DE3688075T2

DE3688075T2 - Transdermales verabreichungssystem.

Info

Publication number: DE3688075T2
Application number: DE8787900446T
Authority: DE
Inventors: Nicholas Bodor; Thorsteinn Loftsson
Original assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Key Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1985-12-06
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1993-06-24
Anticipated expiration: 2006-12-06
Also published as: ATE86870T1; DK407587D0; JPS63502108A; DK407587A; KR900002653B1; US4764381A; EP0393727A3; AU625830B2; WO1987003490A3; EP0250542B1; MY102378A; DE3688075D1; AU6733687A; EP0250542A1; AU602324B2; CA1280974C; AU6115890A; KR880700675A; EP0393727A2; US4885174A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Präparate, die auf die Haut aufgebracht werden, um die transdermale Abgabe eines pharmazeutisch wirksamen Medikaments vom Präparat zum Patienten zu erreichen. Im besonderen betrifft diese Erfindung solche Präparate, bei denen 2-Ethyl-1,3-hexandiol als Verstärker der perkutanen Penetration genutzt wird.
Es ist wohlbekannt, daß viele Medikamente bei oraler Einnahme beim ersten Durchgang durch die Leber zerstört werden. Wohlbekannt ist auch, daß bei vielen Medikamenten, wenn sie oral verabreicht werden, die Absorptionsgeschwindigkeit in den Körper nicht konstant ist. In Anbetracht solcher Schwierigkeiten entwickelte man eine Reihe verschiedener Verabreichungssysteme für Medikamente. Unlängst fand die Anwendung transdermaler Verabreichungssysteme wachsendes Interesse bei Forschern auf dem Gebiet der Verabreichung pharmazeutischer Medikamente.
US-Patent 4 291 015 von Keith et al. offenbart die Verwendung einer polymeren Diffusionsmatrix für die Langzeitfreisetzung pharmazeutisch wirksamer Medikamente. Die Matrix ist mit einer Trägerschicht bedeckt und wird auf die Haut aufgebracht, wo Diffusion des pharmazeutisch wirksamen Medikaments eintritt und das Medikament transdermal an den Patienten abgegeben wird. Das US-Patent 4 291 015 offenbart zwar die transdermale Verabreichung von Nitroglycerin, doch können, wie in den US-Patenten 4 292 820, 4 292 302 und 4 292 303 offenbart, auch andere Medikamente durch Verwendung der gleichen oder einer ähnlichen Matrix verabreicht werden.
US-Patent 4 490 206 offenbart die Verwendung eines anderen Typs eines transdermalen Verabreichungssystems, wobei das pharmazeutisch wirksame Medikament in einem Klebstoff dispergiert wird (siehe auch US-Patent 4 390 520). Gemäß derartigen Systemen wird das pharmazeutisch wirksame Medikament in einem Haftklebstoff dispergiert, der an die Haut geklebt wird. Zur Abgabe an den Patienten diffundiert das Medikament dann vom Klebstoff in die Haut. Es sind auch andere Typen transdermaler Verabreichungssysteme bekannt, und jedes hat verschiedene Vorteile und Nachteile im Hinblick auf die transdermale Verabreichung unterschiedlicher Typen pharmazeutisch wirksamer Medikamente.
Eines der Probleme bei der Verwendung transdermaler Verabreichungssysteme ist das der Wirksamkeit. Insbesondere muß die Vorrichtung eine ausreichende Menge des pharmazeutisch wirksamen Medikaments an den Patienten abgeben, um innerhalb einer gegebenen Zeitspanne die gewünschte pharmazeutische Wirkung beim Patienten zu erzielen. Man kann sich verschiedener Mittel bedienen, um innerhalb dieser Zeitspanne die gewünschte Wirksamkeit zu erreichen.
Ein Mittel beim Versuch, die Medikamentenabgabemenge zu erhöhen, könnte sein, eine höhere Konzentration an pharmazeutisch wirksamem Medikament in das Verabreichungssystem einzubringen. Indem einfach die Konzentration des Medikaments erhöht wird, ist zu erhoffen, daß sich die an den Patienten abgegebene Medikamentenmenge erhöht. Dieses Konzept könnte bis zu einem gewissen Grad gut funktionieren, wäre aber begrenzt durch die Medikamentenmenge, die durch die Hautschranke abgegeben werden kann, d. h., die Haut fungiert als mengenbeschränkender Faktor.
Ein weiteres Mittel, die Medikamentenabgabemenge zu erhöhen und die gewünschte Wirksamkeit zu erreichen, könnte mit der Vergrößerung des Oberflächenkontakts des Verabreichungssystems mit der Haut zu tun haben. Zwar wird sich durch Vergrößern der Oberfläche die an den Patienten abgegebene Medikamentenmenge erhöhen, doch bestehen natürlich praktische Grenzen im Hinblick auf die Vergrößerung dieser Oberfläche. Die Herstellungskosten sehr großer Verabreichungssysteme könnten hier einen Riegel vorschieben. Und Patienten würden wohl kein Verabreichungssystem mit einer derartigen Oberfläche tragen wollen, daß der gesamte Rücken und/oder die Vorderseite des Patienten bedeckt wäre.
Ein völlig anderes Konzept zur Erhöhung der transdermalen Abgabe eines pharmazeutisch wirksamen Medikaments ist die Verwendung eines Penetrationsverstärkers, der in Kombination mit dem Medikamentenverabreichungssystem zu verwenden ist. Der Einsatz solcher Verstärker unterliegt gewissen Beschränkungen wie etwa der Tatasche, daß der Verstärker dermatologisch annehmbar sein muß und mit dem pharmazeutisch wirksamen Medikament wie auch mit dem Verabreichungssystem, mit dem er zusammen verwendet wird, verträglich sein muß.
Der vielleicht berühmteste Penetrationsverstärker ist DMSO (Dimethylsulfoxid). Allerdings liegt für die Verwendung von DMSO am Menschen keine Genehmigung von der FDA vor. Ein weiterer wohlbekannter Penetrationsverstärker ist AZONE, siehe US-Patente 3 909 817, 4 311 481 und 4 316 893 sowie die entsprechenden Auslandspatente.
In neuerer Zeit gab es einige Lehren im Hinblick auf die Verwendung von Ölsäure als Penetrationsverstärker (siehe Cooper, Eugene, R., "Increased Skin Permeability for Lipophilic Molecules", Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 73, Nr. 8, August 1984). Cooper offenbart die Verwendung von Ölsäure in verschiedenen Konzentrationen in Gegenwart von Propylenglycol als Feststoff. Die Ölsäure scheint tatsächlich das Eindringen des wirksamen Bestandteils Salicylsäure zu verstärken. Cooper offenbart auch die Verwendung von Ölsäure in Kombination mit 1,2-Butandiol. Insbesondere wird in dem Artikel angegeben, daß "andere Diole ebenfalls diesen Synergismus mit Lipiden zeigen, doch ist dieser Effekt mit zunehmender Kettenlänge weniger ausgeprägt". Cooper lehrt, daß die Behandlung der Haut mit Tensiden wesentlichen Einfluß auf die Verstärkung des Eindringens polarer Moleküle haben kann. Allerdings erhöhen derartige Tenside nicht allgemein die transdermale Penetration der unpolaren Moleküle. Demgemäß schließt Cooper, daß die verstärkte transdermale Penetration unpolarer Moleküle wie etwa Salicylsäure erreicht werden kann durch Zugabe kleiner Mengen an Fettsäuren oder -alkoholen zu der Zubereitung. Insbesondere kann die transdermale Penetration von Salicylsäure durch Zusatz kleiner Mengen Ölsäure in hohem Maße verstärkt werden. Folglich scheint es, daß Cooper nur die Verwendung kleiner Mengen Ölsäure entweder allein oder in Kombination mit kurzkettigen Diolen lehrt und keine Lehre im Hinblick auf die Verwendung großer Mengen Ölsäure allein oder in Kombination mit langkettigen Diolen gibt und tatsächlich gegen die Verwendung derartiger langkettiger Diole lehrt.
EP-A-0 127 468 beschreibt ein perkutanes pharmazeutisches Präparat zur äußerlichen Anwendung, das N-Ethoxycarbonyl-3- morpholinosydnonimin (Molsidomin) enthält sowie ein absorptionsförderndes Mittel, ausgewählt aus aliphatischen Monoalkoholen mit 10 bis 22 Kohlenstoff-Atomen, aliphatischen Monoamiden mit 8 bis 18 Kohlenstoff-Atomen und aliphatischen Monoaminen mit 10 bis 16 Kohlenstoff-Atomen.
Das Dokument EP-A-0 043 738 beschreibt die Abgabe lipophiler, pharmazeutisch wirksamer Verbindungen durch die intakte Haut, indem diese in einem binären penetrationsfördernden Vehikel, enthaltend ein C&sub1;-C&sub4;-Diol, einen Diolester oder Diolether und eine zellwandschädigende Verbindung, topisch aufgetragen werden.
Chem. Abs., Bd. 82 (1975), S. 133, Abstract 26785c, beschreibt 2-Ethyl-1,3-hexandiol als Hautmittel, dem Toxizität und Carcinogenität fehlen.
US-Patent 4 305 936 beschreibt eine Lösung zur topischen oder lokalen Anwendung, umfassend ein Corticosteroid in einem Träger. Der Träger umfaßt 1 bis 40 Gew.-% eines Lösungsvermittlers eines Fettsäureglycerinesters mit 6 bis 22 Kohlenstoff-Atomen, 10 bis 50 Gew.-% eines Alkanol- Cosolvens und 20 bis 50 Gew.-% Wasser. Auch gibt das Patent an, daß der Träger "einen geeigneten zusätzlichen Hilfsstoff in einer Menge von bis zu 10 Gew.-%" einschließen kann. Als geeigneter zusätzlicher Hilfsstoff wird Ölsäure erwähnt. Das Patent scheint keine Lehre über die Wirkung zu enthalten, die die Ölsäure auf die Penetrationsverstärkung haben könnte, und scheint keine Lehre über die Verwendung großer Mengen Ölsäure allein oder in Kombination mit einem langkettigen Diol zu enthalten.
Das US-Patent 4 455 146 offenbart einen Gips, der ein thermoplastisches Elastomer, eine Öl- oder höhere Fettsäure, ein klebrigkeitsverleihendes Harz und eine wirksamen Bestandteil enthält. Die "höhere Fettsäure" kann im Bereich von 25 bis 370 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile thermoplastisches Elastomer vorhanden sein. Der wirksame Bestandteil kann im Bereich von 0,09 bis 110 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile thermoplastisches Elastomer vorhanden sein (siehe Spalte 4, Zeilen 3-35). Ölsäure ist als "eine der bevorzugten" höheren Fettsäuren genannt (siehe Spalte 3, Zeilen 16-175).
Zwar sind perkutane Penetrationsverstärker bekannt, doch besteht nach wie vor Bedarf an einem Verstärker, der dermatologisch annehmbar ist, von der FDA zur Verwendung an menschlicher Haut freigegeben ist, und wesentlichen Einfluß auf die Erhöhung der Geschwindigkeit der transdermalen Abgabe eines pharmazeutisch wirksamen Medikaments an einen Patienten aufweist.
Diese Problem wird gelöst durch die Verwendung einer Kombination von 2-Ethyl-1,3-hexandiol und Ölsäure als perkutanem Penetrationsverstärker und eines Trägers in einer Menge von 50 bis 99 Gew.-% 2-Ethyl-1,3-hexandiol, bezogen auf das Gewicht des Trägers, und in einer Menge von 1 bis 40 Gew.-% Ölsäure, bezogen auf das Gewicht des Trägers, zur Verwendung in Verbindung mit einem transdermalen Verabreichungssystem, das einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.
Die vorliegende Erfindung macht ein pharmazeutisches Präparat verfügbar in Form eines transdermalen Verabreichungssystems, umfassend einen Träger mit einem darin dispergierten pharmazeutisch wirksamen Medikament. Der Träger umfaßt einen perkutanen Penetrationsverstärker, der 2-Ethyl-1,3- hexandiol (im folgenden EHD) einschließt. Der gegenwärtige Erfinder hat gefunden, daß die Verwendung hoher Konzentrationen an EHD als Träger einen wesentlichen Einfluß auf die Erhöhung der Geschwindigkeit der Abgabe pharmazeutisch wirksamer Medikamente haben kann, und hat des weiteren gefunden, daß sich die Abgabegeschwindigkeit weiter erhöht und ein synergistischer Effekt erhalten wird, wenn die Ölsäure in Kombination mit EHD verwendet wird. Es zeigte sich, daß die Verstärkung der perkutanen Penetration dieser Kombination besonders gut funktioniert in Verbindung mit pharmazeutisch wirksamen Medikamenten wie etwa Vasodilatoren, z. B. Nitroglycerin; Antiarrhytmika, z. B. Lidocain; Steroiden, z. B. Estrogen und Corticosteroiden.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält der Träger etwa 5 Gew.-% Ölsäure, und der wirksame Bestandteil ist Nitroglycerin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Träger 1 bis 40% Ölsäure, und der wirksame Bestandteil ist Estradiol.
Vordringliche Aufgabe dieser Erfindung ist es, einen perkutanen Penetrationsverstärker zur Anwendung in Verbindung mit einem transdermalen Verabreichungssystem bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, einen perkutanen Penetrationsverstärker bereitzustellen, der einen großen Prozentanteil EHD in Kombination mit Ölsäure umfaßt.
Damit eine Verbindung als perkutaner Penetrationsverstärker brauchbar ist, muß sie eine Reihe verschiedener Anforderungen erfüllen. Erstens muß es sich bei dieser Verbindung um eine dermatologisch annehmbare Verbindung handeln, die bei topischer Anwendung auf der Haut keine nachteiligen Nebenwirkungen hervorruft. Zum zweiten muß die Verbindung mit dem wirksamen Bestandteil im transdermalen Verabreichungssystem verträglich sein. Sind Verbindung und wirksamer Bestandteil unverträglich, so findet eine Trennung statt oder es könnte eine Reaktion eintreten, die die pharmakologische Wirkung des wirksamen Bestandteils zerstörte. Drittens ist es vorzuziehen, daß die Verbindung von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten zur Anwendung am Menschen freigegeben ist. Weiterhin muß die Verbindung natürlich einen wesentlichen Einfluß auf die Erhöhung der Geschwindigkeit der transdermalen Abgabe des pharmazeutisch wirksamen Medikaments aufweisen.
Der gegenwärtige Erfinder untersuchte eine große Zahl von Verbindungen, um eine oder mehrere Verbindungen zu finden, die die obengenannten Kriterien erfüllen und als perkutane Penetrationsverstärker brauchbar sind. Eine dieser untersuchten Verbindungen war EHD, das bekanntermaßen als Insektenschutzmittel brauchbar ist. Neben seiner Verwendung als Insektenschutzmittel wurde EHD in einer antibakteriellen und einer antimykotischen Zusammensetzung verwendet, wie offenbart von Minuto in US-Patent 4 241 084. Dieses Patent offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine antibakterielle/antimykotische Zusammensetzung einschließt, die in anderen Komponenten dispergiert ist, die EHD einschließen können. Zur topischen Anwendung der antibakteriellen und antimykotischen Zusammensetzungen können diese auf die Haut aufgetragen werden.
Eine weitere von dem gegenwärtigen Erfinder untersuchte Verbindung war Ölsäure. Ölsäure wird verwendet als Vehikel, in das Salicylsäure und Carbinoxamin eingebracht sind. Siehe "Percutaneous Absorption of Drugs From Oil Vehicles", Washitake et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 64, Nr. 3, S. 397-401. Des weiteren wird offenbart, daß Ölsäure in Verbindung mit einer Salicylsäure verwendet wird, wie von Cooper angegeben. Die Publikation von Washitake et al. weist nach, daß der Einfluß der Ölsäure sich ändert je nach wirksamem Bestandteil, der der Ölsäure beigegeben wird. Es ist deshalb nicht genau vorherzusagen, bei welchen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen das Eindringen in die Haut durch Verwendung von Ölsäure verstärkt wird.

Vergleichsbeispiel

Es wurden 19 verschiedene Zusammensetzungen hergestellt, die jeweils 10% Nitroglycerin enthielten. Die Zusammensetzung des Trägers bei jeder der 19 verschiedenen Zusammensetzungen ist nachstehend in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Diffusion von Nitroglycerin durch die Haut von Nacktmäusen; Vehikelzusammensetzung, ml¹) Harnstoff ¹) Außer für die Öl-Säure-Experimente, wo 0,5 ml verwendet wurden, wurde 1 ml Donorphase jeweils auf die Haut aufgebracht. ²) 10% NTG/PG = Charge SDM Nr. 27, A 27-4, ICI PG = Propylenglycol DET = N,N-Diethyl-m-toluamid DTP = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
Nach Herstellung jeder dieser 19 verschiedenen Zusammensetzungen wurden die Zusammensetzungen getestet, um den Einfluß sämtlicher Verbindungen auf die Verstärkung der perkutanen Penetration von Nitroglycerin durch die haut von Nacktratten zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Tests für alle 19 Zusammensetzungen sind in Tabelle II gezeigt. Tabelle II NTG/Haut Durchgang¹) Verzögerung ¹) Durchgang gemessen in mg/cm²·h für Zeiten bis zu 10 h.
Die Daten in Tabelle II zeigen klar, daß die in den Zusammensetzungen 15, 16 und 17 als perkutaner Penetrationsverstärker verwendete Ölsäure den Durchgang durch die Haut von Nacktmäusen in hohem Maße verstärkt.

Beispiel 1

Nachdem festgestellt war, daß Ölsäure wesentlichen Einfluß auf die Verstärkung der Penetration von Nitroglycerin durch die Haut von Nacktmäusen hat, führte der gegenwärtige Erfinder Experimente durch, um die Menge Ölsäure zu bestimmen, die verwendet werden könnte, um die Penetration am wirkungsvollsten zu verstärken. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in Tabelle III zusammengefaßt. Tabelle III Ölsäure-Konzentration in Vehikeln Nitroglycerin-Durchgang durch Nacktmäusehaut % Ölsäure Durchgang
Die Ergebnisse in Tabelle III zeigen, daß der Durchgang von Nitroglycerin durch Nacktmäusehaut durch Erhöhen der Menge an Ölsäure über 5 Gew.-% hinaus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, nicht gesteigert wird.
Nach Feststellung der Brauchbarkeit von Ölsäure als perkutaner Penetrationsverstärker führte der gegenwärtige Erfinder Experimente durch, um festzustellen, ob eine Kombination aus zwei oder mehreren verschiedenen Verbindungen synergistische Wirkung im Hinblick auf die Verstärkung der Penetration eines oder mehrerer wirksamer Bestandteile aufweisen könnte. Als Ergebnis fand der gegenwärtige Erfinder, daß der Zusatz geringer Mengen Ölsäure zu großen Mengen EHD synergistische Wirkung im Hinblick auf die Verstärkung der perkutanen Penetration pharmazeutisch wirksamer Bestandteile ergab. Angaben zu Experimenten und erhaltene Ergebnisse sind nachstehend wiedergegeben.

Beispiel 2

Diffusion von Triamcinolonacetonid durch Nacktmäusehaut

Es wurden Lösungen von Triamcinolonacetonid (TA) (RD-2K-0537) in 2-Ethyl-1,3-hexandiol (EHD) sowie 5% Ölsäure (OA) in EHD verwendet, um den Durchgang in mg/cm²·h der Verbindung durch Nacktmäusehaut zu messen. Wurde eine 0,5%ige Lösung der Verbindung in 5% OA/EHD angewandt, so war der Durchgang etwa 4mal höher als der einer 0,5%igen Lösung in PG und das Doppelte von dem einer 0,5%igen Lösung in EHD. In gleicher Weise war bei Verwendung einer 0,1%igen Lösung 5% OA/EHD fast doppelt so wirkungsvoll wie EHD alleine. Dieses Lösungsmittel lieferte bei dieser Konzentration etwa 12mal bessere Ergebnisse als PG alleine.

Experimenteller Teil

Häute von weiblichen Nacktmäusen, Stamm SKH1HR-1 (Temple University) wurden über kreisförmige Teflon-Halter gelegt und mit O-Ringen befestigt. Die Halter waren an Plexiglas- Vorratsbehälter angeschlossen, die mit einer Rezeptorphase gefüllt waren, bestehend aus 39 ml 2% Br&ijlig; 58 (Polyoxyethylen 20-cetylether; Sigma), gelöst in isotonischem Phosphat- Puffer pH 7,4 und 0,4 ml Formalin. Vor Gebrauch wurde die Lösung entgast. 5001 aliquote Teile der Testlösungen wurden über jeder Haut verteilt. Die Diffusionszellen wurden 48 h lang in einem 35º-Inkubator gerührt, und in Abständen wurden 1 ml-Proben entnommen und bis zum Analysieren gefroren.
Die Proben wurden analysiert mittels HPLC, unter Verwendung eines Waters 481 UV-Detektors mit variabler Wellenlänge, eingestellt auf 20 nm, einer LDC Constametric III-Pumpe mit einem Durchfluß von 1 ml/min, und eines Fisher Recordall- Schreibers mit einem Papiervorschub von 0,25 cm/min. Bei Verwendung einer C-18-Säule und 50% Acetonitril in destilliertem Wasser hatte Triamcinolon eine Retention von 1,4 cm. Ergebnisse Tabelle IV TA-Durchgang in jeweils zwei Lösungsmitteln

Diffusion von Estradiol durch Nacktmäusehaut

Estradiol wurde mit einer Auswahl diffusionsverstärkender Substanzen gemischt, wobei versucht werden sollte, dessen Durchgang durch die Haut zu erhöhen. Die Verbindung wurde auch mit ihrem Ester, Estradiol-17-cypionat, gemischt, um das gleiche Ergebnis zu erhalten. Da Estradiol nicht sonderlich wasserlöslich ist, wurde die Rezeptorphase verändert, so daß sie unterschiedliche Mengen eines Tensids oder Plasmas enthielt, um jegliches diffundiertes Estradiol, das sich an der Unterseite der Haut festgesetzt haben könnte, besser zu lösen.
Weibliche Nacktmäuse, Stamm SKHI-R-1 (Temple University) wurden durch Halsschnitt getötet. Die Häute wurden entfernt, sorgfältig über einen kreisförmigen Teflon-Halter gelegt und mit einem O-Ring an Ort und Stelle gehalten. Dies ergab 7,07 cm² Hautfläche, die über einem Plexiglas-Vorratsbehälter (Kersco Engineering, Palo Alto, CA) aufgehängt wurde, der 39 ml Rezeptorphase enthielt: Phosphat-Puffer pH 7,4 mit oder ohne 2% Br&ijlig;-58 (Polyoxyethylen 20-cetylether) oder Plasma. Die Rezeptorphase wurde unter Vakuum filtriert, um gelöste Luft zu entfernen. 100 mg Estradiol oder 100 mg Estradiol plus 100 mg Estradiol-17-cypionat wurden pulverisiert und mit 2 ml des gewünschten Vehikels gemischt. Die gebildete Suspension wurde beschallt und über jede Haut verteilt. Die Zellen wurden über Nacht in einem 35º-Inkubator gerührt, und in Abständen von 6 h wurden 1 ml-Proben entnommen. Die Proben wurden in 1 ml CH&sub3;CN pipettiert, um alles diffundierte Estradiol zu lösen.
Die Proben wurden analysiert mittels HPLC, unter Verwendung eines Beckman-Detektors Modell 160 bei 280 nm. Bei der mobilen Phase behandelte es sich um 55% CH&sub3;CN in destilliertem Wasser. Bei einem Durchfluß von 1 ml/min und einem Papiervorschub von 0,5 cm/min betrug die Retention von Estradiol 2,95 cm.

Ergebnisse:

Tabelle I faßt 33 Experimente zusammen, wobei Estradiol alleine im Gemisch mit verschiedenen Kombinationen aus 15 Vehikeladditiven verwendet wurde. Recht gute Ergebnisse wurden mit Vehikeln erzielt, die 2-Ethyl-1,3-hexandiole (EHD) oder N,N'-Diethyl-m-toluamid (DET) und Ölsäure (OA) oder Methylsalicylat (m-Sal) enthielten; der Gesamtdurchfluß durch die Haut belief sich auf 1,1-1,6·10&supmin;³ mg/cm·h.
Mehrere Experimente wurden durchgeführt unter Verwendung einer Kombination von Estradiol und dessen 17-Cypionat- Ester mit Kombinationen aus 9 Vehikeladditiven (Tabelle 2). Der Gesamtdurchgang änderte sich nicht drastisch gegenüber dem bei Verwendung von Estradiol alleine. Der beobachtete Estradiol-Durchgang war erheblich geringer, wenn Estradiol- 17-cypionat alleine auf die Haut aufgebracht wurde (Tabelle III)
Die Ergebnisse bei Verwendung verschiedener Rezeptorphasen sind in Tabelle IV gezeigt. Keiner der Zustände unterscheidet sich merklich von den anderen.

Schlußfolgerung:

Die Verwendung von DET, EHD, m-Sal oder OA im Vehikel scheint die Ergebnisse für die Diffusion von Estradiol durch die Haut von Nacktmäusen zu liefern. Versuche, den Durchgang durch Zusatz eines Esters zur Donorphase oder durch Erhöhung der Lipophilie der Rezeptorphase zu verstärken, waren nicht erfolgreich. Tabelle V Vehikelzusammensetzung und Durchgang von Estradiol durch die Haut nach Applikation von Estradiol/Estradiolcypionat- Mischung % Vehikel¹) Durchgang ¹) DET: N,N'-Diethyl-m-toluamid DMSO: Dimethylsulfoxid DTP: 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon EHD: 2-Ethyl-1,3-hexandiol IPM: Isopropylmyristat OA: Ölsäure m-Sal: Methylsalicylat MO: Mineralöl PMS: Polymethioninsulfoxid
Der gegenwärtige Erfinder stellte fest, daß Ölsäure nicht in Verbindung mit pharmazeutisch wirksamen Bestandteilen verwendet werden kann, bei denen es sich um Basen handelt. Demzufolge führte der gegenwartige Erfinder Experimente durch, um die Fähigkeit von EHD zur Verstärkung der Penetration eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils zu prüfen, der als Base fungiert wie etwa Lokalanästhetika. Die Ergebnisse dieser Experimente sind nachstehend in Beispiel 4 gezeigt. Beispiel 3 Tabelle VI Lokalanästhetika: Versuchsbedingungen Bsp. Nr. Medikament % Vehikel³) mg auf Haut Vol. App. Tier Bezug ¹) B Bupivacain·HCl E Etidocain·HCl L Lidocain·HCl·H&sub2;O ²) 10% IPM in Aceton ³) IPM Isopropylmyristat n-p n-Propanol PG Propylenglycol DEA Diethanolamin DET N,N-Diethyl-m-toluamid EHD 2-Ethyl-1,3-hexandiol KOH/MeOH Kaliumhydroxid/Methanol m-Sal Methylsalicylat * Suspension Tabelle VII Lokalanästhetika: Ergebnisse Bsp. Nr. Durchgang Verzögerung
Weitere Experimente wurden dann durchgeführt, um die Fähigkeit gewisser Verbindungen zur Verstärkung der Penetration von Estradiol zu testen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend in Tabelle VIII wiedergegeben. Tabelle VIII Vehikelzusammensetzung und Durchgang von Estradiol durch Haut % Vehikel oder mg zugesetzter Feststoff¹) Harnstoff Durchgang Bezug Tabelle VIII (Fortsetzung) Vehikelzusammensetzung und Durchgang von Estradiol durch Haut % Vehikel oder mg zugesetzter Feststoff¹) Harnstoff Durchgang Bezug ¹) IPM: Isopropylmyristat n-P: n-Propanol PG: Propylenglycol Br&ijlig;-58: Polyoxyethylen 20-cetylether DEA: Diethanolamin DET: N,N-Diethyl-m-toluamid DOS: Dioctysulfosuccinat EHD: 2-Ethyl-1,3-hexandiol FSB: Formaldehyd-natriumbisulfit OA: Ölsäure m-Sal: Methylsalicylat SLS: Natriumlaurylsulfat

Claims

1. Verwendung einer Kombination von 2-Ethyl-1,3-hexandiol und Ölsäure als Träger und Mittel zur Verstärkung der Perkutanpenetration zur Herstellung eines transdermalen Verabreichungssystems, enthaltend einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, wobei die Menge an 2-Ethyl-1,3- hexandiol im Träger sich auf 50 bis 99 Gew.-% und die Menge an Ölsäure im Träger sich auf 1 bis 40 Gew.-% beläuft, bezogen auf das Gewicht des Trägers.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Träger etwa 5 Gew.-% Ölsäure umfaßt und der pharmazeutisch wirksame Bestandteil Nitroglycerin ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutisch wirksame Bestandteil Estradiol ist.