SA92130106B1 - تركيبات صيدلية ثابتة - Google Patents

تركيبات صيدلية ثابتة Download PDF

Info

Publication number
SA92130106B1
SA92130106B1 SA92130106A SA92130106A SA92130106B1 SA 92130106 B1 SA92130106 B1 SA 92130106B1 SA 92130106 A SA92130106 A SA 92130106A SA 92130106 A SA92130106 A SA 92130106A SA 92130106 B1 SA92130106 B1 SA 92130106B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
hydrochloride
acid
ace
donor
composition according
Prior art date
Application number
SA92130106A
Other languages
English (en)
Inventor
بروس اللان روس
ريتشارد فيكتور فيفيليشيا
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA92130106B1 publication Critical patent/SA92130106B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: هذا الاختراع يتعلق باستخدام مانحات حمض معينة acid donors كمثبات في تركيبات صيدلية وللتركيبات الصيدلية الناتجة من ذلك.

Description

7 ٍ تركيبات صيدلية ثابتة ِ الوصف الكامل - خلفية الاختراع هذا الاختراع يتعلق باستخدام مانحات حمض معينسة ‎acid donors‏ كمثبتات في تركيبات صيدلية وللتركيبات الصيدلية الناتجة من ذلك. هناك عدد من التركيبات الصيدلية التي تعاني من مشاكل عدم م الثبات نتيجة لحقيقة أن المكون النشط ) ‎(active component‏ يكون ْ عرضه لأنواع معينة من ‎(degradation ) Jail)‏ وبذلك تقال من جاذبيتها وفي بعض الحالات توصف بأنها غير مناسبة من وجه ‎hill‏ ‏التجارية. ‏على سبيل المثال العديد من التركيبات المحتوية متبط ‎ACE‏ ( أنزيم ‎٠‏ الأنجيوتينسين المحول ) ) ‎(Angiontensin Converting Enzyme‏ تعاني من هذا التردي ( ‎drawback‏ ) لأن نظر: لمثبات ‎ACE‏ معينة تتحلل بسهولة وهي في ‎JIC‏ جرعة صيدلية. وبشكل أكثر تحديداً وكما هو الحال مع متبطات ‎ACE‏ أخرى ‎die‏ ‏| كينابريل ‎Quinapril ٠‏ ( وإنا لابريل ) ‎Enalapril‏ ) وسبيرابريل ( ‎Spirapril‏ ) ‎ge‏ يمكن أن تتحال وهي في أشكال الجرعة إلى ثنائي كيتوبيبرازين ‎diketopiprazine )‏ ) ( ناتج التحلق الداخلي ) ‎Jl‏ الحمض ) 01861 ) ناتسج التحلل ‎Sl)‏ للإستر ‎-ester‏ ‏ووفقاً لذلك وبالنظر إلى فائدة هذه المركبات في علاج ‎gli)‏ ‏ضغط الدم فإن عدد من المحاولات البحثية وجهت للتغلب على مشكلة ‎YL.‏ عدم الثبات المرتبطة بالتركيبات المحتوية على مقبط ‎AACE‏
’
تم توجيه طلب براءة الاختراع الأوروبي 74488 ‎Ca‏ ‏التركيبات ‎Alay al‏ التي تحتوي على مثبط ‎ACE‏ باستخدام حمض ‎scorbic acid )‏ ) ( حمض الليمون ) بمفردة أو باتحاد حمض الأسكوربك ‎scorbic acid )‏ ) =—& حمض الفيوماريك ) ‎(fumaric acid‏ - حمض الماليك
.) ‏كمكون ( مكونات‎ (citric acic ) ‏و/أو حامض الستريك‎ ( maleic acid) o ‏تم توجيه براءة الاختراع الأمريكية رقم 97474550 أيضاً لتثبيست‎ ‏باستخدام اتحاد من قلوي‎ ACE ‏التركيبات الصيدلية المحتوية على مثشبط‎ ‏والمفضل‎ ( (alkaline earth metal salt) ‏أو ملح فلز أرضي قلوي‎ (alkali) ‏وسكر ( المفضل المانيتول‎ ) magnesium carbonate ‏كربونات الماغنيسيوم‎ ‎(manntol) ٠‏ أو اللاكتوز ‎(lactose‏ كمكون. بالرغم من أن كل براءة من براءات الاختراع السابقة تمثل محاولة للتغلب على مشاكل عدم الثبات المرتبطة بالتركيبات التي تحتوي على
‏متبط ‎ACE‏ ‏فإنه ما زال يوجد هناك حاجة ملحة لتركيبات تحتوي على متبط 08م تظهر ثبات محسن خصوصاً في وجود الرطوبة . وللوصول لهذه النهاية فإن هذا الاختراع موجه لتركيبات صيدلية ؛ وتحديداً ‎SS al‏ تحتوي على متبط ‎ACE‏ ؛ يقوي ثبات محسن. الوصف التفصيلي للاختراع: وبناءً عليه من أحد أهداف هذا الاختراع أن يوفر: ‎٠‏ أ- تركيبة صيدلية تتضمن مثبط ‎miley ACE‏ حمض الهيدروكل وريك
‎hydrochloric‏ . الذي يحرر حمض الهيدروكلوريد.
‏ب- عملية لإنتاج تركيبة صيدلية مثبتة والتي تتضصمن خروج ‎warking up (‏ ) متبط ‎ACE‏ مع مانح حمض الهيدروكلوريد الذي يحرر
‏حمض الهيدروكلوريك ) ‎(hydrochloric‏ + و
ج- استخدام ‎ile‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ لتثبيت مثبط ‎ACE‏ و/أو استخدام معطي حامض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ معامل مثبت في تصنيع التركيبة الصيدلية التي تحتوي على متبط ‎ACE‏ و د- طريقة لتثبيت تركيبة صيدلية كما عرّفت عالية تحتوي على متبط ‎ACE °‏ مدمجة فيها كمية تثبييت مؤثرة من مانح حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ الذي يحرر حمض الهيدروكلوريد ) ‎hydrochloride‏ ). التركيبات الصيدلية للاختراع الحالي ربما تظهر مميزات كما يلي: )1( المثبط ‎ACE‏ يمكن أن يحفظ من التحلل و/أو. ض ‎(Y)‏ ربما تبدي فترة عجز ‎(shelflife)‏ طويلة تحت ظروف تخزين ‎Va‏ عادية و/أو . (©)_ربما تكون أقل حساسية للرطوبة وحتى الثبات يمكن أن يتحسن مع زيادة الرطوبة و/أو. (؛) - ربما تبدي تغير في اللون أقل ) ‎(less discoloration‏ على إمتداد فقرة زمنية معتبرة و/أو. ‎ve‏ (0)_ربما تظهر عدم ثبات أقل عند استخدامها في وجود الملونات ( ‎colorants‏ ). بالمقارنة بمحمضات ( 0010158658 ) معينة التي سبق استخدامها َ كمثبتات في التركيبات الصيدلية مثل حمض الستريك ( ‎«(citric acid‏ حمض الماليك ‎malic acid‏ وحمض الأسكوربك ‎ascorbic acid‏ إلى أخره. ‎Y.‏ فإن مائحات الحمض التي يتم اختيارها هي تلك التي تمنح حمض هيدرو كلوريك ) ‎hydrochloric‏ ( أكثر تطايراً لأنه يحدث انتشار أكبر خلال القالب ( ‎(matrix‏ الذي يشسكل الجرعة. بالرغم من أن أي مركبات تنتج حمض هيدر وكلوريك ) ‎(‘hydrochloric‏ ‏تكون مناسبة في التطبيق العملي لهذا الاختراع فإن مانحات الحمض ض دم
° المفضلة تتضمن ‎LS gaa‏ « حمض أمينى ) ‎aminacid hydrochloride‏ ( مثل هيدروكلوريد الجلايسين ) ‎(glycine hydrochloride‏ ؛ هيدروكلوريد حمض الجلوتاميد ) ‎«(glutamic acid hydrochlide‏ هيدروكلوريد ‎fll‏ ‎١ (betaine hydrochloride )‏ هيدروكلوريد الأثين ( ‎(alanine hydrochloride‏ ¢ ° هيدروكلوريد اللايسين ) ‎(Lysine hydrochloride‏ « هيدروكلوريد ‎Cin‏ ‎ ) argininehydrochloride )‏ هيدروكلوريد الأسبارتيك ‎(aspartic acid hydrochloride)‏ وكلوريد حمض لويس ) ‎(Lewis acid chloride‏ ¢ مثل كلوريد الحديديك ‎ferric chloride bride )‏ ( » وكلوريد الزنك ) ‎Zinc chloride‏ ) وكلوريد الألمتيوم ) ‎(aluminium chloride‏ ‎Ve‏ ومانحات الحمض المفضلة هي هيدر وكلوريد الجلايسين ‎hydrochloride )‏ مان 1ع ‎ )‏ هيدر وكلوريد حمض الجلوتاملك ‎(glutamic acid hydrochloride )‏ ¢ وهيدروكلوريد البيتين ) ‎bataine hydrochlorded‏ ( ومانح الحمض الأكثر تفضيلاً هو هيدروكلوريد الجلايسين ) ‎glycine hydrochloride‏ ). ماتحات حمض الهيدروكلوريك ( ‎hydrochloric acid‏ ) الأخرى المفضلة ‎vo‏ يمكن اختيارها مثلاً على أساس قياسات ضغط البخار التي تعين تحرر حمض الهيدروكلوريك ) ‎(hydrochloric acid‏ مثلاً أن لها صسفات مشابه ; لماتئحات الحمض المفضلة المذكورة أعلاه. عموماً بالرغم من أن مانح حمض الهيدروكلوريك ) ‎hydrochloric acid‏ ) يمكن أن يستخدم بأي كمية والتي سوف تمنع ‎JL a‏ المقبط ‎ACE‏ مفلا كالموضحة باختبارات الثبات القياسية فإن . كمية مانح حمض الهيدرو كل وريك ) ‎(hydrochloric acid‏ المستخدمة تكون بين ‎١‏ أو ‎ZX‏ ‏والمفضلة بين ‎١‏ 7 70 7 والأكثر تفضيلاً بين ‎7١‏ 15 7مثلأمن ‎#١‏ ‏إلى ‎٠١‏ 7 أو ‎١‏ 7 إلى * ؛ مثلاً ‏ 7 على أساس الوزن الكلي ‎Sl‏ ‏الصيدلية.
: النسبة الوزنية من مثبط ‎ACE‏ إلى مانح حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid )‏ ) يمكن تعينها بطريقة تقليدية والتنسبة الوزنية المفضلة من مقبط ‎ACE‏ إلى مانح حمض الهيدروكلوريد تكون ‎od) Ye‏ ١:لا‏ والمفضلة ‎asl‏ تكون ؟ : ‎١٠‏ إلى ‎.٠ : ١‏ في الاختراع الحالي استخدام المجموعة المختارة من مانحات حمض الهيدروكلوريك ) ‎(hydrochloric acid‏ كمثبتات في تركيبات ‎Ada a‏ ¢ تطبق على جميع مثبطات ‎ACE‏ في التركيبات الصيدلية ‎Lda‏ يراد أن تكون منظمة لأس هيدروجيني ‎(PH)‏ منخفض للثبات المطلوب. من الممكن أن تكون ذات أهمية خاصة لأجل مثبطات ‎ACE‏ والتي ‎٠‏ تكون في صورة ملح مضاف لحمض مثل شكل ملح الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid )‏ ). ولقد وجد الاختراع أنه مفيد تحديداً عندما يستخدم في التركيبات الصيدلية التي تحتوي على مثبط ‎ACE‏ لأنه كما تم توضيحه سابقاً العديد من مثبطات ‎ACE‏ تتحلل بسرعة في أشكال الجرعة الصيدلية. ‎vo‏ عموماً فإن التركيبات الصيدلية التي تحتوي على مثبط ‎ACE‏ والذي ض فيها متبط ال ‎ACE‏ المستخدم يكون ميال لتكوين منتجات تحلل ثتائي كيتوبيبرازين ) ‎diketopiperazine‏ ) وهذه تكون مفيدة من استخدام مجموعة مانحات حمض الهيدروكلوريك ( ‎(hydrochloric acid‏ المختارة كمثبتات من ذلك المصدر. ‎Ye‏ على سبيل المثال أحد ‎Gili af‏ مثبطات ‎ACE‏ والتي سيستخدمها الاختراع الحالي هي مركبات من الصيغة ‎.)١(‏ ‏م
R 1 7 coon
BN ‏د‎ H i H ( 3 ) : FTN —an =a, O) or
CCH, ‏نا م008‎ حيث أن ‎(Ry) (Ry)‏ بشسكل مستقل عبارة عن هيدروجيسن ‎hydrogen‏ أو مجموعة 0001120+1- حيث « تكون من ‎)١(‏ إلى (2) ؛ ( يك ) تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة !+011:0©- ‎Cus‏ أن ال « كما هي معرقة ° عالية. في الصسيغة عالية فإن المركبات المفضلة هي التي قيها ‎(Ry )e (Ri)‏ تكون لهما نفس الدلالة والمركبات المفضلة أكثر من ‎Ball‏ عالية هى التى فيها ‎(Ry) + (Ry)‏ تكون هيدروجين ‎(hydrogen)‏ أو ميشوكسي ) ‎Methoxy‏ ) وبع تكون هيدروجين أو ميثيل ‎(methyl)‏ والمركبات الأكثر تفضيلا من
Are all ‏وله‎ ((Quinapril ) ‏الصيغة عالية هو كيتابريل‎ ٠
CCCH
X { EK oT. } ! كل ‎CS all‏ عالية معروفة وهي موصوقة سابقاً ‎Sf‏ في براءة الاختراع الأمريكية 74 . علاوة على ذلك فإن فائدتها في علاج ارتفاع ضغط الدم ) ‎(hypertension‏ وكذلك طرق تحضيرها تكون موضحة ‎yo‏ في ذلك المكان. ‏صنف ( نوع ) آخر من متبطات ‎ACE‏ والتي سيستخدمها الاختراع ‏هي مركبات من الصيغة ‎(Y)‏ ‎EON‏
A
0 ١
C=0 ‏ال و8‎ ‏ايم‎ 1
R-CHz- ‏اس‎ ER ‏تع سن‎ ٍ I 0 H ‏بنزايل‎ - (Ce-Co alkyl ) ‏تكسون ( 0-0 ) الكايل‎ (R) ‏حيت فيها‎ ‏فينئيسل‎ ( benzyloxy) ‏بنزايل أكسي‎ ) benzylthio ) ‏بنزايل ثيو‎ ) 560271( .) phenoxy ( ‏أو فيتنوكسي‎ ) phenylthio ) ‏تيى‎ ‎Ss ) 0-06 ( ‏أو‎ ) hydroxy ) ‏تكون هيدروكسي‎ (Rp) ° .) Ci-Cs alkoxy ) ) ‏أو‎ (alkyl ) ‏الكايل‎ (C1-Co) ‏أو‎ hydrogen ‏تكون هيدروجين‎ (Ra) .) aminoalkyl ( ‏أمينو الكايل‎ C;-Cs) ‏السابقة فإن المركبات المفضلة هي التي فيها (2 ) تكون‎ dy all ‏في‎ ‎( Ry) ‏)و‎ alkoxy ( ‏تكون ( و6-© ) الكوكسي‎ (Ry) « (benzyl) ‏بنزايل‎ vo ‏أو أمينوبيوتايل‎ (methyl) ‏أو ميثيسل‎ (hydrogen) ‏تكون هيدروجين‎ : | .( aminobutyl ) ) 8 ( ‏المركبات المفضلة أكثر من الصسيغة السابقة هي التي فييما‎ (benzyl) ‏تكون بنزايل‎ ‏تكون هيدروجين‎ (Ry) « (alkoxy ( ‏تكون 0-06 ) الكوكسي‎ (Ry) Y. .( methyl ( ‏أو ميقيل‎ ( hydrogen ) © (RR) ‏المركبات المفضلة أكثر أيضاً من الصيغة السابقة هي تلك التي فيها‎ (benzyl) ‏تكون بنزايل‎ .) ‏تكون ميقيل ) الإطتع0‎ (R2) ١ (ethoxy) ‏تكون إيتوكسي‎ (Ry) ‏مف‎
المركب الأكثر تفضيلاً من الصيغة السابقة هو الإيتالبريل ‎(Enalapril )‏ والذي له الصيغة. ‎T= 17‏ ‎=C CH, 42‏ ¢ ‎i 1 َ‏ ا م سيم اح سح لو جر اال 4 04430 الي ~~ كل المركبات السابقة من الصسيغة ) ¥ ( شهى مركبات معروفة ‎oo |‏ وموصوقفة سابقاً مثلاً في براءة الاختراع الأوروبية ‎١7401‏ . علاوة على ذلك موضحة في ذلك المكان. الحالي هي مركبات من ‎ia all‏ )9( . ‎0-١ |‏ ] برا 5 { ‎R‏ ‎١‏ ‎=p‏ ‎C= COOH‏ سس ‎R—CH;—CH—~NH—CH— ¢ —N‏ ‎o . |‏ حيث فيها ‎(Ry) + (Ry) » (R)‏ لها الدلالات الموضحة سايقاً فيما يتعلق بالمركبات من الصصيغة (؟). المركب الأكثر تفضيلاً من الصيغة السابقة هو سييرابريل ‎Spirapril)‏ ) الذي له الصسيغة.
0 ‎SH 5 5‏ ‎jo S A IN‏ ¥ بدح ‎—NH—= —- Dm No T=‏ < يبرج ‎Re CH‏ ‎Poi : TT‏ : | 1 ‎H H C a‏ لبي“ كل المركبات المسابقة من الصيغة 9 هي ‎Gy, a‏ وتم ‎ay‏ ‎Wl,‏ مثلاً في براءة الاختراع الأمريكية ‎١4470477‏ وأكثر من ذلك فإن ‎٠‏ فائدتها في علاج ارتفاع ضغط الدم وأيضاً طرق تحضيرها موضحة في ; © ذلك المكان . ويجب ملاحظة أن كل المركبات من ‎Ball‏ )1( » )7( « )7( تكون أملاح مع الأحماض والقواعد العضوية والغير العضيوية المختلفة وهذه الأملاح يمكن تحضيرها بالطرق التقليدية. لذلك فيجب أن يعلم أن جميع ما هو من مثل ‎Pola‏ لأمسلاح سيستفيد ‎٠‏ \ أيضاً من استخد أم المجموعة المختارة من ماتحات حامض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid )‏ ( كمثبتات من ذلك المصسدر وفقاً للاختراع الحالي. كمية المثبط ‎ACE‏ في التركيبات الصيدلية للاختراع الحالي تكون : ما بين 70,5 و 750 والمفضل مابين 775 و7758 ‎Le Mia‏ بين ١7و ‎YO‏ ‏والمفضل أكثر ما بين 5و ١77مثلاًمابين‏ ١7و ‎SV 77١‏ تفضللاً مابين ‎uve‏ 716 مثلاً ما بين ١71و ‎he‏ بناءً على الوزن الكلي للتركيبة الصيدلية. كما وضّح سابقاً فإن جميع المركبات من الصيغة ) \ ( ‘ ) ‎Y‏ ( ‘ )7( هي مركبات معروفة وفائدتها في الجرعات اليومية والتي عندما تسستخدم المركبات السابق ذكرها بالإضافة إلى وحدة الجرعات النموذجية ‎٠‏ للمركبات السابق ذكرها هي موثقة جيداً في النشرات العلمية. ف
١١ ‏وبالرغم من أن التركيبات الصيدلية يمكن أن تكون في أي شكل‎ ‏إلا أن الأشكال الصلبة هي المفضلة والمفضل أكثر أن تكون على شكل‎ -(capletes ) ‏أقراص - كبسولات ولبوسات‎ ‏والمكون المثبت مثل هيدروكلوريد‎ ACE ‏بالإضافة إلى المشبط‎
‎o‏ الجليسين ( ‎glycine hyeochloride‏ ) فإن التركيبات الصيدلية من الاختراع
‏الحالي سوف تحتوي نموذجياً على حامل ‎(carrier)‏ مقبول صيدلياً. عموماً ‎٠‏ هنالك مركبات لا تحتوي على مجموعات تتداخل بشكل إٍْ هام مع إما المكون النشط أو المكون المثبت - على سيبل المثال ء ‎ab Sl‏ مقل اللاككوز ) ‎lactose‏ ) والسكروز ( 0ن ) والمانيتول
‎(mannitol) ٠‏ والسوربيتول ) ‎sorbitol‏ ( تعتبر مركبات مناسبة تماماً وكذلك التشويات ‎Jie‏ نشا القمح ( ‎corm starch‏ ) ونشا التبيبسوكة ( ‎(tapioca starch‏ والسليلوز ) ‎(cellulose‏ ومشتقات منه مثل صوديوم كاربوكسي ميثيل سليلوز ) ‎(sodium carboxy methyl cellulose‏ و إيثيل سليلوز ) ‎(ethyl cellulose‏ ‎all‏ سسليلوز ) ‎(methyl cellulose‏ وكذلك فوسفاتات الكالسيوم
‎( dicalcium phosphete ) ‏فوسفات 58 الكالسيوم‎ Jia calcium phosphates Vo ‏البولي فيتيسل‎ Js a sodium sulfates ‏وكذلك كبريتات الصسوديوم‎
‎poly vinyl alchol )‏ ). وهذا النوع من المركبات يوجد عموماً بكميات ما بين 570 790 والمفضل بين ‎7٠١‏ و ‎Bl TAG‏ على الوزن الكلي للتركيبة الصيدلية.
‏أ التركيبات الثابتة للاختراع الحالي يمكن أيضاً أن تحتوي مقومات اختيارية والتي تستخدم عادة في التركيبات ‎dy al‏ والقيد الوحيد على استخدامها هو أنها يجب أن تتوافق ( تنسجم ) مع المجبوعة المختارة من ماتئحات حامض الهيدروكلوريك ) ‎(hydrochloric acid‏ لكي لا تتعارض ( تتداخل ) مع وظيفتها في التثبيت.
١١ ‏مثتل‎ ) Lubricants ( ‏المزلقات‎ Jad ‏المقومات النموذجية الاختيارية‎ ( alkaline eathmetal stearates ) ‏وإستيارات فلز قلوي أرضي‎ (tale) ‏التالك‎ ‏واستيارات الكالسيوم‎ (magnesium stearate ) ‏مثقل ستارات الماغنيسيوم‎ ‏وزيوت النباتية المهدرجة مثل زيت بذرة القطن‎ ) calcium stearate ) ‏التي تساعد‎ (benders ) ‏مواد رابطة‎ (hydrogenated cotton seed oil ) cored oo ) ‏على التماسك مثل البولي فينيسل بيروليودون ( بوثيون‎ ‏والمواد الحالة‎ (gelatine ) ‏والجيلاتين‎ ) poly vinyl pyrrolidone ) povidone )
Jd ‏مثل السليلوز ذو البلورات الصغيرة جداً والبولي‎ (disintegrates ( ; ‏وحامض‎ ( cross-linked poly vinyl pyrrolidone ) ‏بيروليدون المترابط عرضياً‎ .(alginic acid) ‏الألجينيك‎ ٠ (fillers ( ‏المكونات الاختيارية الأخرى تكون عبارة عن مواد مالئة‎ (buffers ) ‏والمنظمات‎ (water scavengers ) ‏ومواد مزيلة ) كاسحة ) للماء‎ anti-oxidants ‏ومضادات التأكد‎ ) preservatives ) ‏والمواد الحافظة‎ ‏المكسبة للطعم‎ ( (flavoring ) ‏والمواد المنكهة‎ ) colorants ) ‏والملونات‎ ‎.) ‏والرائحة‎ ve ‏الكمية الكلية للمكونات الاختيارية في التركيبات المثبتة من‎ ْ .) 2060100681 ) ‏الاختراع الحالي هي كميات غير حرجة‎ ‏عموماً فإن الكمية الكلية للمكونات الاختيارية تتمشسى مع كمية‎ ‏المكون النشط والمثبت والحامل المقبول صيدلياً أي أن الكمية الكلية‎
Ady all ‏ستكون مكافئة لما تبقى من التركيبات‎ Ye ‏م‎
VY
‏التركيبات المثبتة من الاختراع الحالي يمكن تحضيرها بأي من‎ alee ‏مقل‎ La J ‏المستخدمة‎ (processing techniques ) ‏الأنماط العملية‎ .( wet granulation process ) ‏التحبيب الرطب‎ ‏من المفضل أن يتم اختيارياً الطريقة للتأكد من التوزيع المتجانس‎ ‏والتوزريع المتجانس لمائح حمض الهيدروكلوريك‎ Las ‏للمكون‎ 8 ‏فوق أو بين جسيمات المكون النشسط.‎ (hydrochloric acid) ‏يتسوزع‎ (hydrochloric acid ) ‏تقليدياً فإن مالح حمض الهيدروكلوريك‎ ‏في شكل سائل مثلاً المحلول المائي المستخدم كسائل محبب‎ .) granulating liquid ) ‏أمظة لمكونات نشطة أخرى متوقعة تشمل تلك المركبات التي بها‎ Ve ‏مثلاً‎ (¥) )١( » (1) ‏كما في الصيغة السابقة‎ ( NH-CH-CO-N-COOH ) ‏الشق‎ ‎(spiraprilate ‏للسبيرابريل ) 9801:9011 ) والسبيرابريلات‎ SB ‏شكل الحمض‎ ‏؛ بير اندوبريل‎ (ramipril ( ‏هذه المركبات تشضمل راميبريل‎ (0a) ¢ ( lisinopril ) ‏اليسينوبريل‎ » (indolapril ) ‏إندو لاببريل‎ ¢ ( perindopril ) ‏البنزابريل‎ « (trandolapril ) ‏القتراندولابريل‎ + (alacepril ) ‏الأسيبريل‎ ٠ ¢ ( delapril ) ‏الدي لابريل‎ ( Libenzapril ) ‏ليبنزابريل‎ « ) benzapril ) .) cilazapril ) ‏والسيلازابريل‎ ‎da ‏الآتية هي لغعرض التوضيح فقط وليست مقصودة بأي‎ aad
ع مثال , قم ‎:)١(‏ ‏في الجدول أدناه تركيبات مثبتة طبقاً للاختراع الحالي في صورة قرص أبيض هيدروكلوريد كينا بريل | 2 | 0 ‎Quine pel hydrochloride.‏ ض ذ هيدروكلوريد إينالابريل | 7 ض 5 ‎Enalapril bydrochloride‏ اد هيدروكلوريد جليسين | ¢ | 2 ‎I | elycine hydrochloride _‏ لاكتوز ) ‎(lactose‏ ذ 78 ض ‎Yvv,e‏ ‎Te Te nan‏ ‎ee‏ سو ‎er Lee‏ مثال ‎HY)‏ ‏التركيبات الآتية من ( أ إلى د ) تمشل تركيبات مثبتة طبقاً للاختراع الحالي على شكل قرص أبيض في حين أن التركيبة (ه) لا تحتوي على مثبت من الاخترا 2 الحالي . ‎(oA‏ yo ) ‏الكمية ( ملغم‎ esd
OLEAN Tenn CY ‏سيبرابريل هيدروركلواريد‎
Co spirapril hydrochloride ‏لاريم‎ ١ 457240 ‏ثرح‎ deve ١ ‏تكرح‎ | lactose , NF) 5iSY
CY vse ade. V4. Nae. starch . NF Lt
Y | Y, 0 | ٠٠ | Y, 0. | ٠ | povidone , USP ‏بوفيدون‎ - | Yh | oh | - | 7 | ‏جليسين هيدروكلورايد‎ gycinehydrochloride
Cm NN ‏هيدروكلورايد حامض الجلوتامك‎ ‏قف ممصو ا‎ hydrochloride ‏لايق ا احا لتر انق‎ =| ilicagel NF ‏السيليكا جيل‎ ‏د ال‎ a ar ar Cal ‏أكسيد السلكون‎
CY yyy ‏ستيارات الماغنيسيوم‎
Cee ave are are ar ‏المجموع‎ ! :)"( ‏مثال‎ لتوضيح مدى تأثر مثبتات الاختراع الحالي مقابل رطوبة مضافة فإن النتائج الآتية تم الحصول عليها عندما تم تخزين تركيبات المثال من ؟أ © إلى ‎(2D2A) OY‏ لمدة " شهور عند درجسة حرارة ١7م‏ ورطوبة نسبية ‎Vols Ja ia‏ /: ‎oA‏
‎Agha as‏ ثائي الكيتو ‎DC ضمحلا JB‏ مثال ‎re | 19,1 (2A) TY‏ ض ار ‎Jb |‏ "ب ‎VY ً - | ٠... | (2B)‏ ‎١‏ مثال 7ج )20( 19,1 | -‘ | 0 مثال ‎OY | em | 44,4 (2D) oY‏ 1 تعني النسبة المئوية لمحتوى هيدروكلوريد سبيرابزيل ‎}spirapil‏ لأمسلي . مثال (؛): لتوضيح مدى تأثر مثبتات الاختراع الحالي مقابل الارتفاع في ° درجة الحر ارة فإن النتاج ‎wy J‏ ثم ‎J gran)‏ عليها عندما تم تخزيسن تركيبات المثال ؟أ و "ج عند درجة حرارة ‎pen‏ لمدة ثلاثة أشهر. ْ | المدة ( أشهر ( التحليل7 * | ثنائي الكيتو | ثنائي الحمض ** مله ‎Discid‏ ا مثال ‎an ١ Cor‏ ار 1 ‎١‏ مثال اج 0 ‎VY Cy ey ١‏ ا ل ‎CV ay ay Jk‏ > ] - تعني النسبة المئوية لمحتوى هيدروكلوريد سبيرابريل الأصلي.
YY
0 ‏مثال‎ التركيبات التالية أ؛ ب ؛ د تمثل تركيبات مثبتة طبقاً للاختراع الحالي في هيئة أقراص ملونة بينما التركيبة ج ‎(C)‏ تحتوي حمض ماليك ‎malic‏ ومادة محمضه (8010158 ) موضحة في طرق التصنيع السابقة في هذا المجال. ‎(eRe ees‏ سبيرابريل هيدروكلورايد | ‎RB | FAULT na‏ ‎Co spirapril hydrochloride |‏ لاكتوز غير أساسي , ‎B 44,VV | 47,4 | 47,4 | 47,4 ¢ | lactose‏ ‎Ye. | ١6 | ١8 | ١6 ٍ starch , NF Lis |‏ عن ناص | ا ا م ا ‎Tr Tv‏ حش ل ‎Tagen‏ - ا ‎TT TT‏ م ا الج رس ا ال ‎CL giycinehydrochloride‏ ‎pene doelons |‏ | - ض - ض - | سي الجلوتامك ‎glutamic acid‏ ذ ض ’ ‎bbb hydrochloride‏ ض حامض الماليك ‎maleic acid‏ | = | = | حص | = ‎ea‏ ال ا ‎LL oxded‏ 0 د ‎a |‏ | — | م ض - ‎re‏ ‎١ ١ ١ ١ awake‏ 7 ض ‎ue‏ | = | = | - ض ‎J‏
YA
‏عملية الإنتاج التوضيحية:‎ ‏دفعة ( تشغيله ) من 1,3 مليون قرص من مثال #د تم صنعها كما‎ ¢ ( ‏كجم‎ 4,48 ( spirapril hydrochloride ‏أ- سبيرابريل هيدروكلورايد‎ povidone ‏كجم ) وبوفيدون‎ YA) ‏؛ نشا‎ lactose ‏كجم لاكتوز‎ 174 ° ٠٠٠١ ‏كجم ) هذه الكميات تم تخلها بشكل مفضل ( نموذجياً‎ 7,4 ( ‏السرعة.‎ le ‏ميكروميتر ) ومزجت مع بعضها في خلاط‎ ) ‏كجم‎ 0,74 ( lactose ‏كجم ) ولاكتكوز‎ ١.074 ( iron oxide ‏ب- أكسيد حديد‎ ‏خلطت مع بعضها ونخلت وأضيفت إلى المخلوط الذي تم الحصول عليه‎ .)( ‏في خطوة‎ ١ ‏كجم ) في 1,40 كجم من‎ 1,4 ( hydrochloride ‏ج- جلايسين هيدروكلورايد‎ ‏ماء منزوع المعادن ثم ضخها إلى المخلوط الذي تم الحصول عليه في‎ ( granulation ) ‏خطوة (ب) وخلطت وعجنت حتى أصبحت مناسبة للتحبيب‎ ‏عند‎ ) 110101260 bed drier ) dls we ‏تجفف المادة المحببة في مجفف طبقة‎ ‏ثم‎ 77,١ ‏إلى حوالي‎ (loosen drying ( ‏م حتى تصل إلى فقد بالتجفيف‎ yo ‏ميكروميتر ) . ينتج دفعة‎ ٠٠٠١ ‏بعد ذلك تكسّر بالنخل ( نموذجياً‎ ‏كجم.‎ ٠١7,44 ‏وزنها‎ ‎(ewe) ‏كجم تنتج باتباع الخطوات‎ ٠١7,44 ‏د- ( دفعة ) ثانية وزنها‎ .) ‏كجم‎ ١١4,48 ( ‏ثم يتم ضم الدفعتان‎ ‏كجم‎ 1,4 alginic acid ‏ه- في وعاء آخر 10,8 كجم حامض الألجنيك‎ ٠ ٠٠٠١ ‏أكسيد سلكون ( 8102 ) غروي تخلط معاً ثم تتخل ( نموذجياً‎ (
Yq ‏ميكرو ميتر ) ثم تتخل غالباً مع كامل المادة المحببة الذي تم‎ ٠. ‏الحصسول عليه في خطوة (د‎ ‏والجزء المتبقي من‎ magnesium stearate ‏كجم ستيارات الماغتسيوم‎ ١,97 ‏و-‎ ‏المادة المحببة الذي تم الحصول عليها في خطوة (د) يتم خلطهامعا‎ ‏معد‎ be J ‏ميكرو ميقر ( وتضم مع‎ ١ * ١ ‏نموذجيا‎ Jan ‏م ثم‎ ‏يتم الحصول عليها وهذه يتم ضغطها‎ ) tabletting ( ‏لتحويله إلى أقراص‎ ‏في أقراص.‎
Aap ‏لتوضيح فاعلية مثبتات الاختراع الحالي مقابل زيادة‎ ‏الحر ارة في وجود مواد ملونة ¢ فإن النتائفج الأتية ثم الحصول عليها عند‎ ya. (wo « fo ) ‏من المثال‎ carmine colored ‏تخزين تركيبات الكارمين الملون‎ ‏لمدة ثلاثة أشضهر.‎ ao ٠ ‏عند‎ ‏الحمض إ!‎ Jl | ‏ثنائي الكيتو‎ | (Assay 7) ‏التحليل/‎ * ٍ xu | Yv | aur do ‏مثال‎ ١ ‏إ! *» إ!‎ VA Ce ‏مثل قب‎ ‏للمحتوى سبيرابريل هيدروكلوريد‎ iad ‏تعني النسبة‎ 1 . ‏الأممسلي‎ Spirapril hydrochloride yo .) ‏تعني : تداخل من الصيغة ( الصباغ‎ * * ‏مف‎
Yo
VY ‏مثال‎ ‏لهذا الاختراع فإن النتائج الآتية‎ Ada all ‏لتوضيح تفوق التركيبات‎ ‏تم الحصول عليها عند تخزين التركيبات من مثال ( #أ ؛ #ج ) عند درجة‎ ‏م لفقرات مختلفة من الزمن.‎ Sv ‏حرارة‎ ‎| ‏التحليل *7 | ثنائي الكيتو ض ثنائي الحمض‎ (dl) ss ‏ض‎ ‎| ١ | Yo | 4A, ¢ | ١ | fo ‏مثال‎ ٠ ‏ض‎ 5,1 | 4,1 | ١ | ‏مثال دج‎ spirapril hydrochloride Jal ‏النسبة المئوية لمحتوى هيدروكلوريد سبير‎ 1 ‏الأمسلي.‎ ‏تداخل من الصيغة.‎ **
A ‏مثال‎ ‎Lib ‏التركيبات الآتية من ( أ - د ) تمثل التركيبات المثبتة‎ ١ ‏للاختراع الحالي في هيئة قرص أبيض في حين أن التركيببة ( ه ) لا‎ ‏تحتوي على مثبت الاختراع الحالي.‎
١ف‏ لمكون 0 الكمية (ملغم) سبيرابيريل هيدروكلورايد ْ ‎vv | YF ! yy | Y.v | Y‏ ل ‎oh‏ ‏| لاكتوز ‎Yl. | ٠١ | ١ ًٍ Ym | ١١ | lactose , NF‏ ِ جلايسين هيدروكلورايد | ‎Yom‏ | 000 | ا تكوريدلمسيك | سا ل لس زن ان ان ا بيتين هيد روكلورايد ‎١‏ حا حا وول | اا اا ‎a doh betaine hydrochloride a‏ ‎١‏ هيدروكلورايد حمض الجلوتاميك ‎Cm Tem mm‏ ‎hyeochloride |‏ فق متسس اا ‎j |‏ كسيد السلكون الغروي | ‎١ ً ١ | ١ | Y— | ١,‏ ل حمض الاستيارك ‎Ve stearic acid, NF‏ ضحد اصح ‎CVT | Vem‏ المجموع | ‎gan JY‏ | ا" ‎,Y | $n‏ ف ! م ف | ‎YA. ,V‏ مثال 4 لتوضيح فاعلية التركيبات الصيدلية للاختراع الحالي مقابل الزيادة في درجة الحرارة والرطوبة المضافة فإن النتائج ‎Al‏ تم ‎Oo‏ £ الحصول عليها عند تخزين تركيبات الأمثلة من ‎TA)‏ - هد ) لمدة ‎VY‏ ساعة. ولغرض المقارنة فإن النتائج أدناه هي التي تم الحصول عليها عند تخزين تركيبة المثال ( 4ه ) لمدة ‎VY‏ ساعة تحت نفس الظروف.
YY
TT rT
Comal m9 7 7 0 ‏(م)‎ 0 eH LB ‏بق‎ iY
TE ToT To a ‏للافم اس‎
TT Tor]
Ee de abd
TTR TET Tari ‏اص[ اب ب‎ ese ‏ض‎ ‏اااي‎ ‏اط ل حب‎ deo
YY
:٠١ ‏مثال‎ ‏لتوضيح فترة حياة الرف الطويلة المثبتة طبقاً للاختراع الحالي فإن‎ ‏لمدة‎ (Jo) ‏الآتية تم الحصول عليها عند تخزين تركيبة المثال‎ lal ‏ممتدة من الزمن تحت ظروف متنوعة.‎ ةيبسن ‏رطوية‎ 27/١ Sen ‏ثم‎ SY as
DA DK | DA DK DA DK DA DK (0)
CY YX YY ay ‏مرا‎ © ‏افا اساي . _.تا‎ ES Ma wnt FE ‏كك‎ ER. ° 1 ً ‏ار ف"‎ | vo. ! ١ 0 ‏لأر‎ | LY ev
Tee diketopiperazine ‏ثنائي كيتو بيبرازين‎ = (DK) diacid ) ‏داى أسد ( ثنائي الحمض‎ = (DA) ‏“دم‎

Claims (1)

  1. Y¢ Aland ‏عناصر‎ ‏ومانح لحمض الهيدروكلوريك‎ ACE ‏تركيبة صيدلية متضمنة مثشبط‎ -1١ \ ‏والذي يقوم بتحرير حمض الهيدروكلوريك‎ hydrochloride acid donor Y -hydrochloride acid v ‏عبارة عن‎ ACE ‏؛ حيث أن مثبط‎ ١ ‏تركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ -Y ١ ‏أو اينالابريل ا«صفافد0.‎ « quinapril ‏كينابريل‎ ٠ spirapril ‏سبيرابريل‎ Y ACE ‏تركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث أن مثبط‎ -* ١ hydrochloride ‏يكون في صورة ملح مضاف لحمض الهيدروكلوريك‎ Y .acid addition salt 3 ‏تركيبة وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث أن المانح‎ -4 ١ ‏عبارة عن‎ hydrochloride acid addition salt ‏لحمض الهيدروكلوريك‎ Y ‏أو كلوريد حمض‎ amino acid hydrochloride ‏هيدروكلوريد حمض أمينو‎ -Lewis acid chlorde ‏لويس‎ ¢ ‏رقم ًً حيث أن مانح حمض‎ lal ‏ب تركيبة وفقاً لعنصسر‎ ١ ‏عبارة عن هيدر وكلوريد‎ hydrochloride acid donor ‏الهيدروكل_وريك‎ Y ‏هيدروكلوريد حمض غلوكلويد‎ «glycine hydrochloride ‏الجليسين‎ 7 : valine ‏هيدروكلوريد الفالين‎ ¢ alanine hydrochloride ‏الألانين‎ ¢ 6 lysine hydrochloride (pp wlll ‏هيدروكل وريد‎ » hydrochloride ° ‏كلوريد الحديديك‎ ¢ arginine hydrochloride ‏هيدروكلوريد الأرجينين‎ "1 ‏أو كلوريد الألمتيوم‎ zinc chloride ‏؛ كلوريد الزنك‎ ferric chlorde Vv aluminium chloride A
    Yo \ 5 تركيبة وفقاً لعنصسر الحماية رقم © + حيسث أن مانح حمض ‎Y‏ الهيدروكلوريك ‎hydrochloride acid donor‏ هو ‎IS 50a‏ 5 3 الجلديسين
    ‎.glycine hydrochloride ‏ؤ‎ ‎١‏ 7- تركيبة وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث يتواجد ‎Y‏ مانح حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloride acid donor‏ بكمية تتراوح ما ‎y‏ بين ‎7١‏ إلى 775 ؛ ‎Blu‏ على الوزن الكلي للتركيبة. ‎١‏ *- تركيبة وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة حيث أن النسبة ‎Y‏ الوزنية لمثبط ‎ACE‏ إلى ‎mile‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloride acid‏ ‎Noy ‏إلى حوالي‎ ١: 8 ‏تتراوح من حوالي‎ 7 v ‎١‏ 4- تركيبة وفقاً لأي عنصر من عناصر الحماية السابقة في صورة قرص ‎tablet Y ‎ide -٠١ ١‏ لإنتاج تركيبة صيدلية مثبتة كما حدد في أي عنصر من عناصر ‎-hydrochloride acid donor ‏حمض الهيدروكلوريك‎ v ‎-١ ١‏ استعمال مانح حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloride acid donor‏ لتثبيت ‎ACE his Y‏ في تركيبة صيدلية كما حددت في أي عنصر من ‎alice‏
    ‎.4 ‏إلى‎ ١ ‏الحماية من‎ v ‎VY ١‏ استعمال مانح حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloride acid donor‏ كعامل ‏ل مثبت في صنع تركيبة صيدلية محتوية على متبط ‎ACE‏ حددت في
SA92130106A 1990-07-25 1992-09-09 تركيبات صيدلية ثابتة SA92130106B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55723490A 1990-07-25 1990-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA92130106B1 true SA92130106B1 (ar) 2005-10-16

Family

ID=24224569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA92130106A SA92130106B1 (ar) 1990-07-25 1992-09-09 تركيبات صيدلية ثابتة

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0468929B1 (ar)
JP (1) JP2502849B2 (ar)
KR (1) KR100227156B1 (ar)
AT (1) AT400519B (ar)
AU (1) AU639354B2 (ar)
CA (1) CA2047802C (ar)
CH (1) CH683150A5 (ar)
CZ (1) CZ280184B6 (ar)
DE (1) DE4124409B4 (ar)
DK (1) DK0468929T3 (ar)
ES (1) ES2061218T3 (ar)
FI (1) FI98127C (ar)
GB (1) GB2246296B (ar)
HU (1) HU222489B1 (ar)
IE (1) IE66184B1 (ar)
IL (1) IL98934A (ar)
IT (1) IT1290797B1 (ar)
LU (1) LU87980A1 (ar)
MX (1) MX9100357A (ar)
MY (1) MY107183A (ar)
NO (1) NO912872D0 (ar)
NZ (1) NZ239078A (ar)
PL (1) PL167712B1 (ar)
PT (1) PT98417B (ar)
RU (1) RU2075310C1 (ar)
SA (1) SA92130106B1 (ar)
SK (1) SK278563B6 (ar)
TW (1) TW212757B (ar)
UA (1) UA26064A1 (ar)
ZA (1) ZA915861B (ar)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789597A (en) * 1994-07-13 1998-08-04 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Process for the preparation of compounds having ACE inhibitory action and intermediates in said process
DE4444051A1 (de) * 1994-12-10 1996-06-13 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
BR9910947A (pt) * 1998-06-05 2001-03-06 Warner Lambert Co Estabilização de composições que contêm inibidores de ace utilizando óxido de magnésio
KR100483080B1 (ko) * 2001-09-21 2005-04-14 한인규 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제
US6462022B1 (en) † 2001-09-24 2002-10-08 Astrazeneca Ab Lisinopril compositions having large-particle DCPD
ATE357933T1 (de) * 2002-01-15 2007-04-15 Actavis Group Hf Formulierungen von quinapril und verwandte ace- hemmer
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP3630084A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (e)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-n-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895027A (en) * 1959-08-03 1962-04-26 Bristol Myers Co Therapeutic tetracycline compositions
GB1437788A (en) * 1973-01-31 1976-06-03 Gist Brocades Nv Therapeutic compositions
HU173823B (hu) * 1975-07-25 1979-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4575539A (en) * 1985-06-03 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method
US4900559A (en) * 1985-12-12 1990-02-13 Briston-Myers Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation
DE3627613A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-18 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
AU608891B2 (en) * 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4912096A (en) * 1989-06-26 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA915861B (en) 1993-03-31
PL167712B1 (en) 1995-10-31
TW212757B (ar) 1993-09-11
ITRM910554A0 (it) 1991-07-23
CS230991A3 (en) 1992-04-15
DE4124409A1 (de) 1992-01-30
IT1290797B1 (it) 1998-12-11
KR920002146A (ko) 1992-02-28
NO912872D0 (no) 1991-07-23
FI913554A (fi) 1992-01-26
ES2061218T3 (es) 1994-12-01
PT98417B (pt) 1999-01-29
HU9102385D0 (en) 1991-12-30
IE66184B1 (en) 1995-12-13
DE4124409B4 (de) 2004-11-18
JPH04253923A (ja) 1992-09-09
CZ280184B6 (cs) 1995-11-15
AT400519B (de) 1996-01-25
DK0468929T3 (da) 1994-12-27
MX9100357A (es) 1992-02-28
MY107183A (en) 1995-09-30
PT98417A (pt) 1992-06-30
EP0468929A2 (en) 1992-01-29
NZ239078A (en) 1993-10-26
GB2246296A (en) 1992-01-29
GB2246296B (en) 1994-04-06
CA2047802A1 (en) 1992-01-26
AU8128691A (en) 1992-01-30
IL98934A0 (en) 1992-07-15
SK278563B6 (en) 1997-10-08
AU639354B2 (en) 1993-07-22
CA2047802C (en) 2003-05-06
KR100227156B1 (ko) 1999-10-15
EP0468929A3 (en) 1992-02-19
LU87980A1 (fr) 1993-02-15
EP0468929B1 (en) 1994-09-28
FI98127C (fi) 1997-04-25
HU222489B1 (hu) 2003-07-28
ITRM910554A1 (it) 1993-01-23
ATA147691A (de) 1995-06-15
FI913554A0 (fi) 1991-07-24
CH683150A5 (de) 1994-01-31
GB9115893D0 (en) 1991-09-04
FI98127B (fi) 1997-01-15
UA26064A1 (uk) 1999-04-30
PL291219A1 (en) 1992-08-24
IL98934A (en) 1996-07-23
RU2075310C1 (ru) 1997-03-20
IE912608A1 (en) 1992-01-29
HUT59819A (en) 1992-07-28
JP2502849B2 (ja) 1996-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU745282B2 (en) Pharmaceutical moxifloxacin preparation
JP3153577B2 (ja) 安定化固体化学組成物
SA92130106B1 (ar) تركيبات صيدلية ثابتة
IE883505L (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
BG65011B1 (bg) Усъвършенствани бързоразпадащи се таблетки
SK116097A3 (en) A pharmaceutical composition stabilized by alkaline agent
SA112340044B1 (ar) تركيب صيدلاني يشتمل على أكسي هيدروكسيد الحديد بحمولة عالية على شكل ملائم للإعطاء عن طريق الفم
US6300362B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
SK16892000A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci levotyroxín nátrium a spôsob jeho výroby
CA2663941C (en) Stabilized solid forms and method for the production thereof
SK100998A3 (en) Pharmaceutical compositions of cilansetron stabilized against racemisation
WO2008132756A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ramipril
AU2007355452B2 (en) Improved pharmaceutical formulation containing an HMG-CoA reductase inhibitor and method for the preparation thereof
US20080182887A1 (en) Stable Oral Pharmaceutical Composition
EP1911441A2 (en) Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
JP2000016931A (ja) 錠剤等の苦味防止方法
NZ582667A (en) Combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and a colloidal clay, and method for the preparation thereof