DE3737610A1 - Kondensierte cyclische triazolopyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue kondensierte cyclische Triazolopyrimidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit sedativ-tranquillanten, ganz besonders spasmolytischen, narkosepotenzierenden, motilitäthämmenden yohimbinpotenzierenden und lokalanästhetischen Wirkungen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue kondensierte cyclische Triazolderivate mit überlegenen pharmakologischen, insbesondere mit sedativ-tranquillanten, ganz besonders spasmolytischen, narkosepotenzierenden, motilitäthemmenden yohimbinpotenzierenden und lokalanästhetischen, Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind kondensierte cyclische Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel

worin

Q₁für Wasserstoff, einen Morpholinorest oder eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere geradkettige[n] oder verzweigte[n], gesättigte[n] oder ungesättigte[n] Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrest bedeuten oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Rest oder
einen N-substituierten Piperazinorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
Alk und Alk′ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen und
R₅ für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellen, oder
einen, gegebenenfalls substituierten, Alkylthiorest oder Aralkylthiorest der allgemeinen Formel

        -S-R₆ (IV)

in welch letzterer
R₆ einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere Halogenatom(e) substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, steht, Q₂Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen N,N-disubstituierten Aminoalkylenrest der allgemeinen Formel in welch letzterer
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
F und G unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls im Ring 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) und/oder weitere[s] Stickstoffatom(e) aufweisenden 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, n0 oder 1 ist, X und Yfür ein Sauerstoffatom (= 0) oder 2 Wasserstoffatome (= H₂) stehen und E und Zfür einen Methylenrest eine Iminogruppe einen N-(Alkyl)-imino-, N-(Aralkyl)-imino- oder N-(Aryl)-iminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₀ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Arylrest bedeutet,
einen Alkyl- oder Aralkylcarbonyliminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₁ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, oder
einen Alkyl- oder Aralkylaminocarbonylimino- oder -thiocarbonyliminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
K einen Sauerstoffatom (= 0) oder Schwefelatom (= S) bedeutet und
R₂ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere geradkettige[n] oder verzweigte[n], gesättigte[n] oder ungesättigte[n] Alkylrest(e) und/oder Halogenalkylrest(e) substituierten Arylrest einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest, darstellt, stehen,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) X und Y verschieden sind und
b) E und Z verschieden sind und eines von ihnen einen Methylenrest bedeutet,

sowie ihre Salze.

Die Erfindung umfaßt sämtliche Mesomere, Tautomere und Stereoisomere der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I und deren Gemische.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Alkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ stehen kann, gesättigt mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en). Insbesondere der beziehungsweise die gesättigte(n) Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, kann aber vorteilhaft auch [ein] Butylrest(e), von allem tert.Butylrest(e), sein.

Es ist auch bevorzugt, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Alkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ stehen kann beziehungsweise können, ungesättigte mit 1 Doppelbindung und 2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen, ganz besonders [ein] Allylrest(e), ist beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind. Weiterhin ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, in seinem, ihrem, seinen beziehungsweise ihren Alkylteil(en) gesättigt mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind. Dabei ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Benzylrest(e) besonders bevorzugt. Bevorzugt ist es auch, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, in seinem, ihrem, seinen beziehungsweise ihren Alkylteil(en) ungesättigt mit 1 Doppelbindung und 2 oder 3, insbesondere 3, Kohlenstoffatomen, ganz besonders [ein] Allylrest(e), ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ und/oder R₀ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylrest(e). Ein weiteres Beispiel ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Naphthylrest(e).

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkylenrest(e), für welche[n] Alk und/oder Alk′ und/oder B stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen. Dabei steht beziehungsweise stehen Alk und/oder Alk′ besonders bevorzugt für [einen] Äthylenrest(e). Beispiele für Alkylenreste, die B vorteilhaft bedeuten kann, sind der Äthylenrest, der Propylenrest, ein (Methyl)-äthylrest, wie 1-(Methyl)-äth-1-ylrest, und ein (Methyl)-propylrest, wie 2-(Methyl)-prop-1-ylrest.

Vorzugsweise ist der Alkylrest, für welchen R₂ stehen kann, gesättigt mit 4 bis 20, insbesondere 4 bis 18, ganz besonders 4 oder 18, Kohlenstoffatomen. Vorteilhaft kann er aber auch gesättigt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) sein. Weitere Beispiele sind gesättigte Alkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für welchen R₂ stehen kann, ungesättigt mit 1 Doppelbindung und 2 oder 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, ganz besonders ein Allylrest, ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der beziehungsweise die Halogenalkylrest(e) durch welche[n] der Arylrest, für welchen R₂ stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Fluor- und/oder Chloratom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere[n], ist beziehungsweise sind.

Sofern der beziehungsweise die Phenylrest(e), substituiert ist beziehungsweise sind, hat beziehungsweise haben sie vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 2 oder 3, Substituenten. Dabei liegt die Substitution vorzugsweise in der beziehungsweise den 2- und/oder 6-Stellung(en) oder in der 3-Stellung vor. Es ist bevorzugt, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] Fluor- und/oder Chloratom(e), insbesondere das beziehungsweise die erstere[n], ist beziehungsweise sind. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Di-(methyl)-phenylreste, wie 2,6-Di-(methyl)-phenylreste, und (Trifluormethyl)-phenylreste, wie 3-(Trifluormethyl)-phenylreste.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Cycloalkylrest, für welchen R₂ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen ist.

Vorzugsweise ist der Aroylrest, für welchen R₂ stehen kann, ein Benzoylrest.

Es ist auch bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- bis 7-gliedrig, insbesondere 5- oder 6gliedrig, ganz besonders 6gliedrig ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperidinorest ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- bis 7gliedrig, insbesondere 5- oder 6gliedrig, ist. Dabei ist es besonders bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, den F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest ist.

Besonders bevorzugte Reste der allgemeinen Formel V, für die Q₂ stehen kann, sind ein Piperidinoäthylrest, wie 2-(Piperidino)-äth-1-ylrest, ein Dimethylaminopropylrest, wie 3-(Dimethylamino)-prop-1-ylrest, ein (Dimethylamino)-(methyl)-propylrest, wie 3-(Dimethylamino)-2-(methyl)-prop-1-ylrest, ein (Dimethylamino)-(methyl)-äthylrest, wie 2-(Dimethylamino)-1-(methyl)-äth-1-ylrest, ein (Morpholino)-propylrest, wie 3-(Morpholino)-prop-1-ylrest, ein (Dibenzylaminopropylrest, wie 3-(Dibenzylamino)-prop-1-ylrest, und ein (Pyrrolidino)-äthylrest, wie 2-(Pyrrolidino)-äth-1-ylrest.

Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Triazolopyrimidinderivate sind 7-Benzyl-2-morpholino-10-(2-piperidinoäthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyri-do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, 8-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahy­ dro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, 8-Benzyl-2-morphonlino-10-(2′-<pyrrolidino<-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydr-o-pyrido[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2′-<piperidino<-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on und 7-Benzyl-2-methylthio-10-(3′-<morpholino<-propyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on sowie ihre Salze, vor allem Fumarate.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

• a) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Q₂ für Wasserstoff steht und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls 3-substituierte, 5-(Amino)-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin Q₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit (Carbalkoxy)-pyrrolidon- beziehungsweise (Carbalkoxy)-piperidonderivaten der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und Z, E, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden oder
• b) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E einen Rest der allgemeinen Formel VIII bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, mit Isocyanaten beziehungsweise Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R₂-N = C = K (XI)worin R₂ und K die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden oder
• c) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E einen Rest der allgemeinen Formel VII bedeutet und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen steht, umgesetzt werden oder
• d) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Q₂ von Wasserstoff verschieden ist und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Triazolpyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Q₂ Wasserstoff bedeutet, mit Halogeniden der allgemeinen Formel Q′₂-Hal (XIII)
  worin ₁′₂ die Bedeutung von Q₂ mit der Ausnahme, daß es von Wasserstoff verschieden ist, hat und Hal Halogen bedeutet, umgesetzt werden,

worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in Salze überführt werden beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Triazolopyrimidinderivate oder in andere Salze überführt werden und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vorgenommen wird.

Die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann zweckmäßig in der Weise durchgeführt werden, daß ein Gemisch der als Ausgangsstoffe dienenden, gegebenenfalls 3-substituierten, 5-(Amino)-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel IX und (Carbalkoxy)-pyrrolidon- beziehungsweise (Carbalkoxy)-piperidonderivate der allgemeinen Formel X in einem polaren Lösungsmittel, vorteilhaft n-Butanol oder Essigsäure, etwa 1 bis 20, vorzugsweise 3 bis 8, Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach das als Produkt erhaltene Triazolopyrimidinderivat der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Kristallisieren oder Fällen, isoliert wird. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, kann es durch Filtrieren isoliert werden. Wenn das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach Erwärmen zum Sieden nicht ausfällt, kann es durch Zugabe einer Ammoniumhydroxydlösung im Überschuß gefällt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, gelöst und durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches eine andere Polarität als das erste Lösungsmittel aufweist und damit mischbar ist, vorzugsweise von Acetonitril, gefällt werden.

Die Umsetzung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, mit den Isocyanaten beziehungsweise Isothiocyanaten der allgemeinen Formel XI der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch derselben, durchgeführt werden. Zweckmäßig werden als Reaktionstemperatur 30 bis 150°C, insbesondere 140°C, angewandt und als Reaktionsdauer 6 bis 20 Stunden gewählt. Das Produkt kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Fällen, isoliert werden.

Für die Umsetzung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, mit den Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel XII der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden als Reaktionsmedium zweckmäßig aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Gemische derselben, verwendet. Als säurebindendes Mittel wird vorzugsweise Triäthylamin eingesetzt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 25 bis 65°C, vorzugsweise 40 bis 50°C, durchgeführt werden. Als Reaktionsdauer werden zweckmäßig etwa 3 bis 5 Stunden gewählt. Das Produkt kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel Fällen, isoliert werden.

Die Umsetzung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Q₂ Wasserstoff bedeutet, mit den Halogeniden der allgemeinen Formel XIII der Variante d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Xylol oder einem Gemisch derselben, durchgeführt werden. Es kann vorteilhaft in der Weise vorgegangen werden, daß aus dem entsprechenden Triazolopyrimidinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Q₂ Wasserstoff bedeutet, zuerst mit einem Alkalihydrid, vorzugsweise Natriumhydrid, ein Alkalisalz, vorzugsweise Natriumsalz, gebildet und diesem Salz das entsprechende Halogenid der allgemeinen Formel XIII oder dessen Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Xylol, zugesetzt wird. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 90°C, vorzugsweise etwa 40°C, durchgeführt werden. Als Reaktionsdauer werden zweckmäßig etwa 0,5 bis 20 Stunden, vorzugsweise etwa 8 Stunden, gewählt. Das so erhaltene Triazolopyrimidinderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem Q₂ für Q′₂ steht, kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Extrahieren, isoliert werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren 5-(Amino)-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel IX sind zum größten Teil bekannt oder können nach einfachen Verfahrensweisen hergestellt worden sein (siehe zum Beispiel J. Heterocyclic Chem. 19 [1982], 1157 und J. Heterocyclic. Chem. 22 [1985], 385).

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren (Carbalkoxy)-pyrroliden- beziehungsweise (Carbalkoxy)-piperidonderivate der allgemeinen Formel X sind ebenfalls zum größten Teil bekannt oder können nach einfachen Verfahrensweisen hergestellt worden sein (siehe zum Beispiel J. Am. Chem. Soc. 55, [1933] 1233; J. Org. Chem. 6 [1969] 507; J. Am. Chem. Soc. 65 [1943], 2458).

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Halogeniden der allgemeinen Formel XIII sind bekannte Alkylhalogenide, Aralkylhalogenide, Dialkylaminoalkylhalogenide beziehungsweise Diaralkylaminoalkylhalogenide.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel XII sind bekannte Carbonsäurehalogenide.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Isocyanate beziehungsweise Isothiocyanate der allgemeinen Formel XI sind bekannte Isocyanate beziehungsweise Isothiocyanate.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoffen(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Triazolopyrimidinderivate haben nämlich bei niedriger Toxizität wertvolle sedativ-tranquillante Eigenschaften und üben insbesondere günstige spasmolytische, motilitäthemmende, narkosepotenzierende, yohimbinpotenzierende, lokalanästhetische und schwache reserpinptosishemmende Wirkungen aus.

Die Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Triazolopyrimidinderivaten ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Die LD₅₀-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen betragen etwa 1000 mg/kg.

T. I. = Therapeutischer Index.

Literaturstellen der verwendeten Prüfverfahrensweisen.

Bestimmung der motilitäthemmenden Wirkung: J. Borsy, E. Csányi, J. Lázár: Arch. Int. Pharmacodyn. 124 [1960], 1 bis 2.

Die yohimbinpotzenzierende Wirkung wurde nach der Verfahrensweise von R. M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21 [1963], 51 bis 66 und die lokalanästhetische Wirkung gemäß der Verfahrensweise von A. P. Trust und D. Amato: Acta Chir. Scand. 116 [1958], 351 bestimmt.

Bestimmung der Hemmung des Tetracorkrampfes: R. Benzinger, D. Hane: Arch. Int. Pharmacodyn. 167 [1967], 245 bis 249.

Bei der Bestimmung der hexobarbitalnarkosepotenzierenden Wirkung wurden diejenigen Tiere als eine positive Reaktion aufweisend gewertet, deren Schlafzeit dieselbe der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe durchschnittlich um mehr als das 2,5fache übertraf. Die ED₅₀-Werte wurden aus den so umgeformten Angaben berechnet.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate vorliegen. Sie können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Technik hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können neben dem beziehungsweise den erfindungsgemäßen Wirkstoff(en) 1 oder mehr übliche[n] feste[n] und/oder flüssige[n] Träger, zum Beispiel Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Talk, Wasser und/oder Milchzucker und übliche[n] bekannte[n] Hilfsstoff(e), zum Beispiel Netz-, Emulgier- und/oder Suspendiermittel, Puffer und/oder Salz(e) zur Modifizierung des osmotischen Druckes, als Konfektionierungsmittel enthalten. Sie können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Kapseln oder Drag´es in halbfester Form, zum Beispiel als Suppositorien, oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form zubereitet sein.

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Triazolopyrimidinderivate kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und hängt von verschiedenen Faktoren, zum Beiepiel der Wirksamkeit des Wirkstoffes, der Art der Verabreichung, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Alter und Zustand des Patienten, ab. Die tägliche orale Dosis beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 1000 mg/kg, vorzugsweise 25 bis 350 mg/kg, in 1 bis 3 Portionen verabreicht. Der beziehungsweise die Wirkstoff(e) kann beziehungsweise können vorteilhaft in Form von 50, 100 oder 300 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten zubereitet sein. Die obigen Dosen sind jedoch nur inoformativen Charakters und die tatsächlich zu verwendende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-5(10H)-on und 2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-6(10H)-on

Ein Gemisch von 16,92 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol, 20,77 g (0,1 Mol) 3-Carbäthoxy-4-piperidon-hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wird 13 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, dann mit 20 ml Essigsäure und 200 ml Chloroform gewaschen. Es werden 23,5 g (0,075 Mol) des 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimdin-5(10H)-on-hydrochlorids erhalten. Diesem Produkt wird eine Lösung von 3,00 g (0,075 Mol) Natriumhydroxyd und 250 ml heißem Methanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt, filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 21,0 g des 2-Morpholino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-ons erhalten, Ausbeute 76%, F.: 308-310°C.

Das Essigsäure-Chloroform-Filtrat des ursprünglichen Reaktionsgemisches wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 100 ml Äthanol zugefügt und die Mischung wird unter vermindertem Druck wieder zur Trockne eingedampft. Zum erhaltenen öligen Rückstand werden 40 ml einer 25 gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in heißem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Es werden 1,94 g des 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimdin-6(10H)-ons erhalten, Ausbeute 8%, F.: über 350°C.

Beispiel 2 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-5(10H)-on und 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-6(10H)-on

Ein Gemisch von 13,02 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol, 20,77 g (0,1 Mol) 3-Carbäthoxy-4-piperidon-hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wird 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit 20 ml Essigsäure und 200 ml Chloroform gewaschen. Es werden 20,06 g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimdin-5(10H)-on-hydrochlorids erhalten. Dieses Produkt wird in 500 ml heißem Wasser gelöst und 50 ml einer 10 gew.-%igen Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, in 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 13,7 g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-5(10H)-ons erhalten, Ausbeute 58%, F.: 266-269°C.

Das Essigsäure-Choroform-Filtrat des ursprünglichen Reaktionsgemisches wird unter vermindertem Druck auf etwa 10-15 ml eingeengt und dem Rückstand werden 60 ml einer 25 gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung zugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird in 35 ml heißem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und durch Zugabe von 90 ml Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 0,70 g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimdin-6(10H)-ons erhalten, Ausbeute 7%, F.: 314-317°C.

Beispiel 3 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on

Ein Gemisch von 50,76 g (0,3 Mol) 5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol, 85,13 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-piperidon-hydrochlorid und 175 ml Essigsäure wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden zum Reaktionsgemisch 400 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 200 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wird in 500 ml Methanol 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, abfiltriert, mit 400 ml Methanol gewaschen, in heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 78,81 g des 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimdin-5(10H)-ons erhalten, Ausbeute 72%, F.: 291-293°C.

Die aus der methanolischen Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen, in 60 ml heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von 60 ml Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 6,63 g des 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-ons erhalten, Ausbeute 6%, F.: 252-254°C.

Beispiel 4 7-Benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-tri-azolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Eine Lösung von 5,09 g (0,04 Mol) 5-Amino-3-dimethyl-amino-1H-1,2,4-triazol, 11,35 g (0,04 Mol) 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-piperidon-hydrochlorid und 40 ml Essigsäure wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, zum Gemisch werden 70 ml einer 25 gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert mit heißem Methanol gewaschen. Das Produkt wird in 20 ml Methanol 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und wieder abfiltriert. Die getrockneten Kristalle werden in heißem Dimehtylformamid gelöst und aus der Lösung durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 12,18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 58%, F.: 279-281°C.

In analoger Weise zum obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

Beispiel 5

7-Benzyl-2-tert.-butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-t-riazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 257-259°C, Ausbeute 63%.

Beispiel 6

7-Benzyl-2-piperidino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 245-247°C, Ausbeute 69%.

Beispiel 7

7-Benzyl-2-diäthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triaz-olo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 249-252°C, Ausbeute 47%.

Beispiel 8 7-Benzyl-2-(2′-<methyl<-phenyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3--d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 6(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man an Stelle des 5-Amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazols 7,57 g (0,04 Mol) des 5-Amino-3-(2′-(methyl)-phenyl-amino)-1H-1,2,4-triazols verwendet und das Reaktionsgemisch nicht 2, sondern 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt wird. Es werden 11,28 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%, F.: 248-250°C.

In analoger Weise zum obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 9

7-Benzyl-2-benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on, F.: 224-226°C, Ausbeute 68%.

Beispiel 10

7-Benzyl-2-(4′-<methyl<-piperazinyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d-]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 6(10H)-on, F.: 220-223°C, Ausbeute 56%.

Beispiel 10a

7-Benzyl-2-(2′-<phenyl<-äthyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d-]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 238-242°C, Ausbeute 56%.

Besipiel 10b

7-Benzyl-2-diallylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triaz-olo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 223-226°C, Ausbeute 62%.

Beispiel 11 8-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[3,4-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Eine Lösung von 39,05 g (0,3 Mol) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol und 89,3 g (0,3 Mol)1-Benzyl-4-carbäthoxy-3-oxo-piperidin-hydrochlorid in 110 ml Essigsäure wird 6,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang stehengelassen, das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert mit Aceton gewaschen. Es werden 115,30 g eines Rohproduktes erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 130 ml heißem Pyridin gelöst. Der Pyridinlösung werden 400 ml Aceton zugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird in 270 ml heißem Pyridin gelöst und zur Pyridinlösung werden 1000 ml Aceton zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 89,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91%, F.: 232-234°C.

Beispiel 12 8-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Eine Lösung von 50,8 g (0,3 Mol) 5-Amino-3-morpholino-1H-1,2,4-triazol und 89,3 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-4-carbäthoxy-3-oxo-piperidin-hydrochlorid in 220 ml Essigsäure wird unter Rühren und unter Rückfluß 7 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen.

Das ausgeschiedene Prdoukt wird abfiltriert und in einer Mischung von 400 ml Wasser und 100 ml Pyridin bei Siedetemperatur gelöst. Die Lösung wird einen Tag stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt (83,9 g) wird in 270 ml heißem Pyridin gelöst und aus der Lösung durch Zugabe von 1000 ml Aceton gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 78,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72%, F.: 315-317°C.

Beispiel 13 7-Phenyl-7,8-dihydro-6H-pyrolo[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin--5(9H)-on

Eine Lösung von 1,68 g (0,02 Mol) 3-Amino-2H-1,2,4-triazol und 4,66 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-3-carbäthoxy-4-pyrrolidon in 8 ml n-Butanol wird unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in heißem Dimethylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 2,64 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 50%, F.:262-264°C.

Beispiel 14 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo-lo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on

Eine Lösung von 39,05 g (0,3 Mol) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol und 85,1 g (0,3 Mol) 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4-piperidon-hydrochlorid in 125 ml Essigsäure wird 5,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden zum Raktionsgemisch 250 ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das ausgeschiedene Prdoukt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird in 300 ml Methanol 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt und wieder abfiltriert. Das Produkt wird in heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 53,6 g des 7-Benyzl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-ons erhalten, Ausbeute 54%, F.: 245-247°C.

Das obige methanolische Filtrat wird auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und in heißem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von Acetonitril werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 28,1 g des 7-Benyzl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2-4-triazol-o[1,5-a]-pyrimidin-6(10H)-ons erhalten. Ausbeute 29%, F.: 236-238°C.

Beispiel 15 7-Benzyl-10-mehtyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2-,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin- 6(10H)-on

In einem mit Rührer und Calciumchloridrohr versehenen Kolben wird 0,50 g (0,00135 Mol) wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltenes 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]-pyrimidin-6(10H)-on in 15 ml Dimethylformamid suspendiert. Zur gebildeten Suspension wird unter ständigem Rühren 0,06 g (0,002 Mol) 80 gew.-%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf 40-50°C erwärmt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 0,36 g (0,0025 Mol, 0,16 ml) Methyljodid wird unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang bei 0°C gerührt und 16 Stunden lang stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 75 ml Wasser zersetzt und viermal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66%, F.: 182-184°C.

Beispiel 16 -7,10-Dibenzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-t-riazolo[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

In einem mit Rührer und Calciumchloridrohr versehenen Kolben wird zu einer Suspension von 2,07 g (0,0075 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d],1,2,4-triazolo[1,5-a]p-yrimidin-5(10H)-on und 15 ml Dimethylformamid 0,675 g (0,0225 Mol) 80 gew.-%iges Natriumhydrid zugegeben.

Das Gemisch wird unter weiterem Rühren auf 60-70°C erwärmt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur werden 2,85 g (0,025 Mol, 2,59 ml) Benzylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang weitergerührt und eine Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von 75 ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 0,81 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 24%, F.: 185-187°C.

Beispiel 17 7-Benzyl-2-methylthio-10-(2′-<piperidino<-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-p-yrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]py­ rimidin-6(10H)-on

Eine Suspension von 9,82 g (0,03 Mol) wie in Beispiel 14 beschrieben erhaltenem 7-Benyzl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-6(10H]-on und 1,05 g (0,035 Mol) 80 gew.-%igen Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid wird bei 70-80°C 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird zum Gemisch eine 17 gew.-%ige mit Xylol gebildete Lösung von 64 g (0,045 Mol) 2-Piperidino-äthylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 90°C 10 Stunden lang gerührt, danach bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch werden 50 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Es werden 7,63 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 58%, F.: 116-119°C.

Beispiel 17a 7-Benzyl-2-methylthio-10-(2′-<piperidino<-äthyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on das ebenfalls wie im Beispiel 14 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-1,2,4-triazo­ lo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on verwendet. F.: 108-111°C, Ausbeute 44%.

Beispiel 17b 7-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahy-dro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazo­ lo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt der Xylollösung des 2-Piperidino-äthylchlorids eine mit Xylol gebildete Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid verwendet. F.: 118-120°C, Ausbeute 37%.

Beispiel 17c 7-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)-2-(4′′-<methyl<-piperazino)--6,7,8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 17b, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-ons das wie im Beispiel 10 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-(4-methyl-piperazino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,-2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on verwendet. F.: 110-113°C. Ausbeute 51%.

Beispiel 17d 7-Benzyl-10-(3′-<diemthylamin<-2′-<methyl<-propyl)-2-morpholino-6,7,-8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-ons das wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]-pyrimidin-6(10H)-on verwendet, und die Xylollösung des 2-Piperidino-äthylchlorides durch eine xylolische Lösung von 3-Dimethylamino-2-methyl-propyl-chlorid ersetzt, F.: 143-146°C, Ausbeute 53%.

Beispiel 18 7-Benzyl-2-morpholino-10-(2-piperidinoäthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyri-do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimi­ din-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-ons das wie im Beispiel 3 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on verwendet. F.: 193-195°C, Ausbeute 37%.

Beispiel 18a 7-Benzyl-10-(3′-<diemthylamino<-propyl)-2-morpholino- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Pipieridinoäthylchlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Diemthylaminopropylchlorid ersetzt. F.: 85-90°C, Ausbeute 36%.

Beispiel 18b 7-Benzyl-10-(2′-<dimethylamino<-1′-<methyl<-äthyl)-2-morpholino-6,7,-8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Piperidino-äthylchlorids durch eine xylolische Lösung von 2-Dimethyl-amino-1-mehtyl-äthyl-chlorid ersetzt. F.: 163-167°C, Ausbeute 61%.

Beispiel 18c 7-Benzyl-2-morpholino-10-(3′-<morpholino<-propyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Piperidino-äthyl-chlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Morpholino-propylchlorid ersetzt. F.: 123-130°C, Ausbeute 55%.

Beispiel 18d 7-Benzyl-10-(3′-<diemthylamino<-2′-<methyl<-propyl)-2-morpholino-6,7-,8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Piperidino-äthyl-chlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Dimethylamino-2-methylpropyl-chlorid ersetzt. F.: 121-125°C, Ausbeute 42%.

Beispiel 18e 7-Benzyl-10-(2′-<dibenzylamino<-propyl)-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetr-ahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazo­ lo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man das 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on durch das wie im Beispiel 4 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-tria-zolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on ersetzt, und anstatt der Xylollösung des 2-Piperidinoäthylchlorids eine xylolische Lösung von 3-Dibenzylamino-propylchlorid verwendet, F.: 138-141°C, Ausbeute 63%.

Beispiel 19 8-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahy-dro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Einer Lösung von 14,66 g (0,04 Mol) wie im Beispiel 12 beschrieben erhaltenem 8-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-pyrimidin-5(10H)-on und 30 ml Dimethylformamid werden 1,50 g (0,05 Mol) 80 gew.-%iges Natriumhydrid zugefügt, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und danach bei 60-70°C eine Stunde lang gerührt wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren wird eine 41,5 gew.-%ige mit Toluol gebildete Lösung von 6,08 g (0,05 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40°C 20 Stunden lang gerührt, dann filtriert. Das feste Produkt wird in 100 ml Wasser aufgenommen, und die Mischung sechsmal mit je 60 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Es werden 5,78 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 32%, F.: 167-169°C.

Beispiel 19a 8-Benzyl-10-(2′-<diemthylamino<-1′-<methyl<-äthyl-2-morpholino-6,7,8-,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man anstelle der mit Toluol gebildeten 3-Dimethylaminopropylchloridlösung eine mit Xylol gebildete Lösung des 2-Dimethylamino-1-methyl-äthyl-chlorids verwendet und die Reaktion nicht bei 40°C, sondern bei 90°C durchführt. F.: 168-172°C, Ausbeute 49%.

Beispiel 19b 8-Benzyl-2-morpholino-10-(3′-<morpholino<-propyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man anstatt der mit Toluol gebildeten Lösung des 3-Dimethylaminopropylchlorids eine xylolische Lösung des 3-Morpholinopropylchlorids verwendet, und die Umsetzung nicht bei 40°C, sondern bei 90°C durchführt. F.: 155-159°C, Ausbeute 39%.

Beispiel 19c 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2′-<piperidino<-äthyl-6,7,8,9-tetrahydro-p-yrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man die mit Toluol gebildete Lösung des 3-Dimehtylaminopropylchlorids durch eine xylolische Lösung von 2-Piperidinoäthylchlorid ersetzt, und die Reaktion nicht bei 40°C, sondern bei 90°C durchführt. F.: 172-174°C, Ausbeute 42%.

Beispiel 19d 8-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-2′-<methyl<-propyl)-2-morpholino-6,7-,8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man die mit Toluol gebildete Lösung des 3-Dimethylaminopropylchlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Dimethylamino-2-methyl-propylchlorid ersetzt, und die Reaktion nicht bei 40°C, sondern bei 90°C durchführt. F.: 120-123°C, Ausbeute 65%.

Beispiel 19e 8-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-2′-<methyl<-propyl)-2-methylthio-6,7-,8,9-tetrahydro-pyri­ do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19d, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 8-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-ons das wie im Beispiel 11 beschrieben erhaltene 8-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on verwendet. F.: 132-135°C, Ausbeute 40%.

Beispiel 19f 8-Benzyl-2-methylthio-10-(3′-<morpholino<-propyl-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19b, mit dem Unterschied, daß man das 8-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on durch das wie im Beispiel 11 beschrieben erhaltene 8-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on ersetzt. F.: 154-155°C, Ausbeute 49%.

Beispiel 19g 7-Benzyl-10-methylthio-10-(3′-<morpholino<-propyl)-6,7,8,9-tetrahydr-o-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-fumarat

Man verfährt wie im Beispiel 19f, mit dem Unterschied, daß man anstatt des 8-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-ons das wie im Beispiel 14 beschrieben erhaltene 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on verwendet. Das erhaltene Produkt wird in heißem 2-Propanol gelöst, und eine mol-äquivalente Menge von Fumarsäure wird zugegeben. Das auskristallisierte Fumarat wird abfiltriert. Ausbeute 25%, F.: 179-180°C.

Beispiel 20 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2′-<pyrrolidino<)-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydr-o-pyrido[3,4-d]-1,2,4-triazolo- [1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on

Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man anstatt der mit Toluol gebildeten Lösung des 3-Dimethylaminopropylchlorids eine xylolische Lösung von 2-Pyrrolidinoäthylchlorid verwendet, und die Reaktion nicht bei 30-40°C, sondern bei 70-80°C durchführt. Es werden 7,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 41%, F.: 184-186°C.

Beispiel 21 7Acetyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo--[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Zu einer Mischung von 1,21 g (0,012 Mol; 1,66 ml) Triähtylamin und 5 ml Dimethylformamid wird 0,95 g (0,004 Mol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on zugegeben. Zum Gemisch werden unter Rühren 1,21 g (0,012 Mol, 0,85 ml) Acetylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60-65°C 16 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird in 4 ml heißem Dimethylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von 15 ml Acetonitril gefällt. Es werden 0,54 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 50%, F.: 284-286°C.

Beispiel 22 7-Acetyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazol-o-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Einer Mischung von 0,50 g (0,005 Mol, 0,69 ml) Triäthylamin und 4 ml Dimethylformamid wird 0,83 g (0,003 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on zugefügt. Zum Gemisch wird unter Rühren 0,39 g (0,005 Mol, 0,35 ml) Acetylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 40-50°C 3,5 Stunden lang gerührt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch werden 25 ml Wasser zugefügt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 18 ml heißem Dimethylformamid gelöst. Das Produkt wird aus dieser Lösung durch Zugabe von 18 ml Acetonitril gefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Der obige Reinigungsvorgang wird wiederholt. Es werden 0,39 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 59%, F.:310-313°C.

Beispiel 23 2-Morpholino-7-propionyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-tria-zolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Zu einer Mischung von 0,50 g (0,005 Mol, 0,69 ml) Triäthylamin, 4 ml Dimethylformamid und 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird 0,828 g (0,003 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on zugegeben. Dem Gemisch wird unter Rühren 0,46 g (0,005 Mol, 0,43 ml) Propionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei 25°C 6,5 Stunden lang gerührt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 25 ml Wasser werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird in 6 ml heißem Dimehtylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von 15 ml Acetonitril gefällt. Es werden 0,63 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%, F.: 278-280°C.

Beispiel 24 7-n-Butyl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d-]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on

Ein Gemisch von 1,11 g (0,004 Mol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenem 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-pyrimidin-5(10H)-on, 0,46 g (0,004 Mol) n-Butyl-isothiocyanat, 3 ml Dimethylformaid und 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei 130-140°C 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Nach Zugabe von 30 ml Wasser werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produkt wird in heißem Dimethylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von Acetonitril gefällt. Es werden 1,03 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66%, F.:243-245°C.

In analoger Weise zum obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 25

7-Allylthiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1-,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.:237-238°C, Ausbeute 57%.

Beispiel 26

7-Octadecylcarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1-,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 228-230°C, Ausbeute 58%.

Beispiel 27

7-Cyclohexyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]--1,2,4-triazolo-1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 258-260°C, Ausbeute 50%.

Beispiel 28

7-Phenyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2-,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 278-281°C, Ausbeute 85%.

Beispiel 29

7-Phenylthiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]--1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 251-252°C, Ausbeute 86%.

Beispiel 30

7-(3′-<Trifluormethyl<-phenyl-carbamoyl)-2-morpholino-6,7,8,9-tetrah-ydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazo­ lo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 266-268°C, Ausbeute 25%.

Beispiel 31

7-Benzoyl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d-]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 305-307°C, Ausbeute 61%.

Beispiel 32

7-Benzylthiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]- 1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on, F.: 256-259°C, Ausbeute 79%.

Beispiel 33

7-(2′,6′-Di<methyl<-phenyl)-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazo­ lo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on, F.: 247-248°C, Ausbeute 74%.

Claims (26)

1. Kondensierte cyclische Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel worinQ₁für Wasserstoff, einen Morpholinorest oder eine, gegebenenfalls substituierte, Aminogruppe der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere geradkettige[n] oder verzweigte[n], gesättigte[n] oder ungesättigte[n] Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) und/oder Halogenatom(e) substituierten, Arylrest bedeuten oder
R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Rest oder
einen N-substituierten Piperazinorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
Alk und Alk′ unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellen und
R₅ für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht, darstellen, oder
einen, gegebenenfalls substituierten, Alkylthiorest oder Aralkylthiorest der allgemeinen Formel        -S-R₆ (IV)in welch letzterer
R₆ einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere Halogenatom(e) substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, steht, Q₂Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen N,N-disubstituierten Aminoalkylenrest der allgemeinen Formel in welch letzterer
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und
F und G unabhängig voneinander einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten oder
F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen, gegebenenfalls im Ring 1 oder mehr Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) und/oder weitere[s] Stickstoffatom(e) aufweisenden 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, bedeutet, n0 oder 1 ist, X und Yfür ein Sauerstoffatom (= 0) oder 2 Wasserstoffatome (= H₂) stehen und E und Zfür einen Methylenrest eine Iminogruppe einen N-(Alkyl)-imino-, N-(Aralkyl)-imino- oder N-(Aryl)-iminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₀ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einen Arylrest bedeutet,
einen Alkyl- oder Aralkylcarbonyliminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
R₁ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) darstellt, oder
einen Alkyl- oder Aralkylaminocarbonylimino- oder -thiocarbonyliminorest der allgemeinen Formel in welch letzterer
K einen Sauerstoffatom (= 0) oder Schwefelatom (= S) bedeutet und
R₂ einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatom(en) oder Aralkylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehrere geradkettige[n] oder verzweigte[n], gesättigte[n] oder ungesättigte[n] Alkylrest(e) und/oder Halogenalkylrest(e) substituierten Arylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Aroylrest darstellt, stehen,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) X und Y verschieden sind und
b) E und Z verschieden sind und eines von ihnen einen Methylenrest bedeutet,sowie ihre Salze.

2. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Alkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ stehen kann, gesättigt mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

3. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Alkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Alkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ stehen kann beziehungsweise können, ungesättigte mit 1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

4. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylalkylrest(e) ist beziehungsweise sind.

5. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, in seinem, ihrem, seinen beziehungsweise ihren Alkylteil(en) gesättigt mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

6. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Aralkylrest(e) für welche[n] R₃ und/oder R₄ beziehungsweise F und/oder G stehen kann beziehungsweise können, der beziehungsweise die Aralkylrest(e), durch welche[n] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, beziehungsweise der Aralkylrest, für welchen R₅, R₆, Q₂, R₀ oder R₁ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können in seinem, ihrem, seinen beziehungsweise ihren Alkylteil(en) ungesättigt mit 1 Doppelbindung und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

7. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ und/oder R₀ oder R₂ stehen kann beziehungsweise können, [ein] Phenylrest(e) ist beziehungsweise sind.

8. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Halogenatom(e), durch welche[s] der beziehungsweise die Arylrest(e), für welche[n] R₃ und/oder R₄ stehen kann beziehungsweise können, substituiert sein kann beziehungsweise können, [ein] Fluor- und/oder Chloratom(e) ist beziehungsweise sind.

9. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Alkylenrest(e), für welche[n] Alk und/oder Alk′ und/oder B stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.

10. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₂ stehen kann, gesättigt mit 4 bis 20, insbesondere 4 bis 18, Kohlenstoffatomen ist.

11. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für welchen R₂ stehen kann ungesättigt mit 1 Doppelbindung und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

12. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die Halogenalkylrest(e) durch welche[n] der Arylrest, für welchen R₂ stehen kann, substituiert sein kann, [ein] Fluor- und/oder Chloratom[e) ist beziehungsweise sind.

13. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest, für welchen R₂ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6, insbesondere 6, Kohlenstoffatomen ist.

14. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Aroylrest, für welchen R₂ stehen kann, ein Benzoylrest ist.

15. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- bis 7gliedrig, insbesondere 5- oder 6gliedrig, ist.

16. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperidinorest ist.

17. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, 5- bis 7gliedrig, insbesondere 5- oder 6gliedrig, ist.

18. Triazolopyrimidinderivate nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, den F und G zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, darstellen können, ein Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest ist.

19. 7-Benzyl-2-morpholino-10-(2-piperidinoäthyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyri- do[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und seine Salze.

20. 8-Benzyl-10-(3′-<dimethylamino<-propyl)-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahy-dro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]-py­ rimidin-5(10H)-on und seine Salze.

21. 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2′-<pyrrolidino<-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimi­ din-5(10H)-on und seine Salze.

22. 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2′-<piperidino<-äthyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin- 5(10H)-on und seine Salze.

23. 7-Benzyl-2-methylthio-10-(3′-<morpholino<-propyl)-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimi­ din-5(10H)-on und seine Salze.

24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 16, bei welchen Q₂ für Wasserstoff steht und die anderen Symbole die in den Ansprüchen 1 bis 16 angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls 3-substituierte, 5-(Amino)-1H-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel worin Q₁ die in den Ansprüchen 1 bis 9, 15 oder 16 angegebenen Bedeutungen hat, mit (Carbalkoxy)-pyrrolidon- beziehungsweise (Carbalkoxy)-piperidonderivaten der allgemeinen Formel worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht und Z, E, Y und n die in den Ansprüchen 2 bis 8 oder 10 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
• b) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 18, bei welchen Z oder E einen Rest der allgemeinen Formel VIII bedeutet und die anderen Symbole die in den Ansprüchen 1 bis 9 oder 15 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben, Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, mit Isocyanaten beziehungsweise Isothiocyanaten der allgemeinen Formel R₂-N = C = K (XI)worin R₂ und K die in den Ansprüchen 1 bis 8 oder 10 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt oder
• c) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 oder 15 bis 18, bei welchen Z oder E einen Rest der allgemeinen Formel VII bedeutet und die anderen Symbole die in den Ansprüchen 1 bis 9 oder 15 bis 18 angegebenen Bedeutungen haben, Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Z oder E für eine Iminogruppe steht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel worin R₁ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen steht, umsetzt oder
• d) zur Herstellung der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1 bis 23, bei welchen Q₂ von Wasserstoff verschieden ist und die anderen Symbole die in den Ansprüchen 1 bis 8 oder 10 bis 14 angegebenen Bedeutungen haben, Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen Q₂ Wasserstoff bedeutet, mit Halogeniden der allgemeinen Formel Q′₂-Hal (XIII)worin Q′₂ die Bedeutung von Q₂ mit der Ausnahme, daß es von Wasserstoff verschieden ist, hat und Hal Halogen bedeutet, umsetzt,

worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in Salze überführt beziehungsweise gegebenenfalls die erhaltenen Salze der Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I in die freien Triazolopyrimidinderivate oder in andere Salze überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung der erhaltenen racemischen Triazolopyrimidinderivate der allgemeinen Formel I beziehungsweise Salze derselben in ihre optisch aktiven Antipoden beziehungsweise eine Racemisierung der entsprechenden optisch aktiven Verbindungen vornimmt.

25. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 23 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).