JPH04253923A - 製薬配合物 - Google Patents

製薬配合物

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JPH04253923A
JPH04253923A JP3205603A JP20560391A JPH04253923A JP H04253923 A JPH04253923 A JP H04253923A JP 3205603 A JP3205603 A JP 3205603A JP 20560391 A JP20560391 A JP 20560391A JP H04253923 A JPH04253923 A JP H04253923A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は製薬配合物における安定化剤とし
てのある種の酸供与体の利用、及びそこから得られる製
薬配合物に関する。
【０００２】
【発明の背景】活性成分がある種の分解を受け易いため
不安定性の問題に悩み、そのためその魅力が減少し、あ
る場合には商業的見地から適さないものとなる多くの製
薬配合物がある。例えばいくつかのＡＣＥ（アンギオテ
ンシン変換酵素）阻害剤−含有配合物は、ある種のＡＣ
Ｅ阻害剤が投薬形態で容易に分解するため、その欠点に
悩まされている。特にキナプリル及びエナラプリルの場
合と同様にスピラプリルはその投薬形態でジケトピペラ
ジン（内部環化生成物）と二酸（エステル加水分解生成
物）に分解する。従って高血圧の治療におけるこれらの
有用性の観点から、多くの研究がＡＣＥ阻害剤−含有配
合物の不安定性の克服に向けて試みられてきた。
【０００３】
【先行技術の説明】欧州特許出願２６４，８８８はアス
コルビン酸のみ、又はアスコルビン酸とフマル酸、マレ
イン酸、及び／又はクエン酸の組み合わせを安定化成分
として使用したＡＣＥ阻害剤−含有製薬配合物の安定化
を目的としている。
【０００４】ＵＳＰ４，７４３，４５０も安定化成分と
してアルカリ又はアルカリ土類金属塩（好ましくは炭酸
マグネシウム）、及び糖（好ましくはマンニト−ル、又
はラクト−ス）の組み合わせを使用したＡＣＥ阻害剤−
含有製薬配合物の安定化を目的としている。
【０００５】上記特許のそれぞれはＡＣＥ阻害剤−含有
配合物に伴う不安定性の問題を克服する試みを提示して
いるが、まだ特に湿気のある場合の安定性の向上したＡ
ＣＥ阻害剤−含有配合物を求める強い要求がある。この
ため、本発明は優れた安定性を示す製薬配合物、特にＡ
ＣＥ阻害剤−含有配合物を目的とする。
【０００６】
【発明の説明】従ってある一面で本発明はａ）分解し易
い活性成分、及び塩酸供与体から成る製薬配合物、ｂ）
安定化製薬配合物の製造法において、分解し易い活性成
分を塩酸供与体を用いて仕上げをすることを特徴とする
方法。
【０００７】ｃ）分解し易い活性成分の安定化のための
塩酸供与体の利用、及び／又は分解し易い活性成分を含
む製薬配合物の製造における安定剤としての塩酸供与体
の利用、及び ｄ）上記の分解し易い活性成分を含む製薬配合物の安定
化の方法において、そこに安定化有効量の塩酸供与体を
挿入することを含むことを特徴とする方法を提示する。
【０００８】本発明の製薬配合物は以下の利点を示すこ
とができる：− １）活性成分、例えばＡＣＥ阻害剤を分解から保護する
ことができる、及び／又は ２）通常の保存条件下で、保存寿命が延長される、及び
／又は ３）湿気に対する過敏性が減少し、高湿中においてさえ
安定性が向上する、及び／又は ４）かなりの期間の後も変色が少ない、及び／又は５）
着色剤の存在下で使用した時の不安定性が減少する。
【０００９】製薬配合物における安定剤として以前に使
用されていたある種の酸性化剤、例えばクエン酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸などと比較して、より揮発性の
塩酸を放出し従って投薬形態のマトリックスを通ってよ
り広く拡散する酸供与体を選ぶのが好ましい。塩酸を放
出するどのような化合物も本発明の実行に適しているが
、好ましい酸供与体には、グリシンヒドロクロリド、グ
ルタミン酸ヒドロクロリド、ベタインヒドロクロリド、
アラニンヒドロクロリド、バリンヒドロクロリド、リシ
ンヒドロクロリド、アルギニンヒドロクロリド、アスパ
ラギン酸ヒドロクロリドなどのアミノ酸ヒドロクロリド
、及び塩化鉄、塩化亜鉛、及び塩化アルミニウムなどの
ルイス酸クロリドが含まれる。より好ましい酸供与体は
グリシンヒドロクロリド、グルタミン酸ヒドロクロリド
、及びベタインヒドロクロリドである。最も好ましい酸
供与体はグリシンヒドロクロリドである。
【００１０】例えば塩酸の放出を決定する蒸気圧測定に
基づき、例えば上記の好ましい酸供与体に類似の性質を
持つ他の好ましい塩酸供与体を選ぶことができる。
【００１１】一般に塩酸供与体は例えばＡＣＥ阻害剤な
どの活性成分の分解を防ぐ量で使用することができ、そ
れは例えば標準安定性試験により示されるが、塩酸供与
体の使用量は製薬配合物の全重量に対して１％から２５
％、好ましくは１％から２０％、より好ましくは１％か
ら１５％、例えば１から１０％、又は１−５％、例えば
２％である。
【００１２】塩酸供与体に対する活性成分の重量比は従
来の方法で決定することができ、塩酸供与体に対する活
性成分の好ましい重量比は２．５：１から１：７、より
好ましくは２：１から１：２である。
【００１３】本発明、すなわち選ばれた種類の塩酸供与
体の、製薬配合物における安定化剤としての利用は、必
要な安定性のために低いｐＨに緩衝することが必要な製
薬配合物のすべての活性成分に適用できる。酸付加塩の
形態、例えば塩酸塩の形態の活性成分の場合に特に興味
深い。上記の通り多くのＡＣＥ阻害剤が投薬形態で容易
に分解するので本発明は特にＡＣＥ阻害剤−含有製薬配
合物に適用した場合に有用であることが見いだされた。 一般に使用したＡＣＥ阻害剤がジケトピペラジン分解生
成物を形成する傾向のあるＡＣＥ阻害剤−含有製薬配合
物は、選ばれた種類の塩酸供与体を安定剤として使用す
ることにより利益を得る。例えば本発明を適用するＡＣ
Ｅ阻害剤のある種類は式Ｉ：
【００１４】
【化１】
【００１５】［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、又
は基−ＯＣｎＨ２ｎ＋１であり、ここでｎは１から５で
あり；Ｒ３は水素、又は基−ＣｎＨ２ｎ＋１であり、こ
こでｎは上記と同義である］ の化合物である。
【００１６】上式において好ましい化合物はＲ１及びＲ
２が同一の意味を持つ化合物である。上式において、よ
り好ましい化合物はＲ１及びＲ２が両方とも水素又はメ
トキシであり、Ｒ３が水素又はメチルである化合物であ
る。 上式において、最も好ましい化合物は次式
【００１７】
【化２】
【００１８】のキナプリルである。
【００１９】上記の化合物はすべて周知であり、以前に
例えばＵＳＰ　　４，３４４，９４９に記載されている
。さらに高血圧の治療におけるこれらの有用性、ならび
にこれらの製造法がそこに示されている。
【００２０】本発明を適用する他の種類のＡＣＥ阻害剤
は式ＩＩ：
【００２１】
【化３】
【００２２】［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル、ベンジ
ル、ベンジルチオ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、又
はフェノキシであり； Ｒ１はヒドロキシ、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アミ
ノアルキルである］ の化合物である。
【００２３】上式において好ましい化合物は、Ｒがベン
ジルであり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２
が水素、メチル、又はアミノブチルである化合物である
。上式において、より好ましい化合物はＲがベンジルで
あり、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ２が水素
、又はメチルである化合物である。上式において、さら
に好ましい化合物はＲがベンジルであり、Ｒ１がエトキ
シであり、Ｒ２がメチルである化合物である。上式の最
も好ましい化合物は次式
【００２４】
【化４】
【００２５】のエナラプリルである。
【００２６】上記の式ＩＩの化合物はすべて周知であり
、以前に例えば欧州特許１２，４０１に記載されている
。さらに高血圧の治療におけるこれらの有用性、ならび
にこれらの製造法がそこに示されている。
【００２７】本発明を適用する特に好ましい種類のＡＣ
Ｅ阻害剤は式ＩＩＩ：
【００２８】
【化５】
【００２９】［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は式ＩＩの化合
物に関して示したと同義である］の化合物である。
【００３０】最も好ましい上式の化合物は次式
【００３
１】
【化６】
【００３２】のスピラプリルである。
【００３３】上記の式ＩＩＩの化合物はすべて周知であ
り、以前に例えばＵＳＰ４，４７０，９７２に記載され
ている。さらに高血圧の治療におけるこれらの有用性、
ならびにこれらの製造法がそこに示されている。
【００３４】式Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩの化合物はすべて種
々の無機及び有機酸ならびに塩基と塩を形成し、その塩
は従来の方法で製造することができることに注意するべ
きである。従って、そのような塩もすべて本発明による
選ばれた種類の塩酸供与体をそのための安定化剤として
使用することにより利益を得ることを理解するべきであ
る。
【００３５】本発明の製薬配合物中の活性成分、例えば
ＡＣＥ阻害剤の量は製薬配合物の全重量に対して０．５
％から５０％、好ましくは０．７５％から２５％、例え
ば１から２５％、より好ましくは０．７５％から２０％
、例えば１から２０％、最も好ましくは０．７５％から
１５％、例えば１から１５％である。
【００３６】上記で示した通り、式Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩ
の化合物はすべて周知であり、該化合物を使用する１日
当たりの投薬量における有効性、ならびに該化合物の典
型的単位投薬量は文献に十分記載されている。
【００３７】製薬配合物はどのような形態にすることも
できるが、固体の形態が好ましく、錠剤、カプセル、及
びキャプレットがより好ましい。
【００３８】活性成分、例えばＡＣＥ阻害剤、及び安定
剤成分、例えばグリシンヒドロクロリドの他に、本発明
の製薬配合物は典型的に製薬上許容できるキャリヤ−を
含むであろう。一般にこれらは活性成分、又は安定剤成
分にかなり抵触するような基を含まない化合物である。 例えばラクト−ス、スクロ−ス、マンニト−ル、及びソ
ルビト−ルなどの糖は非常に適しており；とうもろこし
澱粉、タピオカ澱粉などの澱粉；セルロ−ス及びその誘
導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、
エチルセルロ−ス、及びメチルセルロ−ス；リン酸二カ
ルシウムなどのリン酸カルシウム；硫酸ナトリウム；及
びポリビニルアルコ−ルも同様に適している。そのよう
な種類の化合物は一般に製薬配合物の全重量に対して５
％から９０％、好ましくは１０％から８０％の量で存在
する。
【００３９】本発明の安定化配合物は製薬配合物に通常
使用される任意成分も含むことができ、それらの唯一の
資格は選ばれた種類の塩酸供与体と適合性でその安定化
機能を損なわないことである。典型的な任意成分には滑
剤、例えばタルク、アルカリ土類金属ステアリン酸塩、
例えばステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カ
ルシウム、ならびに水素化綿実油などの水素化植物油；
結合剤、例えばポリビニルピロリドン（ポビドン）及び
ゼラチン；及び崩壊剤、例えば微結晶セルロ−ス、架橋
ポリビニルピロリドン、及びアルギニン酸が含まれる。 他の任意成分は充填剤、掃水剤、緩衝剤、防腐剤、酸化
防止剤、着色剤、及び調味料である。本発明の製薬配合
物中の任意配合物の合計量は重要ではない。一般に任意
成分の合計量は活性成分、安定剤、及び製薬上許容でき
るキャリヤ−の量と調和する量、すなわち合計量は製薬
配合物の残りに相当する。
【００４０】本発明の安定化配合物は、湿式粗砕法など
の従来使用されてきた加工法のいずれによっても製造す
ることができる。活性成分の均一な分布、及び活性成分
上、又は中への塩酸供与体の均一な分布を確実にする方
法を選ぶのが好ましい。塩酸供与体を液体の形態で、例
えば粗砕液として使用する水溶液の形態で分布させるの
が簡便である。
【００４１】予想される他の活性成分の例には、上式Ｉ
，ＩＩ及びＩＩＩのように−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｃ
−ＣＯＯＨを含む化合物、例えばスピラプリルの二酸型
、スピラプリレ−トが含まれる。そのような化合物には
ラミプリル、ペリンドプリル、インドラプリル、リシノ
プリル、アラセプリル、トランドラプリル、ベナザプリ
ル、リベンザプリル、デラプリル、及びシラザプリルが
含まれる。
【００４２】以下の実施例は例証だけを目的とし、いか
ようにも本発明の範囲を制限するものではない。
【００４３】
【実施例】実施例１： 以下は白色錠剤の形態の本発明の安定化配合物である：
【００４４】
【表１】 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ａ　　　　　　　　　　　　　　Ｂキナプリル
ヒドロクロリド　　　　　　　　　　４０．０　　　　
　　　　　　　　−エナラプリルヒドロクロリド　　　
　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　４０．
０グリシンヒドロクロリド　　　　　　　　　　　　４
０．０　　　　　　　　　　４０．０ラクト−ス　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７７．５　
　　　　　　　２７７．５とうもろこし澱粉　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２５．０　　　　　　　　
　　２５．０タルク　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１５．０　　　　　　　　　
　１５．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　
　　　　２．５　　　　　　　　　　　　２．５　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４００．０　　　　　　　　４００．０実施例
２： 以下の配合物Ａ−Ｄは白色錠剤の形態の本発明の安定化
配合物を示すが配合物Ｅは本発明の安定剤を含まない。
【００４５】
【表２】 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ａ　　　　　　Ｂ　　　　　　Ｃ　　　　　　Ｄ
　　　　　　Ｅスピラプリルヒドロクロリド　　　　　
３．０６　　　　３．０６　　　　３．０６　　　　３
．０６　　　　３．１９ラクト−ス，ＮＦ　　　　　　
　　　　　　　　９９．９４　　　９４．７４　　　９
９．９４　　　９４．７４　　　８０．２１澱粉，ＮＦ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９．５０
　　　１９．５０　　　１９．５０　　　１９．５０　
　　１２．００ポビドン，ＵＳＰ　　　　　　　　　　
　　　　　２．６０　　　　２．６０　　　　２．６０
　　　　２．６０　　　　２．００グリシンヒドロクロ
リド　　　　　　　　　−　　　　　　　−　　　　　
　　２．６０　　　　２．６０　　　　−グルタミン酸
ヒドロクロリド　　　　　２．６０　　　　２．６０　
　　　−　　　　　　　−　　　　　　　−シリカゲル
，ＮＦ　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　５．２０　　　　−　　　　　　　５．２０　　　　
１．９０コロイドＳｉＯ２，ＮＦ　　　　　　　　　　
１．３０　　　　１．３０　　　　１．３０　　　　１
．３０　　　　０．１０ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　１．００　　　　１．００　　　　１．００
　　　　１．００　　　　０．６０合計　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３０．００　
　１３０．００　　１３０．００　　１３０．００　　
１００．００ 実施例３： 加湿に対する本発明の安定剤の有効性を示すため、実施
例２Ａ−２Ｄの配合物を３０℃、及び相対湿度７５％に
３カ月保存し、以下の結果を得た。
【００４６】
【表３】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　？分析％　　　
　　　　　ジケト　　　　　　　　　　二酸実施例２Ａ
　　　　　　　　　　９９．６　　　　　　　　０．０
　　　　　　　　　　０．１実施例２Ｂ　　　　　　　
　１００．０　　　　　　　　０．０　　　　　　　　
　　０．２実施例２Ｃ　　　　　　　　　　９９．６　
　　　　　　　０．０　　　　　　　　　　０．１実施
例２Ｃ　　　　　　　　　　９９．９　　　　　　　　
０．０　　　　　　　　　　０．２？　　最初のスピラ
プリルヒドロクロリド含有量のパ−セント実施例４： 温度の上昇に対する本発明の安定剤の有効性を示すため
、実施例２Ａ及び２Ｃの配合物を５０℃にて種々の期間
保存した時、以下の結果を得た。下段は比較のため実施
例２Ｅの配合物を５０℃にて３カ月保存した時の結果で
ある。
【００４７】
【表４】 　　　　　　　　　　　　　　期間（月）　　　　＊分
析％　　　　　　ジケト　　　　　　　　二酸実施例２
Ａ　　　　　　１　　　　　　　　　　９９．０　　　
　　　　　０．２　　　　　　　　０．１　　　　　　
　　　　　　　　　　２　　　　　　　　１００．８　
　　　　　　　０．６　　　　　　　　０．３　　　　
　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　９９
．１　　　　　　　　０．９　　　　　　　　０．３実
施例２Ｃ　　　　　　１　　　　　　　　１００．３　
　　　　　　　０．１　　　　　　　　０．２　　　　
　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　１０１．
３　　　　　　　　０．８　　　　　　　　０．２　　
　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　
９８．４　　　　　　　　１．０　　　　　　　　０．
３実施例２Ｅ　　　　　　３　　　　　　　　　　９１
．２　　　　　　　　７．３　　　　　　　　０．４＊
　　最初のスピラプリルヒドロクロリド含有量のパ−セ
ント実施例５： 以下の配合物Ａ及びＢ及びＣは着色錠剤の形態の本発明
の安定化配合物を示し、配合物Ｃは先行技術において開
示された酸性化剤であるマレイン酸を含む：
【００４８
】
【表５】 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ａ　　　　　　　　Ｂ　　　　　　
　　Ｃ　　　　　　　　Ｄスピラプリルヒドロクロリド
　　　　　　　３．０６　　　　　　３．０６　　　　
　　　３．０６　　　　　　６ラクト−ス，ＮＦ　　　
　　　　　　　　　　　　　９６．９４　　　　　９６
．９４　　　　　　９６．９４　　　　　９９．７７澱
粉，ＮＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１９．５０　　　　　１９．５０　　　　　　１９．
５０　　　　　２２．５０ポビドン，ＵＳＰ　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．６０　　　　　　２．６
０　　　　　　　２．６０　　　　　　３．０アルギニ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　
　　　　　　　　−　　　　　　　　　　−　　　　　
　　　１３．０グリシンヒドロクロリド　　　　　　　
　　　　２．６０　　　　　　−　　　　　　　　　　
−　　　　　　　　　３．０グルタミン酸ヒドロクロリ
ド　　　　　　　−　　　　　　　　　２．６０　　　
　　　　−　　　　　　　　　−　　　　マレシン酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　
　　　　　　　−　　　　　　　　　　２．６０　　　
　　　−カルミン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　３．００　　　　　　３．００　　　
　　　　３．００　　　　　　−酸化鉄，赤　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　　　−　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　０
．０３コロイドＳｉＯ２，ＮＦ　　　　　　　　　　　
　１．３０　　　　　　１．３０　　　　　　　１．３
０　　　　　　１．５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　　１．００　　　　　　１．００　　　　　
　　１．００　　　　　　１．２　合計　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３０．０
０　　　　１３０．００　　　　　１３０．００　　　
　１５０．００ 代表的製造例 実施例５Ｄの１．６百万個の錠剤のバッチを以下のよう
にして製造する：ａ）スピラプリルヒドロクロリド（４
．８ｋｇ）、７９．５７６ｋｇのラクト−ス、澱粉（１
８ｋｇ）、及びポビドン（２．４ｋｇ）を別々にふるい
にかけ（典型的には１６００μｍ）高速ミキサ−中で混
合する。
【００４９】ｂ）酸化鉄（０．０２４ｋｇ）及びラクト
−ス（０．２４ｋｇ）を混合し、ふるいにかけ、段階ａ
）で得た混合物に加える。
【００５０】ｃ）１３．４０ｋｇの脱イオン水中のグリ
シンヒドロクロリド（２．４ｋｇ）を段階ｂ）で得た混
合物にポンプで汲み入れ、混合し、顆粒化に適するまで
混練する。顆粒を６０℃の流動床乾燥機にて、例えば乾
燥による損失が約２．１％になるまで乾燥し、その後ふ
るいにかけて砕く（典型的に１０００μｍ）。１０７．
４４ｋｇのバッチを得る。
【００５１】ｄ）段階ａ），ｂ）及びｃ）に従い、第２
の１０７．４４ｋｇのバッチを製造し、バッチを合わせ
る（２１４．８８ｋｇ）。
【００５２】ｅ）別の容器で２０．８ｋｇのアルギニン
酸、２．４ｋｇのコロイドＳｉＯ２を混合し、ふるいに
かけ（典型的に１０００μｍ）、段階ｄ）で得た顆粒の
ほとんど全部と共にふるいにかける。
【００５３】ｆ）１．９２ｋｇのステアリン酸マグネシ
ウム、及び段階ｄ）で得た顆粒の残りの部分を混合し、
ふるいにかけ（典型的に１０００μｍ）、段階ｅ）の混
合物と合わせる。２４０ｋｇの錠剤用の混合物が得られ
、これを圧縮して錠剤とする。
【００５４】実施例６： 着色剤の存在下における温度の上昇に対する本発明の安
定剤の有効性を示すため、実施例５Ａ及び５Ｂのカルミ
ン着色配合物を５０℃にて３カ月保存し、以下の結果を
得た。
【００５５】
【表６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊分析％　
　　　　　　　ジケト　　　　　　　　二酸実施例５Ａ
　　　　　　　　　　９６．３　　　　　　　　２．７
　　　　　　　　＊＊実施例５Ｂ　　　　　　　　　　
９６．０　　　　　　　　１．８　　　　　　　　＊＊
＊　　最初のスピラプリルヒドロクロリド含有量のパ−
セント＊＊染料により干渉 実施例７： 本発明の製薬配合物の優秀性を示すために、実施例５Ａ
及び５Ｃを５０℃にて種々の期間保存し、以下の結果を
得た：
【００５６】
【表７】 　　　　　　　　　　　　　　期間（月）　　　　＊分
析％　　　　　　ジケト　　　　　　＊＊二酸実施例５
Ａ　　　　　　１　　　　　　　　　　９８．４　　　
　　　　　１．１　　　　　　　　　　１　　　　　　
　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　１５．２
　　　　　　　　３．１　　　　　　　　　　２　　　
　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　９
６．３　　　　　　　　２．７　　　　　　　　　　２
実施例５Ｃ　　　　　　１　　　　　　　　　　９１．
６　　　　　　　　５．１　　　　　　　　　　１　　
　　　　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　　
８９．２　　　　　　１４．８　　　　　　　　　　２
　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　
　　８４．６　　　　　　１０．０　　　　　　　　　
　２＊　　最初のスピラプリルヒドロクロリド含有量の
パ−セント＊＊染料により干渉 実施例８： 以下の配合物Ａ−Ｄは白色錠剤の形態の本発明の安定化
配合物であるが、配合物Ｅは本発明の安定剤を含まない
：
【００５７】
【表８】 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（ｍｇ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂ　　　　　　Ｃ　
　　　　　Ｄ　　　　　　Ｅスピラプリルヒドロクロリ
ド　　　　　　　３．０　　　　　３．３　　　　　３
．３　　　　　３．３　　　　　３．３ラクト−ス，Ｎ
Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　３６０．０　　　３
６０．０　　　３６０．０　　　３６０．０　　　３６
０．０グリシンヒドロクロリド　　　　　　　　　　２
０．０　　　　　−　　　　　　　−　　　　　　　−
　　　　　　　−塩化鉄　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−　　　　　　２０．０　
　　　　−　　　　　　　−　　　　　　　−ベタイン
ヒドロクロリド　　　　　　　　　　　−　　　　　　
　−　　　　　　２０．０　　　　　−　　　　　　　
−グルタミン酸ヒドロクロリド　　　　　　　−　　　
　　　　−　　　　　　　−　　　　　　２０．０　　
　　　−コロイドＳｉＯ２，ＮＦ　　　　　　　　　　
　　１．０　　　　　１．０　　　　　１．０　　　　
　１．０　　　　　１．０ステアリン酸、ＮＦ　　　　
　　　　　　　　　　１６．０　　　　１６．０　　　
　１６．０　　　　１６．０　　　　１６．０合計　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４００．３　　　４００．３　　　４００．３　　　４
００．３　　　３８０．３ 実施例９： 温度の上昇及び加湿に対する本発明の製薬配合物の有効
性を示すために、実施例８Ａ−８Ｄの配合物を７２時間
保存して以下の結果を得た。比較のために実施例８Ｅを
同条件下で７２時間保存して下段の結果を得た。
【００５８】
【表９】 　　　　　　　　　　　　　　温度（℃）　　％水　　
　　＊分析％　　　　　　ジケト　　　　　　二酸　　
　　実施例８Ａ　　　　　　　　０　　　　　　　　０
　　　　　　９４　　　　　　　　０．１　　　　　　
０．１０　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　　
　　　　　０　　　　　　９１　　　　　　　　０．６
　　　　　　０．０５　　　　　　　　　　　　　　　
　６５　　　　　　　　５　　　　　　　　−　　　　
　　　　−　　　　　　　　　　−　　　　　　　　　
　　　　　　　６５　　　　　　１０　　　　　　９２
　　　　　　　　０．７　　　　　　０．１０実施例８
Ｂ　　　　　　　　０　　　　　　　　０　　　　　　
６２　　　　　　　　０．３　　　　　　０．８０　　
　　　　　　　　　　　　　　６５　　　　　　　　０
　　　　　　６６　　　　　　　　０．４　　　　　　
０．６０　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　　
　　　　　５　　　　　　７２　　　　　　　　０．７
　　　　　　１．４０　　　　　　　　　　　　　　　
　６５　　　　　　１０　　　　　　６６　　　　　　
　　１．３　　　　　　３．１０実施例８Ｃ　　　　　
　　　０　　　　　　　　０　　　　　　９４　　　　
　　　　０．１　　　　　　０．４０　　　　　　　　
　　　　　　　　６５　　　　　　　　０　　　　　　
９１　　　　　　　　４．０　　　　　　０．０３　　
　　　　　　　　　　　　　　６５　　　　　　　　５
　　　　　　９４　　　　　　　　０．９　　　　　　
０．０７　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　　
　　　１０　　　　　　９５　　　　　　　　０．８　
　　　　　０．１４実施例８Ｄ　　　　　　　　０　　
　　　　　　０　　　　　　９５　　　　　　　　０．
２　　　　　　０．０３　　　　　　　　　　　　　　
　　６５　　　　　　　　０　　　　　　９１　　　　
　　　　３．６　　　　　　０．０３　　　　　　　　
　　　　　　　　６５　　　　　　　　５　　　　　　
９７　　　　　　　　０．４　　　　　　０．１０　　
　　　　　　　　　　　　　　６５　　　　　　１０　
　　　　　９４　　　　　　　　０．４　　　　　　０
．２０実施例８Ｅ　　　　　　　　０　　　　　　　　
０　　　　　　９３　　　　　　　　０．１　　　　　
　０．０５　　　　　　　　　　　　　　　　６５　　
　　　　　　０　　　　　　８７　　　　　　　　６．
０　　　　　　０．０４　　　　　　　　　　　　　　
　　６５　　　　　　　　５　　　　　　７９　　　　
　　　　９．０　　　　　　０．２０　　　　　　　　
　　　　　　　　６５　　　　　　１０　　　　　　６
５　　　　　　１７．０　　　　　　０．３０実施例１
０ 　　本発明の安定化配合物の保存寿命の延長を示すため
に、実施例５Ａを種々の条件下で長期間保存し、以下の
結果を得た：
【００５９】
【表１０】 期間　　　　　　３０℃　　　　　　　　４０℃　　　
　　　　　　　５０℃　　　　　　３５℃／７５％ＲＨ
（月）　　　　ＤＫ　　　ＤＡ　　　　ＤＫ　　　ＤＡ
　　　　　ＤＫ　　　ＤＡ　　　　　　ＤＫ　　　ＤＡ
　　０　　　　０．４　　０．０　　　　−　　　　　
−　　　　　　　−　　　　　−　　　　　　　　−　
　　　−　　３　　　　０．４　　０．１　　　１．３
　　０．２　　　　２．５　　０．２　　　　０．４　
　０．１　　６　　　　０．５　　０．２　　　１．７
　　０．２　　　　３．０　　０．１　　　　０．５　
　０．１　　９　　　　０．９　　０．２　　　　−　
　　　　−　　　　　　　−　　　　　−　　　　　　
　　−　　　　−１２　　　　１．１　　０．２　　　
２．６　　０．１　　　　　−　　　　　−　　　　　
　　　−　　　　−２４　　　　１．５　　０．２　　
　　−　　　　　−　　　　　　　−　　　　　−　　
　　　　　　−　　　　−ＤＫ＝ジケトピペラジン ＤＡ＝二酸 　　本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００６０】１．分解し易い活性成分、及び塩酸供与体
から成る製薬配合物。
【００６１】２．第１項に記載の配合物において、活性
成分がＡＣＥ阻害剤であることを特徴とする配合物。
【００６２】３．第１項に記載の配合物において、活性
成分がスピラプリルであることを特徴とする配合物。
【００６３】４．第１項に記載の配合物において、活性
成分がキナプリル又はエナラプリルであることを特徴と
する配合物。
【００６４】５．前出項のいずれかに記載の配合物にお
いて、活性成分が塩酸付加塩であることを特徴とする配
合物。
【００６５】６．前出項のいずれかに記載の配合物にお
いて、塩酸供与体がアミノ酸ヒドロクロリド、又はルイ
ス酸クロリドであることを特徴とする配合物。
【００６６】７．第６項に記載の配合物において、塩酸
供与体がグリシンヒドロクロリド、グルタミン酸ヒドロ
クロリド、ベタインヒドロクロリド、アラニンヒドロク
ロリド、バリンヒドロクロリド、リシンヒドロクロリド
、アルギニンヒドロクロリド、アスパラギン酸ヒドロク
ロリド、塩化鉄、塩化亜鉛、及び塩化アルミニウムであ
ることを特徴とする配合物。
【００６７】８．第６項に記載の配合物において、塩酸
供与体がグリレンヒドロクロリドであることを特徴とす
る配合物。
【００６８】９．前出項のいずれかに記載の配合物にお
いて、塩酸供与体が配合物の全重量に対して１％から２
５％の量で存在することを特徴とする配合物。
【００６９】１０．前出項のいずれかに記載の配合物に
おいて、塩酸供与体に対する活性成分の重量比が約２．
５：１から約１：７であることを特徴とする配合物。
【００７０】１１．錠剤の形態の前出項のいずれかに記
載の配合物。
【００７１】１２．実施例のいずれかを参照して実質的
に上文に記載した安定化製薬配合物。
【００７２】１３．第１−１２項に記載の安定化製薬配
合物の製造法において、分解し易い活性成分を塩酸供与
体を用いて仕上げることを特徴とする方法。
【００７３】１４．第１−１２項に記載の分解し易い活
性成分を含む製薬配合物の安定化の方法において、そこ
に安定化有効量の塩酸供与体を挿入することを含むこと
を特徴とする方法。
【００７４】１５．第１−１２項に記載の製薬配合物に
おける分解し易い活性成分の安定化のための塩酸供与体
の利用。
【００７５】１６．第１−１２項に記載の分解し易い活
性成分を含む製薬配合物の製造における安定化剤として
の塩酸供与体の利用。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　分解し易い活性成分、及び塩酸供与体
    から成る製薬配合物。
  2. 【請求項２】　　請求項１に記載の安定化製薬配合物の
    製造法において、分解し易い活性成分を塩酸供与体を用
    いて仕上げることを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】　　請求項１に記載の分解し易い活性成分
    を含む製薬配合物の安定化の方法において、そこに安定
    化有効量の塩酸供与体を挿入することを含むことを特徴
    とする方法。
  4. 【請求項４】　　請求項１に記載の製薬配合物における
    分解し易い活性成分の安定化のための塩酸供与体の利用
    。
  5. 【請求項５】　　請求項１に記載の分解し易い活性成分
    を含む製薬配合物の製造における安定化剤としての塩酸
    供与体の利用。
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