CN87107643A - 稠环三唑衍生物 - Google Patents

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弗里吉斯·格根伊
鲁萨·彼托茨
伊斯特万·加克萨伊
伊斯特万·吉尔特安
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Abstract

通式I的新的稠环三唑衍生物(式中各符号见说明书)具有有效的镇静-安宁性质，尤其是具有解痉、能动力抑制、麻醉剂增效、育亨宾宁增效、局部麻醉作用，且其利血平下垂抑制作用微弱。

Description

本发明是关于新的稠合三唑衍生物、其制法以及含有这类衍生物的药物组合物。
本发明的一个方面是提供通式Ⅰ的新的环状三唑并衍生物及其混合物和可供药用的盐：
Figure 87107643_IMG15
式中
Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中
R3、R4各代表氢或直链或支链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代;或者R3、R4一起与邻近氮原子（该氮原子与R3、R4相连）形成一个5-8员杂环;Q1或者是下式的基团：
Figure 87107643_IMG16
其中Alk、Alk'各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基;Q1或者是下式的基团：
-SR6
其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基;
Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团：
Figure 87107643_IMG17
其中B为低级亚烷基，F和G各代表低级烷基或芳烷基或与其邻近氮原子共同形成一个5-8员杂环;
n为0或1;
X、Y代表＝O或＝H2，条件是X和Y不相同;E、Z代表-CH2-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-
或
Figure 87107643_IMG18
NCOR1（其中R1为低级烷基或芳烷基）或
Figure 87107643_IMG19
（其中K为＝O或＝S;R2代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代的芳基）;
附带条件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH2-。
式Ⅰ化合物的存在形式可以是各种内消旋转、互变异构体和立体异构体。本发明包括式Ⅰ化合物的所有内消旋体、互变异构体、立体异构体及其混合物。
式Ⅰ化合物低毒并具有有效的镇静-安宁作用，特别是具有有效的解痉、能动力抑制、育亨宾宁碱增效、局部麻醉和麻醉剂增效作用，而且其利血平下垂抑制作用微弱。
式Ⅰ化合物药理性质的试验结果汇总于表1。
Figure 87107643_IMG20
T.I.＝治疗指数
试验化合物的LD50值为约1000mg/kg。
所用试验方法如下：
Motility    inhibition    test：J.Borsy，E.Csányi，J.Lázár：
J.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1-2（1960）;
Inhibition    of    tetracor    spasms：R.Benzinger，D.Hane：
Arch.Int    Pharmacodyn.167，245-249（1967）.
育亨宾宁增效作用是按R.M.Quinton建立的方法测定的〔见Brit.J.Pharmacol.21，51-66（1963）〕;局部麻醉作用是按照A.P.Trusnt和D.D′Amato建立的方法试验的〔见Acta    Chir.Scand.116，351（1958）〕。
在环己烯巴比妥麻醉剂增效试验中，平均麻醉时间延长至至少是对照组的2.5倍的那些动物被视为有阳性反应。
由据此换算出的数据计算ED50值。
本发明另一方面提供了一种制备通式Ⅰ的化合物（其中Q1、Q2、X、Y、Z、E和n同上）及其混合物和可供药用的盐的方法。该方法包括：
a）使通式Ⅱ的化合物
Figure 87107643_IMG21
（其中Q1与前面定义相同）与通式Ⅲ的化合物
Figure 87107643_IMG22
（其中Z、E、Y和n与前面的定义相同，R代表低级烷基）反应，以制备Q2代表氢而其它符号与前面的规定相同的通式Ⅰ化合物;或
b）使Z或E代表-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅵ的化合物
（其中R2和K的定义同上）反应，以制备Z或E代表基团
Figure 87107643_IMG23
而其它符号的定义同上的通式Ⅰ的化合物;或
c）使Z或E代表-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅴ的化合物
（其中R1的定义同上，Hal代表卤素）反应，以制备Z或E代表基团
而其它符号的定义同上的通式Ⅰ的化合物;或
d）使Q2为氢的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅳ的化合物
（其中Q2′的定义与Q2相同，但不是氢，Hal为卤素）反应，以制备Q2不是氢的通式Ⅰ的化合物;
并且如果需要的话，将通式Ⅰ的化合物转化成其可供药用的盐。
根据方法a），通过使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应可制得Q2为氢的通式Ⅰ的化合物。该反应宜在极性溶剂中（以正丁醇或乙酸为宜）通过加热通式Ⅱ和Ⅲ的起始原料混合物的方式进行。反应在溶剂的沸腾温度下进行为好。反应时间取决于温度，通常为1至20小时，3至8小时为好。可用公知的手段（如结晶或沉淀）把由此得到的通式Ⅰ的化合物从反应混合物中分离出来。一些化合物自反应混合物中沉淀出来，并可用过滤法分离。若产物在将其加热至沸点之后不自反应混合物中沉淀出来，可用下述方法分离：加入过量的氢氧化铵，用过滤法分离出结晶产物，再将该产物溶于质子惰性溶剂（宜为二甲基甲酰胺），并通过加入与第一种溶剂极性不同且与其相混溶的一种溶剂（宜为乙腈）使所述产物沉淀出来。
根据方法b），通过使Z或E为-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅵ的化合物反应可制得Z或E为
Figure 87107643_IMG24
的通式Ⅰ的化合物。反应在质子惰性溶剂（宜为二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或其混合物）中完成。该反应宜在温度在30℃至150℃的范围内的条件下进行，尤以在大约140℃的条件下进行为好。反应时间在6至20小时之间。可用公知的手段分离出产物（如用沉淀法）。
根据方法c），可通过使Z或E为-NH-的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅴ的化合物在酸结合剂存在的条件下反应制得Z或E为通式为
Figure 87107643_IMG25
N-CO-R1的基团的通式Ⅰ的化合物。反应可在一种质子惰性溶剂（宜为二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺或其混合物）中进行。较好是可使用三乙胺作为酸结合剂。该反应可在温度在25℃至65℃的范围之内的条件下完成，尤以在40至50℃的条件下完成为好。反应时间可在2至7小时的范围内变化，以在3至5小时内为好。可用公知的手段（如沉淀法）分离出产物。
根据方法d），通过使Q2为氢的通式Ⅰ的化合物与通式Ⅳ的化合物反应可制备出Q2不是氢的通式Ⅰ的化合物。该反应宜在质子惰性溶剂（宜为二甲基甲酰胺、二甲苯或其混合物）中进行。可以通过用碱金属氢化物（宜用氢化钠）处理的方法先把Q2为氢的通式Ⅰ的化合物转变成其碱金属盐（以钠盐为好）。向由此得到的该碱金属盐中加入通式Ⅳ的化合物或其与质子惰性溶剂（宜用二甲苯）形成的溶液。反应在温度为0℃至90℃（尤以约40℃为宜）的条件下完成。反应时间可在约半小时至20小时的范围内变化，以大约8小时为宜。可用公知的手段（如萃取）将所得到的Q2不是氢（即Q2与引入的Q2′相同）的通式Ⅰ的化合物分离出来。
可用本身公知的手段把由此获得的通式Ⅰ的化合物转化成可供药用的盐。
通式Ⅱ的起始原料是公知的化合物，或者可以用本身已知的简单的方法制备出来〔例如可参见《杂环化学杂志》（J.Heterocyclic    Chem.19，1157（1982）和22，385（1985））〕。
通式Ⅲ的起始原料也是公知的化合物，或者可以用本身已知的简单的方法制备出来〔例如可参见《美国化学协会杂志》（J.Am.Chem.Soc.55，1233（1933）〕;《有机化学杂志》（J.Org.Chem.6，507（1969））;《美国化学协会杂志》（J.Am.Chem.Soc.65，2458（1943））〕。
通式Ⅳ的起始原料是公知的卤代烷烃或二烷氨基烷基卤。
通式Ⅴ的起始原料为公知的酰卤。
通式Ⅵ的起始原料为公知的异氰酸酯或异硫氰酸酯。
本发明还有一个方面是提供一种药物组合物。该组合物至少含有一种通式Ⅰ的化合物或其可供药用的盐作为有效成份，还含有与之相混合的适宜的惰性固体载体或液态载体。
本发明的药物组合物可以用制药工业中已知的制备工艺来制备。
该药物组合物中可含有常用的药用载体（例如淀粉、碳酸镁、硬酯酸镁、滑石、碳酸钙、水等），以及常用的助剂（如湿润剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、调节渗透压的盐等）。有效成份可以制成固体剂型（如片剂、丸剂、包衣片、糖锭剂、胶囊）、半固体剂型（如栓剂）或液体剂型（如溶液、乳液或悬浮液）。本发明的药物组合物适宜用于口服、肠胃外给药或直肠给药。
通式Ⅰ的化合物的每日用药剂量可在很大范围内变化，并取决于多种因素（例如有效成份的活性、给药方式、患者的状态和年龄等）。口服日平均剂量为大约0.1至1000mg/kg，以25至350mg/kg为好，分1-3次服用。上述值纯粹是建议性的，实际剂量就全可以高于或低于上述界限。所用的组合物以含50、100或300mg有效成份的片剂为好。
下面的实施例进一步详细介绍了本发明，但这些例子对保护范围并不起任何限制性作用。
实施例1
2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮和2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮。
把由16.92g（克）（0.1mole（摩尔））5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑、20.77g（0.1mole）3-乙氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐和50ml（毫升）乙酸组成的混合物加热至沸腾并维持沸腾13小时。把沉淀下来的结晶体过滤，并用20ml乙酸和200ml氯仿洗涤。向由此得到的23.5g（0.075mole）2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮盐酸盐中加入3.00g（0.075mole）氢氧化钠在250ml热甲醇中的溶液。将该混合物加热至沸腾10分钟，过滤并用水和丙酮洗涤。这样便得到21.00克2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，产率76%，熔点308-310℃。
把原反应混合物的乙酸/氯仿滤液真空蒸发至干。向残余物中加入100ml乙醇，随后将该混合物再真空蒸发至干。向油状残余物中加入40ml25%氢氧化铵。将沉淀下的晶体过滤，用水和丙酮洗涤并干燥。把产物溶在热的六甲基磷酰三胺中，并通过加入乙腈使之沉淀。这样便得到了1.94克2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6-（10H）-酮，产率8%，熔点350℃以上。
实施例2
2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮和2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
把由13.02g（0.1mole）5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑、20.77g（0.1mole）3-乙氧甲酰基-4-哌啶酮盐酸盐和50ml乙酸组成的混合物加热至沸腾8小时。过滤沉啶出的晶体，并用20ml乙酸和200ml氯仿洗涤。从而得到20.06g2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮盐酸盐。把产物溶于500ml热水中，随后加入50ml10%碳酸氢钠溶液。将混合物冷却至室温，滤出沉淀下来的晶体，用水和丙酮洗涤，并在100ml六甲基磷酰三胺中加热沸腾15分钟，再冷却至室温。滤出沉淀物并用水和丙酮洗涤。这样便得到了13.7g2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-5（10H）-酮，收率58%，熔点：266-269℃。
把原反应混合物的乙酸/氯溶液蒸发至剩余10-15ml，并向此残余液中加入60ml仿25%氢氧化铵溶液。滤出沉淀出的晶体，用水和丙酮洗涤。把产物溶于35ml热的六甲基磷酰三胺中，并通过加入90ml乙腈使之沉淀。滤出沉淀下的晶体，并用水和丙酮洗涤。这样便得到了1.70g2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，产率7%，熔点：314-317℃。
实施例3
7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮和7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
把由50.76g（0.3mole）5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑、85.13g（0.3mole）1苄基-3-甲氧甲酰基-4-哌啶酮盐酸盐和175ml乙酸组成的混合物加热至沸腾6小时。冷却之后向该反应混合物中加入400ml浓氢氧化铵溶液，然后在室温下放置16小时。滤出沉淀下的晶体并用200ml水洗涤。将产物在500ml甲醇中加热至沸腾15分钟，过滤，用400ml甲醇洗涤，用二甲基甲酰胺溶解，通过加入乙腈使之沉淀，过滤并用乙腈洗涤，这样便得到78.81g7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，产率72%，熔点：291-293℃。将自甲醇溶液中沉淀出来的晶体过滤，用甲醇洗涤，溶于60ml热的二甲基甲酰胺中，通过加入60ml乙腈使之沉淀，过滤并用乙腈洗涤。这样便得到6.63g7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，产率6%，熔点：252-254℃。
实施例4
7-苄基-2-二甲氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
把由5.09g（0.04mole）5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑、11.35g（0.04mole）1-苄基-3-甲氧甲酰基-4-哌啶酮盐酸盐和40ml乙酸组成的混合物加热至沸腾2小时。将反应混合物在室温下静置16小时。向该混合物中加入70ml25%氢氧化铵溶液，将沉淀的晶体滤出并用热甲醇洗涤。将产物与20ml甲醇一起加热至沸腾并保持10分钟，并再次过滤。将晶体干燥并溶解于热的二甲基甲酰胺中。通过加入乙腈使产物沉淀出来，过滤并用丙酮洗涤。这样便得到12.179g7-苄基-2-二甲氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，产率58%，熔点：279-281℃。
用与上述实施例中介绍的相似的方法可制备下述通式Ⅰ的化合物。
实施例5
7-苄基-2-叔丁氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，熔点：257-259℃，产率63%。
实施例6
7-苄基-2-哌啶子基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
熔点：245-247℃，产率69%。
实施例7
7-苄基-2-二乙氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
熔点：249-252℃，产率47%。
实施例8
7-苄基-2-（2-甲基苯基氨基）-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
操作按实施例4所述进行，所不同的是用7.57g（0.04mole）5-氨基-3-（2-甲基苯基氨基）-1H-1，2，4-三唑代替5-氨基-3-二甲氨基-1H-1，2，4-三唑，并将反应混合物加热至沸腾8小时而不是2小时。这样便得到了11.28g所需化合物，产率73%，熔点：248-250℃。
按与前面实施例相似的方法，可制得下述化合物：
实施例9
7-苄基-2-苄氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
熔点：224-226℃，产率69%。
实施例10
7-苄基-2-（4-甲基哌嗪基）-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
熔点：220-223℃，产率56%。
实施例10a
7-苄基-2-（2-苯基乙氨基）-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
熔点：238-242℃，产率56%。
实施例10b
7-苄基-2-二烯丙氨基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
熔点：223-226℃，产率62%。
实施例11
8-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
将以下物质的混合物加热至沸腾并维持6.5小时：39.05g（0.5mole）5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑、1-苄基-4-乙氧羰基-3-氧代-哌啶盐酸盐、110ml乙酸。静置反应混合物过液，滤出沉淀，用丙酮洗涤。得到115.30g粗产品。将粗产品溶于130ml热吡啶中。再于吡啶溶液中加入400ml丙酮。滤出析出的晶体，用丙酮洗涤。所得产物溶于270ml吡啶，再于吡啶溶液内加入1000ml丙酮。滤出析出的晶体，用丙酮洗涤。得89.3g题示化合物，产率91%，熔点232-234℃。
实施例12
8-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
将下列物质的混合物回流搅拌7小时：50.8g（0.3mole）5-氨基-3-吗啉代-1H-1，2，4-三唑、89.3g（0.3mole）1-苄基-4-乙氧羰基-3-氧代哌啶盐酸盐、220ml乙酸。反应混合物静置过夜。滤出析出的沉淀并用丙酮洗涤。所得产物放在400ml水与100ml吡啶的混合液中，并加热沸腾15分钟使之溶解。静置溶液一天。滤出析出的沉淀并用丙酮洗涤。所得产物（83.9g）溶于260ml热吡啶中，再向所得溶液内添加1000ml丙酮。滤出析出的晶体，用丙酮洗涤。得到78.9g题示化合物，产率72%，熔点315-317℃。
实施例13
7-苯基-7，8-二氢-6H-吡咯并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（9H）-酮
将1.68g（0.02mole）3-氨基-2H-1，2，4-三唑和4.66g（0.02mole）1-苯基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮在8ml正丁醇中的溶液回流6小时。反应混合物在室温下静置16小时。滤出析出的沉淀，用乙酸洗涤，干燥，再将其溶于热二甲基甲酰胺中，然后加入乙腈使之沉淀析出。得到2.64g题示化合物，产率50%，熔点：262-264℃。
实施例14
7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮和7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
将下述溶液加热至沸腾并维持5.5小时：此溶液是39.05g（0.3mole）5-氨基-3-甲硫基-1H-1，2，4-三唑和85.1g（0.3mole）1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐在125ml乙酸中的溶液。混合物在室温下静置16小时，滤出析出的晶体，用水洗涤。将产物放入300ml甲醇中加热煮沸15分钟并再次将其滤出。将产物溶于加热的二甲基甲酰胺中，加乙腈沉淀后进行过滤并再用乙腈洗涤。得到53.6g7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-5（10H）-酮，产率54%，熔点245-247℃。
将上述甲醇滤液冷却至室温。过滤出沉淀的晶体，用甲醇洗涤，然后将其溶于加热的二甲基甲酰胺中，加乙腈沉淀后进行过滤并再用乙腈洗涤。得到28.1g7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-6（10H）-酮，产率29%，熔点236-238℃。
实施例15
7-苄基-10-甲基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-6（10H）-酮
在装有搅拌器并套有氯化钙管的烧瓶中用0.50g（0.00135mole）7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮在15ml二甲基甲酰胺中制成悬浮液，然后在不断搅拌条件下向该悬浮液中加入0.06g（0.002mole）80%氢化钠。混合物于连续搅拌条件下加热至40-50℃，之后在此温度下再搅拌10分钟，然后又冷却至0℃。搅拌条件下滴入0.36克（0.0025mole，0.16ml）甲基碘，反应混合物0℃下搅拌半小时后静置16小时，其反应产物在75ml水中分解后每次用30ml氯仿萃取4次。氯仿相合并后用硫酸钠干燥，过滤后进行真空浓缩至干。残余物在异丙醇中重结晶得到0.34g题示化合物，产率66%，熔点182-184℃。
实施例16
7，10-二苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
在装有搅拌器并套有氯化钙的烧瓶中用2.07g（0.0075mole）2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮在15毫升二甲基甲酰胺中制成悬浮液。在搅拌下加入0.675g（0.0225mole）80%氢化钠，在继续搅拌条件下将混合物于60-70℃下加热并在此温度下再搅拌30分钟。加热停止后让反应混合物冷却至40℃并在此温度下滴入2.85g（0.025mole，2.59ml）苄基氯。反应混合物于室温下搅拌5小时后静置过夜，之后加入75ml水。混合物每次用30ml氯仿萃取3次，氯仿相合并后用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩至干。残余物在二甲基甲酰胺中重结晶得到0.81g题示化合物，产率24%，熔点185-187℃。
实施例17
7-苄基-2-甲硫基-10-（2-哌啶子基乙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
将9.82g（0.03mole）7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，1.05g（0.035mole）80%氢化钠和30ml二甲基甲酰胺混制成悬浮液并于70-80℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后滴入64g（0.045mole）2-哌啶子基乙基氯的17.3%二甲苯溶液。反应混合物然后于90℃下搅拌10小时后于室温下静置16小时。加50ml水后的混合物每次用50ml氯仿萃取4次。氯仿相合并后用硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩至干。残余物在2-丙醇中重结晶得到7.63g题示化合物，产率58%，熔点116-119℃。
实施例17a
7-苄基-2-甲硫基-10-（2-哌啶子基-乙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例17，只是用7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，产率44%，熔点：108-111℃。
实施例17b
7-苄基-10-（3-二甲基氨基丙基）-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
操作过程同实施例17，只是用3-（二甲基氨基）-丙基氯的二甲苯溶液代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率37%，熔点118-120℃。
实施例17c
7-苄基-10-（3-二甲基氨基丙基）-2-（4-甲基哌啶子基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
操作过程同实施例17b，只是用7-苄基-2-（4-甲基哌啶子基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮代替7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，产率51%，熔点110-113℃。
实施例17d
7-苄基-10-（3-二甲基氨基-2-甲基丙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮
操作过程同实施例17，只是用7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮代替7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮并用3-二甲基氨基-2-甲基-丙基氯的二甲苯溶液代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率53%，熔点143-146℃。
实施例18
7-苄基-2-吗啉代-10-（2-哌啶子基乙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例17，只是用7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-6（10H）-酮，产率37%，熔点193-195℃。
实施例18a
7-苄基-10-（3-二甲基氨基丙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用3-二甲基氨基-丙基氯的二甲苯溶液代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率36%，熔点85-90℃。
实施例18b
7-苄基-10-（2-二甲基氨基-1-甲基-乙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氯的二甲苯溶液代替2-哌啶子基-乙基氯的二甲苯溶液，产率61%，熔点163-167℃。
实施例18c
7-苄基-2-吗啉代-10-（3-吗啉代丙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用3-吗啉代丙基氯代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率55%，熔点128-130℃。
实施例18d
7-苄基-10-（3-二甲基氨基-2-甲基-丙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用3-二甲基氨基-2-甲基-丙基氯的二甲苯溶液代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率43%，熔点121-125℃。
实施例18e
7-苄基-10-（3-二苄基氨基-丙基）-2-二甲基氨基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用7-苄基-2-二甲基氨基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替7-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮并用3-二苄基氨基-丙基氯代替2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液，产率63%，熔点139-141℃。
实施例19
8-苄基-10-（3-二甲基氨基丙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
将14.66g（0.04mole）8-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮和30ml二甲基甲酰胺制成悬浮液并向该悬浮液中添加1.50g（0.05mole）80%氢化钠，然后于室温下将混合物搅拌2小时并在60-70℃再搅拌1小时。混合物冷却至室温后添加6.08g（0.05mole）3-二甲基氨基丙基氯的41.5%甲苯溶液。反应混合物于40℃搅拌20小时后过滤。向产物中添加100ml水并每次用60ml氯仿萃取混合物6次。氯仿萃取物合并后用硫酸钠干燥并用活性炭澄清，过滤后真空浓缩至干。残余物用2-丙醇重结晶得到5.78g题示化合物，产率32%，熔点167-169℃。
实施例19a
8-苄基-10-（2-二甲基氨基-1-甲基-乙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19，只是用2-二甲基氨基-1-甲基-乙基氯的二甲苯溶液代替3-二甲基氨基-丙基氯的甲苯溶液且反应温度为90℃而不是40℃，产率49%，熔点168-172℃。
实施例19b
8-苄基-2-吗啉代-10-（3-吗啉代丙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19，只是用3-吗啉代丙基氯代替3-二甲基氨基-丙基氯的甲苯溶液且反应温度为90℃而不是40℃，产率39%，熔点155-159℃。
实施例19c
8-苄基-2-吗啉代-10-（2-哌啶子基-乙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19，只是用2-哌啶子基乙基氯的二甲苯溶液代替3-二甲基氨基-丙基氯的甲苯溶液且反应温度为90℃而不是40℃，产率42%，熔点172-174℃。
实施例19d
8-苄基-10-（3-二甲基氨基-2-甲基-丙基）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并（1，5-a）嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19，只是用3-二甲基氨基-2-甲基-丙基氯的二甲苯溶液代替3-二甲基氨基-丙基氯的甲苯溶液且反应温度为90℃而不是40℃，产率65%，熔点120-123℃。
实施例19e
8-苄基-10-（3-二甲基氨基-2-甲基-丙基）-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19d，只是用8-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替8-苄基2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，产率40%。熔点132-135℃。
实施例19f
8-苄基-2-甲硫基-10-（3-吗啉代丙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕-嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例19b，只是用8-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替8-苄基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，产率49%，熔点154-155℃。
实施例19g
7-苄基-2-甲硫基-10-（3-吗啉代-丙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮富马酸盐
操作过程同实施例19f，只是用7-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮代替8-苄基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮。将所得化合物溶于加热的2-丙醇中并加入摩尔当量的富马酸。然后过滤出富马酸盐晶体，产率25%，熔点179-180℃。
实施例20
8-苄基-2-吗啉代-10-（2-吡咯烷乙基）-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔3，4-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-〕嘧啶-5（10H）-酮
操作过程同实施例18，只是用2-吡咯烷乙基氯的二甲苯溶液代替3-二甲基氨基-丙基氯的甲苯溶液且反应温度为70-80℃而不是30-40℃。得到7.60g题示化合物，产率41%，熔点184-186℃。
实施例21
7-乙酰基-2-甲硫基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
向1.21g（0.012mole，1.66ml）三乙胺和5ml二甲基甲酰胺的混合物中添加0.95g（0.004mole）2-甲硫基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮。搅拌条件下向该混合物中滴入1.21g（0.012mole，0.85ml）乙酰氯并继续于搅拌条件下在60-65℃加热沸腾16小时，然后冷却至室温。滤出沉淀的晶体并用水和丙酮洗涤。固体溶于4ml加热的二甲基甲醇胺中并添加15ml乙腈进行沉淀。得到0.54g题示化合物，产率50%，熔点284-286℃。
实施例22
7-乙酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
向0.50g（0.005mole，0.69ml）三乙胺和4ml二甲基甲酰胺的混合物中增加0.83g（0.003mole）2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮。搅拌条件下再向该反应混合物中添加0.39g（0.005mole，0.35ml）乙酰氯。反应混合物于40-50℃搅拌3.5小时，然后室温静置16小时后添加25ml水。滤出沉淀出的晶体用水洗涤后溶于18ml加热的二甲基甲酰胺中并再添加18ml乙腈进行沉淀。滤出沉淀产物后用丙酮洗涤并重复上述提纯步骤。得到0.39g题示化合物，产率59%，熔点310-313℃。
实施例23
2-吗啉代-7-丙酰基-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
向0.50g（0.005mole，0.69ml）三乙胺和4ml二甲基甲酰胺的混合物中添加1ml六甲基磷酸三酰胺和0.828g（0.003mole）2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮。搅拌条件下向该混合物中添加0.46g〔0.005mole，0.43ml〕丙酰氯并先将反应混合物于25℃搅拌6.5小时，然后室温静置16小时。添加25ml水后滤出沉淀的晶体并用丙酮洗涤。固体溶于6ml加热的二甲基甲酰胺中并再添加15ml乙腈进行沉淀，得到0.63g题示化合物，产率63%，熔点278-280℃。
实施例24
7-正丁基-硫代氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
将1.11g（0.004mole）-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮，0.46g（0.004mole）异硫氰酸正丁酯，3ml二甲基甲酰胺和1ml六甲基磷酸三酰胺混制成的混合物于130-140℃下搅拌8小时。反应混合物于室温下静置16小时，然后再添加30ml水。滤出沉淀的晶体并用水和丙酮洗涤，然后溶于加热的二甲基甲酰胺并再添加乙腈进行沉淀。得到1.03g题示化合物，产率66%，熔点243-245℃。
按照与上述实施例相似的方法可制得以下化合物：
实施例25
7-烯丙基-硫代氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮。
产率57%，熔点237-238℃。
实施例26
7-十八（烷）基-氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率58%，熔点228-230℃。
实施例27
7-环己基-氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率50%，熔点258-260℃。
实施例28
7-苯基-氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率85%，熔点278-281℃。
实施例29
7-苯基-硫代氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率86%，熔点251-252℃。
实施例30
7-（3-三氟甲基）-氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率25%，熔点266-268℃。
实施例31
7-苯甲酰基-氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率61%，熔点305-307℃。
实施例32
7-苄基-硫代氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-吡啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率79%，熔点256-259℃。
实施例33
7-（2，6-二甲基-苯基）-硫代氨基甲酰基-2-吗啉代-6，7，8，9-四氢-嘧啶并〔4，3-d〕-1，2，4-三唑并〔1，5-a〕嘧啶-5（10H）-酮
产率74%，熔点247-248℃。

Claims (7)

1、通式Ⅰ的稠环三唑衍生物及其混合物和可供药用的盐：
Figure 87107643_IMG2
式中
Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中：
R3、R4各代表氢或直链或支链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代，或者R3、R4一起与邻近氮原子(该氮原子与R3、R4相连)形成一个5-8员杂环，Q1或者是下式的基团：
Figure 87107643_IMG3
其中Alk、Alk′各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基；Q1或者是下式的基团：
-SR6
其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基，
Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团：
Figure 87107643_IMG4
其中B为低级亚烷基，F和G各代表低级烷基或芳烷基或与其邻近氮原子共同形成一个5-8员杂环，
n为0或1，
X、Y代表=0或=H2，条件是X和Y不相同，E、Z代表-CH2-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-或
Figure 87107643_IMG5
(其中R1为低级烷基或芳烷基)或
Figure 87107643_IMG6
(其中K为=O或=S；R2代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代的芳基)，
附带条件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH2-。
2、制备通式Ⅰ的化合物及其混合物和可供药用的盐的方法，
Figure 87107643_IMG7
式中
Q1为氢、吗啉代或通式-NR3R4的基团，其中：
R3、R4各代表氢或直链或反链、饱和或不饱和低级烷基、芳烷基或芳基，它们可以被一个或多个低级烷基和/或卤素任意取代，或者R3、R4一起与邻近氮原子（该氮原子与R3、R4相连）形成一个5-8员杂环，Q1或者是下式的基团：
Figure 87107643_IMG8
其中Alk、Alk′各代表低级亚烷基链，R5代表低级烷基或芳烷基;Q1或者是下式的基团：
-SR6
其中R6代表未被取代或被一个或多个卤原子取代的低级烷基或芳烷基，
Q2代表氢、低级烷基、芳烷基或下式的基团：
其中B为低级亚烷基，F和G各代表低级烷基或芳烷基或与其邻近氮原子共同形成一个5-8员杂环，
n为0或1，
X、Y代表＝O或＝H2，条件是X和Y不相同，E、Z代表-CH2-、-NH-、-N-烷基-、-N-芳烷基-
或
Figure 87107643_IMG10
NCOR1（其中R1为低级烷基或芳烷基）或
Figure 87107643_IMG11
（其中K为＝O或＝S，R2代表直链或支链烷基、芳烷基或未被取代或被一个或多个烷基和/或卤代烷基取代的芳基），附带条件是Z和E不相同，并且Z、E之一代表-CH2-。
该方法包括：
a）制备Q2代表氢、其它符号同上所述的式Ⅰ化合物时，使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，
Figure 87107643_IMG12
式Ⅱ中Q1同上所述，式Ⅲ中Z、E、Y、n同上所述而R代表低级烷基，或者
b）制备Z或E代表基团
Figure 87107643_IMG13
、其余符号同上所述的式Ⅰ化合物时，使Z或E代表-NH-的式Ⅰ化合物与以下通式Ⅵ的化合物反应，
式中R2、K均同上所述，或
c）制备Z或E代表基团
Figure 87107643_IMG14
N-CO-R1、其余符号同上所述的式Ⅰ化合物时，使Z或E为-NH-的式Ⅰ化合物与以下通式Ⅴ的化合物在酸结合剂存在下反应：
式中R1同上所述，Hal为卤素，或者
D）制备Q2为除氢以外的其它基团的式Ⅰ化合物时，使Q2为氢的式Ⅰ化合物与以下通式Ⅳ的化合物反应
式中Q2′除不是氢外与Q2相同，
并且在需要时，将式Ⅰ化合物转变成其可供药用的盐。
3、一种药物组合物，其中含有至少一种式Ⅰ化合物（其中Q1、Q2、Z、E、X、Y、n同权利要求1所述）或其可供药用的盐作为有效成份以及适宜的惰性固体或液体载体。
4、制备权利要求3所述的药物组合物的方法，其中包括将式Ⅰ化合物或其可供药用的盐与适宜惰性固体或液体药物载体相混合。
5、式Ⅰ化合物（其中Q1、Q2、X、Y、Z、E、n同权利要求1所述）或其可药用盐在制备具有镇静-安宁作用的药物组合物方面的用途。
6、用权利要求2的方法制得的式Ⅰ化合物及其盐。
7、本申请实际上已公开，尤其是通过实施例所公开的方法。
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