DE3588190T2

DE3588190T2 - Vorrichtung zur transdermalen Applikation von Medikamenten

Info

Publication number: DE3588190T2
Application number: DE3588190T
Authority: DE
Inventors: Dan New York 11790 Sibalis
Original assignee: Drug Delivery Systems Inc
Current assignee: Drug Delivery Systems Inc
Priority date: 1984-10-12
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1999-02-04
Anticipated expiration: 2005-10-12
Also published as: IT1186798B; ATE168570T1; MX161423A; KR860003029A; CA1226777A; JPS61100264A; EP0178601A3; DE3587518T2; EP0513879A2; BR8504939A; EP0513879A3; ATE92775T1; AU3935285A; DE3588190D1; AU580585B2; WO1986002277A1; KR940000071B1; DE3587518D1; EP0513879B1; IT8547685A0

Description

Die Erfindung betrifft die transkutane Abgabe von Arzneistoffen durch Elektrophorese und/oder Elektroosmose. Insbesondere betrifft die Erfindung einen geschlossenen Applikator für die transdermale Arzneistoffverabreichung. Insbesondere umfaßt eine derartige Applikatorkonstruktion spezielle strukturelle Konfigurationen, die die Dehnung und Bewegung der Haut ausgleichen und dadurch eine Lockerung des Applikators verhindern und die Gefahr von "Brennen" und anderen "stechenden" Schmerzempfindungen auf ein Minimum beschränken, sofern es zu stärkeren Schwankungen der Stromdichte kommt, wobei eine dritte Elektrode verwendet wird, um den gepumpten Arzneistoff entsprechend einem in eine Verstärkungsschaltung zurückgeführten Signal zu regulieren.
Die Abgabe eines Arzneistoffes durch die Haut einer Person unter Anwendung von Elektrophorese und/oder Elektroosmose stellt einen Abgabeweg dar, bei dem die Arzneistoffmoleküle in Lösung oder Suspension einem elektrischen Feld ausgesetzt werden, wobei im Fall von Elektrophorese dann, wenn die Elektrode mit der gleichen Ladung, wie sie die ionischen Moleküle aufweisen, sich über der Lösung in Nachbarschaft zu dem Hautbereich, der die Verabreichungsstelle darstellt, befindet, die Ionen abgestoßen werden und durch die Haut in den Blutstrom wandern, während im Fall von Elektroosmose eine wäßrige Lösung durch die negative Elektrode angezogen wird und somit ein elektrischer Strom, der durch eine poröse Membran fließt, einen Durchfluß verursacht. Derartige elektrochemische Vorgänge führen zwar zu einem ähnlichen Endergebnis, bewirken aber in getrennter oder unabhängiger Weise ein Pumpen und/oder ein Abgeben eines Arzneistoffes oder einer anderen Medikation auf transdermalem Wege.
Eine Vielzahl von mit diesen Techniken verbundenen Schwierigkeiten hat zu einer drastischen Beschränkung der Verwendung von derartigen Vorrichtungen geführt. Hinweise auf derartige Vorrichtungen oder entsprechende Beschreibungen finden sich in den folgenden US-Patenten, aus denen ersichtlich ist, daß großer Wert auf die Entwicklung von Elektroden gelegt wird, die für eine Einmalverwendung vorgesehen sind und/oder eine gesteigerte Wirksamkeit besitzen:
Aus US-A-3 289 671 und US-A-4 141 359 ist insbesondere ersichtlich, daß die Geschwindigkeit der Arzneistoffabgabe eine Funktion des Stromflusses ist und daß die Steuerung des Stromflusses von entscheidender Bedeutung für die Anwendung der richtigen Arzneimittelmenge ist.
Es wurden auch Versuche unternommen, eine Vorrichtung für eine derartige Elektrotherapie bereitzustellen, die in sich geschlossen ist, so daß der Patient diese Vorrichtung unter Fortführung seiner normalen Aktivitäten tragen kann, während der Arzneistoff verabreicht wird. Vorrichtungen dieses Typs sind in US-A-385 556, US-A-486 902 und US-A-2 784 715 beschrieben.
Die folgenden US-Patente sind in Verbindung mit der vorliegenden Anmeldung ebenfalls von Interesse:
So beschreibt beispielsweise US-A-588 479 ein Heilkräuter enthaltendes Heizkissen, das dem Körper gleichzeitig Wärme und Heilkräuter zuführt.
US-A-2 667 162 beschreibt einen Strumpf mit einer Batterie, die mit am Strumpf ausgebildeten Elektrodenkissen verbunden ist. Diese Vorrichtung wird zur Ionisierung des Blutkreislaufzustands in den unteren Gliedmaßen herangezogen.
US-A-3 547 107 beschreibt einen in sich geschlossenen, an der Brust befestigten Herz-Tachykardie-Detektor. Es wird eine einsetzbare, austauschbare Batterie beschrieben. Die Vorrichtung wird am Patienten durch ein separates Bandstück festgehalten.
US-A-4 008 721 beschreibt eine Bandelektrode zur Übermittlung von elektrischen Signalen durch die Haut. Eine metallisches Silber enthaltende, elektrisch leitende Schicht ist über einer Klebstoffschicht angeordnet.
In US-A-4 325 367 wird eine iontophoretische Behandlungsvorrichtung beschrieben, die in einem festen Gehäuse eingeschlossen ist. Metallelektroden, insbesondere eine Kathode aus rostfreiem Stahl und eine Aluminiumanode werden mit entsprechenden, nebeneinander angebrachten, porösen, feuchtigkeitsabsorbierenden Kissen verbunden und sind mit Drähten an eine Batterie angeschlossen. Die Vorrichtung haftet nicht am Körper des Anwenders, vielmehr hält der Anwender die Vorrichtung am Körper an Ort und Stelle.
US-A-4 419 091 beschreibt eine Ionenbehandlungselektrode, die eine poröse Polymersubstanz mit einem leitenden Überzug aufweist.
US-A-3 163 166 beschreibt eine Iontophoresevorrichtung in einem fixierten, passenden Gehäuse, das so konstruiert ist, daß es beim Betrieb mit der Hand zu halten ist.
US-A-2 493 155 beschreibt eine iontophoretische Vorrichtung, die am Körper angeschnallt oder angeklebt wird. Die Vorrichtung ist elektrisch funktionell mit einer extern gesteuerten Schaltungsquelle verbunden.
US-A-4 239 046 ist auf eine iontophoretische Elektrodenkonstruktion abgestellt, die eine entsprechende elektrisch leitende Anordnung aus einem Haken und gewirkten Filamenten umfaßt, um eine Elektrodenverbindung abnehmbar anbringen zu können.
US-A-4 273 135 ist auf eine biomedizinische Elektrode abgestellt, bei der das leitfähige Material aus einem kohäsiven, nachgiebigen, nichtionischen, hydrophilen, synthetischen Polymeren gebildet ist, um eine im wesentlichen trockene Elektrode bereitzustellen.
US-A-4 243 052 ist auf eine Einmal-Elektrode abgestellt, bei der eine Unterlage aus einem textilen Werkstoff und eine darauf laminierte leitfähige Maschenschicht miteinander kombiniert sind und ein leitfähiger Polymerklebstoff, der an die leitfähige Maschenschicht angrenzt und in Kontakt mit der Haut des Patienten steht, vorgesehen ist.
Ferner betrifft US-A-4 367 745 eine elektrisch leitende Polymerzusammensetzung zur Anordnung zwischen der Haut und der Elektrodenplatte einer biomedizinischen Elektrode.
Keine der vorerwähnten Vorrichtungen beschreibt elektrophoretische und/oder elektroosmostische Bandagen oder Applikatoren für die nichtinvasive, transkutane Abgabe eines Arzneimittels, wobei es sich bei der Vorrichtung um eine geschlossene, selbsthaftende Einheit handelt, bei der in kombinierter Form eine Batterie, eine Stromregelungsquelle, eine Arzneimittellösung oder ein Arzneimittelreservoir und eine haftende, leitfähige Lippe in integrierter Konstruktionsweise mittels einer flexiblen, polymeren, elektrisch leitenden Abdeckung verbunden sind. Ferner findet sich keine Lehre für einen Applikator oder ein bandagenartiges, transdermales Arzneistoffabgabesystem, bei dem die speziellen strukturellen Konfigurationen Bewegungen und Hautspannungen ausgleichen, um eine Lockerung oder "heiße Flecken" auszuschließen oder um eine dritte Elektrode oder Rückkoppelungselektrode dem Pflaster oder Applikator einzuverleiben, um die Arzneistoffdosierung zu regulieren.
Weitere Schwierigkeiten bei derartigen herkömmlichen Vorrichtungen bestehen darin, daß sie voluminös sind und ihnen die erforderliche Steuerung der Arzneistoffabgabegeschwindigkeit fehlt.
Ein weiteres wichtiges Problem bei derartigen herkömmlichen Vorrichtungen besteht darin, daß der Anwender dann, wenn er die Vorrichtung einige Tage trägt, dafür verantwortlich ist, daß das Pflaster abfällt, was auf Bewegungen im Tagesverlauf oder auf Duschen, Schwitzen und dergl. zurückzuführen ist. Bei diesen herkömmlichen Vorrichtungen sind weder irgendwelche Strukturen zum Ausgleich der Körperbewegungen vorgesehen, noch wird der Ablöseeffekt vermieden.
Außerdem ist keine Steuereinrichtung zur Regulierung der Verabreichung des Arzneistoffes vorgesehen.
Schließlich beschreibt die zum Stand der Technik gehörende FR-A- 2 509 182 eine Iontophoresevorrichtung mit zwei Elektroden, die jeweils aus einer ersten Schicht, die ein Gel umfaßt, und einer zweiten leitfähigen Schicht, die die erste Schicht bedeckt, bestehen. Eine der zweiten Schichten ist mit einer Batterie versehen, und beide leitfähigen Schichten sind elektrisch miteinander verbunden. Die ersten Schichten können mit der Haut eines Patienten in Kontakt gebracht werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen transdermalen Arzneistoff-Applikator bereitzustellen, der viele der Nachteile der herkömmlichen Vorrichtungen und Methoden zur Anwendung der Elektrophorese und/oder Elektroosmose für die nichtinvasive, transkutane Abgabe eines Arzneimittels überwindet oder vermindert.
Zur Lösung dieser Aufgabe wird erfindungsgemäß ein transdermaler Arzneistoff-Applikator gemäß Anspruch 1 bereitgestellt. Die vorstehende Aufgabe wird gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung gelöst, indem man ein vollständiges elektrophoretisches und/oder elektroosmotisches Arzneistoff-Verabreichungssystem in einen Applikator einschließt, der an Ort und Stelle praktisch von einer Klebebandage nicht zu unterscheiden ist. Der Applikator ist äußerst flach und kann in einer Dicke von nur etwa 2,5 mm (1/10 Zoll) gefertigt werden, wobei seine Länge und Breite aufgrund der gewünschten Arzneistoffabgaberate festgelegt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung bestehen aus einem kompakten, mehrschichtigen Applikator mit einer besonderen "zellartigen" Konfiguration, der folgendes aufweist: eine erste aktive Schicht, die ein Arzneimittel in Kontakt mit der Haut enthält, eine zweite aktive Schicht, die über die erste Schicht gelegt ist und ein Bauteil umfaßt, um einen elektrischen Kontakt mit der Haut durch die erste Schicht herzustellen, und eine dritte aktive Schicht, die über die zweite Schicht gelegt ist und eine in elektrischem Kontakt mit der zweiten Schicht stehende elektrische Batterie für den Applikator aufweist. Weitere Schichten können vorgesehen sein, um weitere, nachstehend zu beschreibende Funktionen zu gewährleisten. Die Applikatoranordnung ist in einer Abdeckung aus einem elektrisch leitfähigen Material, die eine sich von der ersten Schicht nach außen erstreckende Lippe aufweist und diese erste Schicht freiliegend beläßt und in Kontakt mit der Haut steht, eingeschlossen. Die Unterseite der Lippe ist mit einem elektrisch leitfähigen Klebstoffmaterial beschichtet, so daß dann, wenn der Applikator auf der Haut angebracht ist, das von der Lippe umgebene Abdeckungsmaterial in Kontakt mit der Haut steht. Die Lippe wirkt als Rückelektrode, so daß die Haut den elektrischen Stromkreis schließt, wenn der Applikator angelegt wird, wodurch das Fließen eines Stroms und der Transport des Arzneimittels durch die Haut in den Blutstrom bewirkt werden. Eine dritte Elektrode wird in einer "Schleifen"-Schaltung verwendet, um ein Signal zurückzuführen, das anzeigt, wann eine gewünschte Dosiskonzentration im Blutserum erreicht ist, so daß mit einer derartigen Rückkoppelungsschleife ein nach Bedarf arbeitendes Applikatorpflaster bereitgestellt wird, das die Arzneistoffdosierung nach Wunsch reguliert. Ferner ist eine LCD-Vorrichtung oder ein elektrochemisch phototropes Material (ECM) in den Schaltkreis der Vorrichtung eingebaut, das als Indikator dient. Beim Schließen des Stromkreises wird der Indikator aktiviert, so daß sich eine positive Anzeige dahingehend ergibt, daß der Arzneistoff transdermal abgegeben wird.
Sämtliche Schichten des Applikators können aus einem nachgiebigen Material gefertigt sein, so daß der Applikator groß genug gestaltet werden kann, um ihn unabhängig von den jeweiligen Konturen auf weite Flächen aufzubringen.
Der vorstehend beschriebene Applikator kann folgende Merkmale aufweisen: diskrete Zellkonstruktion, Steuerelektrode oder Steuersonde und Rückkoppelungsschleifenschaltung, eine Vorrichtung zur Begrenzung des konstanten Stromflusses und eine Vorrichtung zur Beendigung der Arzneistoffabgabe nach Ablauf einer vorbestimmten Zeitspanne oder nach Verabreichung einer vorbestimmten Arzneistoffmenge.
Eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung einer geschlossenen Vorrichtung für die elektrophoretische und/oder elektroosmotische Abgabe eines Arzneimittels mit gesteuerter Geschwindigkeit.
Weitere Ziele und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung.
Fig. 1 ist eine isometrische Ansicht eines Applikators;
Fig. 2 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 2-2 von Fig. 1, wobei der Applikator in auf der Haut angebrachter Stellung dargestellt ist;
Fig. 3 ist eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung des in den Figg. 1 und 2 dargestellten Applikators, wobei ein LCD-Indikator dargestellt ist;
Fig. 4 ist eine alternative Anordnung für die in Fig. 3 dargestellte Schaltung;
Fig. 5 ist eine vergrößerte Querschnittansicht eines alternativen Indikators;
Fig. 6 ist ein Grundriß eines alternativen Applikators ähnlich dem von Figg. 1 und 2, wobei aber eine dritte oder Rückkoppelungselektrode eingebaut ist;
Fig. 7 ist eine Querschnittansicht entlang der Linie 7-7 von Fig. 6, wobei der Applikator in auf der Haut angebrachter Stellung dargestellt ist;
Fig. 8 ist eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung für die dritte oder Rückkoppelungselektrode und den Applikator gemäß der Darstellung in den Figg. 6-7;
Fig. 9 ist eine alternative Applikator-Verpackungskonstruktion, wobei die Batterie und/oder das Arzneimittelreservoir oder der Beutel/Kissen mit einem Gehalt an dem Arzneistoff zum Zeitpunkt der Anwendung eingeführt wird, um eine frische Beschaffenheit und eine längere Lebensdauer zu gewährleisten;
Fig. 10 ist eine weitere modifizierte Konstruktion, bei der die Batterie extern an der Applikator-Verpackung angebracht ist;
Fig. 11 ist ein Grundriß einer weiteren Modifikation des Applikators, wobei getrennte kleine Pflaster bei der Applikatorkonstruktion verwendet werden;
Fig. 12 ist ein Querschnitt entlang der Linie 12-12 von Fig. 11, wobei sich der Applikator auf der Haut befindet;
Fig. 13 ist eine schematische Darstellung der elektrischen Schaltung für den in den Figg. 11-12 dargestellten Applikator; und
Fig. 14-16 sind Grundrisse weiterer Ausführungsformen des Applikators der Figg. 11-12.
Gemäß Fig. 1 und 2 besteht der Applikator aus einer äußeren Abdeckung 12 mit einem erhöhten Bereich 14 und einer Lippe 16 entlang des äußeren Randes. Es ist darauf hinzuweisen, daß der Applikator 10 jede beliebige zweckmäßige Gestalt oder Größe aufweisen kann, beispielsweise quadratisch, rechteckig, oval, kreisförmig oder maßgeschneidert für eine bestimmte Stelle auf der Haut, sofern dabei ein erhöhter Mittelbereich zur Aufnahme der restlichen, nachstehend zu beschreibenden elektrophoretischen und/oder elektroosmotischen Anlage und die Lippe entlang des Applikatorrandes vorhanden sind.
Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, bei der der Applikator 10 sich auf der Hautoberfläche 18 eines Patienten befindet, sind im erhöhten Bereich 14 der Abdeckung 12 mehrere, nachstehend zu beschreibende Schichten eingeschlossen. Bei der ersten Schicht handelt es sich um eine mikroporöse oder semipermeable Membran 22, durch die das auf der Haut 18 abzuscheidende Arzneimittel wandert. Wie sich aus der nachstehenden Erörterung ergibt, kann je nach der Art des Reservoirs für das Arzneimittel die Membran 22 überflüssig sein.
Die zweite Schicht besteht aus einem flexiblen Kissen, Beutel oder einem andersartigen Reservoir 24, das den zu verabreichenden Arzneistoff enthält. Wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist und in einer oder mehreren der vorstehenden US-Patente angegeben ist, kann es sich beim Reservoir 24 um ein imprägniertes Kissen oder einen Beutel handeln, der den Arzneistoff der Wahl in Lösung oder Suspension enthält, wobei dessen Wände ausreichend dicht sind, um unter Umgebungsbedingungen einen Austritt des Arzneistoffes zu verhindern, jedoch ausreichend porös sind, um eine Wanderung des Arzneistoffes zu ermöglichen, beispielsweise der geladenen Teilchen oder Ionen unter dem Einfluß des bei Anwendung einer Elektrophorese angelegten elektrischen Feldes. Es ist darauf hinzuweisen, daß die Verwendung der mikroporösen Membran 22 angebracht ist, wenn unter Umgebungsbedingungen eine Leckage auftreten kann, beispielsweise beim Verpacken der Applikatoren für den Transport oder die Lagerung, bei schwankenden Temperaturen und bei einem möglichen Durchstechen des Behälters. Ferner kann die Verwendung der Membran 22 stark von der Art des beteiligten Arzneimittels abhängen. Alternativ kann das Reservoir 24 statt aus einem Beutel, der das flüssige Arzneimittel enthält, aus einem porösen Material bestehen, das mit dem Arzneistoff imprägniert ist.
Die dritte oder nächste Schicht über dem Reservoir 24 ist ein ausgedehnter Kontakt 26, der als eine Seite der Batterie 28, die die nächste Schicht darstellt, eingebaut ist. Beim Kontakt 26 kann es sich um ein beliebiges geeignetes leitfähiges Material und vorzugsweise um ein sich an den Körper anschmiegendes Material handeln, das es ermöglicht, den Applikator 10 so zu krümmen oder zu biegen, daß er sich der Oberflächenform der Haut anpaßt. Geeignete Materialien dieses Typs sind aus dem Stand der Technik bekannt. Hierzu gehören elektrisch leitfähige Polymere und vorzugsweise nicht-ionische Produkte. Für diesen Zweck stehen auch mit Kohlenstoff gefüllte oder auf der Oberfläche metallisierte Kunststoffe zur Verfügung.
Die Batterie 28, die die nächste Schicht bildet, kann aus einer Gruppe von Zellen gefertigt sein, die intern in Serie geschaltet sind, so daß man die gewünschte Spannung erhält, die für die Erzielung der elektrophoretischen Wirkung beim speziellen Arzneimittel erforderlich ist. Die Orientierung der Batterie 28 hängt davon ab, ob die geladenen (ionischen) Teilchen des gewählten Arzneistoffes positiv oder negativ sind. Wenn die Teilchen in der Lösung oder Suspension negativ geladen sind, wird der Kontakt 26 mit der negativen Seite der Batterie 28 verbunden, während die Haut dann in bezug auf diesen Kontakt positiv ist und die Ionen anzieht. Bei der Elektroosmose ist eine größere Flexibilität in bezug auf Konstruktion und Struktur zulässig. Beispielsweise ist der pH- Wert der Arzneistofflösung nicht wichtig, da es sich bei der Elektroosmose um eine physikalische und nicht um eine chemische Erscheinung handelt. Ferner kann die Lösung eine hohe Konzentration aufweisen, was im Gegensatz zur Situation bei einer ionischen Lösung steht, bei der eine hohe Ionenbeweglichkeit und somit geringere Konzentrationen erforderlich sind. Jedoch ist bei einer vollständig elektroosmotischen Anlage die Steuerung der Arzneistoffabgabe schwieriger. Infolgedessen kommen hier zwar beide Typen der Arzneistoffabgabesysteme in Betracht und fallen dementsprechend unter den Umfang der Erfindung, während aber die Wahl des jeweiligen Systems in Abhängigkeit vom gewählten Arzneistoff getroffen werden sollte.
Beide Systeme sind miteinander kombinierbar oder können gleichzeitig eingesetzt werden, um die Wirksamkeit des Produkts zu optimieren oder um es möglich zu machen, nicht-ionische Arzneistoffe abzugeben und/oder hohe Abgabegeschwindigkeiten zu erzielen.
Was die Batterie 28 betrifft, so ist darauf hinzuweisen, daß beliebige herkömmliche miniaturisierte Batteriezellen, die derzeit allgemein erhältlich sind, eingesetzt, angeordnet und in Serie zur Erzielung der gewünschten Betriebsspannung geschaltet werden können. Ferner steht die Technologie von Batterien zur Verfügung, die aus sehr dünnen, flexiblen Folien eines leitfähigen Polymeren gefertigt sind, die in Relation zu ihrer Dicke eine große Oberfläche aufweisen, um angemessene Stromdichten zu gewährleisten. Eine derartige sogenannte Kunststoffbatterie ist in "Batteries Today", Herbst 1981, S. 10, 11 und 24, beschrieben. Bei Verwendung einer derartigen Batterie können die Folien schichtförmig ausgelegt werden, um die Zellen in Serie zu plazieren. Ein wirksamer Kompromiß zwischen der Anzahl der Folien und des Oberflächenbereiches der Folien besteht darin, sie schichtförmig in einer Diagonale anzuordnen, wie in einer etwas schematischen Darstellung in Fig. 2 gezeigt ist. Selbstverständlich hängt die Wahl der Batterie letztlich von Faktoren, wie dem Grad der gewünschten Anschmiegsamkeit, der für eine spezielle Anwendung erforderlichen Werte für Spannung und Stromdichte und der Abgabezeit ab.
Über der Batterie 28 wird schichtförmig ein weiterer Kontakt 32 angeordnet, der in ähnlicher Weise wie der Kontakt 26 konstruiert sein kann und elektrisch mit der gegenüberliegenden Seite der Batterie 28 verbunden ist.
Die Abdeckung 12, die sämtliche Schichten des Applikators 10 einschließt, ist aus einem flexiblen, leitfähigen Kunststoffmaterial gefertigt, beispielsweise aus einem Polymeren, das mit Kohlenstoff imprägniert ist oder aus einem an der Oberfläche metallisierten Kunststoff. Ein Isoliermaterial 34 füllt den Zwischenraum zwischen der Seitenwand des erhöhten Bereiches 14 und den verschiedenen darin enthaltenen Schichten.
Die Unterseite der Lippe 16 ist mit einem elektrisch leitfähigen Klebstoffmaterial 36 beschichtet, so daß der Applikator oder die Vorrichtung 10 auf die Haut 18 plaziert werden kann und daran haftet und ein guter elektrischer Kontakt hergestellt wird.
Es ist ersichtlich, daß die vorstehend beschriebene Anordnung im allgemeinen einen vollständigen elektrischen Stromkreis von einer Seite der Batterie 28, über die Abdeckung 12, das Klebstoffmaterial 36, die Haut 18, die mikroporöse Membran 22, das Flüssigkeitsreservoir 24 und zurück zur Batterie 28 bildet.
Eine ausführlichere Beschreibung der durch die vorstehend beschriebene Anordnung gebildeten Schaltung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Fig. 3 geliefert. In dieser Figur ist die Schaltung schematisch unter Verwendung von Bezugszeichen, die den in der in den Figg. 1 und 2 gezeigten Struktur entsprechen, dargestellt.
Die Batterie 28 ist über den Kontakt 32, die Abdeckung 12 und die Klebstoffschicht 36 mit der Haut 18 verbunden. Die andere Seite der Batterie 28 ist elektrisch über den Kontakt 26, das Flüssigkeitsreservoir 24 und die Membran 22 mit der Haut 18 verbunden, so daß der Stromkreis geschlossen wird. Das Widerstandselement Reff gibt den effektiven Widerstand der vollständigen Schaltung, einschließlich der Haut 18, der Klebstoffschicht 36, der Abdeckung 12, der Batterie 28 und ihrer Kontakte 26 und 32 sowie des Reservoirs 24 und der Membran 22 wieder. In einem derartigen System besteht eines der Ziele darin, eine sehr geringe spezifische Rate des Stromflusses einzustellen, so daß das Arzneimittel langsam innerhalb einer langen Zeitspanne abgeschieden wird. Ein Stromfluß bis zu einem geringen Wert von 0,0001 A/cm² der Hautoberfläche unter der Membran 22 stellt einen typischen Strom dar, der für die Anwendung eines speziellen Arzneistoffes ausgewählt werden kann. Der elektrische Widerstand der Haut gegenüber dem Stromfluß liegt in der Größenordnung von 6-9 Kiloohm und ist weitgehend unabhängig vom Abstand zwischen den Punkten auf der Haut, an denen der elektrische Kontakt hergestellt wird. Dies ist darauf zurückzuführen, daß es sich beim elektrischen Widerstand der Haut weitgehend um den Penetrationswiderstand handelt, wobei der Strom durch die Körperflüssigkeiten fließt, in denen der elektrische Widerstand sehr gering ist. Um somit einen Stromfluß mit der angegebenen Geschwindigkeit zu erreichen, ist entsprechend dem Ohmschen Gesetz ersichtlich, daß der Gesamtwiderstand der Schaltung bei einer Batterie von 1,5 Volt etwa 360 Kiloohm pro cm² Anwendungsfläche betragen sollte. Dieser Widerstand, d. h. der effektive Widerstand Reff der Schaltung, kann in eine beliebige Komponente oder in eine Kombination von Komponenten der in Fig. 3 dargestellten Schaltung eingebaut werden, einschließlich Batteriewiderstand, Elektrodenabdeckungsmaterial und dergl. Um ferner gegebenenfalls den Stromfluß über die gesamte Betriebsdauer konstant zu halten, kann eine Vorrichtung zur Begrenzung eines konstanten Stroms in den Leiter 26 oder in einen beliebigen anderen Teil der Schaltung, wo dies zweckmäßig ist, integriert werden.
Wie ferner schematisch in Fig. 4 dargestellt ist, kann der Applikator 10 so konstruiert werden, daß dafür Sorge getragen wird, daß die Abscheidung eines Arzneistoffes nach einer bestimmten Zeitspanne oder nach Verabreichung einer bestimmten Arzneistoffmenge aufhört. Dies kann erreicht werden, indem man in die Schaltung eine Integriervorrichtung, beispielsweise ein umgekehrtes galvanisches Element 38, einfügt. Wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist, umfaßt das Element 38 ein Paar von Elektroden, wovon es sich bei einer Elektrode um eine Materialbeschichtung handelt, die auf die andere Elektrode zu übertragen ist. Wenn das gesamte galvanische Material abgeschieden ist, nachdem eine vorbestimmte Zeitspanne auf der Grundlage der Dicke des ursprünglichen Überzugs verstrichen ist oder der integrierte Stromfluß, der die gewünschte Menge des abzugebenden Arzneistoffes wiedergibt, erreicht ist, kommt es zu einem starken Anstieg des Innenwiderstands, was zu einem erheblichen Abfall des Stromflusses und im Endeffekt zu einem Aufhören der Arzneistoffwanderung führt. Eine derartige Vorrichtung kann herangezogen werden, um vorher die Zeitspanne, in der der Arzneistoff aufzubringen ist, oder, wie vorstehend erwähnt, die Menge des abzugebenden Arzneistoffes festzulegen. Beim Element 38 handelt es sich um eine Vorrichtung von relativ hohem Widerstand, die einen Großteil des für den Betrieb des Applikators 10 erforderlichen hohen Widerstands liefern kann.
Die Zelle 38 kann ein Bestandteil des Kontakts 32 sein oder sie kann zwischen dem Kontakt 32 und dem Abdeckungsmaterial 14 eingefügt werden. Ferner kann dafür Sorge getragen werden, daß der Stromfluß allmählich aufgebaut wird, um jeglichen Schock für den Arzneistoffempfänger zu vermeiden.
In den Fig. 1-4 ist eine Flüssigkristallanzeige (LCD) 50 dargestellt, die in die Struktur und die Schaltung der Vorrichtung 10 eingebaut ist. Die LCD 50 ist so konzipiert, daß sie eine Lichtveränderung nur bei Vorliegen des konstanten vorgeschriebenen Stroms der Vorrichtung 10 hervorruft. Dies bedeutet, daß bei geschlossenem Stromkreis bei einem derartigen konstanten Strom die vorgeschriebene Dosierung des Arzneistoffes transkutan dem Anwender verabreicht wird. Die LCD-Leuchtanzeige ermöglicht somit eine positive Anzeige der Arzneistoffverabreichung. Für den Fall (1) eines unterbrochenen Stromkreises, beispielsweise bei Lockerung der leitfähigen Lippe von der Hautoberfläche, (2) einer verbrauchten oder fehlerhaften Batterie oder (3) der Erschöpfung des Arzneistoffes, wodurch es zu einer Abweichung vom konstanten Strom kommt, zeigt die LCD nicht die Veränderung der Flüssigkristallanzeige, wodurch der Anwender informiert wird, daß der verschriebene Arzneistoff nicht mehr verabreicht wird. Der Anwender erhält damit einen klaren positiven Hinweis, daß entweder der Arzneistoff in einwandfreier Weise verabreicht wird oder daß der Arzneistoff nicht mehr einwandfrei abgegeben wird. Im letztgenannten Fall entfernt der Anwender lediglich die Vorrichtung und legt eine neue Vorrichtung an. Beim Anlegen der neuen Vorrichtung wird die neue LCD aktiviert.
Vorstehend wurde die Vorrichtung unter Bezugnahme auf eine LCD beschrieben. Es kommen aber auch Leuchtdioden (LED) in Frage.
Bei Vorliegen eines Indikators 50 wird die vollständige Schaltung von der Haut 18, der Klebstoffschicht 36, der Abdeckung 12, der Batterie 28, dem Indikator 50, den Kontakten 32 und 26, dem gefüllten Reservoir 24, der Membran 22 und dem Widerstand Reff gebildet.
Nachstehend wird auf Fig. 5 Bezug genommen. Dort ist ein stark vergrößerter Querschnitt einer alternativen Ausführungsform 60 für den Indikator 50 dargestellt. Der Indikator 60 umfaßt elektrisch leitfähige obere und untere polymere Schichten 61 bzw. 62. Die Schichten 61 und 62 bilden in Verbindung mit nicht-leitfähigen polymeren Endkappen (nicht dargestellt) ein Reservoir 63. Die obere Schicht 61 weist mindestens einen durchsichtigen Bereich auf oder ist vollständig durchsichtig. Der Grund hierfür ist aus den nachstehenden Ausführungen ersichtlich. Ein elektrochemisch leitfähiges phototropes Material in Form einer Lösung oder eines Gels 64 ist im Reservoir 63 angeordnet. Eine einlagige Schicht aus Siliciumdioxidteilchen 65 ist im Reservoir 63 angeordnet, um einen nicht- leitfähigen Zwischenraum zwischen den Schichten 61 und 62 zu bilden.
Elektrische Anschlüsse 66 und 67 sind vorgesehen, um den Stromkreis mit der Batterie 28 bzw. dem Reservoir 24 zu schließen.
Elektrochemisch phototrope oder elektrochrome Materialien verändern beim Durchgang von Strom durch das Material ihre Farbe oder ihr Aussehen. Das Reservoir 63 ist mit einem derartigen, seine Farbe verändernden Material, das vom Anwender durch die durchsichtige obere Schicht 61 der vorliegenden Vorrichtung betrachtet werden kann, gefüllt. Zu geeigneten elektrochemischen, phototropen Materialien gehören beispielsweise gegenüber Ionenveränderungen empfindliche Indikatorfarbstoffe gemäß US-A- 4 013 414. Durch Erzeugen eines stark polaren Zustands im Indikator werden derartige Farbveränderungen des auf Ionenänderungen empfindlichen Indikatorfarbstoffes erfaßt, wodurch der Patient informiert wird, daß das Arzneimittel verabreicht wird. Eine besonders bevorzugte elektrochrome Indikatorvorrichtung zur Anwendung in den Elektroden ist die in US-A- 4 066 366 beschriebene Vorrichtung.
Erfindungsgemäß kommt es ebenfalls in Betracht, daß der konstante Strom der Vorrichtung dazu herangezogen wird, die elektromotorische Kraft, die Temperatur oder eine andere kinetische Energie, die auf ein chemisches und/oder Farbstoffmaterial, das gegenüber einer derartigen Veränderung eine Farbreaktion zeigt oder phototrop ist, einwirkt, zu verändern, so daß das Material als Indikator dient. Zu derartigen geeigneten Farbstoffmaterialien gehören beispielsweise die in US-A-4 362 645 beschriebenen Materialien.
Der Applikator 10 kann vorher in unterschiedlichen Größen und Gestalten hergestellt werden, wobei er innerhalb eines Kunststoffbeutels verschlossen und mit einem Schutzstreifen auf seiner freiliegenden Fläche verschlossen werden kann. Verschiedene Arzneistoffe können für spezielle Anwendungszwecke eingesetzt werden. Die Batterien können entsprechend den speziellen Anforderungen des Stromflusses variiert werden. Die elektrische Orientierung der einzelnen Batterien hängt selbstverständlich vom speziellen Arzneimittel ab. Bei der Verwendung der Vorrichtung wird der Schutzstreifen entfernt und der Applikator auf die gewünschte Hautstelle, beispielsweise hinter dem Ohr, angebracht.
Der Stromfluß beginnt sofort unter gleichzeitiger Wanderung des Arzneistoffes.
Die Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtung ermöglicht erstmals eine Arzneistofftherapie über einen verlängerten Zeitraum hinweg, wobei ein Ausmaß der Steuerung und Genauigkeit erreicht wird, das bisher nicht möglich oder praxisgerecht war. Die Kosten einer derartigen Therapie unter Verwendung dieser Vorrichtung verringern sich erheblich, was dazu führt, daß eine verbreitete Anwendung der Vorrichtung günstige wirtschaftliche Auswirkungen auf das Gesundheitswesen hat. Der Indikator gewährleistet für den Anwender einen Sicherheitsgrad, der bisher mit am Körper getragenen Arzneimittelspendern nicht möglich war.
In der Ausführungsform der Fig. 6-8 ist ein Applikator 70 mit einer äußeren Abdeckung 72 dargestellt, der einen erhöhten Bereich 74 und eine Lippe 75 entlang des äußeren Umfangs aufweist. Innerhalb des erhöhten Bereichs 74 befindet sich eine erste Schicht 76, z. B. eine mikroporöse oder semipermeable Membran, durch die ein Arzneistoff aufgrund einer elektrophoretischen und/oder elektroosmotischen Aktivität abgegeben wird.
Wie vorstehend in Verbindung mit den Fig. 1-2 erwähnt wurde, kann diese erste Schicht in Abhängigkeit von der Art des Arzneimittels entfallen, wenn dieses von einem Kissen oder einem reservoirartigen Beutel getragen wird.
Die zweite Schicht besteht aus einem flexiblen Beutel 78 (oder einem Kissen oder einem anderen Reservoir), der den Arzneistoff enthält. Der Beutel 78 schließt eine Leckage aus, ist aber porös, so daß er eine Arzneistoffwanderung ermöglicht, und zwar durch eines oder beide der vorstehend beschriebenen Abgabesysteme.
Bei der dritten Schicht über dem Beutelreservoir 78 handelt es sich um einen ausgedehnten Kontakt 80, der ein Bestandteil von einer Seite der Batterie 82, die die nächste Schicht bildet, sein kann. Der Kontakt 80 ist ähnlich dem unter Bezugnahme auf die in den Fig. 1-2 beschriebenen Kontakt 26. Die Batterie 82 entspricht gleichermaßen den vorstehend beschriebenen Batterien.
Ein weiterer Kontakt 84 über der Batterie 82 ist gleichartig mit dem Kontakt 80 und elektrisch mit der entgegengesetzten Seite der Batterie 82 verbunden. Die Abdeckung 72 schließt sämtliche Schichten des Applikators 70 ein, einschließlich einer dritten oder Rückkoppelungselektrode 86, die von der rechteckigen Gestalt des Applikators 70 vorsteht oder sich über diesen nach außen erstreckt. Die Elektrode 86 ist mittels eines Leiters 88 mit dem Kontakt 84 verbunden.
Der Hohlraum zwischen der Seitenwand des erhöhten Bereichs 74 und den verschiedenen Schichten ist mit Isoliermaterial 90 gefüllt. Dieses Material isoliert auch die dritte oder Rückkoppelungselektrode 86 und deren Drahtleiter oder Anschluß 88 gegen einen Kontakt mit beliebigen anderen Komponenten der elektrischen Schaltung.
Wie in den Fig. 7-8 gezeigt, wird der Kontakt durch die Haut zum elektrisch leitfähigen Klebstoff-"Elektroden"-Material 92, mit dem die Unterseite der Lippe 75 beschichtet ist, hergestellt, so daß die Applikatorvorrichtung 70 sicher auf der Haut unter Gewährleistung eines guten elektrischen Kontakts haftet. Eine derartige Anordnung bildet eine geschlossene elektrische Schaltung von einer Seite der Batterie (Kontakt) 82, über die Abdeckung 72, das Klebstoffmaterial 92, die Haut, die mikroporöse Membran 76, das Flüssigkeitsreservoir 78 und zurück zur Batterie (Kontakt) 82. Die dritte Elektrode 86, die in einer Schleife ein Signal an einen Verstärker 94 zurückführt, wird als Kontrollsonde zum Abtasten des Arzneistoffbedarfs verwendet. Bei einer derartigen Elektrode oder Sonde handelt es sich in geeigneter Weise um eine Vorrichtung eines herkömmlichen Typs, beispielsweise um eine ionenempfindliche Vorrichtung, bei der geeignete Enzyme an der Oberfläche 87 zum Abtasten einer speziellen Chemikalie im Körper oder dem Blut haften, um die Regulierung dieser Chemikalie vorzunehmen. Bei einer derartigen Chemikalie kann es sich beispielsweise um Zucker, Insulin oder eine beliebige andere Komponente handeln, die abgetastet werden soll, um den Bedarf für einen bestimmten Arzneistoff festzulegen. Somit kann mit einer derartigen einfachen Rückkoppelungs-Schaltungsschleife das erzeugte verstärkte Signal dazu herangezogen werden, ein nach Bedarf arbeitendes Arzneistoffabgabesystem bereitzustellen, bei dem die Arzneistoffdosierung nach Bedarf in einem bestimmten Ausmaß steuerbar ist. Es ist darauf hinzuweisen, daß die verwendeten Enzyme dazu befähigt sind, die Konzentration bestimmter Chemikalien im Körper, deren Steuerung erwünscht ist, zu erfassen. Nachdem das Enzym die spezielle Chemikalie im Körper abgetastet und erfaßt hat, wird eine Ladung oder ein Signal, das in der Elektrodensonde erzeugt worden ist, je nach Bedarf weiter verstärkt, um ein Steuersignal an die Applikator-Batterieschaltung mit dem Ziel zu liefern, die Arzneistoffdosierung auf das gewünschte Maß einzustellen. Selbstverständlich ist ersichtlich, daß die Elektrode eine Art von Halbleiter und/oder Feldeffekttransistor aufweist, von denen das durch die Sonde gemessene Signal empfangen, verstärkt und übertragen wird.
In Fig. 9 ist die Abdeckung 72' in geeigneter Weise so konstruiert, daß das Einführen der Batterie 82' und/oder des Beutels 78' in den erhöhten Bereich 74' zum Zeitpunkt der Anwendung möglich ist. Ein Ende oder beide Enden können Zungen 100 und/oder 102 bilden, die in geeigneter Weise mit entsprechenden Einrichtungen zum Öffnen und Schließen der Zungen versehen sind. Beispielsweise können winzige Haken- und Schlingenbefestigungsvorrichtungen (nur an den Zungenbereichen 104 dargestellt) als bloße Beispiele für derartige Befestigungseinrichtungen erwähnt werden, wobei aber auch andere Befestigungseinrichtungen unter den Umfang der Erfindung fallen, mit denen eine oder beide Zungen geöffnet und geschlossen werden können. Fig. 10 erläutert in einfacher Weise eine Vorrichtung, bei der die Batteriepackung 110 außen befestigt wird. In diesem Fall ist einer der Batterieanschlüsse 112 elektrisch mit dem leitfähigen Rand 113 verbunden. Der andere Anschluß 114 steht in elektrischem Kontakt mit dem Reservoirbeutel 116. Bei dieser Bauweise sind keine entfernbaren Zungen erforderlich. Die Batterie 110 wird beim Zusammenbauen der Batterie 110 mit der Applikatorvorrichtung 120 lediglich mit einem beliebigen geeigneten Klebstoff am Applikator 120 befestigt.
Nachstehend wird auf die Figg. 1-12 und 14-16 Bezug genommen. Der Applikator kann dabei mit einer Mehrzahl von Zellen oder Reservoireinheiten 130 ausgebildet sein. Ein derartiger Konstruktionstyp führt zu einer größeren Flexibilität und Anpassungsfähigkeit des Applikators an die Konturen verschiedener Körperteile, an denen eine Applikatorpackung für das Verabreichen von Arzneistoffdosierungen zu verwenden ist. Jede Zelle oder Einheit 130 ist in geeigneter Weise von einem nicht-leitfähigen hydrophoben Gel umgeben, um die Zellen oder Einheiten 130 gegeneinander zu isolieren. Die Batterie 132 und eine ihrer Anschlußelektroden sind im Abstand davon angeordnet, aber elektrisch über einen geeigneten Widerstand 134 mit der Schicht 136 verbunden. Zwischen der Schicht 138 und der Schicht 136 befindet sich der Arzneistoff-Reservoirbeutel 140. Der andere Widerstand ist in geeigneter Weise gegen die gleiche Batterieanschlußseite isoliert und mittels einer geeigneten Leitung 142 mit dem gegenüberliegenden Anschluß der Batterie verbunden. Jede Zelle oder Reservoireinheit 130 weist die gleiche Struktur auf, was insgesamt ein Gittermuster für den flexiblen Applikator ergibt, der somit in jeder gewünschten Gestalt ausgebildet werden kann.
Wie in den Figg. 14-16 gezeigt, kann die Gestalt in Form von paarweisen Hälften 150 und 152 gemäß der Darstellung gemäß Fig. 14 bzw. Fig. 15 ausgebildet sein, wobei beide Hälften zusammen eine einzelne Applikator-Pflastereinheit bilden, die zur Abgabe einer einzelnen Dosierungseinheit eines Arzneistoffes an den Körper einer Person befähigt ist.
In einem extremen Beispiel für ein sehr flexibles Applikator-Pflaster zeigt Fig. 16 eine Einheit, die Fortsätze 154 in Form von Blumenblättern bildet, wodurch gleichermaßen eine Applikator-Packungseinheit entsteht. Bei dieser Ausführungsform liegen nur 8 Zellen oder Einheiten vor, im Vergleich zu den 12 Zelleinheiten von Fig. 15 und den 18 Zellen der Ausführungsform von Fig. 14 bzw. zu den 36 Zellen der Figg. 10-11.
Schematisch sind die elektrischen Schaltungen für diese Applikator- Packungen alle gleich, wie in geeigneter Weise in Fig. 13 dargestellt wird. Aus der Abbildung ergibt sich, daß die Zellen 140 parallele Schaltungen mit geeigneten Stromreguliervorrichtungen bilden, z. B. Stromstabilisierungsdioden, Operationsverstärker oder Widerstände 141 in Serie mit jeder Zelle 140.
Nachstehend wird die Erfindung durch die folgenden Tabellen mit Beispielen näher erläutert. Darin finden sich Testdaten, die mit präklinischen Applikator-Pflastermodellen mit einer Größe von etwa 7,6 · 10,1 cm (3 · 4 Zoll) erhalten wurden. Diese Pflaster umfaßten ein Arzneistoffreservoir und eine geschlossene Batterie, die über einen Draht mit einem seriellen Widerstand zur Aufrechterhaltung eines konstanten Stroms verbunden war. Die Tests bestanden darin, die Serumkonzentrationen des Arzneistoffes TROBICINR zu verschiedenen Zeitpunkten zu bewerten, beispielsweise 0, 1, 2, 4 usw. Stunden unter kontinuierlicher Anwendung der Vorrichtung bei Kaninchen und Hunden.
Die Behaarung wurde von der Tierhaut abrasiert, um die Haut in einer Fläche, die zur Aufnahme der Applikator-Pflaster geeignet war, freizulegen. Die Trobramycin-Serum-Konzentrationen wurden durch eine Radioimmunoassay-Testpackung analysiert. Einige der Tests wurden mit TROBICINR-Lösungen bei verschiedenen pH-Werten durchgeführt. Bei jedem der Versuche entsprach die TROBRICINR-Konzentration 4 g/37 ml (in Lösung mit destilliertem oder sterilem Wasser, wobei die Lösung gleichermaßen auf die positive und die negative Elektrode der Pflaster aufgebracht wurde). Tabelle 1 Transdermale Verabreichung von TROBICIN an Kaninchen Tabelle 2 Transdermale Verabreichung von TROBICIN an Hunde
Zusätzliche Versuche wurden an Kaninchen mit den Arzneistoffen Testosteron und Aspirin durchgeführt. Tabelle 3 Transdermale Verabreichung von Testosteron (radioaktiv markiert) an Kaninchen
Ferner wurde eine Kontrollgruppe mit
ähnlichen Pflastern und radioaktiv markiertem Testosteron getestet, wobei aber kein Strom angelegt wurde und keine Meßergebnisse aufgezeichnet wurden.
Gepoolte Urinproben wurden von den einzelnen Tieren entnommen. Das Gewichtsmittel der DPM-Werte für sämtliche Tiere während der Zeitspanne des vorstehend genannten Tests betrug 41 DPM. Tabelle 4 Transdermale Verabreichung von Aspirin an Kaninchen
Diese Ergebnisse geben nur anfängliche Laborversuche wieder, wobei die Vorgehensweise nicht das Ergebnis einer Optimierung der Möglichkeiten der Vorrichtung widerspiegeln. Diese Tests belegen klar insofern das erfindungsgemäße Prinzip, als die Ergebnisse der Serum-RIA-Tests zeigen, daß die Vorrichtungen eine transdermale Abgabe von Trobicin in das systemische System bewirkten. Bei beiden Tieren wurde Trobramycin in das systemische System aufgrund der Aktivität des Pflasters eingeführt.
In zwei weiteren Versuchsreihen führte der Erfinder einen Selbstversuch unter Verwendung von Trobramycin durch, wobei folgende Serumkonzentrationen abgelesen wurden: 0,3 und 0,5 nach 2 bzw. 3 Stunden; und 0,4, 0,12 und 0,5 nach 1, 2 bzw. 3 Stunden.
Bezüglich der transdermalen Abgabe eines Arzneistoffes an das systemische System ist darauf hinzuweisen, daß unter den verschiedenen Faktoren die Elektrophorese sowie die Elektroosmose je nach dem speziellen Arzneimittel und der gewünschten Abgabegeschwindigkeit von mehr oder weniger großer Bedeutung sein können.
Es ist ersichtlich, daß jedes Arzneimittel bei einem bestimmten pH- Wert eine optimale Beweglichkeit aufweist. Die Passage von elektrischem Strom ruft eine Veränderung des pH-Werts in der Lösung hervor. Diese Veränderung kann sich als nützlich oder schädlich erweisen, wobei im letztgenannten Fall ein Pufferungsmittel zur Stabilisierung des gewünschten pH-Werts auf der optimalen Höhe verwendet wird.
Das oder die Pufferungsmittel weisen einen Aktivitätsbereich (z. B. einen pH-Wert von 4 bis 5) auf. Die Arzneimittellösung vor dem Aufbringen des Pflasters kann einen pH-Wert aufweisen, der eine lange Lagerungszeit und Lebensdauer gewährleistet, jedoch nicht den optimalen pH-Wert für eine hohe Arzneistoffbeweglichkeit (Arzneistoffabgabe) darstellt. Bei Beginn des Stromflusses zum Anwendungsbeginn des Pflasters kann eine Verschiebung oder Veränderung des pH-Werts in den Bereich einsetzen, bei dem der Puffer seine Pufferungswirkung entfaltet. Bei fortwährender Einwirkung des Stroms auf die Lösung kann ein vorbestimmter Punkt erreicht werden, an dem der oder die Puffer sich erschöpfen, wodurch die Beweglichkeit des Arzneimittels verringert und dadurch die Arzneistoffabgabe beendet wird.
Gemäß Fig. 13 liegen eine Mehrzahl von einzelnen Arzneistoffreservoirs vor, von denen jedes seine eigene Strom/Zeitgebungs-Halbleiterreguliervorrichtung aufweist. Eine derartige Konstruktion ermöglicht eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Abgabe von Arzneistoffen, die aufgrund der Möglichkeit von gegenseitigen chemischen Reaktionen nicht miteinander vermischt und/oder gleichzeitig systemisch verabreicht werden können. Ferner ist es bekannt, daß bestimmte Arzneistoffe ihre chemische Wirksamkeit verlieren, wenn sie mit anderen Arzneistoffen vermischt werden.
Die elektroosmotische Übertragung oder Abgabe eines Arzneistoffes findet immer an der positiven Elektrode statt. Die elektrophoretischen Erscheinungen eines Arzneistoff-Ionentransports in den Körper werden durch die Polarität der Arzneistoffionen festgelegt, d. h. sie kann an jeder der Elektroden (negative oder positive Elektrode) stattfinden. Wird ein Arzneistoff iontophoretisch durch die negative Elektrode abgegeben, so kann der gleiche Arzneistoff gleichzeitig durch Elektroosmose von der positiven Elektrode abgegeben werden.

Claims

1. Geschlossener, elektrisch betriebener Arzneistoff- Applikator zur Bewerkstelligung der Wanderung eines Arzneimittels durch die Haut (18) in den Blutstrom eines Patienten, umfassend:

eine das Arzneimittel enthaltende Reservoireinrichtung (24), die eine erste Elektrode bildet,

eine Batterieeinrichtung (28) zum Laden/Treiben des Arzneimittels,

eine Einrichtung (12) zum Abdecken, umfassend ein elektrisch leitfähiges Material zum teilweisen Verschließen zumindest der Reservoireinrichtung (24), wobei eine Seite der Reservoireinrichtung (24) zum Kontaktieren der Haut (18) freiliegt, wobei die Abdeckeinrichtung (12) elektrisch mit der Batterieeinrichtung (28) verbunden ist und eine Lippe (16) aufweist, die den Umfang des Applikators begrenzt und eine zweite Elektrode zur Herstellung des Kontakts mit der Haut (18) bildet, wobei beim Aufbringen des Applikators auf die Haut (18) zumindest die Reservoireinrichtung (24) vollständig verschlossen bleibt,

ein elektrisch leitendes Klebstoffmaterial (36), das als Beschichtung mindestens auf der Unterseite der Lippe (16) angeordnet ist, und

eine Indikatoreinrichtung (50) zum Anzeigen der Abgabe des Arzneimittels an den Patienten,

wobei dann, wenn der Applikator an der Haut (18) haftet, ein vollständiger elektrischer Stromkreis zwischen der ersten und der zweiten Elektrode und über die Haut (18) gebildet wird, so daß das Medikament aus der Reservoireinrichtung (24) und durch die Haut (18) in den Blutstrom des Patienten getrieben wird,

dadurch gekennzeichnet, daß eine zusätzliche Elektrode (84, 86) in einer Rückkoppelungsschleife mit dem elektrischen Schaltkreis zum Abtasten einer vorbestimmten Chemikalie im Körper und zur Bereitstellung eines Steuersignals zur Regu lierung der Arzneistoffdosierung auf einem gewünschten Niveau vorgesehen ist.

2. Applikator nach Anspruch 1, der ferner im Stromkreis eine Einrichtung zur Aufrechterhaltung eines bestimmten konstanten Stromflusses aufweist, wobei das Arzneimittel mit einer bestimmten Geschwindigkeit entsprechend dem Stromfluß wandert, wobei der Patient eine Anzeige erhält, daß das Arzneimittel mit dieser Geschwindigkeit verabreicht wird.

3. Applikator nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Indikatoreinrichtung (50) um eine lichtemittierende Vorrichtung handelt.

4. Applikator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Indikatoreinrichtung (50) um eine Flüssigkristallanzeige handelt.

5. Applikator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Indikatoreinrichtung (50) elektrisch leitende polymere Schichten (61, 62) umfaßt, die dazwischen ein Reservoir (63) definieren, wobei ein seine Farbe veränderndes Material (64), das aus der Gruppe elektrochemisch phototrope Materialien und elektrochrome Materialien ausgewählt ist, in dem Reservoir (63) angeordnet ist, wobei mit dem Stromfluß das seine Farbe verändernde Material eine für den Patienten sichtbare Veränderung erfährt.

6. Applikator nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine nicht-leitende Abstandshaltereinrichtung (65) in dem Reservoir (63) und zwischen den leitenden polymeren Schichten (61, 62), um einen Kontakt der leitenden polymeren Schichten (61, 62) zu verhindern.

7. Applikator nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der nicht-leitenden Abstandshaltereinrichtung (65) um eine einlagige Schicht aus Siliciumdioxid-Teilchen handelt.

8. Applikator nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine polymere Schicht (61, 62) einen durchsichtigen Bereich aufweist, so daß das seine Farbe verändernde Material für den Patienten sichtbar ist.

9. Applikator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Indikatoreinrichtung um eine ihr Aussehen verändernde Vorrichtung handelt.

10. Applikator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Indikatoreinrichtung um eine ihre Farbe verändernde Vorrichtung handelt.

11. Applikator nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine semipermeable Membran auf der der Haut zugewandten Seite der Reservoireinrichtung.

12. Applikator nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Isoliereinrichtung im Applikator zum gegenseitigen elektrischen Isolieren der Elektroden.

13. Applikator nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Elektrode (84, 86) in der Abdeckeinrichtung (12) eingeschlossen und an der Lippe (16) angeordnet ist.

14. Applikator nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Elektrode (84, 86) eine Sonde (86) umfaßt, die eine vorbestimmte ionenspezifische Elektrode oder eine Enzymbeschichtung auf der Oberfläche des Elektrodenteils, der mit der Haut (18) des Patienten im Kontakt steht, aufweist.

15. Applikator nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Elektrode (84, 86) in der Lippe (16) in einem ausreichenden Abstand angeordnet ist, so daß es zu keiner elektrischen Störung des elektrischen Schaltungsaufbaus des Applikators (10) kommt.

16. Applikator nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Abstand so beschaffen ist, daß die Lippeneinrichtung (16) sich nach außen erstreckt und über die Grundfigur und die Konfiguration des Applikators (10) vorsteht.