JP2502849B2 - 製薬配合物 - Google Patents
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Description
てのある種の酸供与体の利用、及びそこから得られる製
薬配合物に関する。
不安定性の問題に悩み、そのためその魅力が減少し、あ
る場合には商業的見地から適さないものとなる多くの製
薬配合物がある。例えばいくつかのACE(アンギオテ
ンシン変換酵素)阻害剤−含有配合物は、ある種のAC
E阻害剤が投薬形態で容易に分解するため、その欠点に
悩まされている。特にキナプリル及びエナラプリルの場
合と同様にスピラプリルはその投薬形態でジケトピペラ
ジン(内部環化生成物)と二酸(エステル加水分解生成
物)に分解する。従って高血圧の治療におけるこれらの
有用性の観点から、多くの研究がACE阻害剤−含有配
合物の不安定性の克服に向けて試みられてきた。
コルビン酸のみ、又はアスコルビン酸とフマル酸、マレ
イン酸、及び/又はクエン酸の組み合わせを安定化成分
として使用したACE阻害剤−含有製薬配合物の安定化
を目的としている。
てアルカリ又はアルカリ土類金属塩(好ましくは炭酸マ
グネシウム)、及び糖(好ましくはマンニト−ル、又は
ラクト−ス)の組み合わせを使用したACE阻害剤−含
有製薬配合物の安定化を目的としている。
配合物に伴う不安定性の問題を克服する試みを提示して
いるが、まだ特に湿気のある場合の安定性の向上したA
CE阻害剤−含有配合物を求める強い要求がある。この
ため、本発明は優れた安定性を示す製薬配合物、特にA
CE阻害剤−含有配合物を目的とする。
配合物、b)安定化製薬配合物の製造法において、分解
し易い活性成分を塩酸供与体を用いて仕上げをすること
を特徴とする方法。
塩酸供与体の利用、及び/又は分解し易い活性成分を含
む製薬配合物の製造における安定剤としての塩酸供与体
の利用、及び d)上記の分解し易い活性成分を含む製薬配合物の安定
化の方法において、そこに安定化有効量の塩酸供与体を
挿入することを含むことを特徴とする方法を提示する。
とができる:− 1)活性成分、例えばACE阻害剤を分解から保護する
ことができる、及び/又は 2)通常の保存条件下で、保存寿命が延長される、及び
/又は 3)湿気に対する過敏性が減少し、高湿中においてさえ
安定性が向上する、及び/又は 4)かなりの期間の後も変色が少ない、及び/又は 5)着色剤の存在下で使用した時の不安定性が減少す
る。
用されていたある種の酸性化剤、例えばクエン酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸などと比較して、より揮発性の
塩酸を放出し従って投薬形態のマトリックスを通ってよ
り広く拡散する酸供与体を選ぶのが好ましい。塩酸を放
出するどのような化合物も本発明の実行に適している
が、好ましい酸供与体には、グリシンヒドロクロリド、
グルタミン酸ヒドロクロリド、ベタインヒドロクロリ
ド、アラニンヒドロクロリド、バリンヒドロクロリド、
リシンヒドロクロリド、アルギニンヒドロクロリド、ア
スパラギン酸ヒドロクロリドなどのアミノ酸ヒドロクロ
リド、及び塩化鉄、塩化亜鉛、及び塩化アルミニウムな
どのルイス酸クロリドが含まれる。より好ましい酸供与
体はグリシンヒドロクロリド、グルタミン酸ヒドロクロ
リド、及びベタインヒドロクロリドである。最も好まし
い酸供与体はグリシンヒドロクロリドである。
基づき、例えば上記の好ましい酸供与体に類似の性質を
持つ他の好ましい塩酸供与体を選ぶことができる。
どの活性成分の分解を防ぐ量で使用することができ、そ
れは例えば標準安定性試験により示されるが、塩酸供与
体の使用量は製薬配合物の全重量に対して1%から25
%、好ましくは1%から20%、より好ましくは1%か
ら15%、例えば1から10%、又は1−5%、例えば
2%である。
来の方法で決定することができ、塩酸供与体に対する活
性成分の好ましい重量比は2.5:1から1:7、より
好ましくは2:1から1:2である。
体の、製薬配合物における安定化剤としての利用は、必
要な安定性のために低いpHに緩衝することが必要な製
薬配合物のすべての活性成分に適用できる。酸付加塩の
形態、例えば塩酸塩の形態の活性成分の場合に特に興味
深い。上記の通り多くのACE阻害剤が投薬形態で容易
に分解するので本発明は特にACE阻害剤−含有製薬配
合物に適用した場合に有用であることが見いだされた。
一般に使用したACE阻害剤がジケトピペラジン分解生
成物を形成する傾向のあるACE阻害剤−含有製薬配合
物は、選ばれた種類の塩酸供与体を安定剤として使用す
ることにより利益を得る。例えば本発明を適用するAC
E阻害剤のある種類は式I:
基−OCnH2n+1であり、ここでnは1から5であり;
R3は水素、又は基−CnH2n+1であり、ここでnは上記
と同義である] の化合物である。
が同一の意味を持つ化合物である。上式において、より
好ましい化合物はR1及びR2が両方とも水素又はメトキ
シであり、R3が水素又はメチルである化合物である。
上式において、最も好ましい化合物は次式
例えばUSP 4,344,949に記載されている。さ
らに高血圧の治療におけるこれらの有用性、ならびにこ
れらの製造法がそこに示されている。
は式II:
ル、ベンジルチオ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、又
はフェノキシであり; R1はヒドロキシ、又はC1−C6アルコキシであり; R2は水素、C1−C6アルキル、又はC1−C6アミノア
ルキルである] の化合物である。
ジルであり、R1がC1−C6アルコキシであり、R2が水
素、メチル、又はアミノブチルである化合物である。上
式において、より好ましい化合物はRがベンジルであ
り、R1がC1−C4アルコキシであり、R2が水素、又は
メチルである化合物である。上式において、さらに好ま
しい化合物はRがベンジルであり、R1がエトキシであ
り、R2がメチルである化合物である。上式の最も好ま
しい化合物は次式
り、以前に例えば欧州特許12,401に記載されてい
る。さらに高血圧の治療におけるこれらの有用性、なら
びにこれらの製造法がそこに示されている。
E阻害剤は式III:
に関して示したと同義である]の化合物である。
り、以前に例えばUSP4,470,972に記載されて
いる。さらに高血圧の治療におけるこれらの有用性、な
らびにこれらの製造法がそこに示されている。
々の無機及び有機酸ならびに塩基と塩を形成し、その塩
は従来の方法で製造することができることに注意するべ
きである。従って、そのような塩もすべて本発明による
選ばれた種類の塩酸供与体をそのための安定化剤として
使用することにより利益を得ることを理解するべきであ
る。
ACE阻害剤の量は製薬配合物の全重量に対して0.5
%から50%、好ましくは0.75%から25%、例え
ば1から25%、より好ましくは0.75%から20
%、例えば1から20%、最も好ましくは0.75%か
ら15%、例えば1から15%である。
の化合物はすべて周知であり、該化合物を使用する1日
当たりの投薬量における有効性、ならびに該化合物の典
型的単位投薬量は文献に十分記載されている。
できるが、固体の形態が好ましく、錠剤、カプセル、及
びキャプレットがより好ましい。
剤成分、例えばグリシンヒドロクロリドの他に、本発明
の製薬配合物は典型的に製薬上許容できるキャリヤ−を
含むであろう。一般にこれらは活性成分、又は安定剤成
分にかなり抵触するような基を含まない化合物である。
例えばラクト−ス、スクロ−ス、マンニト−ル、及びソ
ルビト−ルなどの糖は非常に適しており;とうもろこし
澱粉、タピオカ澱粉などの澱粉;セルロ−ス及びその誘
導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、
エチルセルロ−ス、及びメチルセルロ−ス;リン酸二カ
ルシウムなどのリン酸カルシウム;硫酸ナトリウム;及
びポリビニルアルコ−ルも同様に適している。そのよう
な種類の化合物は一般に製薬配合物の全重量に対して5
%から90%、好ましくは10%から80%の量で存在
する。
使用される任意成分も含むことができ、それらの唯一の
資格は選ばれた種類の塩酸供与体と適合性でその安定化
機能を損なわないことである。典型的な任意成分には滑
剤、例えばタルク、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、
例えばステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カ
ルシウム、ならびに水素化綿実油などの水素化植物油;
結合剤、例えばポリビニルピロリドン(ポビドン)及び
ゼラチン;及び崩壊剤、例えば微結晶セルロ−ス、架橋
ポリビニルピロリドン、及びアルギニン酸が含まれる。
他の任意成分は充填剤、掃水剤、緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤、着色剤、及び調味料である。本発明の製薬配合
物中の任意配合物の合計量は重要ではない。一般に任意
成分の合計量は活性成分、安定剤、及び製薬上許容でき
るキャリヤ−の量と調和する量、すなわち合計量は製薬
配合物の残りに相当する。
の従来使用されてきた加工法のいずれによっても製造す
ることができる。活性成分の均一な分布、及び活性成分
上、又は中への塩酸供与体の均一な分布を確実にする方
法を選ぶのが好ましい。塩酸供与体を液体の形態で、例
えば粗砕液として使用する水溶液の形態で分布させるの
が簡便である。
I,II及びIIIのように−NH−CH−CO−N−
C−COOHを含む化合物、例えばスピラプリルの二酸
型、スピラプリレ−トが含まれる。そのような化合物に
はラミプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、リシ
ノプリル、アラセプリル、トランドラプリル、ベナザプ
リル、リベンザプリル、デラプリル、及びシラザプリル
が含まれる。
ようにも本発明の範囲を制限するものではない。
配合物を示すが配合物Eは本発明の安定剤を含まない。
例2A−2Dの配合物を30℃、及び相対湿度75%に
3カ月保存し、以下の結果を得た。
め、実施例2A及び2Cの配合物を50℃にて種々の期
間保存した時、以下の結果を得た。下段は比較のため実
施例2Eの配合物を50℃にて3カ月保存した時の結果
である。
の安定化配合物を示し、配合物Cは先行技術において開
示された酸性化剤であるマレイン酸を含む:
にして製造する:a)スピラプリルヒドロクロリド
(4.8kg)、79.576kgのラクト−ス、澱粉
(18kg)、及びポビドン(2.4kg)を別々にふ
るいにかけ(典型的には1600μm)高速ミキサ−中
で混合する。
−ス(0.24kg)を混合し、ふるいにかけ、段階
a)で得た混合物に加える。
シンヒドロクロリド(2.4kg)を段階b)で得た混
合物にポンプで汲み入れ、混合し、顆粒化に適するまで
混練する。顆粒を60℃の流動床乾燥機にて、例えば乾
燥による損失が約2.1%になるまで乾燥し、その後ふ
るいにかけて砕く(典型的に1000μm)。107.
44kgのバッチを得る。
の107.44kgのバッチを製造し、バッチを合わせ
る(214.88kg)。
酸、2.4kgのコロイドSiO2を混合し、ふるいにか
け(典型的に1000μm)、段階d)で得た顆粒のほ
とんど全部と共にふるいにかける。
ウム、及び段階d)で得た顆粒の残りの部分を混合し、
ふるいにかけ(典型的に1000μm)、段階e)の混
合物と合わせる。240kgの錠剤用の混合物が得ら
れ、これを圧縮して錠剤とする。
定剤の有効性を示すため、実施例5A及び5Bのカルミ
ン着色配合物を50℃にて3カ月保存し、以下の結果を
得た。
及び5Cを50℃にて種々の期間保存し、以下の結果を
得た:
配合物であるが、配合物Eは本発明の安定剤を含まな
い:
性を示すために、実施例8A−8Dの配合物を72時間
保存して以下の結果を得た。比較のために実施例8Eを
同条件下で72時間保存して下段の結果を得た。
から成る製薬配合物。
成分がACE阻害剤であることを特徴とする配合物。
成分がスピラプリルであることを特徴とする配合物。
成分がキナプリル又はエナラプリルであることを特徴と
する配合物。
いて、活性成分が塩酸付加塩であることを特徴とする配
合物。
いて、塩酸供与体がアミノ酸ヒドロクロリド、又はルイ
ス酸クロリドであることを特徴とする配合物。
供与体がグリシンヒドロクロリド、グルタミン酸ヒドロ
クロリド、ベタインヒドロクロリド、アラニンヒドロク
ロリド、バリンヒドロクロリド、リシンヒドロクロリ
ド、アルギニンヒドロクロリド、アスパラギン酸ヒドロ
クロリド、塩化鉄、塩化亜鉛、及び塩化アルミニウムで
あることを特徴とする配合物。
供与体がグリレンヒドロクロリドであることを特徴とす
る配合物。
いて、塩酸供与体が配合物の全重量に対して1%から2
5%の量で存在することを特徴とする配合物。
おいて、塩酸供与体に対する活性成分の重量比が約2.
5:1から約1:7であることを特徴とする配合物。
載の配合物。
に上文に記載した安定化製薬配合物。
合物の製造法において、分解し易い活性成分を塩酸供与
体を用いて仕上げることを特徴とする方法。
性成分を含む製薬配合物の安定化の方法において、そこ
に安定化有効量の塩酸供与体を挿入することを含むこと
を特徴とする方法。
おける分解し易い活性成分の安定化のための塩酸供与体
の利用。
性成分を含む製薬配合物の製造における安定化剤として
の塩酸供与体の利用。
Claims (4)
- 【請求項1】 遊離塩基又は付加塩の形態のスピラプリ
ルと塩酸供与体とからなる製薬学的組成物。 - 【請求項2】 スピラプリルがその塩酸付加塩の形態で
ある請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 塩酸供与体がアミノ酸ヒドロクロリド又
はルイス酸クロリドである請求項1又は2記載の組成
物。 - 【請求項4】 塩酸供与体がグリシンヒドロクロリド、
グルタミン酸ヒドロクロリド、ベタインヒドロクロリ
ド、アラニンヒドロクロリド、バリンヒドロクロリド、
リシンヒドロクロリド、アルギニンヒドロクロリド、ア
スパラギン酸ヒドロクロリド、塩化第二鉄、塩化亜鉛及
び塩化アルミニウムから選ばれる請求項3記載の組成
物。
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