DE3885374T2 - Stabile wässerige Thrombinlösung. - Google Patents
Stabile wässerige Thrombinlösung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile wäßrige Thrombinlösung.
- Thrombin wirkt unter Bildung von Firbrin auf Fibrinogen, wodurch eine blutgerinnende Wirkung ausgeubt wird. Aus diesem Grund wird Thrombin klinisch als blutstillendes Mittel zur lokalen Anwendung auf dem Gebiet der Chirurgie verwendet.
- Da Thrombin in wäßriger Lösung sehr instabil ist, wird es ublicherweise in ein gefriergetrocknetes Arzneimittel eingearbeitet, das zum Zeitpunkt der Anwendung gelöst und dann verwendet wird.
- Verglichen mit den gefriergetrockneten Arzneimitteln weisen flüssige Arzneimittel jedoch den Vorteil auf, daß sie ohne Auflösen in destilliertem Wasser oder anderen Lösungsmitteln zur Injektion einfach verabreicht werden können.
- Unter einem solchen Gesichtspunkt wurden in früheren Jahren verschiedene Verfahren zur Herstellung eines stabilen wäßrigen Thrombin Flüssigarzneimittels vorgeschlagen. Die japanische Patentoffenlegungsschrift Kokai Nr. 56-39.782 schlägt zum Beispiel ein Verfahren vor, das die Verwendung einer organischen Carbonsäure umfaßt, die japanische Patentoffenlegungsschrift Kokai Nr. 57-18.985 schlägt ein Verfahren vor, das die Verwendung von Albumin umfaßt, und die japanische Patentoffenlegungsschrift Kokai Nr. 62- 106.028 schlägt ein Verfahren vor, das die Verwendung eines Puffers als Stabilisator umfaßt.
- GB-A-2081090 offenbart ein Koagulum, das Thrombin enthält und mit 30 Vol.-% Glycerol, einer Aminosäure und Polyethylenglycol stabilisiert ist.
- Diese Verfahren sind jedoch noch immer unbefriedigend, und bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt wurde noch kein wäßriges Thrombin- Flüssigarzneimittel zur praktischen Anwendung gebracht
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine stabile wäßrige Thrombinlösung zur Verfügung zu stellen.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfassende Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehende Aufgabe zu lösen und stellten als Ergebnis fest, daß Thrombin sogar in wäßriger Lösung unter Verwendung einer Kombination aus einem Zucker und einer Aminosäure als Stabilisator stabil gehalten werden kann. Nach weiteren, auf den vorstehenden Erkenntnissen basierenden, Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine stabile wäßrige Thrombinlösung zur Verfügung gestellt, die Thrombin und als Stabilisator einen Zucker und eine Aminosäure enthält, wobei die Menge an Zucker 2 bis 10 % (Gew./Vol.) für eine 50 bis 5000 Einheiten Thrombin/ml enthaltende Lösung beträgt.
- Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Thrombin unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, solange es eine biologische oder eine Physiologische Wirkung besitzt. Beispiele für geeignetes Thrombin schließen die Thrombine ein, die durch Fraktionierung von Plasmaprotein erhalten werden. So kann Thrombin verwendet werden, das durch Einwirkung von Thromboplastin, Schlangengift usw. in Gegenwart von Ca²&spplus; auf, aus Human- oder Rinderplasma reindargestellltes, Prothrombin hergestellt wird. Es kann auch ein im Handel erhältliches Thrombin verwendet werden.
- In der vorliegenden Erfindung verwendetes Thrombin weist vorzugsweise eine spezifische Aktivität im Bereich von 100 bis 1.000 Einheiten/mg Protein auf.
- Die Thrombinkonzentration in der Thrombin enthaltenden wäßrigen Lösung beträgt vorzugsweise 50 bis 5000 Einheiten/ml, besonders bevorzugt 100 bis 3000 Einheiten/ml.
- Der pH-Wert der Thrombin enthaltenden wäßrigen Lösung beträgt vorzugsweise 5 bis 8, stärker bevorzugt 6 bis 7. Um diesen PH-Wert aufrechtzuerhalten, wird die Verwendung von Pufferlösungen bevorzugt. Beispiele für geeignete Pufferlösungen schließen Phosphatpufferlösung und Citratpufferlösung ein.
- In der vorliegenden Erfindung wird eine Kombination aus einem Zucker und einer Aminosäure verwendet, um die Stabilität von Thrombin zu erhöhen.
- Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich des in der vorliegenden Erfindung als Stabilisator verwendeten Zuckers. Beispiele für geeignete Zucker sind Monosaccharide, wie Glucose und Mannose; Disaccharide, wie Maltose, Saccharose und Lactose; Zuckeralkohole, wie Sorbit, Mannit und Xylit, wobei die Zucker einzeln oder kombiniert verwendet werden können.
- Die Menge des zuzugebenden Zuckers beträgt 2 bis 10 % (Gew./Vol.) für eine 50 bis 5000 Einheiten Thrombin/ml enthaltende Lösung.
- Die Bezeichnung "%(Gew./Vol.)" bedeutet einen Prozentsatz des Gewichtes eines gelösten Stoffes pro Volumen der Lösung.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Aminosäure unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Bevorzugte Beispiele dafür schließen neutrale Aminosäuren, wie Glycin, Serin und Threonin; saure Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure und basische Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, ein, wobei die Aminosäuren einzeln oder kombiniert verwendet werden können.
- Die Menge der zuzugebenden Aminosäure beträgt zum Beispiel 1 bis 10 % (Gew./Vol.), vorzugsweise 1 bis 5 % (Gew./Vol.), für eine 50 bis 5000 Einheiten Thrombin/ml enthaltende Lösung.
- In die stabile wäßrige Thrombinlösung der vorliegenden Erfindung können auch andere herkömmliche Zusatzstoffe eingearbeitet werden.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete, einen Zucker in Kombination mit einer Aminosäure umfassende, Stabilisator bewirkt eine wesentliche Stabilisierung von Thrombin.
- In der vorliegenden Erfindung kann eine wäßrige Lösung, welche Thrombin und die Stabilisatoren enthält, unter Verwendung bekannter Verfahren so hergestellt werden, daß sie den vorstehend beschriebenen Anforderungen genügt und dann gemäß herkömmlicher Herstellungsverfahren der Dialyse oder Sterilfiltration unterworfen, in Phiolen verteilt usw. werden. Es wird so eine stabilisierte wäßrige Thrombinlösung (Arzneimittel) erhalten.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine stabile wäßrige Thrombinlösung (Arzneimittel) zur Verfügung gestellt, die ihr Aussehen und ihre Eigenschaften sogar nach einer Langzeitlagerung zufriedenstellend beibehält.
- Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezug auf die folgenden Beispiele und das experimentelle Beispiel ausführlicher beschrieben. Die vorliegende Erfindung wird jedoch durch diese Beispiele in keinster Weise eingeschränkt.
- Prothrombin wurde aus normalem Humanplasma mittels Bariumchloridadsorption und DEAE- Sephadex -Säulenchromatographie [Bajaj, S.P. et al., J. Biol. Chem., 248, 7729 (1973)] rein dargestellt. Das vorstehend erhaltene Prothrombin wurde mit Thromboplastin vermischt, das aus Humanplazenta, Humanplasma und Calciumchloridlösung hergestellt wurde, und einer Thrombinkonversion unterworfen, wobei Roh-Thrombin (Thrombinaktivität pro 1 mg Protein: 10 Einheiten) erhalten wurde. Das Roh-Thrombin wurde mittels SP-Sephadex - Säulenchromatographie [Lundblad, R.L., Biochemistry, 10, 2501 (1971)] gereinigt. Das gereinigte Thrombin wurde eingeengt und dann mittels eines Ultrafiltrationssystems (PELLICON ) der Dialyse gegen eine, 7,5 D-Mannitol enthaltende, 100 mM Citratpufferlösung (pH-Wert 7,0) unterworfen, wobei eine Thrombinlösung (3500 Einheiten/ml, Thrombinaktivität pro 1 mg Protein: 500 Einheiten) erhalten wurde.
- Zu 45 ml der vorstehend erhaltenen Thrombinlösung wurden 65 g Saccharose und 27 g Arginin [Endkonzentration: Thrombin 1500 Einheiten/ml, Saccharose 65 % (Gew./Vol.), Arginin 27 % (Gew./Vol.)] zugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit Natriumhydroxid auf pH 5,9 eingestellt Die Lösung wurde bei 60ºC 20 Stunden hitzebehandelt und dann mittels eines Ultrafiltrationssystems (PELLICON ) der Dialyse gegen eine 0,1 M Citratpufferlösung (pH 6,7) unterworfen. Die dialysierte Lösung wurde eingeengt und filtriert, wobei 105 ml einer wäßrigen Thrombinlösung [1100 Einheiten/ml Thrombin, 7 % (Gew./Vol.) Saccharose und 4,7 % (Gew./Vol.) Arginin enthaltend; pH 6,7] erhalten wurden.
- Die wäßrige Thrombinlösung wurde bei 5ºC einen Monat aufbewahrt. Dann wurden Aussehen, Thrombinaktivität, Verhalten bei der Elektrophorese mit einer Celluloseacetatmembran und bei der Gelfiltration untersucht. In diesen Testpunkten wurde kein merkbarer Unterschied beobachtet, was die Stabilität von Thrombin in diesem Test zeigt.
- Fünf tausend Einheiten Thrombin offizieller Qualität (den Anforderungen des japanischen Arzneibuches entsprechend) wurden in 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 7) gelöst. Dann wurden zur erhaltenen Lösung Sorbitol und Glycin als Stabilisator in einer Konzentration von 5 % (Gew./Vol.) beziehungsweise 1 % (Gew./Vol.) zugegeben, wobei eine wäßrige Thrombinlösung erhalten wurde.
- Die wäßrige Thrombinlösung wies ebenfalls hervorragende Lagerstabilität auf, vergleichbar der in Beispiel 1.
- Die in Beispiel 1 erhaltene wäßrige Thrombinlösung wurde verwendet um die Stabilität bei Langzeitlagerung zu untersuchen. Die wäßrige Thrombinlösung wurde bei 5ºC einen Monat gelagert Es wurden Vergleiche unter 4 verschiedenen Stabilisationsbedingungen, nämlich ohne Zugaben, mit Zucker alleine, mit Aminosäure alleine und mit beiden kombiniert, durchgeführt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Untersuchung. Tabelle 1 Stabilisator Saccharose Arginin Prozentsatz Restthrombin (%) Nach Lagerung Vor Lagerung
Claims (5)
1. Stabile wäßrige Thrombinlösung, die Thrombin und als
Stabilisator einen Zucker und eine Aminosäure enthält,
wobei die Menge an Zucker 2 bis 10 % (Gew./Vol.) für
eine 50 bis 5000 Einheiten Thrombin/ml enthaltende
Lösung beträgt.
2. Stabile wäßrige Thrombinlösung nach Anspruch 1, die
einen pH-Wert von 5 bis 8 aufweist.
3. Stabile wäßrige Thrombinlösung nach Anspruch 1 oder 2,
wobei die Menge an der Aminosäure 1 bis 10 % (Gew./Vol.)
für eine 50 bis 5000 Einheiten Thrombin/ml enthaltende
Lösung beträgt.
4. Stabile wäßrige Thrombinlösung nach einem der
vorangehenden Ansprüche, wobei der Zucker mindestens ein
Zucker, ausgewählt aus Monosacchariden, Disacchariden
und Zuckeralkoholen ist.
5. Stabile wäßrige Thrombinlösung nach einem der
vorangehenden Ansprüche, wobei die Aminosäure mindestens eine
Aminosäure, ausgewählt aus neutralen Aminosäuren, sauren
Aminosäuren und basischen Aminosäuren ist.
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