DD273259A5 - Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten cyclischen triazolderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten cyclischen Triazolderivaten. Erfindungsgemaess werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I und Salze davon hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: Q1 Wasserstoff, Morpholino und andere;Q2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl u. a.;X und Y0 oder H2, wobei X und Y nur verschieden sein koennen;E und Z CH2, NH, N(Alkyl), N(Aralkyl) u. a. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter cyclischer Triazolderivate mit wertvollen , pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer und tranquillanter Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ungewandt als Arzneimittel.
Es sind keine Angaben bekannt, welche Verbindungen sedative und tranquillante Wirkung aufweisen. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von kondensierten cyclischen Triazolderlvaten.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer und tranquillanter Wirkung.
hergestellt, (worin
ungesättigtes Alkyl, Aralkyl oder gegebenenf ills einen oder mehrere niederen Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragendes Aryl bedeuten; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5· bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
/1N
-N -N-Rc;, worin
Alkund Alk' unabhängig voneinander niederes Alkylen bedeuten; R8 niederes Alkyl oder Aralkyl ist; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -SR8 bedeutet, worin
Re niederes unsubstituiertes oder einen oder mehrere Halogensubstituenten tragendes Alkyl oder Aralkyl darstellt; Q2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
/F !
-B-N bedeutet, worin
an welches sie gebunden sind, ei: . jn 5-8gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; η O oder list;
X und Yfür =0 oder=H2 stehen, mit der Bedingung, daß X und Ynur verschieden sein können; E und ZfUr-CH2-,-NH-,-N(AlkylK-N(Aralkyl)-odereineGruppeder allgemeinen Formel NCOR,, worin
jf : K=O oder =S ist und
K *
-4- 273269
tragendes Aryl oder Arylcarbonyl darstellt,
wobei E und Z verschieden sind und eines dieser Symbole-CH7- ist) und Gemische und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft samtliche Mesomere, Tautomero und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I und deren Gemische.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel' zeigen niedrige Toxizität, besitzen wortvolle aedative-tranquillisierende Eigenschaften und üben insbesondere günstige spasmolytische, motllitäthemmende, narkosepotanzierende, yohimblnpotenzierende, lokalanästhetische und schwache resorplnptoslshemmonde Wirkungen aus. Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird an Hand dor Tabelle I nachgewiesen.
| Testverbindung Beispiel Nr. | Spasmolytische Wirkung | Hexobarbital- narkosepoten- zierende Wirkung | Motilität hemmende Wirkung | Yohimbln potenzierende Wirkung | Lokalanästhetische Wirkung |
| 18 | ED60150 mg/kg T.l. = 6,6 | ||||
| 19 | ED60 200 mg/kg T.l. = 6,0 | ED60 200mg/kg T.l. = 6,0 | |||
| 20 | ED60155 mj/kg T.l. = 6,5 | ||||
| 19c | ED60 1OO mg/kg T.l.« 6,7 | T.l. = 47 | |||
| 19g | ED00 lOOmg/kg T.l. = 8,5 | EC60 0.16 | |||
| Meprobamat | ED60 260 mg/kg T.l. = 4,1 | ED60 270 mg/kg T.l. = 4,1 | |||
| Trimetadion | ED60 490 mg/kg T.l. = 4,3 | ||||
| Amitriptilin | ED6012,5 mg/kg T.l. = 18 | ||||
| Lidocain | EC60O1Ie |
Die LD60 Werte der Verbindungen der allgemeinen Formel I betragen 1000 mg/kg. T.l. = Therapeutischer Index Literaturstellen der verwendeten Testmethoden:
Bestimmung der motilitäthemmenden Wirkung: J.ßorsy, E.Csanyi, J.Läzar: Arch. Int. Pharmacodyn. 124,1-2 (1960). Die yohimbinpotenzierende Wirkung wird nach der Methode von R.M.Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21,51-66 (1963) und die lokalanästhetische Wirkung gemäß der Methode von A.P. Trust und D.Amato: Acta Criir. Scand. 116,351 (1958) bestimmt. Bestimmung der Hemmung des Tetracorkrampfes: R. Benzinger, D.Hane: Arch. Int. Pharmacodyn. 167,245-249 (1967).
Bei der Bestimmung der hexobarbitalnarkosepotenzlerenden Wirkung werden jene Tiere als eine positive Reaktion aufweisend betrachtet, deren Schlafzeit dieselbe der Kontrollgruppe durchschnittlich um mehr als 2,5fach übertrifft. Die ED60 Werte werden aus den so transformierten Angaben berechnet.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (v/orln Qt, Q;, X, Y, E, Z und η die obige Bedeutung haben) und Gemischen und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff bedeutet und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel Il. ,,
(worin Qt die obige bedeutung hat) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
umsetzt (worin R niederes Alkyl ist und Z, E, Y und η die obige Bedeutung haben); oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe der allgemeinen Formel
N-C-NH-R2 ι
Il '
RJ-N=C=K (Vl)
umsetzt (worin R3 und K die obige Bedeutung haben); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe der allgemeinen Formel N-CO-Ri bedeutet und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z oder E -NH-Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R'-COHal (V)
umsetzt (worin R* die obige Bedeutung hat und Hai für Halogen steht); oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q2 von Wasserstoff verschieden ist und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
QVHaI, (IV)
(worin Q'2 die Bedeutung von Q2 hat, jedoch von Wasserstoff verschieden lot und Hai Halogen ist) umsetzt; und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt. Nach der Verfahrensvariante a) werden Verbinduni jen der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen For.neln Il und III hergestellt.
Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man ein Gemisch der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln Il und III in einem polaren Lösungsmittel (vorteilhaft in n-Butanol oder Essigsäure) etwa 1-20 (vorzugsweise 3-8) Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach das erhaltene Produkt ή jr allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise (z.B. durch Kristallisierung oder Ausfällen) isoliert. Falls das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, kann dieses durch Filtrieren isoliert werden. Sollte das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach Erwärmen zum Sieden nicht ausfallen, wird das Produkt durch Zugabe einer überschüssigen Menge einer Ammoniumhydroxydlösung ausgefällt, das auskristallisierte Produkt filtriert, in einem aprotischen Lösungsmittel (vorteilhaft In Dimethylformamid) gelöst und durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches eine verschiedene Polarität als das erste Lösungsmittel aufweist und damit vermischbar ist (vorzugsweise mit Acetonitril), ausgefällt. Nach der Verfahrensvariante b) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe
=N-C-NH-R2
bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z oder E -NH-
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formbi Vl hergestellt. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel (vorzugsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Gemisch davon) durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 30°C und 15O0C (vorteilhaft 1409C) und die Reaktionszeit betri gt 6-20 Stunden. Das Produkt kann nach an sich bekannten Methoden (Z.B.Ausfällen) isoliert werden.
Nach der Verfahronsvariante c) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe der allgemeinen Formel = N-CO-R1 bedeutet, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z oder E -NH- ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt. Als Reaktionsmedium eignen sich aprotis-he Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, Hoxamethylphosphorsäuretriamid oder Gemische davon. Als Säurebindemittel kann vorzugsweise Triethylamin eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 25-65"C-vorzugsweise zwischen 40"C und 50"C- vollzogen werden. Die Reaktionszeit beträgt etwa 3-5 Stunden. Das Produkt kann nach an sich bekannten Methoden (z. B. Ausfällen) isoliert werden.
Nach der Verfahrensvariante d) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q2 von Wasserstoff verschieden Ist, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt. Die Reaktion kann in einom aromatischen Lösungsmittel (vorteilhaft in Dimethylformamid oder Xylol oder einem Gemisch davon) durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man aus der entsprechenden v Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff ist, zuerst mit einem Alkalihydrid (vorzugsweise Natriumhydrid) ein Alkalisalz (vorzugsweise Natriumsalz) bildet und diesem Salz die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV oder eine mit einem aprotischen Lösungsmittel (z.B. Xylol) gebildete Lösung davon zufügt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0-90°C-vorzugsweise bei etwa 40°C-durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt etwa 0,5-20 Stunden, vorzugsweise etwa 8 Stunden. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Q2 für Q'2 steht, kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise (z.B. durch Extraktion) isoliert werden. " *
-β- 273 2Β9
Die Auegangsstoffe dei allgemeinen Formel Il sind meistens bekannt oder können nach einfachen Methoden hergestellt werden (siehe z.B. J. Heterocyclic Chem. 19,1157 (1982) und J. Heterocyclic Chem. 22,385 (1985)).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind meisten 3 ebenfalls bekannt oder können nach einfachen Methoden hergestellt werden (siehe z. B. B. J. Am. Chem. Soc. 55,1233 (1933); J. Org. Chem. 6,607 (1969); oder J. Am. Chem. Soc. 65,2458
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind bekannte Alkylhalogenide oder Dialkylamlnoalkylhalogenide.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind bekannte Säurehalogenide.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Vl sind bekannte Isocyanate oder Isothiocyanate.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalz davon. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt -erden. Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeignete übliche fest oder flüssige Träger (z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Talk, Wasser, Laktose usw.) und übliche bekannte Hilfsstoffe (z.B. Netz-, Emulglerungs-, Suspendierungsmittel, Puffer, Salze zur Modifizierung des osmotlschen Druckes usw.) enthalten. Die Präparate
können in fester (z. B. Tabletten, Kapsel, Dragees), halbfester (z. B. Suppositorien) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form vorliegen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können In einer zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Form fertiggestellt werden.
Die tägliche Dose der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann innerhalb von breiten Grenzen variiert weiden und hängt von verschiedenen Faktoren (z. B. Aktivität des Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Schwere der zu behandelnden Krankheit, Alter und Zustand des Patienten usw.) ab. Die tägliche orale Dose beträgt im allgemeinen etwa 0,1 bis 1000mg/kg, vorzugsweise 25 bis 350 mg/kg, in 1 bis 3 Portionen verabreicht. Der Wirkstoff kann vorteilhaft in Form von 50,100 ode: 300 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten formuliert werden. Die obigen Dosen sind Jedoch bloß informativen Charakters, und die tatsächlich verwendete Dose kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.
AusfOhrungsbelsplelo
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
2-Morphollno-e,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-dM,2,4-trlazolo-[1,5-a]pyrlmidln-5(10H)-oni'nd2-morphollno-e,7,8,9· tetrahydropyrldo[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrlmldln-6(10H)-on
Ein Gemisch von 16,92 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-morpholino-1 H-1,? * iriazol, 20,77 g (C,1 Mc') ^s-Carbäthoxy^-piperidonhydrochlorid und 50ml Essigsäure wird 13 Stunden lang zum Sieaen erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, dann mit 20ml Essigsäure und 200ml Chloroform gewaschen. Es werden 23,5g (0,075 Mol) Jos 2Morpholino-6,7,8,9-tetrahydropyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(1 OH)-on-hydrochlorids erhalten.
Diesem Produkt wird eine Lösung von 3,00g (0,075 Mol) Natriumhydroxyd und 250 ml heißem Methanol zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang zum Sioden erhitzt, Filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen.
Es werden 21,0g des 2-Morpholino-e,7,8,9-tetrarydro-pyrldo[4,3-d]-1,2,4-triazolo|1,5-a]pyrimidin-5(10H!-ons erhalten, Ausbeute 76%, F.: 308-3100C.
Das Essigsäure-Chloroform-Filtrat des ursprünglichen Reaktionsgemisches wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt. Dem Rückstand werden 100ml Äthanol zugefügt und die Mischung wird unter vermindertem Druck wieder zur Trockne eingeengt. Dem erhaltenen öligen Rückstand werden 40ml einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in heißem Hexamethylphoi; horsäuretriamid gelöst und durch Zugabe von Acetonitril ausgefällt. Es werden 1,94g des 2-Morpholinoej.e^-tetrahydro-pyridoKS-dl-i^-triazololi.S-alpyrimidin-eMOHJ-ons erhalten, Ausbeute 8%, F.: über 350eC.
2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-]1,2,4-trlazolo[1,5-a]pyrimidln-5(10H)-onund2-methylthlo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[4,3-d]-1,2,4-trlazolo[1,5-a]pyrlmidln-6(10H)-on
Ein Gemisch von 13,02g (0,1 Mol) S-Amino-S-methylthio-IH-i^-triazol, 20,77g (0,1 Mol) 3-Carbäthoxy-4-piperidonhydrochlorid und 50ml Essigsäure wird 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und nacheinander mit 20ml Essigsäure und 200ml Chloroform gewaschen. Es werden 20,06g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[4,3-dM,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(10K)-on-hydrochlorids erhalten. Dieses Produkt wird in 500ml heißem Wasser gelöst und 50ml einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung werden zugegeben. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, in 100 ml Hexamethylphnephorsäuretriamid 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 13,7g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(10H)-ons erhalten, Ausbeute 58%, F.: 266-2690C.
Das Essigsäure-Chloroform-Filtrat des ursprünglichen Reaktionsgemisches wird unter vermindertem Druck zu etwa 10-15ml eingeengt und dem Rückstand werden 60ml ein?r 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und nacheinander mit Wässernnd Aceton gewaschen. Das Produkt wird in 35ml heißem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und durch Zugabe von 90 ml Acetonitril ausgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Es werden 0,70g des 2-Methylthio-6,7,8,9-tetrahydropyrido[4,3-d)-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-6(10H)-ons erhalten, Ausbeute 7%, F.: 314-317°C.
Beispiel 3 „/
ypp
e,7,8,9-tetrahydropyrldo<[4,3-dH2,4-trlazolo[1,5-a]pyrlmldln<e(10H)-on Ein Gemisch von 50,76g (0,3 Mol) 5-Amlno-3-morphollno-1H-1,2,4-trl8zol, 85,13g (0,3 Mol) 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4· plperidon-hydrochlorid und 175ml Essigsäure wird β Stunden Ung zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 400ml einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit 200ml Wasrer gewaschen. Das Produkt wird In 500ml Methanol 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt, filtriert, mit 400ml Methanol gewaschen, in heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Acetonitril ausgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 78,81 g des 7-Benzyl-2-morphollno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido|4,3-d)-1,2,4-trlazolo-[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on8erhalten,Ausbeute72%,F.:291-293°C.
Die aus der methanolischen Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Methanol gewaschen, In 60ml heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von 60ml Acetonitril nusgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 6,63g des 7-Benzyl-2-morphollno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido(4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-6(10H)-ons erhalten, Ausbeute 6%, F.: 252-2540C.
7-Benzyl-?-dlmethylamlno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo-[4,3-d]-1,2,4-1rlazolo[1,6-a]pyrlmldln-5(10H)-on Eine Lösung von 5,09g (0,04 Mol) 5-Amino-3-dlmethylamlno-1H-1,2,4-trlazol, 11,35g (0,04 Mol) 1-Benzyl-3-carbomethoxy-4· piperidon-hydrochlorid und 40ml Essigsäure wird 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dem Gemisch werden 70ml einer 25%igen Ammoniumhydroxydlösung zugegeben.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit heuern Methanol gewaschen. Das Produkt wird In 20ml Methanol 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und wieder abfiltriert. Die getrockneten Kristalle werden In heißem Dimethylformamid gelöst und aus der Lösung durch Zugabe von Acetonitril ausgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 12,18g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 58%, F.: 279-2810C.
In analoger Weise zum obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
7-Benzyl-2-tert. butylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrlmldin-5(10H)-on, F.: 257-2590C, Ausbeute 63%.
7-Benzyl-2-piperidino-6,7,8,9-tetrahydro-pyr!do-[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(10H)-on, F.: 245-2470C, Ausbeute 69%.
7-B6nzyl-2-diäthylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2.4-triazolo[1,5-a)pyrimld!n-5(10H)-on, F.: 249-2520C, Ausbeute 47%.
7-Benzyl-2·(2·mθthyl·phenyl·amlno)·6,7,8,9·tθtrahydropyrldo[4,3·d]·1,2,4-trlazolo[1,5·a]pyrlmldln-6(10H) on Man ve.-fährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, daß man an Stelle des 5-Amlno-3-dimethylamino-1H-1,2,4-trlazols 7,57g (0,04 Mol) des 5-Amino-3-(2-methyl-phenyl-amino)-1H-1,2,4-triflzols verwendet und das Reaktionsgemisch nicht 2, sondern 8
Stunden lang zum Sieden erhitzt wird, es werden 11,28g der im Titel gena nten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%, F.: 248 bis
In analoger Weise zum obigen Beispiel werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Benzyl-2-benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6(10H)-on,F.:224-22e°C, Ausbeute 68%.
7-Benzyl-2-(4-methyl-Diperazinyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6:10H)-on, F.: 220-223°C, Ausbeute 56%.
7-Benzyl-2-(2-phenyl-äthyl-amino)-6,7/8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d)-1,2,4-triazoloI1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on,F.:238-242eC, Ausbeute 56%.
Beispiel 10 b
7-Benzyl-2-diallylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [4,3-d]-1,2,4-triazolo(1 ,5-al,)yrimidin-6(10H)-on, F.: 223-226°C, Ausbeute 62%.
8-Benzyl-2-methylthio-67,8,9-tetrahydro-pyrldo[3,4-d]-1,2,4-trlazolo[i,5-a]pyrlmldln-5(10H)-on Eine Lösung von 39,05g (0,3 Mol) 5-Amino-3-methylthio-1 H-1,2,4-triazol und 89,28g i-Benzyl^-carbäthoxy-S-oxo-piperldin- .
hydrochlorid in 110ml Essigsäure wird 6,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang .' ·.
stehengelassen, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 115,30g eines Rohproduktes erhalten. Dieses Rohprodukt wirdm 130ml heißem Pyridin gelöst. Der Pyridinlösung werden 400ml Aceton zugefügt. Die
ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt wird In 270 ml heißem Pyridln gelöst, und der Pyrldlnlösung werden 1000 rrtl Aceton zugegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 89,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 %, F.: 232-2340C.
Beispiel 'Λ
8-Benzyl-2-morphollno-e,7,8,9'tetrahydro^yrldo[4,3-dM.2,4-trlazolo[1,5-a]pyrlmldln-5(10H)'on
piperidln-hydrochlorld in 22C ml Essigsäure wird unter Rühren 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wirdeine Nacht stehengelassen.
gelöst. Die Lösung wird einen Tag stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen.
ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit AcMon gewaschen. Es werden 78,9g der im Titel genannten Verbindungerhalten, Ausbeute72%, F.: 315-3170C.
7-Phenyl-7,8-dlhydro-6H-pyrrolo[3,4-d]-1,2,4-tr!Qzolo[1,5-a]pyrlmldln-5(9H)-onEine Lösung von 1,68g (0,02 Mol) 3-Amlno-2H-1,2,4-trlazol und 4,66g (0,02 Mol! 1-Phonyl-3-carbäthoxy-4-pyrrolidon in 8 ml n-Butanol wird unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird In heißem Dimethylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von Acetonitril ausgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Acetonitril gewaschen. Es werden 2,64g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 60%, F.: 262-2640C.
7·Bθnzyl 2·methylthlo·β,7,8,9-tθtrahydro·pyrldo·[4<3·d]·1,2,4 triazolo[1(5·a]ργrlmidin·5(10H) onund7·Benzyl·2·methylthlo·6,7,8,9-tetrahydropyrldo[4,3-d]-1,2,4-trIazolo[1,5-a]pyrlmldln-6(10H)-on
piperidon-hydrochlorld in 125 ml Essigsäure wird 5,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden dem
300 ml Methanol 15 Minuten lang zum Sieden erhitzt und wledor abfiltriert. Das Produkt wird in heißem Dimethylformamidgelöst und durchZugabe von Acetonitril ausgefällt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Acetonitril gewaschen.
gewaschen und in heißem Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von Acetonitril werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriertund mit Acetonitril gewaschen. Es werden 28,1 g des 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,G-alpyrimidin-6(10H)-ons erhalten. Ausbeute 29%, F.: 236-2380C.
In einem mit Rührer und Calciumchloridrohr versehenen Kolben werden 0,50g (0,00135 Mol) 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8Aitetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-6(10H)-on in 15 ml Dimethylformamid suspendiert. Der gebildeten Suspension wird unter ständigem Rühron 0,06g (0,002 Mol) 80%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren auf 40-500C erwärmt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Gemisch wird auf O0C gekühlt und 0,36g (0,0025 Mol, 0,16ml) Methyljodid wird unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde lang bei O0C gerührt und 16 Stunden lang stehengelassen. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 75ml Wasser zersetzt und viermal mit je 30ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,34 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66%, F.: 182-184°C.
7,10-Dlbenzyl-2-morphollno-e/7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrlmldln-5(10H)-on In einem mit Rührer und Calciumchloridrohr versehenen Kolben wird einer Suspension von 1,07g (0,0075 Mol) 2-Morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on und 15ml Dimethylformamid 0,675g (0,0225 Mol) 80%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Gemisch wird unter weiterem Rühren auf 60-7O0C erwärmt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur werden 2,85g (0,025 Mol, 2,59 ml) Benzylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang weitergerührt und eine Nacht stehengelassen. Nach Zugabe von 75ml Wasser wird das Gemisch dreimal mit je 30ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 0,81 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 24%, F.; 185-1870C.
7-Benzyl-2-methylthio-10-(2-plperidlno-athyl)-6/7,8,9-tfftrahydro-pyrldo[4,3-d]-1A4-trlazolo[1,5-a]pyrimldin-6(i0H)-on Eine Suspension von S,32g-(0,03 Mol) 7-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydi'o-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]riyrimidin· 6(10H)-on und 1,05g (0,035 Mol) 80%igem Natriumhydrid in 30ml Dimethylformamid wird bei 70-8O0C 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird dem Gemisch eine 17%ige mit Xylol gebildete Lösung von 64g (0,045 Mol)
2-Plperldlno-äthylchlorld tropfenvr«.ae zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird be! 90°C 10 Stunden lang gerührt, danach bei Raumtemperatur lestunden lang stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch worden 60ml Wasr-»· zugegeben, und die Mischung wird viermal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden Ober Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unto«· vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 2-Propanol umkristalllsi jrt. Es werden 7,63g der im Titel genannten Vorbindung erhalten, Ausbeute 68%, F.: 116-1190C.
7-Benzvl-2-methvlthlo-10-(2-plperldlno-fithvl)-e(7,8,9-tötrehvdro-pvfldo[4,3-d)-1,2,4-trlazolo[1,6-o]pvrlmldln-5(10H)-on Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt 7-Benzyl-2-methylthio*6,7,8l9<tetrahydro-pyrldo-4>3-d]· 1,2,4·trαzolo((1l6·ajpyrimldin·6(10H) onda8 7·Benzyl·2·m(thylthio·6,7,8,9·tθtrahydro·pyrldo[4,3·d|·1,^,4·trlazolo[1,2· alpyrimldln-5(10H)-on verwendet. F.: 108-1 ITC, Ausbeute 44%.
7-Benzyl-10-(3>dlmethylamlnopropyl)-2-methylthlo>e,7,8,9'tetrahydro-pyrldo[4,3'dM,2,4-trlazolo[1,5-a]pyr!mldln*6(10H)'On Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unterschied, daß man anstatt der Xylollösung des 2-Piperidlno-äthylchlorids eine mit Xylol gebildete Lösung von 3-Dimethylamlnopropylchlorid verwendet. F.: 118-120"C, Ausbeute 37%.
7·Benzyl·10·(3·dlmθthyiamlnopropvl)·2·(4·mθthyl·plρerazlno)·β/7(8,9·tθtrahydro·pyrldo[4,3·dl·1,2,4·trlazolo[1,5·a)pyrlmldln·
pyrido[4)3-dJ-1,2,4-triazolol1l5-a]pyrimidin-6{10H)-onsdas7-Benzyl-2-(4-methyl-piperazino)-e,7,8,9-tetrahydro[4,21 dj-1,2,4-triazolo(1,5-alpyrimidin-6(10H)-on verwendet. F.: 110-113°C, Ausbeute 51%.
7·Bβnzyl·10·(3·dlmothΫlamlno-2-methyl·propyl)·2·morphollno·β,7,C,9·tθtrahydro·pyrldo[4,3·d]·1,2,4·trlazolo[1,5·a]pyrlmIdln· 6(10Η)·οη
pyrimidin-6(10H)-on verwendet, und die Xylollösung des 2-Piperldo-äthylchlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Dimothylamino-2-mothyl-propyl-chlorid ersetzt. F.: 143-1460C, Ausbeute 63%.
7·Benzyl·2·morphollno-10·(2·plpθrldlno8thyl)·6,7,8,9·tθtrflhydro·pyrldo[4,3·d]·1,2,4·trlazolo[1,5·a]pyrlmldln·5(10H)·on Man verfährt wie im Beispiel 17, mit dem Unteischied, daß man anstatt des 7-Benzyl-2-niethylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido· (4,3-d|-1,2,4-triazolo(1,6-a]pyrimidin-6(10H)-onsdas7-Benzyl-2-morpholino-e,7,8,9-tetral)ydro-pyridot4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(1 OHl-on verwendet. F.: 193-1950C, Ausbeute 37%.
7-Benzyl-10-(3-dlmethylamlnopropyl)-2-morphollno-e,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-d)-1,2,4-trlazolo[1,5-a]pyrlnildln-5(10H)-on Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Piperidinoäthylchlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Dimethylaminopropylchlorid ersetzt. F.: 85-9O0C, Ausbeute 36%.
7·Bθnzyl-10 (2·dlmθthylamino-1·mθthyl·δthyl)·2·morphollno·6,7,8,9·tθtrahydro-pyrldo[4,3·d]-1,2,4·trlazolo[1,5·a]pyrlmldln·5-
xylolische Lösung von 2-Dimethylamino-1 -methyl-äthyl-chlorid ersetzt. F.: 163-1670C, F.: Ausbeute 61 %.
7·Benzyl·2-morphollno 10 (3·morphollno·propyl)·6,7,8,9-tötrahydro·pyr!do[4/3·dl·1,2,4·trlazolo[1,5·a]pyrlmidln·5(10H)·on Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man die Xylollösung des 2-Piperidino-äthyl-chlorids durch eine xylolische Lösung von 3-Morpholino-piOpyl-chlorid ersetzt. F.: 123-13O0C, Ausbeute 55%.
7·Benzyl-10·(3-dlmethylamlno-2 mβthyl·propyl)-2-morphollno··3,7,8,9 tetrahydro·pyrldo[4/3·d]-1^,4·trlazolo[1,B·a]pyrlmidln
xylolische Lösung von a-Dimethylamino^-methyl-propyl-chlorid ersetzt. F.: 121-1250C, Ausbeute 42%.
7-Benzyl-10-(3-dibenzylamlno-propyl)-2-dlmethylamlno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-dM,2,4-trlazolo[1,5-a]pyrimidln-5(10H)-
Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man das 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d)-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(10H)-on durch 7-Benzyl-2-dimethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2/4-triazolo[1,5-a],. pyrimidin-5(10H)-on ersetzt, und anstatt der Xylollösung des 2-Plperldinoäthylchlorids wird eine xylolische Lösung von 3-Dibenzylamino-propyl-chlorid verwendet, F.: 138-1410C, Ausbeute 63%.
ίο- 273 269
Beispiel 19 8>Benzvl*10>{3«dlmethvl«mlnopropyl)-2*niorphollno*e,7.e,0*tetrehvdro>pyrldo[4,3«d]«1>2t4*trlazoto[1t6*e]r/rlmldln>B(10H)«onEiner Lösung von 14,ββς 0,04 Mol) e-Benzyl>2-morpho!lno-e,7,e,9-tetrenydro-pyrldo[4,3-dM,2,4-trlazol-^yrlmldln-B(10H)-on und 30ml Dimethylformamid werden 1,60g (0,05 Mol) 80vAlges Natriumhydrid zugefügt, wonach da· Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und danach bei 60-70'C eine Stunde lung gerührt wird. Da« Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter Rühren wird eine 41,5%lge mit Toluol gebildete Lösung von 6,08g (0,05 Mol) 3-DlmethylamlnO'propylchlorld tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 4O0C 20 Stunden lang gerührt, dann filtriert. Das feste Produkt wird In 100ml Wasser aufgenommen, und die Mischung sechsmal mit je 60ml Chloroform extrahiert. Die voreinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt, filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rücketand wird au j 2-Propanol umkrlstalllslert. Es werden 6,78g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 32%, F.: 167-1690C.
Beispiel 19 a
8-Benzyl-10-(2-dlmethylamlno-1-methyl-clthyl)-2>morphollno-6(7,8,9-tetrehydro-pyrldo[4,3-dl'1,2,4'trlazolo[1,3'a]pvrlmldln·
aminopropylchlorldlösung eine mit Xylol gebildete Lösung des 2-Dlmethylamino-1-methyl-äthyl-chlorlde verwendet und die
8·Bβnzyl·2·morphollno·10·(3·morphollno·propyl)·β,7,8,9·tetrahydro·pyrldo[4l3·dJ·1,2,4·trlazolo[1,B·a]pyrlmldln·5(10H)·on Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man anstatt der mit Toluol gebildeten Lösung des 3-Dimethylaminopropylchlorids eine xylollscho Lösung des S-Morpholinopropylchlorlds verwendet und die Umsetzung nicht bei 4O0C, sondern bei 9O0C durchführt. F.: 155-169°C,Ausbeute39%.
8·Benzyl·2·morphollno·10·(2·plperldinolthyl)·6#7l8l9·tθtrahydro·pyrldoI4,3·dl·1,2,4·trlazolo[1,5·a]ρyrlmldln·P(1OH)·on Man verfährt wie im Beispiel 19, mit dem Unterschied, daß man die mit Toluol gebildete Lösung des 3-Dimethylaminopropylchlorlds durch einexylolische Lösung von 2-Piperldinoäthylchlorld ersetzt und die Reaktion nicht bei 40°C, sondern bei 90°C durchführt. F.: 172-1740C, Ausbeute 42%.
8·Bθnzyl·10·(3·dimθthylamlno·2·methyl·propyl)·2·morphollno·6,7l8,9·^otrahydro·pyrldo[4,3·d]·1,2,4·trlazolot1,B·a]pyrlmldln·
3-Dimethylaminopropylchlorids durch eine xylolische Lösung von S-Dimethylamino^-rr.ethyl-propylchlorid ersetzt und die
8·Bβnzyl-10·(3-dlmethylamlno·2·methyl·propyl)·2·methylthlo·β,7,8,9·tβtrahydro·pyrldo[4,3·d^1,2,4·trlazolo[1,5·a]pyrimldln·
(4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onsdas8-Benzyl-2-methylthio-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-trlazolo(1,5-a)'pyrimidin-5(10H)-on verwendet. F.: 132-1350C, Ausbeute 40%.
8-Benzyl-2-tr.ethylthlo-10-(3-morphollnopropyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4l3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrlmldln-5(10H)-on Man verfährt wie im Beispiel 19 b, mit dem Unterschied, daß man das 8-Ben2yl-2-morphollno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo|4,3-d]· 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on durch das e-Benzyl^-methylthio-ej.e^-tetrahydro-pyridoKd-dl-i^^-triazoloil.S-a] pyrimidin-5(10H)-on ersetzt. F.: 154-1550C, Ausbeute 49%.
7-Benzyl-2-methylthlo-10-(3-morpholinopropyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo[4,3-dM,2,4-triazo-10[1,5-a]pyrlmldin-5(10H)-on·fumarat
pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidlr.-5(10H)-onsda8 7-Benzyl-2-methylthio-e,7,8,9-tetrahydro-pyridoI4,3-d)-1,2,4·triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on verwendet Das erhaltene Produkt wird in heißem 2-Propanol gelöst, und eine moläquivaiente
8-BenzyI-2-morpholino-10-(2-pyrrolidlno8thyl)-6,7,8(9-tetrahydro-pyrldoI4,3-d]-1,2,4-trlazo-10[1,5-a]pyrlmldlii-5(10H)-oii Man verfährt wie im Beispiel 18, mit dem Unterschied, daß man anstatt der mit Toluol gebildeten Lösung des S-Dimethylaminopropylchlorids eine xylolische Lösung von 2-Pyrrolidinoäthylchlorid verwendet und die Reaktion nicht bei 3(MO0C, sondern bei 70-800C durchführt. Es werden 7,60g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 41 %, F.: 184-1860C.
-11- 273 269
Β·Ι«ρΙβΙ21
γννρν[ρν Einer Mischung von 1,21g (0,012 Mol; 1,66ml) Triethylamin ui.H 6ml Dimethylformamid werden 0,&6g (0,004 Mol) J-Methylthlo-6l7,8lS-tetrahydrc-pyrldo(4,3-dM,!l,4-(rlaiolo(1l6-a]pyrlmldln*6(IOH)*oniugeoeben. Dem Qemlich werden unter Rühren 1,21g (0,012 Mol, 0,86 ml) Acetylchlorld tropfenwelle tugegeben. Da· Reaktlonigemlich wird bei 6O-6b'C 16 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die autgeichtedenon Kristalle werden filtriert und mit Waiter und Aceton gewaschen. Daa Produkt wird In 4ml heißem Dimethylformamid gelölt und au· dieser Lösung durch Zugabe von 16ml Acetonitril ausgefallt. Et werden 0,64g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 60%, F.: 264-266'C.
7·Acθtyl-2·morphollno·6,7,8(9·tβtrahydro·pyrldo[4,3·dl·1l2,4·trlazolo[1,6·alpyrlmldln·6(10H)·onEiner Mischung von 0,60g (0,006 Mol, 0,69ml) Triethylamin und 4ml Dimethylformamid wird 0,83g (0,003 Mol) 2-Morphollnoe(7l8,C-tetfehydro-pyrldo[4l3-dl-1l2,4-trlaiolol1,6-a]pyrlmldln-6(10H)-on zugefügt. Dam Gemisch wird untor Rühren 0,33g (0,006 Mol, 0,36 ml) Acetylchlorld tropfenweise zugegeben. Das Reaktlonigemlsch wird bei 40-60'C 3,6 8tundon lang gerührt und bei Raumtemperatur 1 β Stunden lang stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch werdon 26ml Wasser zugefügt, dl· ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und InISmI heißem Dimethylformamid gelölt. Da· Produkt wird aus dieser Lösung durch Zugabe von 18ml Acetonitril ausgefeilt. DIb ausgeschiedenen Kristalle werde,? filtriert und mit Aceton gewaschen. Der obige Relnlgungavorgang wird wiederholt. Ea werden 0,39g dor Im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 69%, F.: 310-313'C.
2·Morphollno·7·ρroplonvl·6,7,8.9·tβtrahydro·pvrldot4,3·d)·1,2,4·trllIolo(1l6·a]pyrlmldln·6(10H)·on Einer Mischung von 0,60g (0,006 Mol, 0,69ml) Triethylamin, 4 ml DlmMhylfof mamld und 1 ml Hexamethylphosphorsiuretriemid wird 0,828g (0,003 Mol) 2-Morphollno-6,7l8l9-teuahydro-pvrldo(4l3-d|-1,2l4-tflaiolo(1,6-e|pyrlmldln-6(10H)-or> zugegeben. Dem Gemisch wird unter Rühren 0,46g (0,006 Mol, 0,43 ml) Proplonylchlorld zugefügt. Das Roaktlonigsmlich wird bei 26'C 6,6 Stunden lang gerührt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 26 ml Waiter werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Aceton gewaschen. Daa Produkt wird In 6ml heißem Dimethylformamid gele st und aus dieser Lösung durch Zugabe von 16ml Acetonitril ausgefällt. Ea werden 0,63g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%, F.: 278-280"C.
7·n·Butyl·thlocarbβmoyl·2·morphollno·β(7,8,9·tetrahydro·pyrldotU·dl·1,2,4·trlazolo[1,6·a]pyrlmldln·6(10H)·on
0,46g (0,004 Mol) n-Butyl-lsothlocyanat, 3 ml Dimethylformamid und 1 ml HcxamethylphoephorsBuretrlamld wird bei 130-140'C8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Nach Zugabe von30ml Wasser werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen. Das Produktwird in heißem Dimethylformamid gelöst und aus dieser Lösung durch Zugabe von Acetonitril ausgefeilt. Et werden 1,03g derim Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66%, F.: 243-246'C.
7-Allylthlocarbamoyl-2-morphollno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldo(4,3-d]-1,2,4-trlezolo|1,5-a]pyrlmldln-6(10H)-on, F.:237-238*C,Ausbeute 67%.
Belsplel26
7-OctadecylcarbamoyN2-morphollno-e,7,8,94etrahydro^yrido(4,3-dM,2,4^riazolo[1,5-a)pyrimldln>6(10H)-on, F.: 228-230'C,Ausbeute 68%.
7-Cyclohexyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo(1,6-a]pyrlmldin-6(10H)'On, F.: 268-260'C,Ausbeute 50%.
7-Phenyl-carbamoyl-2-morpholinoe,7,e,9-tetrahydro-pyrido(4,3-d)-1,2,4-triazolo(1,6-a)pyrlmldin-6(10H)-on,F.:278-28rC, Ausbeute 85%.
7-Phenylthiocarbamoyl-2-morphollno-6,7,8,9-tetrahydro-pyrldol4,3-d]-1,2,4-trlazolo|1,5-a)pyrlmidln-6(10H)-on,F.:251-262'C, Ausbeute 86%.
T-O-Trifluormethylphenyl-carbamoyD^-morpholino-ej.e^-tetrahydro-pyrldoKS-dJ-i^^-triazoloH.e-alpyrlmldin-edOHi-on, F.: 266-2680C, Ausbeute 25%.
7-Benzoyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidln-6(10H}-on, F.:306-307'C, ' .
Ausbeute 61%.
-M- 273
V\ ,2,A-\t\aio\oV\ ,S
Beispiel 33 7-f2,e-D/me Λ: 247-248'C, Ausbeute 74%.
Claims (2)
1, Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten cyclischen Trlazolderlvaton der allgemeinen Formel I.
Q1 Wasserstoff, Morpholino, eine Gruppe der allgemeinen Formel-NR3R,), worin
R3 und R4unabhänglg voneinander Wasserstoff oder niederes, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl, Aralkyl oder gegebenenfalls einen oder mehrere niederen Alkyl- und/oder Hologensubstituierten tragendes Aryl bedeuten; oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring bilden; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Alk
-N ^-N-R-* worin
-N ^-N-R-* worin
Alk und Alk' unabhängig voneinander niederes Alkylen bedeuten; R5 niederes Alkyl oder Aralkyl ist; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel '
-SR6 bedeutet, worin
R6 niederes unsubstituiertes oder einen oder mehrere Halogensubstituenten tragendes Alkyl oder Aralkyl darstellt;
Q2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
Q2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-B-N bedeutet, worin
B niederes Alkylen ist;
F und G unabhängig voneinander für niederes Alkyl oder Aralkyl stehen oder F und G
zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen heterocyclischen Ring bilden;
η 0 oder list;
η 0 oder list;
X und Yfür =0 oder =H2 stehen, mit der Bedingung, daß X und Y nur verschieden sein können; E undZfür-CHr-.-NH-j-NIAIkylK-NIAralkyD-odereineGruppederallgemeinenFormel NCORi, worin
R1 niederes Alkyl oder Aralkyl ist; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R1 niederes Alkyl oder Aralkyl ist; oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
N-C-NH-R2bedeutet, worin
K '
K '
K=O oder =S ist und
R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
R2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Aralkyl, oder einen oder mehrere Alkyl* und/oder Halogen-alkyl-substituenten tragendes Aryl oder Ary !carbonyl darstellt;
wobei E und ζ verschieden sind und eines dieser Symbole -CH2- ist) und Gemische und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen .. Anwendungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß man *
a) zurHerstellungvonVerbindungenderallgemeinenFormelI,worinQ2Wasserstoffbedeutetund die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
H2
ti
ti
(worin Q1 die obige Bedeutung hat) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I
i
(III)
umgesetzt (worin R niederes Alkyl ist und Z, E, Y und η die obige Bedeutung haben); oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe der allgemeinen Formel
N-C-NH-R2 bedeutet und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine ^ K
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z oder E für die Gruppe -NH- steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
r2_N=C=K (Vl)
umgesetzt (worin R2 und K die obige Bedeutung haben); oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z oder E eine Gruppe der allgemeinen Formel N-CO-R1 bedeutet und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z oder E-NH-Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R1-COHal (V)
umgesetzt (worin R1 die obige Bedeutung hat und Hai für Halogen steht); oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Q2 von Wasserstoff verschieden ist und die anderen Symbole die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Q2 Wasserstoff bedeutet, mit eir.er Verbindung der allgemeinen Formel IV,
Qi-HaI (IV)
worin Q2 die Bedeutung von Q2 hat, jedoch von Wasserstoff verschieden ist und Hai Halogen ist) umsetzt;
und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon mit geeigneten inerten festen oder flüssigen Trägern zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß sie ;:ur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit sedativer und tranquillanter Wirkung eingesetzt werden.
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