NL8702629A - Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten. - Google Patents
Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8702629A NL8702629A NL8702629A NL8702629A NL8702629A NL 8702629 A NL8702629 A NL 8702629A NL 8702629 A NL8702629 A NL 8702629A NL 8702629 A NL8702629 A NL 8702629A NL 8702629 A NL8702629 A NL 8702629A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyrido
- tetrahydro
- benzyl
- pyrimidin
- triazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
NL 34.605-Kp/vdM * - 1 - «k
Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gecondenseerde triazoolderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
5 Volgens êên aspect van de onderhavige uitvinding gaat het om nieuwe cyclische triazoolderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q.j waterstof, morfolino of een groep met de algemene formule -NR^R. voorstelt, waarin 3 4 10 R^ en R^ elk een waterstofatoom of een rechte of vertakte verzadigde of onverzadigde lager alkyl, aralkyl of aryl voorstellen, die eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer lager alkyl en/of halogeen; of stel-15 len R3 en R4 te zamen met het aangrenzen de stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8 ledige heterocyclische ring voor; of een groep met de algemene formule ^ Alk^ Λ -N N-Rc waarin 20 \ / 5
Alk'
Alk en Alk' elk een lagere alkyleenketen voorstellen, terwijl R^ een lager alkyl of aralkyl is; of een groep met de algemene formule
-vc -SRC
25 6 waarin
Rg een lager alkyl of aralkyl is, welke groep ongesubstitueerd is of gesubstitueerd door één of. meer halogeen-30 atoom(-atomen); waterstof, lager alkyl, aralkyl of een groep met .8?02δ2δ f - 2 - de algemene formule „ -B-NC"
^ G
voorstelt, waarin B een lager alkyleen is; 5 F en G elk een lager alkyl of aralkyl voorstellen, of te zamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8-ledige heterocyclische ring vormen; n 0 of 1 is; 10 X en Y =0 of =H2 voorstellen, onder voorbehoud dat X en Y verschillend zijn; E en Z -CH2-, -NH-, -N-alkyl-, -N-aralkyl-, of NCOR., voorstellen, waarin lager alkyl of aralkyl is; of N-C-NH-R_ 15 ! waarin K =0 of =S is, terwijl R2 een rechte of vertakte alkyl, aralkyl of aryl is, die hetzij ongesubstitueerd kan zijn, hetzij één of meer alkyl- en/of 20 halogeenalkylsubstituent(en) kan hebben; onder voorbehoud, dat Z en E verschillend zijn en êën van Z en E “CH2- voorstelt en mengsels en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
De verbindingen met de algemene formule 1 van het 25 formuleblad kunnen in diverse mesomere, tautomere en stereo-isomere vormen voorkomen. De uitvinding omvat alle mesomere, tautomere en stereoisomere vormen van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad en mengsels daarvan.
De verbindingen met algemene formule 1 van het 30 formuleblad bezitten een lage toxiciteit en hebben bruikbare sedatieve-kalmerende werking en oefenen bijzonder waardevolle spasmolytische, motiliteit-remmende, yohimbine bevorderende, locale anaesthesie en narcose bevorderende werking en bovendien een zwakke reserpineptosis-remmende werking uit.
35 De resultaten van de farmacologische proeven, die .8702629 * - 3 - Λ de activiteit van de verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad aantonen, zijn in de hierna volgende tabel weergegeven.
5 10 .87 0 2 62 ö s - 4 - ", φ 0) > £ n '"Cfl ^ t) - ®H- * cn ο M r^j: ° Λ$ sll s Ϊ §f-s K ?! 8 h 9 2 2 φ k 2 H g ^ Λ > ω ί3 _ H tn d 1¾ g \ u S' O © 6 η ό a) fi t" m ij G CD tn ^ ·· ® Ϊ s .s < « Λ Ιίΐ Μ ^ d A 0 g · o S p > £ h in
> Q
Λ W
0)
Ή I
d S tn tn S Q> tn ^ Λ! }-) G G \0 \ o 4) 5 S' - S' * 4H ·Η M g O S ^ 5) ω ii ii φ P |3 Ο · O ·
d -H OH t" H
φ Η Φ CN · CN · g 4J G ^ *
a) 0 δ o O
tn E B m Ln
H Q Q
(ö W W
PI
H -P
PQ <D
< a g » C 8 -H tn tn S 8* Λ £
Cn m m \o >;«- d Pi CD tn v tn - H a, > g® g ^ Ό η φ H 11 d Λ rS o · o ·
•Η P G OH OH
η -H a) cn · cn · U fj Eh Eh (U cö 'O ° °
> AH JP
o p P Q
Φ * > W W
I7-J Φ Φ
Ό AA
G
cti > tn m tn tn tn tn tn
G p ·* Μ Μ Μ X
•Η α \ΰ -ν. in ^ V. m ^ <η ,»4 οι οι»·· tn « tn « tn * tn *· P go g o g o g oo g*=r 0) r S' ii ii ii ii ii £ Pi .^o· m · ο · ο · o · ο λ! in h in h in h oh σι h φ S G r- · *-·»--·*-· ^ · A “ g EH Eh Eh Eh Eh φ S^O ooo o cn ω in in in in in
•H Q p p Q P
tn W H W W W
0 Φ H Ö
0 -P d -H
UP «JOH
φ Φ G (Ö H -H <D
g +! S' U tn g Ό P G
M 2 Η X X X X 2 id 91¾
(ti ΟΌΟ)Η η X Η Η Λ -P ’Γ1 «J
Pm NGOJHX XX Ο Φ PO
G Η Λ > M g -P 0 Φ jQ G C· Q, -Η Η Ό
1^8 OPgH
% % 8 S Eh < PI
in o in o
r- T- CN
« - 5 - T.I. = therapeutische index
De LDcn-waarde van de onderzochte verbindingen is ca. oU
1000 mg/kg.
De volgende proefmethoden zijn toegepast: 5 motiliteit-remmende proef: J. Borsy, E. CsSnyi, j. LdzSr: J. Arch. Int. Pharmocodyn. 124, 1-2 (1960); remming van tetracorspasmen: R. Benzinger, D. Hane: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967).
De yohimbine bevorderende werking werd bepaald 10 volgens de methode van R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 51-66 (1963) en de locale anaesthetische werking werd onderzocht volgens de methode van A.P. Trusnt en D. D'Amato: Acta Chir. Scand. 116, 351 (1958).
Bij de hexobarbitale narcose bevorderende proef 15 werden die dieren beschouwd als positief reagerende dieren, waarbij de gemiddelde narcosetijd verlengd werd met tenminste 2,5 keer die van de controlegroep.
De EDj-Q-waarden werden berekend uit de aldus getransformeerde gegevens.
20 Volgens een ander aspect van de onderhavige uit vinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin Q^, Q2, X, X/ Z, E en n de boven vermelde betekenissen hebben), alsmede mengsels en farmaceutisch aanvaardbare zouten 25 ervan, met het kenmerk, dat a) voor de bereiding van verbindingen met algemene formule 1 van het formuleblad, waarin waterstof is en de andere symbolen de boven vermelde betekenissen hebben, een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin 30 de boven vermelde betekenissen heeft) wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad (waarin Z, E, Y en n de boven vermelde betekenissen hebben en R een lager alkyl voorstelt) of b) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 35 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep N-C-NH-R0 J 2
K
voorstelt, terwijl de andere symbolen de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een verbinding met de algemene . δ 7 G 2 C 2 9 - 6 - formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- zijn, omgezet met een verbinding met algemene formule 6 van het formuleblad, waarin 2 R en K de boven vermelde betekenissen hebben; of 5 c) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep N-CO-R^ voorstellen, terwijl de andere symbolen de boven vermelde betekenissen hebben, een verbinding met algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- is, wordt omgezet 10 met een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft en Hal halogeen is), in aanwezigheid van een zuurbindend middel; of d) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 15 1 van het formuleblad, waarin Q2 anders dan waterstof is, een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is, wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin Q'2 de betekenis van Q2 heeft, behalve waterstof, 20 terwijl Hal halogeen is); en een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan wordt omgezet.
Volgens methode a) worden verbindingen met de 25 algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is, bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad met een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door verhitting van een mengsel van de uit-30 gangsmaterialen met de algemene formules 2 en 3, in een polair oplosmiddel (bij voorkeur n-butanol of azijnzuur). De reactie wordt met voordeel uitgevoerd bij het kookpunt van het oplosmiddel. De reactietijd is afhankelijk van de temperatuur en bedraagt in het algemeen 1-20 uur, bij voorkeur 3-8 uur. De 35 aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad wordt uit het reactiemengsel geïsoleerd onder toepassing van op zichzelf bekende methoden (bijv. door kristallisatie of precipitatie). Sommige verbindingen slaan uit het .8702629 - 7 - reactiemengsel neer en kunnen door filtratie worden geïsoleerd. Indien het produkt niet uit reactiemengsel neerslaat na verhitting ervan tot het kookpunt, kan dit worden afgezonderd door toevoeging van een overmaat ammoniumhydroxide, waarna het 5 kristallijne produkt door filtratie kan worden afgezonderd, gevolgd door oplossen ervan in een aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dimethylformamide), waarna het produkt wordt neergeslagen door toevoeging van een oplosmiddel met een verschillende polariteit dan en mengbaar is met het eerste oplosmiddel 10 (bij voorkeur acetonitril).
Volgens methode b) worden verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep 2 met de formule N-C-NH-R voorstelt, bereid door omzetting van
II
K
15 een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- is, met een verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad. De reactie wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dimethylformamide of hexa-methylfosfortriamide of een mengsel daarvan). De reactie wordt 20 bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 30°C en 150°C en in het bijzonder bij ca. 140°C. De reactietijd ligt tussen 6 en 20 uur. Het produkt wordt geïsoleerd onder toepassing van op zichzelf bekende methoden (bijv. door precipita-tie) .
25 Volgens methode c) worden verbindingen met de al gemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep met de algemene formule N-CO-R^ voorstellen, bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- zijn, met een verbinding met 30 de algemene formule 5 van het formuleblad, in aanwezigheid van een zuurbindend middel. De reactie wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dimethylformamide of hexa-methylfosfortriamide of een mengsel ervan). Als zuurbindend middel gebruikt men bij voorkeur triethylamine. De reactie 35 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 25°G en 65°c en in het bijzonder bij 40-50°C. De reactietijd kan variëren tussen 2 en 7 uur, bij voorkeur tussen 3-5 uur. Het produkt kan worden geïsoleerd onder toepassing van op zichzelf bekende .8702629 » - 8 - methoden (bijv. door precipitatie).
Volgens methode d) worden verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 anders dan waterstof is, bereid door omzetting van een verbinding met de 5 algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is, met een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel (bij voorkeur dimethylformamide, xyleen of een mengsel daarvan). Men kan bij voorkeur tewerk gaan door 10 eerst de verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is, om te zetten in een alkalizout (bij voorkeur natriumzout) door behandeling met een alkali-hydride (bij voorkeur natriumhydride). Aan het aldus verkregen alkalizout wordt een verbinding met de algemene formule 4 van 15 het formuleblad of een oplossing ervan, gevormd met een aprotisch oplosmiddel (met voordeel xyleen) toegevoegd, waarna de reactie wordt voltooid bij een temperatuur tussen 0 en 90°C, bij voorkeur bij ca. 40°C. De reactietijd kan variëren tussen ca. een half uur en 20 uur en bij voorkeur ca. 8 uur. De aldus 20 verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 anders is dan waterstof, d.w.z. dat het identiek is met de ingevoerde Q^-groep, kan worden geïsoleerd onder toepassing van bekende methoden (bijv. door extractie).
De aldus verkregen verbinding met de algemene for-25 mule 1 van het formuleblad kan worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten onder toepassing van op zichzelf bekende methoden.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van het formuleblad zijn bekende verbindingen of kunnen bereid 30 worden onder toepassing van eenvoudige methoden, die op zichzelf bekend zijn ^zie bijv. J. Heterocyclic Chem. _1_9, 1157 (1982) en J. Heterocyclic Chem. 22. 385 (1985)_7·
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 3 van het formuleblad zijn eveneens bekend of kunnen bereid 35 worden onder toepassing van eenvoudige op zichzelf bekende methoden /zie bijv. J. Am. Chem. Soc. 55, 1233 (1933); J. Org. Chem. £, 507 (1969); J. Am. Chem. Soc. 65, 2458 (1943)_7·
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 4 .8702629 - 9 - van het formuleblad zijn wel-bekende alkylhalogeniden of di-alkylaminoalkylhalogeniden.
De uitgangsmaterialen met de algemene formule 5 van het formuleblad zijn wel-bekende acylhalogeniden.
5 De uitgangsmaterialen met de algemene formule 6 van het formuleblad zijn wel-bekende isocyanaten of isothio-cyanaten.
Volgens een verder aspect van de uitvinding gaat het om farmaceutische preparaten met daarin als werkzaam be-10 standdeel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, vermengd met een geschikte inerte vaste of vloeibare drager.
De farmaceutische preparaten volgens de onderhavi-15 ge uitvinding kunnen bereid worden onder toepassing van methoden van de farmaceutische industrie, die op zichzelf bekend zijn.
De farmaceutische preparaten kunnen conventionele farmaceutische dragers bevatten {bijv. zetmeel, magnesiumcar-20 bonaat, magnesiumstearaat, talk, calciumcarbonaat, water, enz.) en gebruikelijke hulpstoffen (bijv. bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen, emulgeermiddelen, buffers, zouten voor instelling van de osmotische druk, enz.). Het werkzame bestanddeel kan verwerkt worden tot een vaste vorm (bijv. tablet, 25 pil, beklede pil, dragée, kapsule), half-vaste vorm (bijv. suppositorium) of vloeibare vorm (bijv. oplossing, emulsie of suspensie). De farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn geschikt voor orale, parenterale of rectale toediening.
30 De dagelijkse dosis van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad kan variëren binnen ruime grenzen en hangt van diverse factoren af (bijv. de activiteit van het werkzame bestanddeel? wijze van toediening? toestand en leeftijd van de patient, enz.). De gemiddelde 35 dagelijkse orale dosis bedraagt ca. 0,1-1000 mg/kg, bij voorkeur 25-350 mg/kg, in 1-3 porties. De boven genoemde waarden zijn slechts van informatief karakter, terwijl de werkelijke dosis ook boven of beneden de boven genoemde grenzen kan . 87021·^ - 10 - liggen. De gebruikte preparaten kunnen bij voorkeur tabletten zijn, die 50, 100 of 300 mg van het werkzame bestanddeel bevatten.
Nadere details van de onderhavige uitvinding zijn 5 te vinden in de volgende voorbeelden, zonder de omvang van de bescherming daartoe te beperken.
VOORBEELD I
2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d?~ 1.2.4- triazolo/T,5-a7pyrimidine-5(10H)-on en 10 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~ 1.2.4- triazolo/T,5-a7pyrimidine-6(10H)-on
Een mengsel van 16,92 g (0,1 mol) 5-amino-3-morfo-lino-1H-1,2,4-triazool, 20,77 g (0,1 mol) 3-carbethoxy-4-piperidon-hydrochloride en 50 ml azijnzuur wordt gedurende 13 15 uur tot koken verhit. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met 20 ml azijnzuur en vervolgens met 200 ml chloroform gewassen. Aan het aldus verkregen 23,5 g (0,075 mol) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^4,3-d7-1,2,4-triazolo-/T,5-a/pyrimidine-5(10H)-on-hydrochloride werd een oplossing 20 van 3,00 g (0,075 mol) natriumhydroxide in 250 ml hete methanol toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten tot koken werd verhit, afgefiltreerd en met water en aceton gewassen. Hierbij werd 21,00 g 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-5(10H)-on 25 verkregen in een opbrengst van 76 %, smp.: 308-310°C.
Het azijnzuur/chloroformfiltraat van het oorspronkelijke reactiemengsel werd onder vacuum tot droogte ingedampt. Aan het residu werd 100 ml ethanol toegevoegd, waarna het mengsel wederom onder vacuum tot droogte werd ingedampt. Aan het 30 olieachtige residu werd 40 ml 25 % ammoniumhydroxide toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en aceton gewassen en vervolgens gedroogd. Het produkt werd opgelost in heet hexamethylfosfortriamide en vervolgens door toevoeging van acetonitril neergeslagen. Hierbij werd 35 1,94 g 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^4,3-d/-1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-6-(10H)-on verkregen, opbrengst 8 %, smp.: boven 350°C.
.8702629 - 11 -
VOORBEELD II
2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~ 1/2/4-triazolö/ï/5-a7pyrimidine-5(10H)-on en 2-methylthio-6,7/8,9-tetrahydro-pyrido/4 , 3-d7~ 5 1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-6(10H)-on
Een mengsel van 13,02 g (0,1 mol) 5-amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazool, 20,11 g (0,1 mol) 3-carbethoxy- 4-piperidon-hydrochloride en 50 ml azijnzuur werd gedurende 8 uur tot koken verhit. De neergeslagen kristallen werden afge-10 filtreerd, met 20 ml azijnzuur gewassen en vervolgens met 200 ml chloroform. Hierbij werd 20,06 g 2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydropyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/ï,5-a7pyrimidine-5(10H)-on-hydrochloride verkregen. Dit produkt werd opgelost in 500 ml heet water, waarna 50 ml 10 % natriumwaterstofcarbo-15 naatoplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en aceton gewassen, in 100 ml hexamethylfosfortriamide gedurende 15 minuten tot koken verhit en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld. Het precipitaat 20 werd afgefiltreerd, met water en aceton gewassen. Hierbij werd 13,7 g 2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^4,3-d7-1,2,4-triazolo^T,5-a7pyrimidine-5(1OH)-on verkregen in een opbrengst van 58 %, smp.: 266-269QC.
Het azijnzuur/chloroformfiltraat van het oorspron-25 kelijke reactiemengsel werd tot ca. 10-15 ml ingedampt, waarna aan dit residu 60 ml van een 25 % ammoniumhydroxide-oplossing werd toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en aceton gewassen. Het produkt werd opgelost in 35 ml heet hexamethylfosfortriamide en vervolgens 30 neergeslagen door toevoeging van 90 ml acetonitril. De neergeslagen kristallen werden afgef iltreerd, met water en aceton gewassen. Hierbij werd 1,70 g 2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d/-l,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-6(10H)-on verkregen in een opbrengst van 7 %, smp.: 314-317°C.
35 VOORBEELD III
7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-5(10H) on en .8702029 - 12 - 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1 , 2,4-triazolo/T, 5-a7pyrimidin -6(1 OH) on Een mengsel van 50,76 g (0,3 mol) 5-amino-3-morfolino-1H-1,2,4-triazool, 85,13 g (0,3 mol) 1-benzyl-3-5 carbomethoxy-4-piperidon-hydrochloride en 175 ml azijnzuur werd gedurende 6 uur tot koken verhit. Na afkoelen werd 400 ml geconcentreerde ammoniumhydroxide-oplossing aan het reactie-mengsel toegevoegd, hetgeen men vervolgens gedurende 16 uur bij kamertemperatuur liet staan. De neergeslagen kristallen 10 werden afgefiltreerd en vervolgens met 200 ml water gewassen. Het produkt werd in 500 ml methanol gedurende 15 minuten tot koken verhit, vervolgens afgefiltreerd, met 400 ml methanol gewassen, dan opgelost in heet dimethylformamide, vervolgens neergeslagen door toevoeging van acetonitril, gefiltreerd en 15 met acetonitril gewassen. Hierbij werd 78,81 g 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo-^T,5-a7pyridimidin-5(10H)-on verkregen in een opbrengst van 72 %, smp.: 291-293°C. De uit de methanoloplossing neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met methanol gewassen, 20 vervolgens in 60 ml heet dimethylformamide opgelost, dan neergeslagen door toevoeging van 60 ml acetonitril, gefiltreerd en met acetonitril gewassen. Hierbij werd 6,63 g 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo-, 5-a7pyrimidin -6 (10H)-on verkregen in een opbrengst van 25 6 %, smp.: 252-254°C.
VOORBEELD IV
7-benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolQ/ï,5-a7pyrimidin-5-(10H) -on 30 Een mengsel van 5,09 g (0,04 mol) 5-amino-3- dimethylamino-1H-1,2,4-triazool, 11,35 g (0,04 mol) 1-benzyl- 3-carboxymethoxy-4-piperidon-hydrochloride en 40 ml azijnzuur werd gedurende 2 uur tot koken verhit. Het reactiemengsel liet men gedurende 16 uur bij kamertemperatuur staan. Aan het meng-35 sel werd 70 ml van een 25 % ammoniumhydroxide-oplossing toegevoegd, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en met hete methanol gewassen. Het produkt werd tot koken verhit met 20 ml methanol gedurende 10 minuten en vervolgens * 8 7 0 2 t' 'j * - 13 - * opnieuw gefiltreerd. De kristallen werden gedroogden vervolgens opgelost in heet dimethylformamide. Het produkt werd neergeslagen door toevoeging van acetonitril, dan gefiltreerd en vervolgens met aceton gewassen. Hierbij werd 12,179 g 5 7-benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyridoi/4,3-d7- 1,2,4-triazoloj/T,5-a7pyrimidin-5f10H)-on verkregen, in een opbrengst van 58 %, smp.: 279-281°c.
Op analoge wijze, zoals in de boven beschreven voorbeelden uiteengezet, werden de volgende verbindingen met 10 de algemene formule 1 van het formuleblad bereid.
VOORBEELD V
7-benzyl-2-tert-butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on, smp.: 257-259°C, opbrengst 63 %.
15 VOORBEELD VI
7-benzyl-2-piperidino-6,7,8,9-tetrahydro-pyridino-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/1,5-a7pyrimidin-5 (1.QH) -on, smp.ï 245-247°C, opbrengst 69 %.
VOORBEELD VII
20 7-benzyl-2-diethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido- /4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on, smp.: 249-252°C, opbrengst 47 %.
VOORBEELD VIII
7-benzyl-2-(2-methylfenyl-amino)-6,7,8,9-tetra-25 hydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimi- din-6(10H)-on
De procedure van voorbeeld IV werd gevolgd, behalve dat 5-amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazool werd vervangen door 7,57 g (0,04 mol) 5-amino-3-(2-methyl-fenyl-30 amino)-1H-1,2,4-triazool, waarbij het reactiemengsel in plaats van 2 uur gedurende 8 uur werd gekookt. Hierbij werd 11,28 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 73 %, smp.: 248-250°C.
Op analoge wijze als in het voorgaande voorbeeld 35 werden de volgende verbindingen bereid:
VOORBEELD IX
7-benzyl-2-benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-6(10H)-on, .8702629 - 14 - snip.: 224-226°C, opbrengst 69 %.
VOORBEELD X
7-benzyl-2-(4-methyl-piperazinyl)-6,7,8,9-tetra- hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/T,5-a7-5 pyrimidin-6(1 OH)-on, smp.: 220-223°C, opbrengst 56 %.
VOORBEELD Xa 7-benzyl-2-(2-fenyl-ethylamino)-6 ,7,8,9-tetra-hydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolp/T,5-a7~ 10 pyrimidin-5(10H)-on, smp.: 238-242°C, opbrengst 56 %.
VOORBEELD Xb 7- benzyl-2-dlallylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo/4,3-d7-1,2,4-triazoló/ï,5-a7-pyrimidin- 15 5(1 OH)-on, smp.: 223-226°C, opbrengst 62 %.
VOORBEELD XI
8- benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/3y4-d7-1,2>4-triazolo/T>5-a7-pyrimidin-5(10H)-on 20 Een mengsel van 39,05 g (0,3 mol) 5-amino-3- methylthio-1H-1,2,4-triazool, 1-benzyl-4-carbethoxy-3-oxo-piperidine-hydrochloride en 110 ml azijnzuur werd gedurende 6,5 uur tot koken verhit. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht staan, waarna het neerslag werd afgefiltreerd en 25 met aceton gewassen. Hierbij werd 115,30 g van het ruwe pro-dukt verkregen. Het ruwe produkt werd opgelost in 130 ml hete pyridine, waarna aan de pyridine-oplossing 400 ml aceton werd toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met aceton gewassen, waarna het produkt werd opgelost in 270 30 ml pyridine, gevolgd door toevoeging van 1000 ml aceton aan de pyridine-oplossing. De neergeslagen kristallen werden afge-filtreerd en vervolgens met aceton gewassen. Hierbij werd 89,3 g van de gewenste verbinding verkregen, in een opbrengst van 91 %, smp.: 232-234°C.
35 VOORBEELD XII
8-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/3,4-d7~1,2,4-triazolö/1,5-a7-pyrimidin-5(10H)-on Een mengsel van 50,8 g (0,3 mol) 5-amino-3- . 87 0 2 Si.è -15- morfolino-1H-1,2,4-triazool, 89,3 g (0,3 mol) 1-benzyl-4-carbethoxy-3-oxo-piperidine-hydrochloride en 220 ml azijnzuur werd gedurende 7 uur onder roeren tot terugvloeiïng verhit. Het reactiemengsel liet men gedurende de nacht staan, gevolgd 5 door affiltreren van het neerslag en wassen met aceton. Het aldus verkregen produkt werd opgelost in een mengsel van 400 ml water en TOO ml pyridine onder verhitting tot koken gedurende 15 minuten. Men liet de oplossing gedurende een dag staan, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd 10 en met aceton gewassen. Het aldus verkregen produkt (83,9 g) werd opgelost in 260 ml hete pyridine, waarna aan de oplossing 1000 ml aceton werd toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en met aceton gewassen. Hierbij werd 78,9 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 72 %, 15 smp.i 315-317°C.
VOORBEELD XIII
7-fenyl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-d7-1,2,4-triazolo/ï,5-a7~pyrimidin-5(9H)-on Een oplossing van 1,68 g (0,02 mol) 3-amino-2H-20 1,2,4-triazool, 4,66 g (0,02 mol) 1-fenyl-3-carbethoxy-4-pyrrolidon en 8 ml n-bütanol werd gedurende 6 uur tot terugvloeiïng verhit. Men liet het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 16 uur staan. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met azijnzuur gewassen, gedroogd, in heet dime-25 thylformamide opgelost, waarna het produkt werd neergeslagen door toevoeging van acetonitril. Hierbij werd 2,64 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 50 %, smp. ï 262-264°C. VOORBEELD XIV
7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-30 /4,3-d7~1,2,4-triazolo/1,5-a7pyridimidin-5(10H)-on en 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-6(10H)-on Een oplossing van 39,05 g (0,3 mol) 5-amino-3-35 methylthio-TH-1,2,4-triazool, 85,1 g (0,3 mol) l-benzyl-3-carbomethoxy-4-piperidon-hydrochloride en 125 ml azijnzuur werd gedurende 5,5 uur tot koken verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna 350 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide . 8 7 01 6 'L y - 16 - werd toegevoegd. Het mengsel liet men gedurende 16 uur bij kamertemperatuur staan, waarna de neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en met water gewassen. Het produkt werd in 300 ml methanol gedurende 15 minuten tot koken verhit en 5 opnieuw afgefiltreerd. Het produkt werd opgelost in heet dime-thylformamide, door toevoeging van acetonitril neergeslagen, gefiltreerd en met acetonitril gewassen. Hierbij werd 53,6 g 7-benzyl-2-me thylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1/2,4-triazol‘o/ï,5-a7pyridimidin-5 (10H)-on verkregen, opbrengst 10 54 %, smp.: 245-247°C.
Het boven genoemde methanolische filtraat werd tot kamertemperatuur afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met methanol gewassen, in warm dimethylformami-de opgelost, door toevoeging van acetonitril neergeslagen, 15 gefiltreerd en met acetonitril gewassen. Hierbij werd 28,1 g 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7_1,2,4-triazolo/ï,5-a7pyrimidin-6(10H)-on verkregen, opbrengst 29 %, smp.: 236-238°C.
VOORBEELD XV
20 7-benzyl-10-methyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra- hydro-pyrido/4,3-d7~1, 2,4-triazolo/ï ,5-a7pyrimi-din-6(10H)-on
In een kolf, voorzien van een roerder en afgesloten met behulp van een calciumchloridebuis werd 0,50 g 25 (0,00135 mol) 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyridimidin-6(10H)-on gesuspendeerd in 15 ml dimethylformamide, waarna aan de suspensie 0,06 g (0,002 mol) 80 % natriumhydride onder constant roeren werd toegevoegd. Het mengsel werd verhit tot 40-50°C onder 30 voortdurend roeren, bij welke temperatuur het mengsel nog eens gedurende 10 minuten werd geroerd en vervolgens tot 0°C afgekoeld. Onder roeren werd druppelsgewijs 0,36 g (0,0025 mol; 0,16 ml) methyljodide toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende een half uur bij 0°C geroerd en vervolgens gedurende 35 16 uur bewaard. Het aldus verkregen reactiemengsel werd ontleed met 75 ml water en vervolgens vier keer met telkens 30 ml chloroform geëxtraheerd. De verenigde chloroformfasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum tot .87026:.
- 17 - droog ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd uit iso-propanol. Hierbij werd 0,34 g van de gewenste verbinding verkregen in een opbrengst van 66 %, smp.: 182-184°C.
VOORBEELD XVI
5 7,1Q-dibenzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro- pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimldin-5(10H)-on
In een kolf, voorzien van een roerder en afgesloten met behulp van een calciumchloridebuis werd 2,07 g 10 (0,0075 mol) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^4,3-d7_
1,2,4-triazolo./ï, 5-a7pyrimidin-5 (1 OH) -on gesuspendeerd in 15 ml dimethylformamide. Onder roeren werd 0,675 g (0,0225 mol) 80 % natriumhydride toegevoegd, waarna het mengsel onder verder roeren werd verhit tot 60-70°C en gedurende nog eens 15 30 minuten op deze temperatuur geroerd. De verhitting werd gestaakt, waarna men het reactiemengsel tot 40°C liet afkoelen, bij welke temperatuur 2,85 g (0,025 mol; 2,59 ml) benzylchlo-ride druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens ge-20 durende de nacht bewaard, waarna tenslotte 75 ml water werd toegevoegd. Het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met telkens 30 ml chloroform, waarna de verenigde chloroformfasen boven magnesiumsulfaat werden gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum tot droogte ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd 25 uit dimethylformamide. Hierbij werd 0,81 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 24 %, smp.: 185-187°C. VOORBEELD XVII
7-benzyl-2-methylthio-10-(2-piperidinoethyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo-30 /T,5-a7pyrimidin-6(1 OH)-on
Een suspensie van 9,82 g (0,03 mol) 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7“1,2,4-triazo lo-/T,5-a7pyrimidin-6-(10H)-on, 1,05 g (0,035 mol) 80 % natriumhydride en 30 ml dimethylformamide werd gedurende 2 uur bij 35 70-80°C geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waarbij 17,3 % xyleenoplossing van 64 g (0,045 mol) 2-piperidinoethylchloride druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 uur bij 90°C geroerd en .5702629 - 18 - vervolgens gedurende 16 uur bij kamertemperatuur bewaard. Na toevoeging van 50 ml water werd het mengsel vier keer geëxtraheerd met telkens 50 ml chloroform. De verenigde chloroform-extracten werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 5 onder vacuum tot droogte ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd uit 2-propanol. Van de gewenste verbinding werd hierbij 7,63 g verkregen, in een opbrengst van 58 %, smp.: 116-119°C.
VOORBEELD XVIIa 10 7-benzyl-2-methylthio-10-(2-piperidino-ethyl)- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo- /T,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on
De procedure van voorbeeld XVII werd herhaald, behalve dat 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-15 /4,3-d7"1,2,4-triazolo/ï,5-a7pyrimidin-6(10H)-on werd vervangen door 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo^T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on. Opbrengst 44 %, smp.: 108-111°C.
VOORBEELD XVIIb 20 7-benzyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-methylthio- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolD- /T,5-a7pyrimidin-6(10H)-on
De procedure van voorbeeld XVII werd herhaald, behalve dat de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride 25 werd vervangen door een xyleenoplossing van 3-(dimethylamino)-propylchloride. Opbrengst 37 %, smp.: 118-120°C.
VOORBEELD XVIIc 7-benzyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-(4-methyl- piperazino)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~ 30 1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-6(IQH)-on
De procedure van voorbeeld XVIIb werd herhaald, behalve dat 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolö/T,5-a7pyrimidin-6(10H)-on werd vervangen door 7-benzyl-2-(4-methyl-piperazino)-6,7,8,9-tetra-35 hydro-pyrido^4,3-d7-1,2,4-triazolo/ï,5-a7pyrimidin-6(1 OH)-on, opbrengst 51 %, smp.: 110—113°C.
VOORBEELD XVIld 7-benzyl-10-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-2- . ,8 7 0 2 6 2 ü - 19 - morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazoló/ïf 5-a7pyrimidin~6 (.1 OH) -on De procedure van voorbeeld XVII werd herhaald, behalve dat 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-5 /4,3-d7~1,2,4-triazoló/ï,5-a7pyrimidin-6(1 OH)-on werd vervangen door 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-^4,3-d7-1,2,4-triazolo/ï,5-a7pyrimidin-6(10H)-on en de xyleen-oplossing van 2-piperidinoethylchloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 3-dimethylamino-2-methyl-propylchlo- 10 ride. Opbrengst 53 %, smp.: 143-146°C.
VOORBEELD XVIII
7-benzyl-2-morfolino-10-(2-piperidinoethyl)- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolo-/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on 15 De procedure van voorbeeld XVII werd herhaald, behalve dat 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-^4,3-d7~1/2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-6(10H)—on werd vervangen door 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d/-1,2,4-triazo<lo^ï,5-a7pyrimidin-5 (10H) -on- Opbrengst 20 37 %, smp-: 193-195°C.
VOORBEELD XVIIIa 7-benzyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-morfolino- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolb-/1,5-a7pyrimidin-5 (10H)-on 25 De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, behalve dat de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 3-dimethylamino-propylchloride. Opbrengst 36 %, smp.: 85-90°C.
VOORBEELD XVIIIb 30 7-benzyl-10-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-2- morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7- 1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, behalve dat de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride 35 werd vervangen door een xyleenoplossing van 2-dimethylamino-
1-methyl-ethylchloride. Opbrengst 61 %, smp.: 163-167°C. VOORBEELD XVIIIC
7-benzyl-2-mor£olino-10-(3-morfolinopropyl)- .8702628 - 20 - 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1 , 2,4-triazol.b-/1,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, behalve dat de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride 5 werd vervangen door 3-morfolinopropylchloride. Opbrengst 55 %, smp.: 128-130°C.
VOORBEELD XVIlid 7-benzyl-10-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d/~ 10 1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrintidin-5 (10H) -on
De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, behalve dat de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 3-dimethylamino-2-methylpropylchloride. Opbrengst 43 %, smp.: 121-125°C.
15 VOORBEELD XVIIIe 7- benzyl-10-(3-dimethylainino-propyl) -2-dimethyl-amino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, 20 behalve dat 7-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on werd vervangen door 7-benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^/4,3-d7“1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5 (10H) -on, terwijl de xyleenoplossing van 2-piperidinoethylchloride werd 25 vervangen door 3-dibenzylamino-propylchloride. Opbrengst 63 %, smp.: 139-141°C.
VOORBEELD XIX
8- benzyl-10-(3-dimethylaminopropyl)-2-morfolino- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/S,4-d7-1,2,4-triazolb- 30 /ï,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
Aan een suspensie van 14,66 g (0,04 mol) 8-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/3,4-d7~1,2,4-triazolö-/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on en 30 ml dimethylformamide werd 1,50 g (0,05 mol) 80 % natriumhydride toegevoegd, waarna het 35 mengsel bij kamertemperatuur gedurende 2 uur werd geroerd en dan nog eens een uur bij 60-70°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waarna een 41,5 % tolueenoplossing van 6,08 g (0,05 mol) 3-dimethylaminopropylchloride werd toege- .8702629 - 21 - voegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 uur bij 40°C geroerd en vervolgens gefiltreerd. Aan het produkt werd 100 ml water toegevoegd, waarna het mengsel zes keer werd geëxtraheerd met telkens 60 ml chloroform. De verenigde chloroform-5 extracten werden boven natriumsulfaat gedroogd, met actieve kool gezuiverd, gefiltreerd en onder vacuum tot droogte ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd uit 2-propanol. Hierbij werd 5,78 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 32 %, smp.; 167-169°C.
10 VOORBEELD XlXa 8-benzyl-10-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/3,4-d7~ 1,2,4-triazolö/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on De procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, 15 behalve dat de tolueenoplossing van 3-dimethylamino-propyl-chloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 2-dime-thylamino-1-methyl-ethyl-chloride. De reactie werd uitgevoerd bij 90°C, in plaats van bij 40°C. Opbrengst 49 %, smp.: 168-172°C.
20 VOORBEELD XlXb 8~benzyl-2-morfollno-10-(3-morfolinopropyl)- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/3,4-d7~l,2,4-triazolo-/1,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
De procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, 25 behalve dat de tolueenoplossing van 3-dimethylamino-propyl-chloride werd vervangen door 3-morfolino-propylchloride, terwijl de reactie werd uitgevoerd bij 90°C in plaats van bij 40°C. Opbrengst 39 %, smp.ï 155-159°C.
VOORBEELD XIXc 30 8-benzyl-2-morfolino-10-(2-piperidino-ethyl)- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/3,4-d7~1,2,4-triazolb-/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
De procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat de tolueenoplossing van 3-dimethylamino-propyl- 35 chloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 2-pipe-ridinoethylchloride. De reactie werd uitgevoerd bij 90°C, in plaats van bij 40°C. Opbrengst 42 %, smp.: 172-174°C.
.8702629 - 22 - VOORBEELD XlXd 8-benzyl-1 0- (3--dimethylamino-2-methyl-propyl) -2-mor£olino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/3,4-d7~ 1 ,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H) -on 5 De procedure van voorbeeld XIX werd herhaald, behalve dat de tolueenoplossing van 3-dimethylamino-propyl-chloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 3-dime-thylamlno-2-methyl-propylchloride, terwijl de reactie werd uitgevoerd bij 90°C, in plaats van bij 40°C. Opbrengst 65 %, 10 smp.: 120-123°C.
VOORBEELD XlXe 8-benzyl-10-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-2-iaethylthio-6,1,8,9-tetrahydro-pyrido/3 ,4-d7~ 1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on 15 De procedure van voorbeeld XlXd werd herhaald, behalve dat 8-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on werd vervangen door 8-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/4,3-d7~1,2,4-triazolb/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on, opbrengst 20 40 %, smp.: 132-135°C.
VOORBEELD XlXf 8-benzyl-2-methylthio-10-(3-morfolinopropylj- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/3,4-d7~1,2,4-triazolo-/T,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on 25 De procedure van voorbeeld XlXb werd herhaald, behalve dat 8-benzyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/3,4-d7~1,2,4-triazolo/1,5-a7pyrimidin-5(10H)-on werd vervangen door 8-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/3,4-d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on, opbrengst 30 49 %, smp.: 154-155°C.
VOORBEELD XlXg 7-benzyl-2-methylthio-10-(3-morfolino-propyl)- 6.7.8.9- tetrahydro-pyrido/3,4-d7~1,2,4-triazolo-/T,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on 35 De procedure van voorbeeld XlXf werd herhaald, behalve dat 8-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-^3,4-d7-1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on werd vervangen door 7-benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido- * 8 7 Ö £ Ö 2 ^ - 23 - /3,4-d7-1,2,4-triazolo^T,5-a/pyrimidin-5(1 OH)-on. De aldus verkregen verbinding werd opgelost in hete 2-propanol, waarna een molaire equivalente hoeveelheid fumaarzuur werd toegevoegd. Het uitgekristalliseerde fumaraat werd afgefiltreerd.
5 Opbrengst 25 %, smp.: 179-180°C.
VOORBEELD XX
8-benzyl-2-morfolino-10-(2-pyrrolidinoethyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/3,4-d7~1,2,4-triazolo- /T,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on 10 De procedure van voorbeeld XVIII werd herhaald, behalve dat de tolueenoplossing van 3-dimethylamino-propyl-chloride werd vervangen door een xyleenoplossing van 2-pyrrolidino-ethylchloride, terwijl de reactie werd uitgevoerd bij 70-80°C, in plaats van bij 30-40°C. Hierbij werd 7,60 g 15 van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 41 %, smp.: 184-186°C.
VOORBEELD XXI
7-acetyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido- /4,3-d7-^ ,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on 20 Aan een mengsel van 1,21 g (0,012 mol, 1, 66 ml) triethylamine en 5 ml dimethylformamide werd 0,95 g (0,004 mol) 2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro^4,3-d7~1,2-4-triazolo/ï ,5-a./-pyrimidin-5(10H)-on toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd vervolgens druppelsgewijs onder roeren 1,21 g (0,012 mol, 25 0,85 ml) acetylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder roeren gedurende 16 uur tot 60-65°C verwarmd, waarna het mengsel tot kamertemperatuur werd afgekoeld. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en aceton gewassen. De vaste stof werd opgelost in 4 ml heet dimethylformamide en 30 vervolgens neergeslagen door toevoeging van 15 ml acetonitril. Van de gewenste verbinding werd aldus 0,54 g verkregen in een opbrengst van 50 %, smp.: 284-286°C.
VOORBEELD XXII
7-acetyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-35 /4,3-d7-1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(10H)-on
Aan een mengsel van 0,50 g (0,005 mol, 0,69 ml) triethylamine en 4 ml dimethylformamide werd 0,83 g (0,003 mol) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido^4,3-d7~1,2,4- .6702629 - 24 - triazolo^ï,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on toegevoegd. Aan het reac-tiemengsel werd vervolgens onder roeren 0,39 g (0,005 mol; 0,35 ml) acetylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3,5 uur bij 40-50°C geroerd, waarna men het mengsel 5 gedurende 16 uur bij kamertemperatuur liet staan, gevolgd door toevoeging van 25 ml water. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen, in 18 ml heet dime-thylformamide opgelost en vervolgens door toevoeging van 18 ml acetonitril neergeslagen. Het neergeslagen produkt werd afge-10 filtreerd, met aceton gewassen, waarna de boven genoemde zuiver ingstrap werd herhaald. Van de gewenste verbinding werd 0,39 g verkregen, opbrengst 59 %, smp.: 310-313°C.
VOORBEELD XXIII
2-morfolino-7-propionyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-15 /4,3—d7~1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidin-5(1 OH)-on
Aan een mengsel van 0,50 g (0,005 mol, 0,69 ml) triethylamine, 4 ml dimethylformamide en 1 ml hexamethyl-fosfortriamide werd 0,828 g (0,003 mol) 2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7~1,2,4-triazolö/ï,5-a7pyrimidin-20 5(10H)-on toegevoegd. Aan het reactiemengsel werd onder roeren 0,46 g (0,005 mol, 0,43 ml) propionylchloride toegevoegd, waarna het reactiemengsel eerst bij 25°C gedurende 6,5 uur werd geroerd en vervolgens gedurende 16 uur bij kamertemperatuur bewaard. Na toevoeging van 25 ml water wer-25 den de neergeslagen kristallen afgefiltreerd en met aceton gewassen. De vaste stof werd opgelost in 6 ml heet dimethylformamide en vervolgens neergeslagen door toevoeging van 15 ml acetonitril. Hierbij werd 0,63 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 63 %, smp.; 278-280°C.
30 VOORBEELD XXIV
7-n-butyl-thiocarbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazclo/1,5-a7~ pyrimidin-5(10H)-on
Een mengsel van 1,11 g (0,004 mol) 2-morfolino-35 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a7- pyrimidin-5 (1 OH)-on, 0,46 g (0,004 mol) n-butyl-isothiocyanaat^ 3 ml dimethylformamide en 1 ml hexamethylfosfortriamide werd gedurende 8 uur bij 130-140°C geroerd. Dan liet men het .8702629 - 25 - * reactiemengsel gedurende 16 uur bij kamertemperatuur staan, waarna 30 ml water werd toegevoegd. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met water en aceton gewassen, vervolgens in heet dimethylformamide opgelost en tenslotte door toevoe-5 ging van acetonitril neergeslagen. Hierbij werd 1,03 g van de gewenste verbinding verkregen, opbrengst 66 %, smp.: 243-245°C.
Op analoge wijze, zoals in het voorgaande voorbeeld beschreven, werden de volgende verbindingen bereid:
10 VOORBEELD XXV
7-allyl-thiocarbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido/4,3-d7-l,2,4-triazolö/T,5-a7pyri-midin-5(10H)-on smp.: 237-238°C, opbrengst 57 %.
15 VOORBEELD XXVI
7-octadecyl-carbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/T,5-a7~ pyrimidin-5(10H)-on smp.: 228-230°C, opbrengst 58 %.
20 VOORBEELD XXVII
7-cyclohexyl-carbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra- hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/ï,5-a7~ pyrimidin-5(1 OH)-on smp.: 258-260°C, opbrengst 50 %.
25 VOORBEELD XXVIII
7-fenyl-carbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra- hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazoló/T,5-a7- pyrimidin-5(1 OH)-on smp.: 278-281QC, opbrengst 85 %.
30 VOORBEELD XXIX
7-fenyl-thiocarbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolb/ï,5-a7~ pyrimidin-5(10H)-on smp.: 251-252°C, opbrengst 86 %.
35 VOORBEELD XXX
7-(3-trifluormethyl)-carbamoyl-2-morfolino-6,7,8, 9-tetrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolb/T,5-a7- pyrimidin-5(1 OH)-on . 8 7 0 2 o k x.
- 26 - smp.: 266-268°C, opbrengst 25 %.
VOORBEELD XXXI
7-benzoyl-carbamoyl-2-morfolino-6,7,8,9-tetra-hydro-pyrido/4,3-d7~1> 2 ^-triazolo/T,5-a7~ 5 pyrimidin-5(10H)-on smp.: 305-307°C, opbrengst 61 %.
VOORBEELD XXXII
7-benzyl-thiocarbamoyl-2-morfolino-6,7y8,9-tetra-hydro-pyrido/4f3-d7~1/2f4-triazolö/1,5-a/~ 10 pyrimidin-5(10H)-on smp.: 256-259°C, opbrengst 79 %.
VOORBEELD XXXIII
7-(2y6-dimethyl-fenyl)-thiocarbamoyl-2-morfolino-6/7f8/9-tetrahydro-pyrido/4f3-d7-1,2,4-triazolo-15 /1y 5-a7pyrimidin-5(10H)-on smp.: 247-248°C, opbrengst 74 %.
20 .5702628
Claims (7)
1. Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad,(waarin Q1 waterstof, morfolino of een groep met de algemene formule ~NR3R4 voorstelt, waarin
2. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, (waarin Q.| waterstof, morfolino of een groep met de algemene for-20 mule -NR^R^ voorstelt, waarin R^ en R^ elk een waterstofatoom of een rechte of vertakte verzadigde of onverzadigde lager alkyl, aralkyl of aryl voorstellen, die eventueel 25 gesubstitueerd zijn door één of meer lager alkyl en/of halogeen; of stellen R^ en R^ te zamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8-30 ledige heterocyclische ring voor; o'f een groep met de algemene formule Alk^ -N . N-Rc waarin ^Alk·^ 5
35 Alk en Alk' elk een lagere alky- leenketen voorstellen, terwijl R^ een lager alkyl of aralkyl is; of een groep met de algemene formule «. 8 7 0 2 6 >' i . - 29 - -SR6 waarin Rg een lager alkyl of aralkyl is, welke groep ongesubstitueerd is 5 of gesubstitueerd door één of meer halogeenatoom(-atomen); Q2 waterstof, lager alkyl, aralkyl of een groep met de algemene formule F -B-N^ 10 voorstelt, waarin B een lager alkyleen is; F en G elk een lager alkyl of aralkyl voorstellen, of te zamen met het aangrenzende stikstof-15 atoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8- ledige heterocyclische ring vormen; n 0 of 1 is; X en Y =0 of voorstellen,onder voorbehoud dat X en Y ver schillend zijn; 20. en Z -CH2“, -NH-, -N-alkyl-, -N-aralkyl-, of NCOR^ voorstellen, waarin R^ lager alkyl of aralkyl is; *<5f N-C-NH-R_ - . - II 2 K " waarin
25 K =0 of =S is, terwijl R2 een rechte of vertakte alkyl, aralkyl of aryl is, die hetzij ongesubstitueerd kan zijn, hetzij één of meer alkyl- en/of halogeenalkylsubstituent(en) kan hebben; 30 onder voorbehoud, dat Z en E verschillend zijn en één van Z en E -CH2-) voorstelt en mengsels en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, met het kenmerk, dat a) voor de bereiding van verbindingen met algemene formule 1 35 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is en de andere symbolen de boven vermelde betekenissen hebben, een verbinding met de algemene formule 2 van het formuleblad (waarin de boven vermelde betekenissen heeft) wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 3 van het formule- •£702629 * * - 30 - blad (waarin Z, E, Y en n de boven vermelde betekenissen hebben en R een lager alkyl voorstelt) of b) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep N-C-NH-R„ 5 » K voorstelt, terwijl de andere symbolen de boven vermelde betekenissen hebben, wordt een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- zijn, omgezet met een verbinding met algemene formule 6 van het 10 formuleblad, waarin 2 R en K de boven vermelde betekenissen hebben; of c) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E een groep N-C0-R.J voorstellen, terwijl de andere symbolen de boven vermelde 15 betekenissen hebben, een verbinding met algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Z of E -NH- is, wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin R^ de boven vermelde betekenissen heeft en Hal halogeen is), in aanwezigheid van een zuurbindend 20 middel; of d) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 anders dan waterstof is, een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Q2 waterstof is, wordt omgezet met een ver- 25 binding met de algemene formule 4 van het formuleblad (waarin Q'2 de betekenis van Q2 heeft, behalve waterstof, terwijl Hal halogeen is); en een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad desgewenst in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan 30wordt omgezet.
3. Farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad (waarin , Q2, Z, E, X, Y en n de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben) of een farmaceutisch 35aanvaardbaar zout ervan met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers.
4. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten volgens conclusie 3,met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 1 van het formule- r 8 7 Q 2 6 2 9 - 31 - * * blad of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan wordt gemengd met geschikte inerte vaste of vloeibare farmaceutische dragers.
5. Toepassing van verbindingen met de algemene for-5 mule 1 van het formuleblad (waarin , Q2, X, Y, 2, E en n de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben) of farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan voor de bereiding van farmaceutische preparaten met sedatieve en kalmerende werking.
5 Rg en R4 elk een waterstofatoom of een rechte of vertakte verzadigde of onverzadigde lager alkyl, aralkyl of aryl voorstellen, die eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer lager alkyl en/of halogeen? 10 of stellen R^ en R4 te zamen met het aangrenzende stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8 ledige heterocyclische ring voor; of een groep met de algemene formule
15 Alk^ -N ^ N-Rc waarin Alk' ^ Alk en Alk1 elk een lagere alkyleenketen voorstellen, terwijl Rg een lager alkyl 20 of aralkyl is? of een groep met de alge mene formule -SR. 6 waarin Rg een lager alkyl of aralkyl is, welke 25 groep ongesubstitueerd is of gesubsti tueerd door ëën of meer halogeen-atoom(-atomen)? q3 waterstof, lager alkyl, aralkyl of een groep met de algemene formule F
30 -B-N^ ^ G voorstelt, waarin B een lager alkyleen is; F en G elk een lager alkyl of aralkyl voorstellen, 35 of te zamen met het aangrenzende stikstof atoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5-8-ledige heterocyclische ring vormen; . 8 7 02 6 2 9 » - 28 - η 0 of 1 is; X en Y =0 of =H2 voorstellen, onder voorbehoud dat X en Y verschillend zijn; E en Z ~CE-2~ · “NH-, -N-alkyl-, -N-aralkyl-, of NCOR^ voor-5 stellen, waarin lager alkyl of'aralkyl is; of N-C-NH—R-- . ... I 2 waarin K =0 of =S is, terwijl 10 R2 een rechte of vertakte alkyl, aralkyl of aryl is, die hetzij ongesubstitueerd kan zijn, hetzij één of meer alkyl- en/of halogeenalkylsubstituent(en) kan hebben; onder voorbehoud, dat Z en E verschillend zijn en één van Z 15 en E -CK^- voorstelt) en mengsels en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.
6. Verbindingen met de algemene formule 1 van het 10 formuleblad en zouten ervan, bereid volgens de werkwijze volgens conclusie 2.
7. Werkwijze, zoals in hoofdzaak hier beschreven met een bijzondere verwijzing naar de voorbeelden. . δ ? 0 £ i: . Pt 34oUjüohoort Dij octrooiαe.rvrrtr-e t .n. v „ ibgia óydtjvg^fegcjy&r, Hongarije FORMULEBLAD Y X 1 1 .N Q,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864602A HU198484B (en) | 1986-11-05 | 1986-11-05 | Process for producing new condensed cyclic triazolo/1,5-a/pyrimidine derivatives |
| HU460286 | 1986-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8702629A true NL8702629A (nl) | 1988-06-01 |
Family
ID=10968423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8702629A NL8702629A (nl) | 1986-11-05 | 1987-11-04 | Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831029A (nl) |
| JP (1) | JPH01258675A (nl) |
| KR (1) | KR880006242A (nl) |
| CN (1) | CN87107643A (nl) |
| AU (1) | AU8082087A (nl) |
| BE (1) | BE1002422A4 (nl) |
| CS (1) | CS788487A2 (nl) |
| DD (1) | DD273259A5 (nl) |
| DE (1) | DE3737610A1 (nl) |
| DK (1) | DK579587A (nl) |
| ES (1) | ES2007745A6 (nl) |
| FI (1) | FI874885A (nl) |
| FR (1) | FR2606017A1 (nl) |
| GB (1) | GB2197319A (nl) |
| GR (1) | GR871702B (nl) |
| HU (1) | HU198484B (nl) |
| IL (1) | IL84368A0 (nl) |
| IT (1) | IT1223346B (nl) |
| NL (1) | NL8702629A (nl) |
| PL (1) | PL268619A1 (nl) |
| SE (1) | SE8704331L (nl) |
| YU (2) | YU199887A (nl) |
| ZA (1) | ZA878312B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478825A (en) * | 1991-02-22 | 1995-12-26 | Egis Gyogyszergyar | 5-(substituted amino)-1,2,4-triazolo (1,5-A) pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2444607A (en) * | 1945-12-15 | 1948-07-06 | Gen Aniline & Film Corp | Stabilizers for photographic emulsions |
| DE1670375A1 (de) * | 1966-08-12 | 1970-11-05 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des s-Triazolo-[1,5]-chinazolins |
| EP0181282A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-05-14 | Ciba-Geigy Ag | Triazolochinazolinverbindungen |
-
1986
- 1986-11-05 HU HU864602A patent/HU198484B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-04 FR FR8715281A patent/FR2606017A1/fr active Pending
- 1987-11-04 FI FI874885A patent/FI874885A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-11-04 YU YU01998/87A patent/YU199887A/xx unknown
- 1987-11-04 GR GR871702A patent/GR871702B/el unknown
- 1987-11-04 CS CS877884A patent/CS788487A2/cs unknown
- 1987-11-04 BE BE8701243A patent/BE1002422A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 IL IL84368A patent/IL84368A0/xx unknown
- 1987-11-04 DK DK579587A patent/DK579587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-04 NL NL8702629A patent/NL8702629A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-11-04 DD DD87308668A patent/DD273259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-04 IT IT22511/87A patent/IT1223346B/it active
- 1987-11-05 CN CN198787107643A patent/CN87107643A/zh active Pending
- 1987-11-05 US US07/116,870 patent/US4831029A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-05 ZA ZA878312A patent/ZA878312B/xx unknown
- 1987-11-05 AU AU80820/87A patent/AU8082087A/en not_active Abandoned
- 1987-11-05 GB GB08725997A patent/GB2197319A/en active Pending
- 1987-11-05 PL PL26861987A patent/PL268619A1/xx unknown
- 1987-11-05 DE DE19873737610 patent/DE3737610A1/de not_active Withdrawn
- 1987-11-05 KR KR870012448A patent/KR880006242A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-11-05 SE SE8704331A patent/SE8704331L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-11-05 JP JP62278451A patent/JPH01258675A/ja active Pending
- 1987-11-05 ES ES8703167A patent/ES2007745A6/es not_active Expired
-
1988
- 1988-10-26 YU YU01998/88A patent/YU199888A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47574A (en) | 1989-03-28 |
| AU8082087A (en) | 1988-05-12 |
| CS788487A2 (en) | 1989-11-14 |
| ZA878312B (en) | 1988-09-28 |
| FR2606017A1 (fr) | 1988-05-06 |
| FI874885A0 (fi) | 1987-11-04 |
| DE3737610A1 (de) | 1988-05-11 |
| IL84368A0 (en) | 1988-04-29 |
| YU199888A (en) | 1989-02-28 |
| DK579587A (da) | 1988-05-06 |
| DK579587D0 (da) | 1987-11-04 |
| HU198484B (en) | 1989-10-30 |
| PL268619A1 (en) | 1988-09-01 |
| SE8704331D0 (sv) | 1987-11-05 |
| BE1002422A4 (fr) | 1991-02-05 |
| YU199887A (en) | 1989-02-28 |
| IT8722511A0 (it) | 1987-11-04 |
| DD273259A5 (de) | 1989-11-08 |
| FI874885A (fi) | 1988-05-06 |
| ES2007745A6 (es) | 1989-07-01 |
| KR880006242A (ko) | 1988-07-22 |
| SE8704331L (sv) | 1988-05-06 |
| CN87107643A (zh) | 1988-08-24 |
| IT1223346B (it) | 1990-09-19 |
| GB8725997D0 (en) | 1987-12-09 |
| GR871702B (en) | 1988-03-04 |
| GB2197319A (en) | 1988-05-18 |
| US4831029A (en) | 1989-05-16 |
| JPH01258675A (ja) | 1989-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4696931A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| AP179A (en) | 5 11-Dihydro-6H-Dipyrido (3, 2-b:2', 3'-e) (1,4) Diazepines and their use in the prevention and treatment of HIV infection. | |
| US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
| NL8903143A (nl) | Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. | |
| CS227305B2 (en) | Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives | |
| US4564613A (en) | Pyridoindole derivatives, compositions and use | |
| HU193275B (en) | Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof | |
| EP3277676A1 (en) | Substituted quinazoline derivatives as dna methyltransferase inhibitors | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| FI57588C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiviralt verksamma cykliska karbamidderivat och salter daerav | |
| US3966736A (en) | 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| NL8702629A (nl) | Gecondenseerde cyclische triazoolderivaten. | |
| CS271476B2 (en) | Method of pyrimidine's new derivatives production | |
| HU184280B (en) | Process for the preparation of 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives | |
| EP0401707A1 (en) | Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| US4228167A (en) | Diuretic and vasodilating tricyclic quinazolines | |
| EP0347749A2 (en) | Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| PL152106B1 (en) | Method of obtaining derivatives of pyrimidine | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| FI62056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma substituerade nitrobenzofenonderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BV | The patent application has lapsed |