DE3623397A1 - Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3623397A1 DE19863623397 DE3623397A DE3623397A1 DE 3623397 A1 DE3623397 A1 DE 3623397A1 DE 19863623397 DE19863623397 DE 19863623397 DE 3623397 A DE3623397 A DE 3623397A DE 3623397 A1 DE3623397 A1 DE 3623397A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diphosphonsaeurederivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
In der DE-OS 18 13 659 sind Diphosphonsaeurederivate beschrieben, von denen die 1-Hydroxy-ethan-1.1-diphosphonsaeure als Mittel zur Behandlung von Morbus Paget Bedeutung erlangt hat. In der BE 8 96 453-A sowie der EP 96 931-A sind Aminoalkan-1.1-diphosphonsaeuren als gute Calciumkomplexbildner beschrieben, die sich auch zur Behandlung der erhoehten Knochenresorption einsetzen lassen. Solche Substanzen werden jedoch ausgesprochen schlecht resorbiert. Es stellte sich daher die Aufgabe, Aminoalkandiphosphonate mit einer verbesserten Resorption zu finden. Es wurde nun gefunden, daß analoge Derivate dieser Verbindungen, in denen das Stickstoffatom vollstaendig alkyliert ist und mindestens einen langkettigen Rest traegt, wesentlich besser resorbiert werden und als ebenso gute Calciumkomplexbildner zur breiteren Behandlung von Calciumstoffwechselstoerungen geeignet sind. Sie lassen sich vor allem sehr gut dort einsetzen, wo der Knochenauf- und -abbau gestoert ist, d. h. sie sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems wie z. B. Osteoporose, Morbus Paget, Morbus Bechterew u. a.. Aufgrund dieser Eigenschaften finden sie aber auch Verwendung in der Therapie von Knochenmetastasen, der Urolithiasis und zur Verhinderung heterotoper Ossifikationen. Durch ihre Beeinflussung des Calciumstoffwechsels bilden sie weiterhin eine Grundlage fuer die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der degenerativen Arthrose.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Diphosphonate der allgemeinen Formel I
in der
R1 einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Cyclohexyl substituierten Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 den Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylrest, den Benzylrest oder einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Sauerstoff, der verestert oder verethert sein kann, substituierten Alkylrest mit 3-18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen und
Y Wasserstoff, Hydroxy oder ggf. durch Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino bedeuten,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
Fuer den Rest R1 kommt vorzugsweise der Methyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Nonyl- und Cyclohexylrest in Frage.
Bevorzugt fuer R2 ist eine n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Tetradecyl-, Hexydecyl-, Octadecyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe.
Die Ether bzw. Ester, die mit dem Sauerstoff bei den Resten R1 und R2 gebildet werden koennen, bedeuten Alkyl- bzw. Alkyl-CO-Reste mit 1-18, vorzugsweise 9-18 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist die Nonyloxy-, Tetradecyloxy-, Hexadecylcarbonyloxy- und Octadecylcarbonyloxy-Gruppe.
Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder den Methyl-, Ethyl- oder Isobutylrest.
In R1, R2 oder X vorkommende asymmetrische Kohlenstoffatome koennen die R-, S- oder R, S-Konfiguration besitzen.
Fuer die Gruppe X kommt bevorzugt eine Ethylen-, Propylen-, Butylen-, 1-Methylpropylen-, 2-Methylpropylen-, 1-Methylbutylen- und 2-Methylbutylengruppe in Frage.
Die Gruppe Y steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy oder Amino, das durch Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl substituiert sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
  • 1. Fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I Wasserstoff bedeutet, stellt man die Substanzen vorzugsweise dadurch her, daß man
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und B eine reaktiven Rest wie z. B. Halogen oder ein Sulfonat darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R′ fuer Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl und Isobutyl steht, zu einem Diphosphonat der allgemeinen Formel IV in der R1, R2, X und R′ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und ggf. die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift, oder
    • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder R2 bedeutet, mono- oder dialkyliert,
      und ggf. die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift oder
  • II. fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I ggf. durch Alkylgruppen substituiertes Amino bedeutet,
    ein Carbonsaeurederivat der allgemeinen Formel VI in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine Nitril-, Iminoether- oder eine ggf. am Stickstoff durch niederes Alkyl substituierte Carboxamidogruppe darstellt,
    mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel VIIPT3,6(VII)in der T = Halogen, OH oder OR′ bedeutet, wobei R′ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und ggf. anschließend verseift oder
  • III. fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I OH bedeutet,
    • a) eine Carbonsaeure der allgemeinen Formel VIII in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Gemisch aus phosphoriger Saeure oder Phosphorsaeure und einem Phosphorhalogenid umsetzt und anschließend zur freien Diphosphonsaeure verseift, oder
    • b) ein Carbonsaeurechlorid der allgemeinen Formel IX in der R1, R2, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Trialkylphosphit der allgemeinen Formel XP(OR′)3 (X)in der R′ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Acylphosphonat der allgemeinen Formel XI in der R1, R2, X und R′ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
      umsetzt, anschließend mit einem Dialkylphosphit der allgemeinen Formel XII in der R′ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Diphosphonat der allgemeinen Formel XIII in der R1, R2, X und R′ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren laeßt und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift, oder
    • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV in der R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder R2 bedeutet, mono- oder dialkyliert und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift und in pharmakologisch vertraegliche Salze ueberfuehrt.
Bei Verfahren Ia) setzt man den Methylendiphosphonsaeureester der allgemeinen Formel III in Form seines Natrium- oder Kaliumsalzes ein. Hierzu wird er mit Natrium, Kalium oder dem entsprechenden Hydrid in einem inerten Loesungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 bis 40°C, vorzugsweise bei 25°C umgesetzt. Das Alkalisalz wird ohne Isolierung mit dem entsprechenden Halogenid bzw. Sulfonat zur Reaktion gebracht. Die Temperatur liegt hierbei bei 20-110°C.
Bei der reduktiven Alkylierung (Verfahren Ib) behandelt man ein Gemisch aus primaeren oder sekundaerem Amin der allgemeinen Formel V und einer Carbonylverbindung oder deren Acetal in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium auf Kohle, oder Nickel, mit Wasserstoff unter Atmosphaeren- oder erhoehtem Druck oder man setzt als Reduktionsmittel Ameisensaeure zu. Schließlich lassen sich Methylierungen eines sekundaeren Amins der allgemeinen Formel V besonders vorteilhaft nach dem Phasentransferverfahren mit Dialkylsulfaten durchfuehren.
Bei Verfahren II) setzt man die Nitrile der allgemeinen Formel VI mit phosphoriger Saeure bei Temperaturen von 110-180°C um. Die Reaktion kann ohne oder in Gegenwart von aprotischen Loesungsmitteln wie z. B. Diglykoldimethylether oder Diglykoldiethylether durchgefuehrt werden. Man kann die Nitrile jedoch auch mit einem Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in einem inerten Loesungsmittel wie z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen von 20-80°C zur Reaktion bringen. Iminoether der allgemeinen Formel VI laeßt man mit Dialkylphosphiten vorzugsweise in Gegenwart aequimolarer Mengen Natrium in inerten Loesungsmitteln wie Diethylether, Dioxan oder auch Benzol reagieren, wobei die Umsetzungen in der Regel bei der Rueckflußtemperatur des entsprechenden Loesungsmittels stattfindet. Saeureamide der allgemeinen Formel VI kann man in inerten Loesungsmitteln wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Ethern wie z. B. Diethylether mit einem Gemisch aus Phosphorpentahalogenid/phosphoriger Saeure oder auch Oxalylchlorid/Trialkylphosphit umsetzen.
Die bei Verfahren IIIa) eingesetzten Carbonsaeuren der allgemeinen Formel VIII werden mit 1-2, vorzugsweise 1.5 mol phosphoriger Saeure oder Phosphorsaeure und 1-2, vorzugsweise 1.5 mol Phosphortrihalogenid bei Temperaturen von 80-130°C, vorzugsweise 100-110°C umgesetzt. Man kann die Reaktion auch in Gegenwart von Verduennungsmitteln wie Halogenkohlenwasserstoffen, insbesondere Chlorbenzol, Tetrachlorethan oder auch Dioxan durchfuehren. Die anschließende Hydrolyse erfolgt durch Kochen mit Wasser, zweckmaeßigerweise jedoch mit halbkonzentrierter Salz- oder Bromwasserstoffsaeure.
Bei Verfahren IIIb) laeßt man das Saeurechlorid der allgemeinen Formel IX mit dem Trialkylphosphit der allgemeinen Formel X bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, vorzugsweise bei 20-40°C zur Reaktion kommen. Man kann ohne Loesungsmittel oder auch in Gegenwart von inerten Loesungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder auch halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid arbeiten. Das als Zwischenprodukt entstehende Acylphosphonat der allgemeinen Formel XI kann isoliert oder direkt weiter umgesetzt werden. Die anschließende Reaktion fuehrt man in Gegenwart einer schwachen Base, vorzugsweise einem sec. Amin wie z. B. Dibutylamin bei einer Temperatur von 0-60°C, vorzugsweise bei 10-30°C durch.
Bei Verfahren IIIc) gilt die unter Ib gegebene Beschreibung analog.
Die bei Verfahren I und III gegebenenfalls anfallenden Tetraalkylester koennen zu Diestern oder den freien Tetrasaeuren verseift werden. Die Verseifung zu Diestern geschieht in der Regel dadurch, daß man den Tetraalkylester mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Natriumjodid in einem geeigneten Loesungsmittel wie z. B. Aceton bei Zimmertemperatur behandelt.
Hierbei entsteht das symmetrische Diester/Dinatriumsalz, das gegebenenfalls durch einen sauren Ionenaustauscher in die Diester/Disaeure umgewandelt werden kann. Die Verseifung zu freien Diphosphonsaeure geschieht in der Regel durch Kochen mit Salz- oder Bromwasserstoffsaeure. Man kann jedoch auch eine Spaltung mit Trimethylsilylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid oder Jodid vornehmen. Die freien Diphosphonsaeuren koennen umgekehrt durch Kochen mit Orthoameisensaeurealkylestern wieder in die Tetraalkylester ueberfuehrt werden. Die freien Diphosphonsaeuren der allgemeinen Formel I koennen als freie Saeuren oder in Form ihrer Mono- oder Dialkalisalze isoliert werden. Die Alkalisalze lassen sich in der Regel durch Umfaellen aus Wasser/Methanol oder Wasser/ Aceton gut reinigen.
Als pharmakologisch vertraegliche Salze werden vor allem Alkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die man in ueblicher Weise z. B. durch Neutralisieren der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, waessrigem Ammoniak oder Aminen wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin herstellt.
Die erfindungsgemaeßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- und Citrat- Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregelung. Fluessige Traegerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhaengen. Die taeglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 10-200 mg/Mensch und koennen auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Anspruechen genannten Bedeutungen ableitbaren Verbindungen die folgenden Diphosphonate sowie deren Methyl- oder Ethylester:
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Dodecyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Hexadecyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
1-Hydroxy-3-(N-isobutyl-N-methylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Nonyl-N-pentylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N,N-Dinonylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
1-Amino-3-(N-methyl-N-nonylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
1-Dimethylamino-3-(N-methyl-N-nonylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Methyl-N-nonyl)propan-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Isopropyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-2-Butyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Methyl-N-octadecylamino)propan-1-hydroxy-1,1- diphosphonsaeure
3-(N-Methyl-N-tetradecylamino)propan-1-hydroxy-1,1- diphosphonsaeure
3-(N-Decyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Heptyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
1-Hydroxy-4-methyl-4-(N-nonyl-N-methylamino)butan-1,1- diphosphonsaeure
4-(N-Dodecal-N-methylamino)butan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-Dodecyl-N-isopropylamino)propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
1-Hydroxy-5-methyl-5-(N-nonyl-N-methylamino)pentan-1,1- diphosphonsaeure
3-(N-2,3-Di-nonyloxy-propyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy- 1,1-diphosphonsaeure
3-(N-2,3-Di-tetradecyloxy-propyl-N-methylamino)propan-1- hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-2,3-Di-hexadecylcarbonyloxy-propyl-N-methylamino)- propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
3-(N-2,3-Di-octadecylcarbonyloxy-propyl-N-methylamino)- propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
4-(N-2,3-Di-octadecylcarbonyloxy-propyl-N-methylamino)- butan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
1-Hydroxy-3-(N-benzyl-N-methylamino)propan-1,1- diphosphonsaeure
1-Hydroxy-3-(N-cyclohexylmethyl-N-propylamino)propan-1,1- diphosphonsaeure
1-Hydroxy-3-(N-benzyl-N-propylamino)propan-1,1- diphosphonsaeure
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemaeßen Verbindungen verwendet werden koennen. Sie sollen jedoch keine Einschraenkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur dieser Verbindungen ist durch H- und P-NMR- Spektroskopie gesichert, die Reinheit mittels P-NMR- Spektroskopie, Duennschichtelektrophorese (Cellulose, Oxalat-Puffer von pH = 4.0) und mittels C,H,N,P,Na-Analyse bestimmt. Zur Charakterisierung der einzelnen Substanzen werden die M rel -Werte (= relative Mobilitaet) bezogen auf Pyrophosphat (M rel = 1.0) angegeben.
Beispiel 1 1-Hydroxy-3-(N,N-Di-pentylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
13.3. g 3-N,N-Di-pentylamino-propionsaeure werden mit 7.1 g phosphoriger Saeure und 14.8 ml Phosphortrichlorid in 67 ml Chlorbenzol 20 Stunden bei 100°C gehalten. Dann dekantiert man vom Loesungsmittel ab und ruehrt den Rueckstand mit 180 ml 6 N Salzsaeure 8 Stunden unter Rueckfluß. Man filtriert von etwas Unloeslichem ab, konzentriert das Filtrat und gibt es auf eine Amberlite-Saeule IR 120, H±Form. Die Elution mit Wasser wird elektrophoretisch verfolgt. Die gewuenschten Fraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit Aceton ausgeruehrt und die erhaltenen Kristalle isoliert.
Man erhaelt so 12.9 g Rohprodukt. Nach zweimaligen Umkristallisieren aus Wasser erhaelt man 4.7 g = 22% analysenreines Produkt als Halbhydrat. Fp. 114°C Sintern, 189-191°C Zers. (M rel : 0.24).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Dipentylamin wird in Toluol mit Acrylsaeuremethylester im Molverhaeltnis 1 : 3 umgesetzt. Man erhaelt 28% des oeligen Dipentyl-aminopropionesters, der mit 1 N Natronlauge verseift wird und 56% der gewuenschten Saeure liefert, Fp. 47-49°C.
Beispiel 2 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-nonylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhaelt man aus der 3-N-Methyl-N-nonylamino-propionsaeure das entsprechende Diphosphonat mit 10% Ausbeute, Fp. 159°C Sintern, 178-184°C. (M rel : 0.22).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Nonylamin wird mit Benzaldehyd in 96% Ausbeute zur oeligen Schiffschen Base umgesetzt. Die Hydrierung mit Palladium- Kohle-Katalysator gibt mit 94% Ausbeute N-Benzyl-N-nonylamin, als Oel. Daraus erhaelt man mit Formalin und Ameisensaeure 98% des oeligen N-Benzyl-N-methyl-N-nonylamins. Die hydrogenolytische Abspaltung des Benzylrestes mit Palladium- Kohle-Katalysator liefert quantitativ das sek. Amin als Oel, das, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Methylacrylat umgesetzt und verseift wird. Ausbeute an Ester 81% Oel, an Saeure 95% pastoese Substanz.
Beispiel 3 3-(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-1-hydroxy-propan-1,1- diphosphonsaeure
15 g 3-N-Cyclohexyl-N-methylamino-propionsaeure, hergestellt aus N-Cyclohexyl-N-methylamin (Handelspraeparat) und Methylacrylat in Toluol (76% Ausbeute Ester, Fp. 131-134°C; 92% Ausbeute Saeure, Fp. 101-105°C) werden mit 13.3 g phosphoriger Saeure auf 80°C erhitzt. Die Schmelze wird mit 14.1 ml Phosphortrichlorid versetzt und bei gleicher Temperatur 16 Stunden gehalten.
Dann gibt man 240 ml Wasser dazu und ruehrt einen Tag lang bei 100°C. Man filtriert, konzentriert im Vakuum und gießt das Oel in 1 L Aceton, wobei Kristallisation einsetzt. Man loest in Wasser und reinigt durch Ionenaustauscherchromatografie, wie in Beispiel 1 beschrieben. Ausbeute: 4.5 g = 16.9% Monohydrat. Fp. 142°C Sintern, 182°C Zers. (M rel : 0.3)
Beispiel 4
1 g 3-N-Cyclohexylamino-propan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure werden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert, 2.5 ml konz. Natronlauge zugegeben und unter Kuehlung mit 1 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 0.3 ml Dimethylsulfat versetzt. Man ruehrt mehrere Stunden bei Raumtemperatur kraeftig durch. Nach ueblicher Aufarbeitung laeßt sich die Identitaet des erhaltenen Produkts mit dem nach Beispiel 3 hergestellten nach Silylierung massenspektrometrisch nachweisen.
Die eingesetzte Diphosphonsaeure wird wie folgt erhalten:
Cyclohexylamin wird in Pyridin mit Acrylsaeure umgesetzt. Ausbeute an 3-N-Cyclohexylamino-propionsaeure 70%, Fp. 170-171°C. Die Umsetzung mit phosphoriger Saeure und Phosphortrichlorid liefert 31% der Diphosphonsaeure vom Fp. 164°C Zers..
Beispiel 5 3-(N-Cyclohexylmethyl-N-methylamino)propan-1-hydroxy-1,1- diphosphonsaeure
3-(N-Cyclohexylmethyl-N-methylamino)propionsaeure (hergestellt aus N-Benzyl-N-methylamin durch Hydrierung mit Platinkatalysator, 70% Ausbeute, Kp. 60°/16, Umsetzung mit Methylacrylat in Toluol, 37% Ausbeute an 3-(N-Cyclohexylmethyl- N-methylamino)propionsaeuremethylester, Verseifung mit 1 N Natronlauge zur Saeure, Fp. 98-102°C, 63% Ausbeute). Die Umsetzung mit phosphoriger Saeure/ Phosphortrichlorid analog Beispiel 3 liefert 34% der Diphosphorsaeure, Fp. 180-194°C Zers. (M rel : 0.31).
Beispiel 6 1-Hydroxy-3-(N-nonyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, erhaelt man aus der 3-N-Nonyl-N-propylamino-propionsaeure die entsprechende Diphosphonsaeure vom Fp. 100-105°C mit 50% Ausbeute (M rel : 0.23).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
2 mol Nonylamin werden mit 1 mol Propionylchlorid quantitativ zum Saeureamid umgesetzt, das mit Lithiumaluminiumhydrid zum sekundaeren Amin mit 71% Ausbeute reduziert wird (Kp. 113-117°C/16). 1 mol N-Nonyl-N-Propylamin werden mit 3 mol Methylacrylat in Toluol umgesetzt und ergeben 81% eines Oels, das mit 1 N Natronlauge verseift wird und 14% der gewünschten Saeure vom Fp. 45-47° liefert.
Beispiel 7
500 mg der nach Beispiel 1 hergestellten Diphosphonsaeure werden in 5 ml Wasser suspendiert, mit 2.68 ml 1 N Natronlauge geloest, etwas konzentriert und durch Eingießen in Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhaelt so 440 mg = 78% des Dinatriumsalzes in Form des Monohydrats der 1-Hydroxy- 3-(N,N-dipentyl-amino)propan-1,1-diphosphonsaeure. Der Fp. liegt ueber 300°C.
Beispiel 8 1-Hydroxy-3-(N-nonyl-N-pentylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
2 mol Nonylamin werden mit 1 mol Valeroylchlorid in Ether umgesetzt, die Suspension abgesaugt, das Filtrat eingeengt und so quantitativ das N-Nonyl-valeriansaeureamid vom Fp. 29-31°C erhalten. Die Reduktion mit 1.65 mol Lithiumaluminiumhydrid in Ether gibt 78% eines farblosen Oels (Kp. 142-146°C/16 Torr). Die Addition dieses N-Nonyl-N-pentylamins an Methylacrylat (96% Ausbeute, Oel) und nachfolgende Verseifung mit 1 N Natronlauge liefert 64% einer pastoesen Substanz:
3-(N-Nonyl-N-pentylamino)propionsaeure, die analog Beispiel 3 zur Diphosphonsaeure umgesetzt wird. Ausbeute 87%, Fp. 168-176°C (M rel : 0.14).
Beispiel 9
In analoger Weise in Beispiel 2 beschrieben werden hergestellt:
Die oeligen Zwischenprodukte werden ohne Destillation direkt weiter umgesetzt. Die Reinigung der Endprodukte erfolgt durch Ionenaustauscherchromatografie.
Beispiel 10 3-N,N-Dinonylaminopropan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsaeure
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, erhaelt man aus der 3-N,N-Dinonylamino-propionsaeure die entsprechende Diphosphonsaeure als Halbhydrat mit 49% Ausbeute vom Fp. 83°C Sintern, 161-171°C Schmelzen unter Gasentwicklung (M rel : 0,16).
Die Reaktionsfolge zur Herstellung des Ausgangsmaterials ist analog der in Beispiel 6 beschriebenen:
Pelargonsaeure-N-nonylamid, Ausbeute 100%, Fp. 52-55°C;
N,N-Dinonylamin, Ausbeute 79%, Fp. 37-39°C;
3-N,N-Dinonylamino-propionsäuremethylethylester, Ausbeute 71%, Oel;
3-N,N-Dinonylamino-propionsäure, Ausbeute 18%, zerfließliche Kristalle.
Beispiel 11 1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-propylamino)propan-1,1-diphosphonsaeure
Analog Beispiel 3 erhaelt man aus der 3-(N-Methyl-N-propylamino)- propionsaeure mit 35% Ausbeute die entsprechende Diphosphonsaeure × 1.5 H2O, Fp. 108°C Zers. (M rel : 0.4).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
N-Methyl-N-propylamin (JACS 7 94 720/1957) wird analog Beispiel 1 mit Methylacrylat umgesetzt und der mit 84% Ausbeute erhaltene Ester ohne Destillation mit 1 N Natronlauge verseift. Man erhaelt so mit 92% Ausbeute die oelige Saeure, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
Beispiel 12 1-Hydroxy-4-(N,N-di-3-methylbutyl-amino)butan-1,1-Diphosphonsäure
4 g 4-Amino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsäure werden in 64 ml 1 N Natronlauge gelöst, mit 3,8 ml Isovaleraldehyd versetzt und nach Zugabe von 2,5 g Palladiumkohle 10% bei 5 Bar hydriert. Der Verlauf wird elektrophoretisch verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Man filtriert, engt nach Ansäuern mit Amberlite iR120-H⁺- Form ein bis zur Kristallisation und isoliert so 1,3 g Kristalle = 20% vom Fp. 225-227° Zers. (M rel : 0,39). In der Mutterlauge verbliebene, intermediär gebildete 1-Hydroxy-4-(N-3-methylbutylamino) butan-1,1-diphosphonsäure kann erneut zur reduktiven Alkylierung eingesetzt werden.

Claims (4)

1. Diphosphate der allgemeinen Formel I in der
R1 einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Cyclohexyl substituierten Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 den Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylrest, den Benzylrest oder einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Sauerstoff, der verestert oder verethert sein kann, substituierten Alkylrest mit 3-18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen und
Y Wasserstoff, Hydroxy oder ggf. durch Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino bedeuten,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Diphosphaten der allgemeinen Formel I in der
R1 einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Cyclohexyl substituierten Alkylrest mit 1-9 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 den Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylrest, den Benzylrest oder einen geradkettigen, verzweigten, gesaettigten oder ungesaettigten, ggf. durch Phenyl oder Sauerstoff, der verestert oder verethert sein kann, substituierten Alkylrest mit 3-18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
X eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen und
Y Wasserstoff, Hydroxy oder ggf. durch Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiertes Amino bedeuten,
sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • I. fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I Wasserstoff bedeutet,
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und B einen relativen Rest wie z. B. Halogen oder ein Sulfonat darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R′ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Diphosphat der allgemeinen Formel IV in der R1, R2, X und R′ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift, oder
    • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in der R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder R2 bedeutet, mono- oder dialkyliert,
      und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift oder
  • II. fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiertes Amino bedeutet,
    ein Carbonsaeurederivat der allgemeinen Formel VI in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und A eine Nitril-, Iminoether- oder eine gegebenenfalls am Stickstoff durch niederes Alkyl substituierte Carboxamidogruppe darstellt,
    mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen Formel VIIPT3 (VII)in der T = Halogen, OH oder OR′ bedeutet, wobei R′ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend verseift oder
  • III. fuer den Fall, daß Y in der allgemeinen Formel I OH bedeutet,
    • a) eine Carbonsaeure der allgemeinen Formel VIII in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Gemisch aus phosphoriger Saeure oder Phosphorsaeure und einem Phosphorhalogenid umsetzt und anschließend zur freien Diphosphorsaeure verseift, oder
    • b) ein Carbonsaeurechlorid der allgemeinen Formel IX in der R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Trialkylphosphit der allgemeinen Formel XP(OR′)3,6(X)in der R′ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Acylphosphonat der allgemeinen Formel XI in der R1, R2, X und R′ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
      umsetzt, anschließend mit einem Dialkylphosphit der allgemeinen Formel XII in der R′ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Diphosphonat der allgemeinen Formel XIII in der R1, R2, X und R′ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren laeßt und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift, oder
    • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV in der R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder R2 bedeutet, mono- oder dialkyliert und gegebenenfalls die entstandenen Tetraester zu Diestern oder Saeuren der allgemeinen Formel I verseift und in pharmakologisch vertraegliche Salze ueberfuehrt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemaeß Anspruch 1 und uebliche pharmakologische Traeger- und Hilfsstoffe.
4. Verwendung von Verbindungen gemaeß Anspruch 1 zur Behandlung von Calciumstoffwechselstoerungen.
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