CZ280184B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ280184B6
CZ280184B6 CS912309A CS230991A CZ280184B6 CZ 280184 B6 CZ280184 B6 CZ 280184B6 CS 912309 A CS912309 A CS 912309A CS 230991 A CS230991 A CS 230991A CZ 280184 B6 CZ280184 B6 CZ 280184B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrochloride
acid
compounds
hydrochloric acid
ace inhibitor
Prior art date
Application number
CS912309A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Allan Ross
Richard Victor Vivilecchia
Original Assignee
Sandoz A.G.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz A.G. filed Critical Sandoz A.G.
Publication of CS230991A3 publication Critical patent/CS230991A3/cs
Publication of CZ280184B6 publication Critical patent/CZ280184B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Tento vynález se týká stabilizovaných farmaceutických prostředků, které obsahují jako účinnou složku inhibitor ACE (enzym konvergující angiotensin) jako quinapril, enalapril, spirapril. Jako stabilizátorů těchto snadno degradujících látek se používá podle tohoto vynálezu donorů kyseliny chlorovodíkové. Mezi výhodné donory kyseliny se zahrnují hydrochloridy aminokyselin, jako je hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, alaninu, valinu, lysinu, argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové a také chloridy představující Lewisovy kyseliny jako je chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý.ŕ

Description

Stabilizovaný farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Tento vynález se týká stabilizovaného farmaceutického prostředku, který obsahuje jako účinnou složku inhibitor ACE a stabilizující složku zvolenou ze souboru zahrnujícího určité donory kyselin.
Dosavadní stav techniky
Je řada farmaceutických prostředků, které trpí problémy nestálosti v důsledku skutečnosti, že účinná látka je citlivá k určitým typům degradace, při kterých se snižuje její zajímavý účinek a v některých případech nastává stav, který je nevhodný z obchodního hlediska. Například některé prostředky obsahující inhibitor ACE (enzym konvergující angiotensin) trpí takovou nevýhodou, protože určité inhibitory ACE se snadno degradují ve farmaceutických dávkových formách. Zvláště k tomu dochází v případě přítomnosti jiných inhibitorů ACE, jako je quinapril, enalapril a spirapril, které se mohou degradovat v dávkových formách na diketopiperazin (produkt vnitřní cyklizace) a dikyselinu (produkt hydrolýzy esteru). Proto z hlediska použitelnosti tějchto látek při ošetřování hypertenze řada výzkumných prací byla zaměřena na překonání problému nestálosti prostředků, které obsahují inhibitor ACE.
Evropská patentová přihláška č. 264 888 je zaměřena na stabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor ACE, které jako stabilizační složku nebo složky používají samotnou kyselinu askorbovou nebo kombinaci kyseliny askorbové s kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou a/nebo kyselinou citrónovou.
US pat spis č. 4 743 450 je také zaměřen na stabilizaci farmaceutických prostředků obsahujících inhibitor ACE, které jako stabilizační složku používají kombinaci soli alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (výhodně uhličitanu hořečnatého) a sacharidu (výhodně mannitolu nebo laktózy).
Ačkoli každý ze shora zmíněných patentů představuje pokus o překonání problémů nestálosti spojených s prostředky, které obsahují inhibitor ACE, stále existuje výrazná potřeba získat prostředky obsahující inhibitor ACE, které projevují zlepšenou stálost, zvláště v přítomnosti vlhkosti. Z tohoto hlediska je přítomný vynález zaměřen na farmaceutické prostředky, zvláště prostředky obsahující inhibitor ACE, které mají zlepšenou stálost.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je stabilizovaný farmaceutický prostředek, který obsahuj e
a) jako účinnou složku inhibitor ACE, zvolený ze souboru zahrnujícího spinapril, quinapril a enapril a
b) stabilizující složku, kterou je donor kyseliny chlorovodíkové, zvolený ze souboru zahrnujícího hydrochlorid glycinu,
-1CZ 280184- B6 hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové, chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý v hmotnostním poměru složka a) a složky b) od 2,5:1 do 1:7.
Tento vynález se tedy z různých aspektů v širších souvislostech týká
a) farmaceutického prostředku, který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a donor kyseliny chlorovodíkové,
b) způsobu výroby stabilizovaného farmaceutického prostředku, který spočívá ve zpracování účinné látky náchylné k degradaci s donorem kyseliny chlorovodíkové,
c) použití donoru kyseliny chlorovodíkové ke stabilizaci účinné látky náchylné k degradaci a/nebo použití donoru kyseliny chlorovodíkové ve funkci stabilizačního činidla při výrobě farmaceutického prostředku obsahujícího účinnou látku náchylnou k degradaci a
d) způsobu stabilizace farmaceutického prostředku vymezeného shora, který obsahuje účinnou látku náchylnou k degradaci a zahrnuje zapracování stabilizačně účinného množství donoru kyseliny chlorovodíkové do tohoto farmaceutického prostředku.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou mít tyto dále uvedené výhody:
1) účinná látka, například inhibitor ACE, se může uchránit před degradací a/nebo
2) mohou mít prodloužený skladovací čas za normálních skladovacích podmínek a/nebo
3) mohou být méně citlivé na vlhkost a také se může zvýšit stálost při vzrůstu vlhkosti a/nebo
4) mohou projevovat menší možnost zbarvení během významného časového období a/nebo
5) mohou projevovat menší nestálost, pokud se použijí v přítomnosti barviva.
V porovnáni s určitými látkami způsobujícími kyselost, které se dosud používaly jako stabilizátory ve farmaceutických prostředcích, jako je například kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina askorbová a podobné, výhodné se volí donory kyseliny, které uvolňují těkavější kyselinu chlorovodíkovou, a proto způsobují větší difúzi matricí dávkové formy. Ačkoli by při provedení tohoto vynálezu mohly být přítomny libovolné sloučeniny, které uvolňuji kyselinu chlorovodíkovou, mezi výhodné donory kyseliny se zahrnují hydrochloridy aminokyselin, jako je hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid
-2CZ 280184 B6 lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové a také chloridy představující Lewisovy kyseliny, jako je chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý.
Výhodnějšími donory kyseliny jsou hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové a hydrochlorid betainu. Obzvláště výhodným donorem kyseliny je hydrochlorid glycinu.
Další výhodné donory kyseliny chlorovodíkové se mohou zvolit například na základě změřeného tlaku par, který je stanoven při uvolňování kyseliny chlorovodíkové. Například takové donory mají podobné vlastnosti, jako výhodné donory kyseliny uvedené shora.
Ačkoliv se obecně donor kyseliny chlorovodíkové může používat v libovolném množství, které zabrání degradaci účinné látky, například inhibitoru ACE, jak je například zjištěno standardním testem pro stanovení stálosti, množství použitého donoru kyseliny chlorovodíkové je výhodné od 1 do 25 %, s výhodou od 1 do 20 %, zvláště výhodně od 1 do 15 I, například od 1 do 10 % nebo od 1 do 5 %, jako například 2 %, vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Hmotnostní poměr účinné látky k donoru kyseliny chlorovodíkové se může stanovit obvyklým způsobem. Výhodný hmotnostní poměr účinné látky k donoru kyseliny chlorovodíkové je od 2,5:1 do 1:7, výhodně od 2:1 do 1:2.
Při tomto vynálezu se použije zvolená skupina donorů kyseliny chlorovodíkové, jako stabilizátorů farmaceutických prostředků, která se aplikuje na veškeré účinné látky ve farmaceutických prostředcích, jenž jsou upraveny pufrem na nižší hodnotu pH, pro dosažení požadované stálosti. Zvláště zajímavé mohou být pro účinné látky, které jsou ve formě adičních solí s kyselinami, například ve formě hydrochloridu. Vynález byl shledán jako zvláště vhodný, pokud se použije pro farmaceutické prostředky obsahující inhibitor ACE, protože jak je uvedeno shora, řada inhibitoru ACE se lehce degraduje ve farmaceutických dávkových formách. Obecné ve farmaceutických prostředcích obsahujících inhibitor ACE, ve kterých použitý inhibitor ACE je náchylný k tvorbě produktu degradace, diketopiperazinu, by bylo výhodné použití zvolené skupiny donorů kyseliny chlorovodíkové jako stabilizátorů těchto farmaceutických prostředků. Například jedna skupina inhibitoru ACE, pro kterou se dá použít tohoto vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I
Ri
COOH (I)
-3CZ 280184 B6 ve kterém R1 a r2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu vzorce -OCnH2n+1, kde n představuje číslo od 1 do 5 a
R3 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce ~c nH2n+l' kde n má shora uvedený význam.
Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce jsou výhodné ty sloučeniny, kde R-j_ a R2 mají stejný význam. Výhodnější sloučeniny ze sloučenin shora uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde R-j_ a R2 znamenají vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu a R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin obecného vzorce uvedeného svrchu je quinapril vzorce
COOH
I Η Η H ^C-i—Ň—C—CH2-CH2
CHg COOCzHs
Všechny-shora uvedené sloučeniny jsou známé látky a byly již dříve popsány, například v US patentu č. 4 344 949. Kromě toho jsou v tomto patentovém spisu uvedeny možnosti použití těchto sloučenin při ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby těchto sloučenin.
Jiná skupina inhibitorů ACE, na kterou by se dal aplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorce II
R
—CCOH ve kterém
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzylovou skupinu, benzylthioskupinu, benzyloxyskupinu, fenylthioskupinu nebo fenoxyskupinu,
-4CZ 280184 B6
R-^ znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodné sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představuje benzylovou skupinu, Rx znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo aminobutylovou skupinu. Výhodnější sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce jsou sloučeniny, kde R představuje benzylovou skupinu, R^ znamená alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu. Také tak výhodnější jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce, kde R představuje benzylovou skupinu, R-]_ znamená ethoxyskupinu a R2 znamená methylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou svrchu uvedeného obecného vzorce je enalapril vzorce
Všechny shora uvedené sloučeniny obecného vzorce II jsou známé látky, které byly již popsány například v evropském patentu č. 12 401. Kromě toho je v tomto evropském patentu popsána možnost použití těchto sloučenin k ošetřování hypertenze, stejně jako způsoby výroby těchto sloučenin.
Zvláště výhodnou skupinou inhibitorů ACE, na kterou se dá aplikovat tento vynález, jsou sloučeniny obecného vzorce III
C—OR2
II
R—CH2-CH—NH—CH—C—N---C— CCOH
JH (III) ve kterém
R, R]_ a
R2 mají významy, které jsou uvedeny shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce II.
-5CZ 280184 B6
Nejvýhodnější sloučeninou ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce je spirapril vzorce
CCOH
Všechny sloučeniny obecného vzorce III uvedeného shora, jsou známé sloučeniny, které již byly popsány například v US patentu č. 4 470 972. Kromě toho je v citovaném patentu popsána možnost použití této sloučeniny při ošetřování hypertenze, stejné jako způsoby výroby této sloučeniny.
Mělo by se poznamenat, že všechny sloučeniny obecného vzorce I, II a III tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami a bázemi. Tyto soli se mohou vyrábět obvyklými způsoby. Je proto třeba rozumět, že všechny takové soli by také byly vhodné pro použití se zvolenou skupinou donorů kyseliny chlorovodíkové, jako se stabilizátory podle tohoto vynálezu.
Množství účinné látky, například inhibitoru ACE, ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu je od 0,5 do 50 %, s výhodou od 0,75 do 25 %, například od 1 do 25 %, zvláště výhodné od 0,75 do 20 %, jako například od 1 do 20 %, nejvýhodnéji od 0,75 do 15 %, například od 1 do 15 %, vztaženo vždy na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Jak je uvedeno shora, všechny sloučeniny obecného vzorce I, II a III jsou známé sloučeniny a jsou vhodné v denních dávkách, ve kterých se tyto sloučeniny obvykle používají. Stejně tak jsou běžné jednotkové dávky těchto sloučenin dobře popsány v literatuře.
I když farmaceutické prostředky mohou být v libovolné formě, výhodná je forma tuhá, přičemž zvláště výhodná je forma tablet, kapslí a kaplet.
a stabilizačfarmaceutické farmaceuticky které neobsa, j ako j e sorbitol, škroby, jako je kukuřičcelulóza a její deriváty, jako je ethylcelulóza a methylcelulóza, je hydrogenfosforečnan vápenatý,
Kromě účinných látek, například inhibitoru ACE nich složek, například hydrochloridu glycerinu, prostředky podle tohoto vynálezu obvykle obsahují přijatelnou nosnou látku. Obecně jde o sloučeniny, hují skupiny, jež by významně narušovaly buď účinnou látku, nebo stabilizační složku. Zvláště vhodné jsou například cukry laktóza, sacharóza, mannitol a ný škrob a tapiokový škrob, natriumkarboxymethylcelulóza, fosforečnany vápenaté, jako síran sodný a polyvinylalkohol. Takové typy sloučenin jsou obecné přítomny v množství od 5 do 90 %, s výhodou od 10 do 80 %, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
-6CZ 280184 B6
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat případné složky, které se obvykle používají ve farmaceutických prostředcích a jejíchž jedinou charakteristickou vlastností je, že musí být snášenlivé s vybranou skupinou donorů kyseliny chlorovodíkové, aby nebyla nepříznivé ovlivněna jejich stabilizační funkce. Mezi obvyklé, popřípadě přítomné složky se zahrnují kluzné látky, například mastek, stearáty kovu alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl kyseliny stearové a vápenatá sůl kyseliny stearové a dále hydrogenované rostlinné oleje, jako je hydrogenovaný olej ze semen bavlníku, pojivá, jako je poly(vinylpyrrolidon) (povidon) a želatina a látky napomáhající rozpadu, jako je mikrokrystalická celulóza, zesilovaný poly(vinylpyrrolidon) a kyselina alginová. Dalšími případnými složkami jsou plniva, látky zachycující vodu, pufry, ochranná činidla, antioxidační činidla, barviva a ochucovadla. Celkové množství případných složek ve stabilizovaných prostředcích podle tohoto vynálezu není rozhodující. Obvykle celkové množství případných složek je ve shodě s množstvím účinné látky, stabilizátoru a farmaceuticky přijatelné nosné látky, to znamená, že celkové množství je ekvivalentní se zbytkem farmaceutických prostředků.
Stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu se mohou připravovat jakýmkoli obvykle používaným technickým způsobem, jako je způsob granulace za mokra. Technický postup se s výhodou volí tak, aby zajistil homogenní distribuci účinné látky a také homogenní distribuci donoru kyseliny chlorovodíkové na částicích nebo mezi částicemi účinné látky. Obvykle se donor kyseliny chlorovodíkové distribuuje v kapalné formě, přičemž například jako kapalina pro granulaci se používá vodný roztok.
Příklady jiných účinných látek, které přicházejí v úvahu pro zahrnutí do prostředků, jsou sloučeniny s obsahem zbytku vzorce -NH-CH-CO-N-C-COOH v obecných vzorcích I, II a III uvedených shora, jako je například dikyselinová forma spiraprilu, to znamená spiraprilát. Mezi takové sloučeniny se zahrnuje ramipril, perindopril, indolapril, lisinopril, alacepril, trandolapril, benazapril, libenzapril, delapril a cilazapril.
Příklady provedení vynálezu
Dále uvedené příklady jsou uvedeny toliko k ilustrativním účelům a žádným způsobem nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 1
Dále se popisují stabilizované prostředky podle tohoto vyná-
lezu ve formě bílých tablet.
Složka Množství (mg)
A B
hydrochlorid quinaprilu 40,0 -
hydrochlorid enalaprilu — 40,0
hydrochlorid glycinu 40,0 • 40,0
laktóza 277,5 277,5
kukuřičný škrob 25,0 25,0
mastek 15,0 15,0
hořečnatá sůl kyseliny stearové 2,5 2,5
celkem 400,0 400,0
-7CZ 280184 Ď6
Příklad 2
Dále popsané prostředky A až D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou ve formě bílých tablet, zatímco prostředek E neobsahuje stabilizátor podle tohoto vynálezu.
Složka Množství (mg)
A B C D E
hydrochlorid spiraprilu 3,06 3,06 3,06 3,06 3,19
laktóza, NF 99,94 94,74 99,94 94,74 80,21
škrob, NF 19,50 19,50 19,50 19,50 12,00
povidon, USP 2,60 2,60 2,60 2,60 2,00
hydrochlorid glycerinu - - 2,60 2,60 -
hydrochlorid kyseliny
glutamové 2,60 2,60 - - -
silikagel, NF - 5,20 - 5,20 1,90
koloidní oxid křemičitý, 1,30 1,30 1,30 1,30 0,10
NF
stearát kyseliny křemi-
čité , NF 1,00 1,00 1,00 1,00 0,60
celkem 130,00 130,00 130,00 130,00 100,00
Příklad 3
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti dodatečné vlhkosti se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 2A až 2D skladovaly po dobu 3 měsíců za teploty 30 'C a relativní vlhkosti 75 %.
♦stanoveno % diketosloučenina dikyselina
příklad 2A 99,6 0,0 0,1
příklad 2B 100,0 0,0 0,2
příklad 2C 99,6 0,0 0,1
příklad 2D 99,9 0,0 0,2
* procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu
Příklad 4
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti vzrůstu teploty se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 2A a 2C se skladovaly za teploty 50 °C po proměnné časové období. Pro porovnání jsou dále uvedeny výsledky, jaké se dosáhly při skladování prostředku z příkladu 2E za teploty 50 ’C po dobu tří měsíců.
čas *stanoveno % diketosloučenina dikyselina (měsíce)
příklad 2A 1 99,0 0,2 0,1
2 100,8 0,6 0,3
3 99,1 0,9 0,3
příklad 2C 1 2 3 100.3 101.3 98,4 0,1 0,8 1,0 0,2 0,2 0,3
příklad 2E 3 91,2 7,3 0/4
* procento z původního obsahu hydrochloridů spiraprilu
Příklad 5
Dále uvedené prostředky A, B a D představují stabilizované prostředky podle tohoto vynálezu, které jsou ve formě zbarvených tablet, zatímco prostředek C obsahuje kyselinu maleinovou, jako látku zajišťující dosažení kyselosti podle dosavadního stavu techniky.
Složka Množství (mg)
A B C D
hydrochlorid spiraprilu 3,06 3,06 3,06 6
laktóza, NF 96,94 96,94 96,94 99,77
škrob, NF 19,50 19,50 19,50 22,50
povidon, USP 2,60 2,60 2,60 3,0
kyselina alginová - - - 13,0
hydrochlorid glycinu 2,60 - - 3,0
hydrochlorid kyseliny - 2,60 - -
glutamové
kyselina maleinová — — 2,60 -
karmín 3,00 3,00 3,00 -
železitá červeň - - - 0,03
koloidní oxid křemičitý,
NF 1,30 1,30 1,03 1,5
hořečnatá sůl kyseliny
stearové, NF 1,00 1,00 1,00 1,2
celkem 130,00 130,00 130,00 150,00
Charakteristický způsob výroby
Vsádka pro 1,6 milionů tablet z příkladu 5D se připraví takto:
a) 4,8 kg hydrochloridů spiraprilu, 79,576 kg laktózy, 18 kg škrobu a 2,4 kg povidonu se odděleně prošije (obvykle sítem s velikostí ok 1 600 p,m) a smíchá dohromady v rychloběžném mísiči.
b) 0,024 kg železité červeni a 0,24 kg laktózy se smíchá dohromady, prošije a přidá ke směsi získané ve stupni a).
c) 2,4 kg hydrochloridů glycinu ve 13,40 kg demineralizované vody se přičerpá ke směsi získané ve stupni b), míchá a hněte, dokud se nedosáhne hmoty vhodné pro granulaci. Granulát se suší v sušičce s fluidním ložem za teploty 60 ’C, například dokud se nedosáhne ztráty při sušení zhruba 2,1 % a potom se protluče sítem (obvykle s velikostí ok 1 000 μιη). Dostane se vsádka o hmotnosti 107,44 kg.
-9CZ 280184 B6
d) Stupni popsanými pod a), b) a c) se připraví druhá vsádka o hmotnosti 107,44 kg a obé vsádky se spojí. Jejich celková hmotnost činí 214,88 kg.
e) V jiné nádobě se dohromady smíchá 20,8 kg kyseliny alginové a 2,4 kg koloidního oxidu křemičitého a získaná směs se prošije sítem (obvykle s velikostí ok 1000 μπι) a sítu je s takřka veškerým granulátem získaným ve stupni d).
f) 1,92 kg hořečnaté soli kyseliny stearové a zbývající část granulátu získaného ve stupni d) se smíchají dohromady, prošijí (obvykle sítem s velikostí ok 1 000 μπι) a spojí se směsí získanou ve stupni e). Dostane se 240 kg tabletovací směsi, která se slisuje do formy tablet.
Příklad 6
Při prokazování účinnosti stabilizátorů podle tohoto vynálezu proti zvýšené teplotě v přítomnosti barviv se dosáhlo dále uvedených výsledků. Zbarvené prostředky z příkladů 5A a 5B se skladovaly za teploty 50 ’C po dobu tří měsíců.
% diketosloučenina dikyselina ♦stanoveno
příklad 5A 96,3 2,7
příklad 5B 96,0 1,8
* ** ** ** procento z původního rušivý vliv barviva obsahu hydrochloridu spiraprilu
Příklad 7
Při prokazování předností farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu se dosáhlo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 5A a 5C se skladovaly za teploty 50 ’C po proměnné časové období.
čas *stanoveno (měsíce) % diketosloučenina dikyselina
příklad 5A 1 98,4 1,1 1
2 15,2 3,1 2
3 96,3 2,7 2
příklad 5C 1 91,6 5,1 1
2 89,2 14,8 2
3 84,6 10,0 2
* procento z původního obsahu hydrochloridu spiraprilu
** rušivý vliv barviva
Příklad 8
Dále popsané prostředky A až prostředky podle tohoto vynálezu ve prostředek E neobsahuje stabilizátor
D představují stabilizované formě bílých tablet, zatímco podle tohoto vynálezu.
-10CZ 280184 86
Složka Množství (mg)
A B C D E
hydrochlorid spiraprilu 3,0 3,3 3,3 3,3 3,3
laktóza, NF 360,0 360,0 360,0 360,0 360,0
hydrochlorid glycinu 20,0 - - - -
chlorid železitý - 20,0 - - -
hydrochlorid betainu - - 20,0 - -
hydrochlorid kyseliny
glutamové — - - 20,0 -
koloidní oxid křemičitý,
NF kyselina stearová, 1,0 NF 16,0 1,0 16,0 1,0 16,0 1,0 16,0 1,0 16,0
celkem 400,3 400,3 400,3 400,3 380,3
Příklad 9
Při prokazování účinnosti farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu proti zvýšené teplotě a dodatkové vlhkosti bylo dosaženo dále uvedených výsledků. Prostředky z příkladů 8A až 8D se skladovaly po dobu 72 hodin. Pro srovnání jsou dále uvedeny výsledky, které se dosáhly, když se prostředek z příkladu 8E skladoval za stejných podmínek po dobu 72 hodin.
teplota (•c) % vody ♦stanoveno % diketosloučenina dikyselina
příklad 8A 0 0 94 0,1 0,10
65 0 91 0,6 0,05
- 65 5 - - -
65 10 92 0,7 0,10
příklad 8B 0 0 62 0,3 0,80
65 0 66 0,4 0,60
65 5 72 0,7 1,40
65 10 66 1,3 3,10
příklad 8C 0 0 94 0,1 0,40
65 0 91 4,0 0,03
65 5 94 0,9 0,07
65 10 95 0,8 0,14
příklad 8D 0 0 95 0,2 0,03
65 0 91 3,6 0,03
65 5 97 0,4 0,10
65 10 94 0,4 0,20
příklad 8E 0 0 93 0,1 0,05
65 0 87 6,0 0,04
65 5 79 9,0 0,20
65 10 65 17,0 0,30
-11CZ 280184 B6
Příklad 10
Při prokazování prodlouženého skladovacího času stabilizovaného prostředku podle tohoto vynálezu se dostaly dále uvedené výsledky. Prostředek z příkladu 5A se skladoval po prodloužené časové období za různých podmínek.
Časové období 30 •c 40 ’C 50 °C 30 ’C/
(měsíce) /rel. vlh.
DK DA DK DA DK DA DK DA
0 0,4 0,0 - - - _ - -
3 0,4 0,1 1,3 0,2 2,5 0,2 0,40,1
6 0,5 0,2 1,7 0,2 3,0 0,1 0,50,1
9 0,9 0,2 - - - - - -
12 1,1 0,2 2,6 0,1 - - - -
24 1,5 0,2 - - - - _ _
DK - diketopiperazin DA = dikyselina
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek, obsahující jako účinnou složku inhibitor ACE, vyznačující se tím, že obsahuje
a) jako účinnou složku inhibitor ACE, zvolený ze souboru zahrnujícího spinapril, quinapril a enapril a
b) stabilizující složkú, kterou je donor kyseliny chlorovodíkové, zvolený ze souboru zahrnujícího hydrochlorid glycinu, hydrochlorid kyseliny glutamové, hydrochlorid betainu, hydrochlorid alaninu, hydrochlorid valinu, hydrochlorid lysinu, hydrochlorid argininu, hydrochlorid kyseliny aspartové, chlorid železitý, chlorid zinečnatý a chlorid hlinitý, v hmotnostním poměru složka a) a složky b) od 2,5:1 do 1:7.
2. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že donorem kyseliny chlorovodíkové je hydrochlorid glycinu.
3. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že donor kyseliny chlorovodíkové je přítomen v množství od 1 do 25 %, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
CS912309A 1990-07-25 1991-07-23 Farmaceutický prostředek CZ280184B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55723490A 1990-07-25 1990-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS230991A3 CS230991A3 (en) 1992-04-15
CZ280184B6 true CZ280184B6 (cs) 1995-11-15

Family

ID=24224569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912309A CZ280184B6 (cs) 1990-07-25 1991-07-23 Farmaceutický prostředek

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0468929B1 (cs)
JP (1) JP2502849B2 (cs)
KR (1) KR100227156B1 (cs)
AT (1) AT400519B (cs)
AU (1) AU639354B2 (cs)
CA (1) CA2047802C (cs)
CH (1) CH683150A5 (cs)
CZ (1) CZ280184B6 (cs)
DE (1) DE4124409B4 (cs)
DK (1) DK0468929T3 (cs)
ES (1) ES2061218T3 (cs)
FI (1) FI98127C (cs)
GB (1) GB2246296B (cs)
HU (1) HU222489B1 (cs)
IE (1) IE66184B1 (cs)
IL (1) IL98934A (cs)
IT (1) IT1290797B1 (cs)
LU (1) LU87980A1 (cs)
MX (1) MX9100357A (cs)
MY (1) MY107183A (cs)
NO (1) NO912872D0 (cs)
NZ (1) NZ239078A (cs)
PL (1) PL167712B1 (cs)
PT (1) PT98417B (cs)
RU (1) RU2075310C1 (cs)
SA (1) SA92130106B1 (cs)
SK (1) SK278563B6 (cs)
TW (1) TW212757B (cs)
UA (1) UA26064A1 (cs)
ZA (1) ZA915861B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5789597A (en) * 1994-07-13 1998-08-04 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Process for the preparation of compounds having ACE inhibitory action and intermediates in said process
DE4444051A1 (de) * 1994-12-10 1996-06-13 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Pharmazeutische, oral anwendbare Zubereitung
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
BR9910947A (pt) * 1998-06-05 2001-03-06 Warner Lambert Co Estabilização de composições que contêm inibidores de ace utilizando óxido de magnésio
KR100483080B1 (ko) * 2001-09-21 2005-04-14 한인규 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제
US6462022B1 (en) † 2001-09-24 2002-10-08 Astrazeneca Ab Lisinopril compositions having large-particle DCPD
ATE357933T1 (de) * 2002-01-15 2007-04-15 Actavis Group Hf Formulierungen von quinapril und verwandte ace- hemmer
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP3630084A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (e)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-n-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB895027A (en) * 1959-08-03 1962-04-26 Bristol Myers Co Therapeutic tetracycline compositions
GB1437788A (en) * 1973-01-31 1976-06-03 Gist Brocades Nv Therapeutic compositions
HU173823B (hu) * 1975-07-25 1979-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija stabil'nogo lechebnogo preparata dlja oral'noj dozirovki, kotoryj soderzhit proizvodnyj gomopirimidazola
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4575539A (en) * 1985-06-03 1986-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Drug delivery systems including novel interpenetrating polymer networks and method
US4900559A (en) * 1985-12-12 1990-02-13 Briston-Myers Company Stabilized enteric coated aspirin granules and process of preparation
DE3627613A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-18 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
JP2603480B2 (ja) * 1987-08-05 1997-04-23 住友製薬株式会社 安定化されたアンスラサイクリン系製剤
AU608891B2 (en) * 1987-09-24 1991-04-18 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4912096A (en) * 1989-06-26 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing or treating depression employing an ace inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
ZA915861B (en) 1993-03-31
PL167712B1 (en) 1995-10-31
TW212757B (cs) 1993-09-11
ITRM910554A0 (it) 1991-07-23
CS230991A3 (en) 1992-04-15
DE4124409A1 (de) 1992-01-30
IT1290797B1 (it) 1998-12-11
KR920002146A (ko) 1992-02-28
NO912872D0 (no) 1991-07-23
FI913554A (fi) 1992-01-26
ES2061218T3 (es) 1994-12-01
PT98417B (pt) 1999-01-29
HU9102385D0 (en) 1991-12-30
IE66184B1 (en) 1995-12-13
DE4124409B4 (de) 2004-11-18
JPH04253923A (ja) 1992-09-09
AT400519B (de) 1996-01-25
DK0468929T3 (da) 1994-12-27
MX9100357A (es) 1992-02-28
MY107183A (en) 1995-09-30
PT98417A (pt) 1992-06-30
EP0468929A2 (en) 1992-01-29
NZ239078A (en) 1993-10-26
GB2246296A (en) 1992-01-29
GB2246296B (en) 1994-04-06
CA2047802A1 (en) 1992-01-26
AU8128691A (en) 1992-01-30
IL98934A0 (en) 1992-07-15
SK278563B6 (en) 1997-10-08
AU639354B2 (en) 1993-07-22
CA2047802C (en) 2003-05-06
KR100227156B1 (ko) 1999-10-15
EP0468929A3 (en) 1992-02-19
LU87980A1 (fr) 1993-02-15
EP0468929B1 (en) 1994-09-28
FI98127C (fi) 1997-04-25
SA92130106B1 (ar) 2005-10-16
HU222489B1 (hu) 2003-07-28
ITRM910554A1 (it) 1993-01-23
ATA147691A (de) 1995-06-15
FI913554A0 (fi) 1991-07-24
CH683150A5 (de) 1994-01-31
GB9115893D0 (en) 1991-09-04
FI98127B (fi) 1997-01-15
UA26064A1 (uk) 1999-04-30
PL291219A1 (en) 1992-08-24
IL98934A (en) 1996-07-23
RU2075310C1 (ru) 1997-03-20
IE912608A1 (en) 1992-01-29
HUT59819A (en) 1992-07-28
JP2502849B2 (ja) 1996-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005320547B2 (en) Method for stabilizing anti-dementia drug
IE883505L (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
CZ287776B6 (cs) Stabilizovaný farmaceutický prostředek
RU2259828C2 (ru) Способы стабилизации соединений на основе бензимидазола
CZ280184B6 (cs) Farmaceutický prostředek
US6300361B1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
KR100633836B1 (ko) 안정적인 경구용 고형 의약 조성물
CZ300908B6 (cs) Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby
JP4324260B2 (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
WO1998026765A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
WO2022184981A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of metformin
KR100593795B1 (ko) 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제
WO2018019694A1 (en) Dosage form with ace inhibitor
EP1911441A2 (en) Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
NZ270729A (en) Fluvastatin sodium in an alkaline carrier
NZ625506B2 (en) Compositions For Treatment of Heart Failure in Dogs.
KR20060087202A (ko) 안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110723