 5C bei 50°C während verschieden langer Zeit gelagert, wobei man folgende Resultate erhielt:
Beispiel 8
Die folgenden Zubereitungen A-D stellen stabilisierte Zubereitungen gemäß der Erfindung in Form von weißen Tabletten dar, während die Zubereitung E keinen erfindungsgemäßen Stabilisator enthält:
Beispiel 9
Zum Nachweis der Wirksamkeit der pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen Erhöhung der Temperatur und hinzugefügte Feuchtigkeit, wurden die Zubereitungen der Beispiele 8A-8D während 72 Stunden gelagert, wobei man nachfolgende Resultate erhielt. Zum Vergleich werden nachfolgend die Resultate angegeben, die man erhält, wenn man die Zubereitung des Beispiels 8E während 72 Stunden unter denselben Bedingungen lagert.
Beispiel 10
Zum Nachweis der erhöhten Lagerbeständigkeit der stabilisierten Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde die Zubereitung des Beispiels 5A während einer längeren Zeitspanne unter verschiedenen Bedingungen gelagert, wobei man folgende Resultate erhielt:

Claims (15)

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine aktive auf Zersetzung anfällige Komponente und einen Chlorwasserstoff-Donator.
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin die aktive Komponente ein ACE-Hemmer ist.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin die aktive Komponente Spirapril ist.
4. Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin die aktive Komponente Quinapril oder Enalapril ist.
5. Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche worin die aktive Komponente ein Chlorwasserstoff-Säureadditionssalz ist.
6. Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche worin der Chlorwasserstoff-Donator ein Aminosäure Hydrochlorid oder ein Lewis Säurechlorid ist.
7. Zubereitung gemäß Anspruch 6, worin der Chlorwasserstoff-Donator Glycin Hydrochlorid, Glutaminsäure Hydrochlorid, Betain Hydrochlorid, Alanin Hydrochlorid, Valin Hydrochlorid, Lysin Hydrochlorid, Arginin Hydrochlorid, Aspartinsäure Hydrochlorid, Eisenchlorid, Zink Chlorid oder Aluminiumchlorid ist.
8. Zubereitung gemäß Anspruch 6, worin der Chlorwasserstoff-Donator Glycin Hydrochlorid ist.
9. Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche worin der Anteil des Chlorwasserstoff-Donators zwischen 1% und 25%; bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung beträgt.
10. Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Gewichtsverhältnis der aktiven Komponente zum Chlorwasserstoff-Donator von etwa 2,5 : 1 bis etwa 1 : 7 beträgt.
11. Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Tablette.
12. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zubereitung definiert in einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aktive auf Zersetzung anfällige Komponente mit einem Chlorwasserstoff-Donator verarbeitet.
13. Verfahren zur Stabilisierung einer pharmazeutischen Zubereitung definiert in einem der Ansprüche 1 bis 11 enthaltend eine aktive auf Zersetzung anfällige Komponente dadurch gekennzeichnet, daß man eine stabilisierend wirksame Menge eines Chlorwasserstoff-Donators hinzugefügt.
14. Verwendung von einem Chlorwasserstoff-Donator zur Stabilisierung einer aktiven auf Zersetzung anfälligen Komponente in einer pharmazeutischen Zubereitung wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 11.
15. Verwendung von einem Chlorwasserstoff-Donator als Stabilisator in der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung enthaltend eine aktive Komponente anfällig auf Zersetzung wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 11.
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