CZ280184B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280184B6 CZ280184B6 CS912309A CS230991A CZ280184B6 CZ 280184 B6 CZ280184 B6 CZ 280184B6 CS 912309 A CS912309 A CS 912309A CS 230991 A CS230991 A CS 230991A CZ 280184 B6 CZ280184 B6 CZ 280184B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- acid
- compounds
- hydrochloric acid
- ace inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 6
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 claims abstract description 5
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims abstract description 5
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DWHMPBALQYTJFJ-DKWTVANSSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 9
- JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-methylpropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)C(O)=O JETBVOLWZWPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(O)=O ILYVXUGGBVATGA-DKWTVANSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 12
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 abstract description 12
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 12
- -1 amino acid hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract description 7
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 abstract description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 abstract description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 abstract description 4
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 abstract description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 abstract description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 abstract description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 abstract 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 abstract 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 abstract 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CLDOLNORSLLQDI-OOAIBONUSA-N (8s)-7-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CLDOLNORSLLQDI-OOAIBONUSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(O)CO NQCBIMOYRRMVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N calcium;octadecanoic acid Chemical compound [Ca].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HTPHKKKMEABKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWCEMHEZQGHMI-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KGWCEMHEZQGHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká stabilizovaných farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku inhibitor ACE (enzym konvergující angiotensin) jako quinapril, enalapril, spirapril. Jako stabilizátorů těchto snadno degradujících látek se používá podle tohoto vynálezu donorů kyseliny chlorovodíkové. Mezi výhodné donory kyseliny se zahrnují hydrochloridy aminokyselin, jako je hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, alaninu, valinu, lysinu, argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové a také chloridy představující Lewisovy kyseliny jako je chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý.ŕ
Description
Stabilizovaný farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se týká stabilizovaného farmaceutického prostředku, který obsahuje jako účinnou složku inhibitor ACE a stabilizující složku zvolenou ze souboru zahrnujícího určité donory kyselin.
Dosavadní stav techniky
Je řada farmaceutických prostředků, které trpí problémy nestálosti v důsledku skutečnosti, že účinná látka je citlivá k určitým typům degradace, při kterých se snižuje její zajímavý účinek a v některých případech nastává stav, který je nevhodný z obchodního hlediska. Například některé prostředky obsahující inhibitor ACE (enzym konvergující angiotensin) trpí takovou nevýhodou, protože určité inhibitory ACE se snadno degradují ve farmaceutických dávkových formách. Zvláště k tomu dochází v případě přítomnosti jiných inhibitorů ACE, jako je quinapril, enalapril a spirapril, které se mohou degradovat v dávkových formách na diketopiperazin (produkt vnitřní cyklizace) a dikyselinu (produkt hydrolýzy esteru). Proto z hlediska použitelnosti tějchto látek při ošetřování hypertenze řada výzkumných prací byla zaměřena na překonání problému nestálosti prostředků, které obsahují inhibitor ACE.
Evropská patentová přihláška č. 264 888 je zaměřena na stabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor ACE, které jako stabilizační složku nebo složky používají samotnou kyselinu askorbovou nebo kombinaci kyseliny askorbové s kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a/nebo kyselinou citrónovou.
US pat spis č. 4 743 450 je také zaměřen na stabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor ACE, které jako stabilizační složku používají kombinaci soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (výhodně uhličitanu hořečnatého) a sacharidu (výhodně mannitolu nebo laktózy).
Ačkoli každý ze shora zmíněných patentů představuje pokus o překonání problémů nestálosti spojených s prostředky, které obsahují inhibitor ACE, stále existuje výrazná potřeba získat prostředky obsahující inhibitor ACE, které projevují zlepšenou stálost, zvláště v přítomnosti vlhkosti. Z tohoto hlediska je přítomný vynález zaměřen na farmaceutické prostředky, zvláště prostředky obsahující inhibitor ACE, které mají zlepšenou stálost.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je stabilizovaný farmaceutický prostředek, který obsahuj e
a) jako účinnou složku inhibitor ACE, zvolený ze souboru zahrnujícího spinapril, quinapril a enapril a
b) stabilizující složku, kterou je donor kyseliny chlorovodíkové, zvolený ze souboru zahrnujícího hydrochlorid glycinu,
-1CZ 280184- B6 hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové, chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý v hmotnostním poměru složka a) a složky b) od 2,5:1 do 1:7.
Tento vynález se tedy z různých aspektů v širších souvislostech týká
a) farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a donor kyseliny chlorovodíkové,
b) způsobu výroby stabilizovaného farmaceutického prostředku, který spočívá ve zpracování účinné látky náchylné k degradaci s donorem kyseliny chlorovodíkové,
c) použití donoru kyseliny chlorovodíkové ke stabilizaci účinné látky náchylné k degradaci a/nebo použití donoru kyseliny chlorovodíkové ve funkci stabilizačního činidla při výrobě farmaceutického prostředku obsahujícího účinnou látku náchylnou k degradaci a
d) způsobu stabilizace farmaceutického prostředku vymezeného shora, který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a zahrnuje zapracování stabilizačně účinného množství donoru kyseliny chlorovodíkové do tohoto farmaceutického prostředku.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou mít tyto dále uvedené výhody:
1) účinná látka, například inhibitor ACE, se může uchránit před degradací a/nebo
2) mohou mít prodloužený skladovací čas za normálních skladovacích podmínek a/nebo
3) mohou být méně citlivé na vlhkost a také se může zvýšit stálost při vzrůstu vlhkosti a/nebo
4) mohou projevovat menší možnost zbarvení během významného časového období a/nebo
5) mohou projevovat menší nestálost, pokud se použijí v přítomnosti barviva.
V porovnáni s určitými látkami způsobujícími kyselost, které se dosud používaly jako stabilizátory ve farmaceutických prostředcích, jako je například kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina askorbová a podobné, výhodné se volí donory kyseliny, které uvolňují těkavější kyselinu chlorovodíkovou, a proto způsobují větší difúzi matricí dávkové formy. Ačkoli by při provedení tohoto vynálezu mohly být přítomny libovolné sloučeniny, které uvolňuji kyselinu chlorovodíkovou, mezi výhodné donory kyseliny se zahrnují hydrochloridy aminokyselin, jako je hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid
-2CZ 280184 B6 lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové a také chloridy představující Lewisovy kyseliny, jako je chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý.
Výhodnějšími donory kyseliny jsou hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové a hydrochlorid betainu. Obzvláště výhodným donorem kyseliny je hydrochlorid glycinu.
Další výhodné donory kyseliny chlorovodíkové se mohou zvolit například na základě změřeného tlaku par, který je stanoven při uvolňování kyseliny chlorovodíkové. Například takové donory mají podobné vlastnosti, jako výhodné donory kyseliny uvedené shora.
Ačkoliv se obecně donor kyseliny chlorovodíkové může používat v libovolném množství, které zabrání degradaci účinné látky, například inhibitoru ACE, jak je například zjištěno standardním testem pro stanovení stálosti, množství použitého donoru kyseliny chlorovodíkové je výhodné od 1 do 25 %, s výhodou od 1 do 20 %, zvláště výhodně od 1 do 15 I, například od 1 do 10 % nebo od 1 do 5 %, jako například 2 %, vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Hmotnostní poměr účinné látky k donoru kyseliny chlorovodíkové se může stanovit obvyklým způsobem. Výhodný hmotnostní poměr účinné látky k donoru kyseliny chlorovodíkové je od 2,5:1 do 1:7, výhodně od 2:1 do 1:2.
Při tomto vynálezu se použije zvolená skupina donorů kyseliny chlorovodíkové, jako stabilizátorů farmaceutických prostředků, která se aplikuje na veškeré účinné látky ve farmaceutických prostředcích, jenž jsou upraveny pufrem na nižší hodnotu pH, pro dosažení požadované stálosti. Zvláště zajímavé mohou být pro účinné látky, které jsou ve formě adičních solí s kyselinami, například ve formě hydrochloridu. Vynález byl shledán jako zvláště vhodný, pokud se použije pro farmaceutické prostředky obsahující inhibitor ACE, protože jak je uvedeno shora, řada inhibitoru ACE se lehce degraduje ve farmaceutických dávkových formách. Obecné ve farmaceutických prostředcích obsahujících inhibitor ACE, ve kterých použitý inhibitor ACE je náchylný k tvorbě produktu degradace, diketopiperazinu, by bylo výhodné použití zvolené skupiny donorů kyseliny chlorovodíkové jako stabilizátorů těchto farmaceutických prostředků. Například jedna skupina inhibitoru ACE, pro kterou se dá použít tohoto vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I
Ri
COOH (I)
-3CZ 280184 B6 ve kterém R1 a r2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu vzorce -OCnH2n+1, kde n představuje číslo od 1 do 5 a
R3 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce ~c nH2n+l' kde n má shora uvedený význam.
Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce jsou výhodné ty sloučeniny, kde R-j_ a R2 mají stejný význam. Výhodnější sloučeniny ze sloučenin shora uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde R-j_ a R2 znamenají vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu a R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin obecného vzorce uvedeného svrchu je quinapril vzorce
COOH
I Η Η H ^C-i—Ň—C—CH2-CH2
CHg COOCzHs
Všechny-shora uvedené sloučeniny jsou známé látky a byly již dříve popsány, například v US patentu č. 4 344 949. Kromě toho jsou v tomto patentovém spisu uvedeny možnosti použití těchto sloučenin při ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby těchto sloučenin.
Jiná skupina inhibitorů ACE, na kterou by se dal aplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorce II
R
—CCOH ve kterém
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, benzylthioskupinu, benzyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo fenoxyskupinu,
-4CZ 280184 B6
R-^ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodné sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představuje benzylovou skupinu, Rx znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminobutylovou skupinu. Výhodnější sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představuje benzylovou skupinu, R^ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu. Také tak výhodnější jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce, kde R představuje benzylovou skupinu, R-]_ znamená ethoxyskupinu a R2 znamená methylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou svrchu uvedeného obecného vzorce je enalapril vzorce
Všechny shora uvedené sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky, které byly již popsány například v evropském patentu č. 12 401. Kromě toho je v tomto evropském patentu popsána možnost použití těchto sloučenin k ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby těchto sloučenin.
Zvláště výhodnou skupinou inhibitorů ACE, na kterou se dá aplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorce III
C—OR2
II
R—CH2-CH—NH—CH—C—N---C— CCOH
JH (III) ve kterém
R, R]_ a
R2 mají významy, které jsou uvedeny shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce II.
-5CZ 280184 B6
Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce je spirapril vzorce
CCOH
Všechny sloučeniny obecného vzorce III uvedeného shora, jsou známé sloučeniny, které již byly popsány například v US patentu č. 4 470 972. Kromě toho je v citovaném patentu popsána možnost použití této sloučeniny při ošetřování hypertenze, stejné jako způsoby výroby této sloučeniny.
Mělo by se poznamenat, že všechny sloučeniny obecného vzorce I, II a III tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi. Tyto soli se mohou vyrábět obvyklými způsoby. Je proto třeba rozumět, že všechny takové soli by také byly vhodné pro použití se zvolenou skupinou donorů kyseliny chlorovodíkové, jako se stabilizátory podle tohoto vynálezu.
Množství účinné látky, například inhibitoru ACE, ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu je od 0,5 do 50 %, s výhodou od 0,75 do 25 %, například od 1 do 25 %, zvláště výhodné od 0,75 do 20 %, jako například od 1 do 20 %, nejvýhodnéji od 0,75 do 15 %, například od 1 do 15 %, vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Jak je uvedeno shora, všechny sloučeniny obecného vzorce I, II a III jsou známé sloučeniny a jsou vhodné v denních dávkách, ve kterých se tyto sloučeniny obvykle používají. Stejně tak jsou běžné jednotkové dávky těchto sloučenin dobře popsány v literatuře.
I když farmaceutické prostředky mohou být v libovolné formě, výhodná je forma tuhá, přičemž zvláště výhodná je forma tablet, kapslí a kaplet.
a stabilizačfarmaceutické farmaceuticky které neobsa, j ako j e sorbitol, škroby, jako je kukuřičcelulóza a její deriváty, jako je ethylcelulóza a methylcelulóza, je hydrogenfosforečnan vápenatý,
Kromě účinných látek, například inhibitoru ACE nich složek, například hydrochloridu glycerinu, prostředky podle tohoto vynálezu obvykle obsahují přijatelnou nosnou látku. Obecně jde o sloučeniny, hují skupiny, jež by významně narušovaly buď účinnou látku, nebo stabilizační složku. Zvláště vhodné jsou například cukry laktóza, sacharóza, mannitol a ný škrob a tapiokový škrob, natriumkarboxymethylcelulóza, fosforečnany vápenaté, jako síran sodný a polyvinylalkohol. Takové typy sloučenin jsou obecné přítomny v množství od 5 do 90 %, s výhodou od 10 do 80 %, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
-6CZ 280184 B6
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat případné složky, které se obvykle používají ve farmaceutických prostředcích a jejíchž jedinou charakteristickou vlastností je, že musí být snášenlivé s vybranou skupinou donorů kyseliny chlorovodíkové, aby nebyla nepříznivé ovlivněna jejich stabilizační funkce. Mezi obvyklé, popřípadě přítomné složky se zahrnují kluzné látky, například mastek, stearáty kovu alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové a vápenatá sůl kyseliny stearové a dále hydrogenované rostlinné oleje, jako je hydrogenovaný olej ze semen bavlníku, pojivá, jako je poly(vinylpyrrolidon) (povidon) a želatina a látky napomáhající rozpadu, jako je mikrokrystalická celulóza, zesilovaný poly(vinylpyrrolidon) a kyselina alginová. Dalšími případnými složkami jsou plniva, látky zachycující vodu, pufry, ochranná činidla, antioxidační činidla, barviva a ochucovadla. Celkové množství případných složek ve stabilizovaných prostředcích podle tohoto vynálezu není rozhodující. Obvykle celkové množství případných složek je ve shodě s množstvím účinné látky, stabilizátoru a farmaceuticky přijatelné nosné látky, to znamená, že celkové množství je ekvivalentní se zbytkem farmaceutických prostředků.
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat jakýmkoli obvykle používaným technickým způsobem, jako je způsob granulace za mokra. Technický postup se s výhodou volí tak, aby zajistil homogenní distribuci účinné látky a také homogenní distribuci donoru kyseliny chlorovodíkové na částicích nebo mezi částicemi účinné látky. Obvykle se donor kyseliny chlorovodíkové distribuuje v kapalné formě, přičemž například jako kapalina pro granulaci se používá vodný roztok.
Příklady jiných účinných látek, které přicházejí v úvahu pro zahrnutí do prostředků, jsou sloučeniny s obsahem zbytku vzorce -NH-CH-CO-N-C-COOH v obecných vzorcích I, II a III uvedených shora, jako je například dikyselinová forma spiraprilu, to znamená spiraprilát. Mezi takové sloučeniny se zahrnuje ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril, alacepril, trandolapril, benazapril, libenzapril, delapril a cilazapril.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou uvedeny toliko k ilustrativním účelům a žádným způsobem nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1
Dále se popisují stabilizované prostředky podle tohoto vyná-
| lezu ve formě bílých tablet. | ||
| Složka | Množství | (mg) |
| A | B | |
| hydrochlorid quinaprilu | 40,0 | - |
| hydrochlorid enalaprilu | — | 40,0 |
| hydrochlorid glycinu | 40,0 • | 40,0 |
| laktóza | 277,5 | 277,5 |
| kukuřičný škrob | 25,0 | 25,0 |
| mastek | 15,0 | 15,0 |
| hořečnatá sůl kyseliny stearové | 2,5 | 2,5 |
| celkem | 400,0 | 400,0 |
-7CZ 280184 Ď6
Příklad 2
Dále popsané prostředky A až D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou ve formě bílých tablet, zatímco prostředek E neobsahuje stabilizátor podle tohoto vynálezu.
Složka Množství (mg)
| A | B | C | D | E | |
| hydrochlorid spiraprilu | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 3,19 |
| laktóza, NF | 99,94 | 94,74 | 99,94 | 94,74 | 80,21 |
| škrob, NF | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 12,00 |
| povidon, USP | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 2,00 |
| hydrochlorid glycerinu | - | - | 2,60 | 2,60 | - |
| hydrochlorid kyseliny | |||||
| glutamové | 2,60 | 2,60 | - | - | - |
| silikagel, NF | - | 5,20 | - | 5,20 | 1,90 |
| koloidní oxid křemičitý, | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 1,30 | 0,10 |
| NF | |||||
| stearát kyseliny křemi- | |||||
| čité , NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 0,60 |
| celkem | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 100,00 |
Příklad 3
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti dodatečné vlhkosti se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 2A až 2D skladovaly po dobu 3 měsíců za teploty 30 'C a relativní vlhkosti 75 %.
♦stanoveno % diketosloučenina dikyselina
| příklad | 2A | 99,6 | 0,0 | 0,1 |
| příklad | 2B | 100,0 | 0,0 | 0,2 |
| příklad | 2C | 99,6 | 0,0 | 0,1 |
| příklad | 2D | 99,9 | 0,0 | 0,2 |
* procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu
Příklad 4
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti vzrůstu teploty se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 2A a 2C se skladovaly za teploty 50 °C po proměnné časové období. Pro porovnání jsou dále uvedeny výsledky, jaké se dosáhly při skladování prostředku z příkladu 2E za teploty 50 ’C po dobu tří měsíců.
čas *stanoveno % diketosloučenina dikyselina (měsíce)
| příklad 2A | 1 | 99,0 | 0,2 | 0,1 |
| 2 | 100,8 | 0,6 | 0,3 | |
| 3 | 99,1 | 0,9 | 0,3 |
| příklad | 2C | 1 2 3 | 100.3 101.3 98,4 | 0,1 0,8 1,0 | 0,2 0,2 0,3 |
| příklad | 2E | 3 | 91,2 | 7,3 | 0/4 |
* procento z původního obsahu hydrochloridů spiraprilu
Příklad 5
Dále uvedené prostředky A, B a D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou ve formě zbarvených tablet, zatímco prostředek C obsahuje kyselinu maleinovou, jako látku zajišťující dosažení kyselosti podle dosavadního stavu techniky.
| Složka | Množství (mg) | |||
| A | B | C | D | |
| hydrochlorid spiraprilu | 3,06 | 3,06 | 3,06 | 6 |
| laktóza, NF | 96,94 | 96,94 | 96,94 | 99,77 |
| škrob, NF | 19,50 | 19,50 | 19,50 | 22,50 |
| povidon, USP | 2,60 | 2,60 | 2,60 | 3,0 |
| kyselina alginová | - | - | - | 13,0 |
| hydrochlorid glycinu | 2,60 | - | - | 3,0 |
| hydrochlorid kyseliny | - | 2,60 | - | - |
| glutamové | ||||
| kyselina maleinová | — | — | 2,60 | - |
| karmín | 3,00 | 3,00 | 3,00 | - |
| železitá červeň | - | - | - | 0,03 |
| koloidní oxid křemičitý, | ||||
| NF | 1,30 | 1,30 | 1,03 | 1,5 |
| hořečnatá sůl kyseliny | ||||
| stearové, NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,2 |
| celkem | 130,00 | 130,00 | 130,00 | 150,00 |
Charakteristický způsob výroby
Vsádka pro 1,6 milionů tablet z příkladu 5D se připraví takto:
a) 4,8 kg hydrochloridů spiraprilu, 79,576 kg laktózy, 18 kg škrobu a 2,4 kg povidonu se odděleně prošije (obvykle sítem s velikostí ok 1 600 p,m) a smíchá dohromady v rychloběžném mísiči.
b) 0,024 kg železité červeni a 0,24 kg laktózy se smíchá dohromady, prošije a přidá ke směsi získané ve stupni a).
c) 2,4 kg hydrochloridů glycinu ve 13,40 kg demineralizované vody se přičerpá ke směsi získané ve stupni b), míchá a hněte, dokud se nedosáhne hmoty vhodné pro granulaci. Granulát se suší v sušičce s fluidním ložem za teploty 60 ’C, například dokud se nedosáhne ztráty při sušení zhruba 2,1 % a potom se protluče sítem (obvykle s velikostí ok 1 000 μιη). Dostane se vsádka o hmotnosti 107,44 kg.
-9CZ 280184 B6
d) Stupni popsanými pod a), b) a c) se připraví druhá vsádka o hmotnosti 107,44 kg a obé vsádky se spojí. Jejich celková hmotnost činí 214,88 kg.
e) V jiné nádobě se dohromady smíchá 20,8 kg kyseliny alginové a 2,4 kg koloidního oxidu křemičitého a získaná směs se prošije sítem (obvykle s velikostí ok 1000 μπι) a sítu je s takřka veškerým granulátem získaným ve stupni d).
f) 1,92 kg hořečnaté soli kyseliny stearové a zbývající část granulátu získaného ve stupni d) se smíchají dohromady, prošijí (obvykle sítem s velikostí ok 1 000 μπι) a spojí se směsí získanou ve stupni e). Dostane se 240 kg tabletovací směsi, která se slisuje do formy tablet.
Příklad 6
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti zvýšené teplotě v přítomnosti barviv se dosáhlo dále uvedených výsledků. Zbarvené prostředky z příkladů 5A a 5B se skladovaly za teploty 50 ’C po dobu tří měsíců.
% diketosloučenina dikyselina ♦stanoveno
| příklad 5A | 96,3 | 2,7 |
| příklad 5B | 96,0 | 1,8 |
* ** ** ** procento z původního rušivý vliv barviva obsahu hydrochloridu spiraprilu
Příklad 7
Při prokazování předností farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 5A a 5C se skladovaly za teploty 50 ’C po proměnné časové období.
| čas *stanoveno (měsíce) | % diketosloučenina | dikyselina | ||
| příklad | 5A 1 | 98,4 | 1,1 | 1 |
| 2 | 15,2 | 3,1 | 2 | |
| 3 | 96,3 | 2,7 | 2 | |
| příklad | 5C 1 | 91,6 | 5,1 | 1 |
| 2 | 89,2 | 14,8 | 2 | |
| 3 | 84,6 | 10,0 | 2 | |
| * | procento z | původního | obsahu hydrochloridu | spiraprilu |
| ** | rušivý vliv | barviva |
Příklad 8
Dále popsané prostředky A až prostředky podle tohoto vynálezu ve prostředek E neobsahuje stabilizátor
D představují stabilizované formě bílých tablet, zatímco podle tohoto vynálezu.
-10CZ 280184 86
Složka Množství (mg)
| A | B | C | D | E | |
| hydrochlorid spiraprilu | 3,0 | 3,3 | 3,3 | 3,3 | 3,3 |
| laktóza, NF | 360,0 | 360,0 | 360,0 | 360,0 | 360,0 |
| hydrochlorid glycinu | 20,0 | - | - | - | - |
| chlorid železitý | - | 20,0 | - | - | - |
| hydrochlorid betainu | - | - | 20,0 | - | - |
| hydrochlorid kyseliny | |||||
| glutamové | — | - | - | 20,0 | - |
koloidní oxid křemičitý,
| NF kyselina stearová, | 1,0 NF 16,0 | 1,0 16,0 | 1,0 16,0 | 1,0 16,0 | 1,0 16,0 |
| celkem | 400,3 | 400,3 | 400,3 | 400,3 | 380,3 |
Příklad 9
Při prokazování účinnosti farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu proti zvýšené teplotě a dodatkové vlhkosti bylo dosaženo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 8A až 8D se skladovaly po dobu 72 hodin. Pro srovnání jsou dále uvedeny výsledky, které se dosáhly, když se prostředek z příkladu 8E skladoval za stejných podmínek po dobu 72 hodin.
| teplota (•c) | % vody | ♦stanoveno % | diketosloučenina | dikyselina | ||
| příklad | 8A | 0 | 0 | 94 | 0,1 | 0,10 |
| 65 | 0 | 91 | 0,6 | 0,05 | ||
| - | 65 | 5 | - | - | - | |
| 65 | 10 | 92 | 0,7 | 0,10 | ||
| příklad | 8B | 0 | 0 | 62 | 0,3 | 0,80 |
| 65 | 0 | 66 | 0,4 | 0,60 | ||
| 65 | 5 | 72 | 0,7 | 1,40 | ||
| 65 | 10 | 66 | 1,3 | 3,10 | ||
| příklad | 8C | 0 | 0 | 94 | 0,1 | 0,40 |
| 65 | 0 | 91 | 4,0 | 0,03 | ||
| 65 | 5 | 94 | 0,9 | 0,07 | ||
| 65 | 10 | 95 | 0,8 | 0,14 | ||
| příklad | 8D | 0 | 0 | 95 | 0,2 | 0,03 |
| 65 | 0 | 91 | 3,6 | 0,03 | ||
| 65 | 5 | 97 | 0,4 | 0,10 | ||
| 65 | 10 | 94 | 0,4 | 0,20 | ||
| příklad | 8E | 0 | 0 | 93 | 0,1 | 0,05 |
| 65 | 0 | 87 | 6,0 | 0,04 | ||
| 65 | 5 | 79 | 9,0 | 0,20 | ||
| 65 | 10 | 65 | 17,0 | 0,30 |
-11CZ 280184 B6
Příklad 10
Při prokazování prodlouženého skladovacího času stabilizovaného prostředku podle tohoto vynálezu se dostaly dále uvedené výsledky. Prostředek z příkladu 5A se skladoval po prodloužené časové období za různých podmínek.
| Časové období | 30 | •c | 40 | ’C | 50 | °C 30 ’C/ |
| (měsíce) | /rel. vlh. | |||||
| DK | DA | DK | DA | DK | DA DK DA | |
| 0 | 0,4 | 0,0 | - | - | - | _ - - |
| 3 | 0,4 | 0,1 | 1,3 | 0,2 | 2,5 | 0,2 0,40,1 |
| 6 | 0,5 | 0,2 | 1,7 | 0,2 | 3,0 | 0,1 0,50,1 |
| 9 | 0,9 | 0,2 | - | - | - | - - - |
| 12 | 1,1 | 0,2 | 2,6 | 0,1 | - | - - - |
| 24 | 1,5 | 0,2 | - | - | - | - _ _ |
DK - diketopiperazin DA = dikyselina
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek, obsahující jako účinnou složku inhibitor ACE, vyznačující se tím, že obsahuje
a) jako účinnou složku inhibitor ACE, zvolený ze souboru zahrnujícího spinapril, quinapril a enapril a
b) stabilizující složkú, kterou je donor kyseliny chlorovodíkové, zvolený ze souboru zahrnujícího hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové, chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý, v hmotnostním poměru složka a) a složky b) od 2,5:1 do 1:7.
2. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že donorem kyseliny chlorovodíkové je hydrochlorid glycinu.
3. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že donor kyseliny chlorovodíkové je přítomen v množství od 1 do 25 %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55723490A | 1990-07-25 | 1990-07-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS230991A3 CS230991A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ280184B6 true CZ280184B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=24224569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912309A CZ280184B6 (cs) | 1990-07-25 | 1991-07-23 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0468929B1 (cs) |
| JP (1) | JP2502849B2 (cs) |
| KR (1) | KR100227156B1 (cs) |
| AT (1) | AT400519B (cs) |
| AU (1) | AU639354B2 (cs) |
| CA (1) | CA2047802C (cs) |
| CH (1) | CH683150A5 (cs) |
| CZ (1) | CZ280184B6 (cs) |
| DE (1) | DE4124409B4 (cs) |
| DK (1) | DK0468929T3 (cs) |
| ES (1) | ES2061218T3 (cs) |
| FI (1) | FI98127C (cs) |
| GB (1) | GB2246296B (cs) |
| HU (1) | HU222489B1 (cs) |
| IE (1) | IE66184B1 (cs) |
| IL (1) | IL98934A (cs) |
| IT (1) | IT1290797B1 (cs) |
| LU (1) | LU87980A1 (cs) |
| MX (1) | MX9100357A (cs) |
| MY (1) | MY107183A (cs) |
| NO (1) | NO912872D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ239078A (cs) |
| PL (1) | PL167712B1 (cs) |
| PT (1) | PT98417B (cs) |
| RU (1) | RU2075310C1 (cs) |
| SA (1) | SA92130106B1 (cs) |
| SK (1) | SK278563B6 (cs) |
| TW (1) | TW212757B (cs) |
| UA (1) | UA26064A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA915861B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2170872C (en) * | 1994-07-13 | 2002-04-30 | Sonia Serra Mortes | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| DE4444051A1 (de) * | 1994-12-10 | 1996-06-13 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung |
| HU222497B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| PL344586A1 (en) | 1998-06-05 | 2001-11-05 | Warner Lambert Co | Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide |
| KR100483080B1 (ko) * | 2001-09-21 | 2005-04-14 | 한인규 | 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제 |
| US6462022B1 (en) † | 2001-09-24 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Lisinopril compositions having large-particle DCPD |
| AU2003235579A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-30 | Delta Hf. | Formulations of quinapril and related ace inhibitors |
| GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| BR112019022142A2 (pt) | 2017-05-31 | 2020-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica compreendendo (e)-4-(2-(aminometil)-3-fluoroalilóxi)-n-terc-butilbenzamida, processo para sua preparação, métodos para tratamento e seus usos |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB895027A (en) * | 1959-08-03 | 1962-04-26 | Bristol Myers Co | Therapeutic tetracycline compositions |
| GB1437788A (en) * | 1973-01-31 | 1976-06-03 | Gist Brocades Nv | Therapeutic compositions |
| HU173823B (hu) * | 1975-07-25 | 1979-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4575539A (en) * | 1985-06-03 | 1986-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method |
| US4900559A (en) * | 1985-12-12 | 1990-02-13 | Briston-Myers Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| US4830853A (en) * | 1986-10-20 | 1989-05-16 | Warner-Lambert Company | Drug compositions stabilized against oxidation |
| US4793998A (en) * | 1986-10-20 | 1988-12-27 | Warner-Lambert Company | Stabilized drug compositions |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2603480B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 安定化されたアンスラサイクリン系製剤 |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| US4912096A (en) * | 1989-06-26 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor |
-
1991
- 1991-07-16 HU HU9102385A patent/HU222489B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-17 MY MYPI91001288A patent/MY107183A/en unknown
- 1991-07-22 CH CH2185/91A patent/CH683150A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 IT IT91RM000554A patent/IT1290797B1/it active IP Right Grant
- 1991-07-23 DE DE4124409A patent/DE4124409B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 SK SK2309-91A patent/SK278563B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 JP JP3205603A patent/JP2502849B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 IL IL9893491A patent/IL98934A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 AU AU81286/91A patent/AU639354B2/en not_active Expired
- 1991-07-23 EP EP91810591A patent/EP0468929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 GB GB9115893A patent/GB2246296B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 LU LU87980A patent/LU87980A1/fr unknown
- 1991-07-23 NZ NZ239078A patent/NZ239078A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 PT PT98417A patent/PT98417B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 DK DK91810591.7T patent/DK0468929T3/da active
- 1991-07-23 ES ES91810591T patent/ES2061218T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-23 CZ CS912309A patent/CZ280184B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-23 NO NO912872A patent/NO912872D0/no unknown
- 1991-07-24 KR KR1019910012692A patent/KR100227156B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 IE IE260891A patent/IE66184B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 AT AT0147691A patent/AT400519B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 FI FI913554A patent/FI98127C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 MX MX9100357A patent/MX9100357A/es unknown
- 1991-07-24 RU SU915001271A patent/RU2075310C1/ru active
- 1991-07-24 UA UA5001271A patent/UA26064A1/uk unknown
- 1991-07-24 CA CA002047802A patent/CA2047802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 PL PL91291219A patent/PL167712B1/pl unknown
- 1991-07-25 ZA ZA915861A patent/ZA915861B/xx unknown
- 1991-08-13 TW TW080106368A patent/TW212757B/zh not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-09 SA SA92130106A patent/SA92130106B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005320547B2 (en) | Method for stabilizing anti-dementia drug | |
| IE883505L (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| RU2259828C2 (ru) | Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола | |
| CN102215829B (zh) | 含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂 | |
| CZ287776B6 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický prostředek | |
| CZ280184B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| KR100633836B1 (ko) | 안정적인 경구용 고형 의약 조성물 | |
| US6300362B1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors | |
| PL194088B1 (pl) | Tabletka zawierająca L-tyroksynę sodu oraz sposóbjej wytwarzania | |
| EP4301346A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of metformin | |
| PL191767B1 (pl) | Stabilizowane przed racemizacją stałe lub ciekłe preparaty farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny cilansetron, sposób wytwarzania stabilizowanych przed racemizacją stałych preparatów farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny cilansetron oraz zastosowanie dopuszczalnych fizjologicznie rozpuszczalnych w wodzie kwaśnych dodatków | |
| CN101090737B (zh) | 稳定抗痴呆药物的方法 | |
| WO1998026765A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof | |
| NZ270729A (en) | Fluvastatin sodium in an alkaline carrier | |
| EP1911441A2 (en) | Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents | |
| KR20060032424A (ko) | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 | |
| WO2018019694A1 (en) | Dosage form with ace inhibitor | |
| NZ625506B2 (en) | Compositions For Treatment of Heart Failure in Dogs. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110723 |