PT98417B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que compreendem um componente activo sujeito a degradacao - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que compreendem um componente activo sujeito a degradacao Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 9 8.4 17
REQUERENTE
SANDOZ S.A., suiça, Basel , Suiça industrial, CH-4002
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES
FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM UM COMPONENTE ACTIVO SUJEITO A DEGRADAÇÃO
INVENTORES: Bruce Allan Ross e Richard Victor Vivilecchia
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos, 25 de Julho 1 990, No.557,234
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE
COMPREENDEM UM COMPONENTE ACTIVO SUJEITO A DEGRADAÇÃO, NOMEADAMENTE UM INIBIDOR DE ACE, POR EXEMPLO, SPIRAPRIL, E UM DADOR DE
ÁCIDO CLORÍDRICO COMO ESTABILIZADOR
SANDOZ S.A.
MEHQBIA DESCRITIVA
RESUMO
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas resultantes de certos dadores de ácido como estabilizadores. É essencíalmente caracterizado por compreender a manipulação de um componente activo sujeito a degradação com um dador de ácido clorídrico, o qual está presente numa quantidade variando entre 1% e 25%, tendo como base o peso total da composição.
□ presente invento relaciona-se com a utilização de certos dadores de ácido como estabilizadores em composições farmacêuticas, e com composições farmacêuticas que deles resultam» y
Fundamentos do Invento
Existe um certo número de composições farmacêuticas que sofre de problemas de instabi1 idade devido ao facto do componente activo ser susceptível a certos tipos de degradação, diminuindo desse modo o seu aspecto atraente e, nalguns casos, tornando-os não apropriados sob um ponto de vista comercial. Por exemplo, várias composições contendo inibidor do ACE (Enzima Conversor da Angiotensina) sofrem desta desvantagem visto certos inibidores do ACE se degradarem rápidamente em formas de dosagem farmacêutica. Mais particularmente, e tal como acontece com outros inibidores do ACE tais como Quinapril e Enalapril, Spirapril pode degradar-se em formas de dosagem dando origem à piperazina diceto (o produto de ciclização interno) e o diácido (o produto de hidrólise éster). Consequentemente, tendo em vista a sua utilidade no tratamento da hipertensão, um certo número de tentativas de pesquisa foi dirigido à ultrapassagem do problema de instabilidade associado às composições contendo inibidor do ACE.
Descrição das técnicas anteriores requerimento da Patente Europeia No. 264.888 é dirigido à estabilização das composições farmacêuticas contendo inibidor de ACE utilizando ácido ascorbico isoladamente ou uma combinação de ácido ascórbico com ácido fumárico, ácido maleico e/ou ácido cítrico como o(s) componente(s) de estabilização.
A Patente dos E.U.A. No. 4.743.45Θ é também dirigida à estabilização de composiçSes farmacêuticas contendo inibidor do ACE utilizando, como o componente estabilizador, uma combinação de um sal de metal alcalino ou terroso alcalino (de preferência, carbonato de magnésio) e de um sacarídeo (de preferência, manitol ou 1ac tose).
Embora cada uma das patentes anteriormente referidas represente uma tentativa para ultrapassar as problemas de instabilidade associadas às composiçSes contendo inibidor de ACE, continua a existir uma extrema necessidade de obter composiçSes contendo inibidor do ACE apresentando estabilidade melhorada, especialmente na presença de humidade. Com esta final idade, o presente invento é dirigido a composições farmacêuticas, particularmente composiçSes contendo inibidor de ACE, apresentando uma estabilidade melhorada.
DESCRIÇgQ DO INVENTO
Consequentemente num aspecto o presente invento propor— ciona
a) uma composição farmacêutica compreendendo um componente activo sujeito a degradação e um dador de ácido clorídrico, e
b) um processa para a produção de uma composição farmacêutica estabilizada compreendendo a manipulação de um componente sujeito a degradação com um dador de ácido clorídrico, e activo
c) utilização de um dador de ácido clorídrico a fim de estabilizar um componente activo sujeito a degradação e/ou utilização de um dador de ácido clorídrico como agente estabi1izador na produção de uma composição farmacêutica contendo um componente activo sujeito a degradação, e
d) um método para estabilizar uma composição farmacêutica tal como foi definido anteriormente contendo um componente activo sujeito a degradação compreendendo a incorporação nessa composição de uma quantidade estabilizadora eficaz de um dador de ácido ' clorídrico.
As composições farmacêuticas do presente inventD podem apresentar as vantagens que se seguem:1) 0 componente activo, por exemplo um inibidor do ACE, pode ser preservado de degradação, e/ou
2) Podem apresentar um tempo de armazenamento prolongado em condiçoes normais de armazenamento, e/ou
3) Podem ser menos sensíveis à humidade e a estabilidade pode mesmo aumentar com um aumento da humidade, e/ou
4) Podem apresentar uma menor descoloração durante um período de tempo significativo, e/ou
5) Podem apresentar menor instabi1 idade quando utilizados na presença de corantes.
Em comparação com certos acidificadores que foram préviamente utilizados como estabi1izadores em composições farmacêuticas, por exemplo ácido cítrico, ácido maleico, ácido
,.¾
ascórbico, etc., de preferência são escolhidos os dadores de ácido que libertam o ácido clorídrico mais volátil e, assim, levam a uma maior difusão através da matriz da forma de dosagem. Embora quaisquer compostos que produzam ácido clorídrico sejam apropriados na prática do presente inventa, as dadores de ácido preferidos incluem hidrocloreto de aminoácido tal como hidroclo— reto de glicina, hidrocloreto de ácido glutâmico, hidrocloreto de betaina, hidrocloreto de alanina hidrocloreto de valina, hidrocloreto de lisina, hidrocloreto de argínina, hidroclotero de ácido aspártico e cloreto de ácido de Lewis tal como cloreto férrico, cloreto de zinco e cloreto de alumínio. Os dadores de ácido mais preferidos são hidrocloreto de glicina, hidrocloreto de ácido glutâmico e hidrocloreto de betaina. 0 dador de ácido mais preferido é hidrocloreto de glicina.
Podem ser escolhidos outros dadores de ácido clorídrico preferidos por exemplo à base de medições de pressão de vapor determinando a libertação de ácido clorídrico, por exemplo tendo propriedades semelhantes às dos dadores de ácido preferidos mencionadas anteriormente.
Embora, em geral, o dador de ácido clorídrico possa ser utilizado em qualquer quantidade que vá evitar a degradação do componente activo, por exemplo tal como é indicado por testes de estabilidade padronizados, por exemplo um inibidor de ACE, a quantidade de dador de ácido clorídrico utilizada varia entre 1% e 25%, de preferência entre 1% e 20%, com maior preferência entre , 1'/· e 15%? por exemplo entre 1 e 10%, ou 1 e 5%, por exemplo 2% tendo como base o peso total da composição farmacêutica.
As relações de peso entre o componente activo e o dador de ácido clorídrica podem ser determinadas de um modo convencional.As relações preferidas de componente activo e dador de ácido clorídrico de 2,5:1 a 1:7, de preferência de 2:1 a 1:2.
□ presente invento, isto é, a utilização de um grupo seleccionado de dadores de ácido clorídrico como estabilizadores em composições farmacêuticas, aplica-se a todos os componentes activos em composições farmacêuticas onde é desejável o tamponamento com um pH baixo para se obter a requerida estabilidade. Pode ser de particular interesse para componentes activos que se encontrem sob a forma de sal de adição de ácido, por exemplo a forma de sal hidrocloreto. 0 invento revelou ser particularmente útil quando aplicado a composições farmacêuticas contendo inibidor do ACE visto, como foi indicado anteriormente, muitos inibidores do ACE se degradarem rápidainente em formas de dosagem farmacêuticas. Em geral, as composições farmacêuticas contendo inibidor do ACE em que o inibidor do ACE utilizado tem tendencia a formar produtos de degradação dicetopiperazina irão beneficiar da utilização de um grupo seleccionado de dadores de ácido clorídrico como seus estabi1izadores. Por exemplo, uma classe de inibidores do ACE à qual o presente invento se pode aplicar são compostos da fórmula I:
0 CHj COORj
em que R^ e Ro, são, independentemente, hidrogénio ou um grupo ”0CnH^n+1, onde n é 1 a 5; e é hidrogénio ou um grupo
-C H^, , onde n é tal como foi definido anteriormente.
n 2n+l·
Na fórmula anterior, os compostos preferidos são aqueles em que R, e R^ tém o mesmo significado. Compostos mais preferidos da fórmula anterior são aqueles em que R^ e R^, são ambos hidrogénio ou metoxi e R-^ é hidrogénio ou metilo. 0 composto mais preferido da fórmula anterior é Quinapril tendo a fórmula
COOK
II Η ll ,-, o C«3 COOC2Hj
Todos os compostos anteriormente referidos são conhecidos, tenda sida préviamente descritos por exemplo na Patente dos E.U.A. No. 4.344.949. Além disso, a sua utilidade no tratamento da hipertensão assim como métodos para a sua preparação são nela indicados.
Uma outra classe de inibidores do ACE à qual o invento se pode aplicar são compostos da fórmula II:
/v
*1 l
c=o Ri 1 I , r-cHí-ck-nh-ch-c-n ο
C—COOH II 1
H
c. A η i- alquilo, benzilo, benziltio, eni que R é C , -C , , . , .lo tio ou fenoxi;
benziloxi, fenilRj é hidroxi ou C^-C^ alcoxi;
e R? é hidrogénio, Cj-C^ alquilo ou C^-C^ aminoalquilo.
Na fórmula anterior, compostos preferidos são aqueles em que R é benzilo, R^ é C^-C^ alcoxi e R^ é hidrogénio, metilo ou aminobutilo. Compostos mais preferidos da fórmula anteriormente referida sSo aqueles em que R é benzilo, R^ é C*-Cç alcoxi e R2 é hidrogénio ou metilo. Os compostos ainda mais preferidos da fórmula anterior são aqueles em que R é benzilo, R, é etoxi e R^ é metilo. 0 composto mais preferida da fórmula anterior é Enalapril tendo a fórmula
OCiHj
C=O CKj r
1 ι
CniCH·»—C-NK—C—C—N 9 Ξ II
Η H 0
Ç-«COOK
H
Todos os compostos anteriores da fórmula II são conhecidos, tendo sido préviamente descritos por exemplo na Patente Europeia No. 12.4Θ1. Além disso, a sua utilidade no tratamento da hipertensão assim como métodos para a sua preparação são ali indicados.
Uma classe particularmente preferida de inibidores do ACE ao qual o presente invento se pode aplicar são compostos da fórmula III:
III
A.
I
C=o Ri
I I
R—CHi—CK—NH—CH—C—N II o •c—COOH I
H em que R, R^ e R^ têm os significados indicados anteriormente na que se refere a compostos da fórmula II.
composto mais preferido da fórmula anterior ê Spira— pril tendo a fórmula
-Λ'·*
Todos os compostos anteriores da fórmula III s3o conhecidos, tendo sido préviamente descritos por exemplo na Patente dos E.U.A. No. 4.470.972. Além disso, a sua utilidade no tratamento da hipertensão assim como métodos para a sua preparação são ali indicados.
Deve ser tomado em consideração que todos os compostos das fórmulas I, II e III formam sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos , sais esses que podem ser preparados por métodos convencionais. Assim, deve ser compreendido que todos esses sais irão também beneficiar da utilização do grupo seleccionado de dadores de ácido clorídrico como seus estabilizadores de acordo com o presente invento.
A quantidade de componente activo, por exemplo inibidor de ACE, nas composições farmacêuticas do presente invento
situa-se entre 0,757. e 507., de preferência entre 0,757. e 257., por exmplo entre 17 e 257., com maior preferência entre 17. e 207 por exemplo entre 17 e 207. de pref erência entre 0,757 e 157. por exemplo entre 17 e 157, tendo como base o peso total da composição farmacêutica.
Tal como foi indicado anteriormente, todos os compostos das fórmulas I, II e III são conhecidos e a sua utilidade nas doses diárias nas quais os referidos compostos são utilizados assim como as unidades de dosagem típicas dos referidos compostos são bem documentados pela bibliografia.
Embora as composições farmacêuticas se possam apresentar sob qualquer forma, as formas sólidas são preferidas, com maior preferência comprimidos, cápsulas.
Além dos componentes activos, por exemplo, um inibidor do ACE, e o componente estabilizador, por exemplo, hidrocloreto de glicina, as composições farmacêuticas do presente invento irão conter tipicamente um veículo farmacêuticamente aceitável. Geralmente, são compostos que não contêm grupos que iriam inter— ferir significativamente quer com o componente activo quer com o componente de estabilização. F'or exemplo, açucares tais como lactose, sucrose, manitol e sorbitol são completamente apropriados; tal como são os amidos tais como amido de milho e amido de tapioca; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e metil celulose; fosfatos de cálcio tais como fosfato dicálcico; sulfato de sódio; e álcool polivini— lico. Esses compostos típicos estão geralmente presentes em quantidades que variam entre 57 e 907, de preferência entre 107 e 807, tendo como base o peso total da composição farmacêutica.
As composições estabi1izadas do presente invento podem também conter ingredientes óptimos que são normalmente utilizados em formulações farmacêuticas, sendo a sua única qualificação o facto de deverem ser compatíveis com o grupa seleccionado de dadores de ácido clorídrico de modo a não interferir com a sua função de estabilização. Ingredientes facultativos típicos incluem lubrificantes, por exemplo, talco, estearatos de metal terroso alcalino tais como estearato de magnésio e estearato de cálcio, e óleos vegetais hidrogenados tais como óleo de sementes de algodão hidrogenado; agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona (povidona) e gelatina; e agentes de desintegração tais como celulose microcristalina, polivinilpirrolidona e ácido algínico com ligações cruzadas. Outros ingredientes facultativos são agentes de enchimento, agentes de limpeza com água, tampões, preservativos, anti-oxidantes, corantes e agentes de aromatização. A quantidade total das ingredientes facultativos nas composições estabilizadas do presente invento não é de importância crítica. Em geral, a quantidade total dos ingredientes facultativos é consistente com a quantidade do componente activo, estabilizador e veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, a quantidade total será equivalente à porção restante das composições farmacêuticas.
As composições estabilizadas do presente invento podem ser preparadas por meio de qualquer uma das técnicas de processamento utilizadas convencionalmente tais como o processo de granulação com humidade. A técnica é de preferência escolhida a fim de assegurar uma distribuição homogénea do componente activo e uma distribuição homogénea do dador de ácido clorídrico sobre ou entre as partculas do componente activo. Convenientemente o dador de ácido clorídrico é distribuído sob uma forma líquida, por exemplo uma solução aquosa usada como um liquido de granulação.
Exemplos de outros componentes activos que são contemplados incluem os que têm uma porção -NH-CH-CO-N-C-CODH tal como na fórmula I, Ii e III anteriormente referidas, por exemplo a forma di-ácido de spirapril, spirapri1 ato.Esses compostos incluem ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril, alacepril, trandolapril, benazapril, libenzapril, delapril, e cilazapril.
□s exemplos que se seguem têm finalidades apenas ilustrativas e não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito do presente invento.
EXEMPLO 1:
Abaixo são indicadas composiçSes estabi1izadas de acordo com o presente invento sob a forma de comprimido branco:
Ingrediente Quantidade (mg)
A g
Hidrocloreto de quinapri1 40,0 -
Hidrocloreto de enalapril - 40,0
Hidrocloreto de g1icina 40,0 40,0
lactose 277,5 277,5
amido de milho 25,0 25,0
A talco 15,0 15,0
.y t estearato de magnésio 2,5 2,5
400,0 400,0
EXEMPLO 2
As composiçSes que se sequem A-D representam composiçoes estabi1izadas de acordo com o presente invento sob a forma de comprimido branco enquanto que a composição E não contem um estabilizador do presente inventa;
Ingrediente Quantidade (mg)
A B Ç D E
Hidrocloreto de spírapril 3,06 3,06 3,06 3,06 3,19
lactose, NF 99,94 94,74 99,94 94,74 80,21
amido, NF 19,50 19,50 19,50 19,50 12,00
povidona, USP 2,60 2,60 2,60 2,60 2,00
hidrocloreto de glicina - - 2,60 2,60 -
hidrocloreto de ácido
glutâmico 2,60 2,60 - - -
gel de sílica - 5,20 - 5,20 1,90
SiOn coloidal, NF 1,30 1,30 1,30 1,30 0,10
estearato de magnésio, NF 1.00 1 .00 1 .00 1 ,00 3χ60
total 130,00 130,00 130,00 130,00 100,00
EXEMPLO 3
Para demonstrar a eficácia dos estabilizadores do
presente invento contra a presença de humidade os resultados que
se seauem foram obtidos auando as composições do Exemplo 2A e 2D
foram armazenadas durante 3 meses a 30°C e a 757. de humidade
relativa:
tEnsaio Diceto Diácido
Exemplo 2A 99,6 0,0 0, 1
Exemplo 2B 100,0 0,0 0,2
Exemplo 2C 99,6 0,0 0,1
Exemplo 2D 99,9 0,0 0,2
t percentagem de cloreto de Spirapril original
EXEMPLO 4:
Para demonstrar a eficácia dos estabilizadores do presente invento contra um aumento de temperatura os resultados que se seguem foram obtidos quando as composições do Exemplo 2A e 2C foram armazenadas a 50°C durante períodos variáveis de tempo. Para fins comparativos, são indicados mais abaixo os resultados obtidos quando a composição do Exemplo 2E foi armazenada a durante três meses.
Diácido
Período(meses) t Ensaio*/. Diceto
Exemplo 2A 1 99,0 100,8 99,1 0,2 0,6 0,9 0,1 0,3 0,3
Exemplo 2C 1 100,3 0,1 0,2
101,3 0,8 0,2
.2» 98,4 1,0 0,3
Exemplo 2E 7, 91 ,2 7,3 0,4
* percentagem de cloreto de Spirapril original
EXEMPLO 5:
As composiçoes que se seguem A e B e D representam composiçoes estabi1izadas de acordo com o presente invento sob a forma de comprimido corado enquanto que a composição C contem ácido maleico , um acidificador apresentado nas técnicas anteriores :
’> * „ 4
Ί
Ingrediente Quantidade (mq)
A B Ç D
Hidrocloreto de spirapril 3,06 3,06 3,06 6
lactose, NF 96,94 96,94 96,94 99,77
amido, NF 19,50 19,50 19,50 22,50
povidona, USP 2,60 2,60 2,60 3,0
ácido algínico - ... - 13,0
hidrocloreto de glicina 2,60 - - 3,0
hidrocloreto de ácido
glutâmico - 2,60 - -
ácido maleico - - 2,60 -
carmina 3,00 3,00 3,00 -
óxido de ferro, vermelho - - - 0,03
Si0o coloidal, MF 1,30 1,30 1,30 1,5
estearato de magnésio, NF 1,00 1,00 1,00 1,2
total 130,00 130,00 130,00 150,00
Processo de produção representativo
Um lote de 1,6 milhões de comprimidos do Exempla 5D é produzido como se segue:
a) Hidrocloreto de spirapril (4,8 kg>, 79,576 kg de lactose, amido (18 kg) e povidona (2,4 g> são feitos passar por um crivo separadamente (tipicamente 1600 pm) e misturados entre si num misturador de alta velocidade.
b) óxido de ferro (&,024 kg) e lactose (0,24 kg) são misturados entre sí e feitos passar por um crivo, e adicionados à mistura obtida no passo a).
c) Hidrocloreto de glicina (2,4 g) em 13,40 kg de água desmineralizada ê bombeado para a mistura obtida no passo b) , misturada e amassado até ficar próprio para granulação. 0 granulado é seco num secador de camada fluidizada a 60°C por exemplo até se atingir uma perda de 2,1%, sendo então separado por passagem por crivo (tipicamente 1.000 pm). Resulta um lote de 107,44 kg.
d) Um segundo lote de 107,44 kg é produzido seguindo os passos a), b) e c), e os lotes são combinadas (214,88 kg).
e) Num outro recipiente 20,8 kg de ácido algínico, 2,4 kg de 3i0o coloidal são misturados entre sí e feitos passar por um crivo (tipicamente 1.000 pm) e feitos passar por um crivo com quase a totalidade do granulado obtido no passo d).
f) 1,92 kg de estearato de magnésio e a restante parte do granulado obtido no passo d) são misturados entre sí, feitos passar por um crivo (tipicamente 1.000 pm) e combinados com a mistura do passo e). São obtidos 240 kg de mistura para prensar e esta é prensada em comprimidos.
Exemplo 6:
A fim de demonstrar a eficácia dos estabilizadores do presente invento contra o aumento de temperatura na presença de corantes, foram obtidos os resultados que se seguem quando as
composições coradas com carmim do Exemplo 5A e 5B foram armazenadas a 50°C durante três meses.
* Ensaio 7.
Diceto
Diácido
Exemplo 5A 96,3
Exemplo 5B 96,0
2.7 »*
1.8 »« í Percentagem de conteúdo de hidrocloreto de Spirapril original tt Interferência pelo corante
EXEMPLO 7:
Para mostrar a superioridade das composiçSes farmacêuticas do presente invento, os resultados que se seguem foram obtidos quando as composiçSes do Exemplo 5A e 5C foram armazenadas a 50°C durante vários períodos de tempo:
Período (meses) t Ensaio 7. Diceto »» Diácido
Exemplo 5A 1 98,4 1,1 1
2 15,2 3,1 2
3 96,3 2,7 O
Exemplo 5C 1 91,6 5,1 1
2 89,2 14,8 2
3 84,6 10,0
t percentagem do conteúdo de hidrocloreto de Spirapril original
*t interferência pelo corante
EXEMPLO 8
As composiçSes que se seguem A-D representam composições estabilizadas de acordo com o presente invento sob a forma de comprimidos brancos enquanto que a composição E não contem um estabilizador do presente invento:
Quantidade (mg) A B C
Ingrediente
D
E
Hidrocloreto de spirapril 3,0 3,3 3,3 3,3 3,3
lactose, NF 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
hidrocloreto de glicina 20,0 - - - -
cloreto férrico 20,0 - - -
hidrocloreto de betaina 20,0 — -
hidrocloreto de ácido
, Λ .
glutâmico -- — 20,0 —
SiO^, coloidal, NF 1,0 1,0 1,0 1 1,0
ácido esteárico, NF 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0
total 400,3 400,3 400,3 400,3 380,3
EXEMPLO 9
Para demonstrar a eficácia das composições farmacêuticas do presente invento contra um aumento da teperatura e humidade acrescentada, os resultados que se seguem foram obtidos quando as composições dos Exemplos 8A-8D foram armazenadas 72 horas. Com a finalidade comparativa, abaixo são indicados os resultados obtidos quando a composição do Exemplo 8E foi armazenada durante 72 horas nas mesmas condições.
-yíg’ > ·, . 'ii.
Ύ Υ·
Temp.(°C) */ Agua iEnsaio'/. Diceto Diácido
Exemplo SA 0 0 94 0,1 0,10
65 0 91 0,6 0,05
65 5 - - -
65 10 92 0,7 0,10
Exemplo 8B 0 0 62 0,3 0,80
65 0 66 0,4 0,60
65 5 72 0,7 1,40
65 10 66 1,3 3,10
Exemplo 8C 0 0 94 0,1 0,40
65 0 91 4,0 0,03
65 5 94 0,9 0,07
65 10 95 0,8 0,14
Exemplo 8D 0 0 95 0,2 0,03
65 0 91 3,6 0,03
65 5 97 0,4 0,10
65 10 94 0,4 0,20
Exemplo 8E 0 0 93 0,1 0,05
65 0 87 6,0 0,04
65 5 79 9,0 0,20
65 10 65 17,0 0,30
EXEMPLO 10
Para demonstrar o tempo de armazenamento prolongado de uma composição estabilizada de acordo com α presente invento, os resultados que se seguem foram obtidos quando a composição do
Exemplo 5A foi armazenada durante um período de tempo prolongado em várias condiçSes:
Período (meses) °C DK DA °C DK DA °C DK DA
30°C/75% RH DK DA
0,4
0,4
0,5
0,9
1,1
1,5
0,0 — — — - - -
0,1 1,3 0,2 2,5 0,2 0,4 0,1
0,2 1 ,7 0,2 3,0 0,1 0,5 0,1
0,2 - - - - - -
0,2 2,6 0,1 - - - -
0,2 - - — - — —
DK - dicetDpiperasina DA = diácido • Zí?

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES;
    lã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica estabilizada, apresentada por exemplo na forma de comprimidos, caracterizado por compreender a manipulação de um componente activo sujeito a degradação com um dador de ácido clorídrico.
  2. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o componente activo ser um inibidor de ACE.
  3. 3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o componente activo ser spirapril.
  4. 4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o componente activo ser quinapril ou enalapril.
  5. 5ã. - Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente caracterizado por o componente activo ser um sal hidrocloreto de adição de ácido.
  6. 6ã. - Processo de acordo com qualquer reivindicação anterior caracterizado por o dador de ácido clorídrico ser um hidrocloreto de amino ácido ou um cloreto de ácido de Lewis.
  7. 7ã. — Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por hidrocloreto de amino ácido ser hidrocloreto de glicina, hidrocloreto de ácido glutâmico, hidrocloreto de betaína, hidrocloreto de alanina, hidrocloreto de valina, hidrocloreto de lisina, hidrocloreto de arginina, hidrocloreto de ácido aspártico, cloreto férrico, cloreto de zinco e cloreto de alumínio.
    · ·* tí>.
  8. 8·. - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o dador de ácido clorídrico ser hidrocloreto de glicina, hidrocloreto de ácido glutâmico, hidrocloreto de betaína, hidrocloreto de alanina, hidrocloreto de valina, hidrocloreto de lisina, hidrocloreto de arginina, hidrocloreto de ácido aspártico, cloreto férrico, cloreto de zinco e cloreto de alumínio.
  9. 9·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o dador de ácido clorídrico estar presente numa quantidade variando entre 1% e 25%, tendo como base o peso total da composição.
  10. 10·. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por a relação de pesos entre o componente activo e o dador de ácido clorídrico variar entre cerca de 2,5:1 e cerca de 1:7.
  11. 11·. - Método para estabilizar uma composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 a qual contém um componente activo sujeito a degradação caracterizado por compreender a incorporação nesse componente de uma quantidade estabilizadora eficaz de um dador de ácido clorídrico, de preferência entre 1 e 25% do peso total.
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