DE3442648A1 - Aminobutanolderivate - Google Patents

Description

Aminobutanölderivate

Die Erfindung betrifft Aminobutanölderivate sowie diese enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und veisen eine günstige antiarrhythmische Wirksamkeit auf, so daß sie vorteilhaft in Arzneimitteln zur Behandlung von Kreislaufstörungen eingesetzt werden können.

Nach gründlichen Studien wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß die Verbindungen der vorstehenden Formel (i) wegen ihrer weit besseren antiarrhythmischen Wirkung und geringeren Toxizität als bekannte Antiarrhythmika nützliche Arzneimittel sind.

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Beispiele für Halogenatome von R und R gemäß der erfindungsgemäßen Formel (i) sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele für Alkylgruppen in dieser Formel sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und andere niedere Alkylgruppen; und Beispiele für Alkoxygruppen in derselben Formel sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und andere niedere Alkoxygruppen.

Zusätzlich zu den in den Beispielen offenbarten Verbindungen, wie sie später angegeben sind, fallen die nachfolgend aufgelisteten Verbindungen unter den Bereich der Erfindung:

1,1-Bis(2-chlorphenyl)-4-diisobutylamino-1-butanol 1,1 -Bis (2-f luorphenyl)-l*-diisobutylamino-1-butanol 1-(2-Chlorphenyl)-^-diisobutylamino-1-phenyl-1-butanol 1-(2-Fluorphenyl)-4-diisobutylamino-1-phenyl-I-butanol

EPO COPY M

_ -if--—

1 , 1 -Bis(^-bromphenyl)-U-diisobutylamino-1-butanol 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-^-diisobutylamino-1-butanol 1-(^-Hydroxyphenyl)-^-diis obutylamino-1-phenyl-1-butanol 1,1-Bis(4-tert.-butylphenyl)-4-diisobutylamino-1-butanol 1 ,1 -Bis (if-äthylphenyl) -4-diisobutylainino-1 -butanol 1,1-Bis(4-äthoxyphenyl)-4-diisobutylamino-1-butanol

Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel (i) können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden, wie sie nachfolgend erläutert werden. Die Verfahren (i) bis (3) beziehen sich auf die Herstellung von Verbindungen (i), bei denen R die Isöbutylgruppe ist, und das Verfahren (k) bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen (i) mit R = Wasserstoff.

(i) Eine Aminoesterverbindung der Formel (il) (wobei R eine Alkylgruppe ist) wird mit einem Grignardreagens der allgemeinen Formel (ill) (wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X = Halogen ist) oder mit einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel (iv) (wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat) umgesetzt, wobei eine Verbindung (i) erhalten wird, in der R und R dieselbe Bedeutuni haben wie vorstehend angegeben.

-Li (IV)

CH -^ CHCH₂,

^CH3 ^_{NCH CH CH c}s" ^ _ila)

CH ^J : chch'.

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(2)Eine Verbindung der allgemeinen Formel (v), in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ill) oder (iv) auf die unter (i) beschriebene Weise umgesetzt.

C-CH₀CH₀CH^N

(V)

CH,

-MgX

(III)

■> da)

(IV)

-Li

(3) Ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel (Vl),

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in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird mit einem Grignardreagens der Formel (VIl), in der X ein Halogenatom ist, oder mit einer Lithiumverbindung der Formel (Viii) umgesetzt.

(VI)

(VII)

-) N-(CHJ-Li (VIII)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (l) können auf die vorstehend beschriebenen Weisen hergestellt werden.

Grignardreagentien (bei denen X ein Halogenatom ist), wie sie erfindungsgemäß bei den Umsetzungen (i), (2) und (3) eingesetzt werden, können nach bekannten Herstellungsverfahren für Grignardverbindungen leicht erhalten werden. Die

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am vorteilhaftesten anzuwendenden Lösungsmittel sind wasserfreie Äther, Tetrahydrofuran, Isopropyläther, Dioxan, Dirnethoxyäthan,, Diäthylenglykol, Dimethyläther und andere ätherartige Lösungsmittel, und fallweise können auch Kohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Pentan, η-Hexan und Petroläther sowie in einigen Fällen auch Amine eingesetzt werden. Die Umsetzung verläuft glatter, wenn durch Zusatz eine Reaktionsinitiators, wie Jod, Äthylbromid oder Dibromäthan, aktiviert wird. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 100° C.

In gleicher ¥eise können die in (1), (2) und (3) verwendeten Lithiumverbindungen leicht nach bekannten und gebräuchlichen Verfahren für die Synthese lithiumorganischer Verbindungen hergestellt werden. Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung sind die gleichen wie bei der Herstellung von Grignardreagentien sowie außerdem Hexamethylenphosphorsäuretriamid (hMPA), N,N ^l-Dimethylimidazolidinon (dMI) u. dgl. Es ist möglich, die Umsetzung durch gleichzeitige Anwesenheit von Aminen, wie Ν,Ν'-Tetramethyläthylendiamin oder großringige Äther (Kronäther) zu aktivieren. Die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -78 bis 100° C.

Im allgemeinen werden Grignardreagentien und Lithiumverbindungen direkt, d.h. so wie sie hergestellt werden, in Form einer Lösung der Umsetzung in der nächsten Stufe unterzogen, d.h. der Umsetzung mit Ketonen oder Estern. Die Menge an Estern oder Ketonen bei der Umsetzung beträgt im allgemeinen 1,0 bis 0,8 Äquivalente der Grignardverbindung oder der Lithiumverbindung, wobei es angebracht ist, die Ketone oder Ester zuzusetze nachdem sie in einer kleinen Menge desselben Lösungsmittels gelöst wurden. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -78 bis 100° C, vorzugsweise zwischen -20 und 50 C. Die Reaktion ist in den meisten Fällen innerhalb von 30 Minuten bis 5 Stunden beendet.

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Nach der Umsetzung wird die Behandlung der Reaktionslösung auf konventionelle Weise vorgenommen. Also wird nach der Umsetzung mit Grignardreagens das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, dann mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen.

Danach wird die erhaltene rohe Base gewöhnlich durch Umkristallisieren gereinigt. Wenn die Kristallisation nicht möglich ist, wird das Produkt mit einer Säure behandelt, als Salz auskristallisiert und durch Umkristallisieren gereinigt. Wenn die Kristallisation noch immer nicht möglich ist, wird das Reaktionsgemisch säulenchromatographxsoh behandelt und kristallisiert, erforderlichenfalls durch Umwandeln in ein Salz, und dann umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung in reiner Form erhalten wird.

Das Ausgangsmaterial (ll) kann beispielsweise leicht aus Äthyl-y'-chlorbutyrat und Diisobutylamin erhalten werden. Der weitere Ausgangsstoff (v) wird beispielsweise wie folgt hergestellt: Ein Überschuß von diisobutylamin wird mit Y-Chlorbutyrophenonäthylenketal etwa 13 Stunden lang in Gegenwart von Natriumiodid umgesetzt, dann wird das erhaltene Aminoketal in Salzsäurelösung durch Erhitzen hydrolytisch gespalten, worauf mit Alkali basisch gemacht wird.

Die weiteren Ausgangsstoffe (VIl) und (Viii) werden leicht aus 3-Diisobutylaminopropylchlorid durch gebräuchliche Methoden erhalten. Noch weitere Ausgangsstoffe sind handelsüblich oder können leicht aus handelsüblichen Substanzen hergeste 11t werden.

(k) Benzoylpropionate (XIl), bei denen R die vorstehend ange-. gebene Bedeutung hat, werden mit Grignardreagens (ill) oder mit Lithiumverbindung (iv) umgesetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel (xill), in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wird mit Isobutylamin umgesetzt. Die

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erhaltene Verbindung der Vormel (XIV) wird zu der Verbindung (XV) reduziert, welche mit (i) identisch ist, wobei R = Wasserstoff ist. Diese Reaktionen verlaufen nach dem folgenden Schema:

OCH₂CH₂COOC₂H

(XII)

-MgX (III)

oder

-Li (IV)

-CH₂CH₂COOC₂H

(XIII)

LiAlH,

.CCH-CH CONHCH₉CH^ OH

(XV)

Die bei dem vorstehenden Verfahren (h) verwendeten Grignard- und Lithiumverbindungen können auf die vorstehend unter (i), (2) und (3) angegebene Weise hergestellt werden. Der Ausgangsstoff (XIl) kann auf gebräuchliche Weise bereitet werden. Die Herstellung von (XIV) kann durch Behandeln von (XIIl) mit Isobutylamin in geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Xylol, Toluol, N,N-DimethyIformamid und Dioxan, oder bei

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Abwesenheit von Lösungsmitteln bei 80. bis 150 C, vorzugsweise 100 bis 110° C, durchgeführt werden. Die Reduktion von (XIV) kann beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äther, zur Gewinnung von (XV) erfolgen.

Die Verbindung (i) kann in Form der freien Base mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze bilden, die Ebenfalls unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Typische Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,, Sulfamidsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Malinsäure, Glukonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure und Pamosäure gebildet.

Nachfolgend sind Herstellungsverfahren, beispielhafter Ausgangsstoffe erläutert.

Bezugsbeispiel 1
Äthyl-4-diisobutylaminobutyrat

Zu 180 ml Xylol wurden 1?6 Äthyl-y-chlorbutyrat, 302,2 g Diisobutylamin und 6,0 g Natriumjodid zugesetzt und das Gemisch auf einem Ölbad von 120 bis 1**0° C 62 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Salze abfiltriert, das FiItrat mit Äther gewaschen, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei 112 g eines farblosen öligen Produktes vom Kp. 102-106° c/2 mm Hg erhalten wurden.

Bezugsbeispiel 2
'Y-Diisobutylaminobutyrophenon

Zu 80 ml/!Dimethylformamid wurden 31,0 g y-Chlorphenonäthylenketal, 21,2 g Diisobutylamin und 14,2 g Kaliumcarbonat zugesetzt

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und das Gemisch auf einem Ölbad von 120° C 2k Stunden lang unter Rühren eft erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das abgeschiedene anorganische Salz abfiltriert, das Filtrat wurde mit Äther und dann mit Wasser gewaschen, und dann wurde der organischen Lösungsmittelschicht 2 96 Salzsäure zugesetzt, und die säurelöslichen Substanzen wurden extrahiert. Die saure Lösung wurde 30 Minuten lang unter Erhitzen auf 70 C hydro-

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lysiert, dann mit wäßriger hydroxidlösung unter Abkühlung neutralisiert, und das abgeschiedene Öl wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser'gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand (19»7 g) wurde im Vakuum destilliert, wobei 16,3 g eines farblosen öligen Produktes vom Kp 143-145°C/1 mm Hg erhalten wurden.

Auf gleiche Weise wurde yi-Diisobutylamino-p-fluorbutyrophenon als farbloses Öl vom Kp. i60-i62°C/2 mm Hg erhalten.

Die Ergebnfese auf Prüfung der antiarrhythmischen Wirksamkeit und der akuten Toxizitatsprüfungen von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung sind nachfolgend angegeben.

1. Wirkung gegen durch Aconitin verursachte Arrhythmie bei Mäusen

Zur Durchführung des Experiments wurde die Methode von Nwangwu et al. (P.U. Nwangwu, T.L. Holcslow und S.J. Stohs, Arch. int. Pharmacodyn. 229, 219-226, 1977) teilweise modifiziert. Es wurden männliche Mäuse vom ddY-Stamm und einem Gewicht von 25 bis 30 g eingesetzt. Jede Gruppe bestand aus vier Tieren.

Die Arrhythmie wurde durch Infusion von Aconitin bei einer Konzentration von 5 iug/ml i*¹ Kochsalzlösung in die Schwanzvene

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in einer Menge von 0,25 ml/min tinter Anwendung einer Perfusionspumpe in mit Membutal anästhesierte Mäuse induziert. Die zu untersuchenden Arzneimittel wurden pral oder intraperitoneal 30 Minuten vor dem Beginn der Aconitininfusion verabreicht. Übrigens wurde 15 Minuten vor der Verabreichung des Aconitins intraperitoneal Lidocain gegeben.

Der Status der Arrhythmie wurde mit einem elektrokardiographischen Aufzeichnungsgerät (Ableitung II) beurteilt, und als die Ausbruchszeit der Arrhythmie um "mehr als die durchschnittliche Zeit der unbehandelten Gruppe plus 2SD" verzögert wurde, wurde es als antiarrhythmische Wirksamkeit beurteilt. Dann wurden die ED --Werte nach der Weil-Methode aus der effektiven Menge bei jedem Dosisspiegel berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle ,1 zusammengestellt.

2. Durch Digitalis hervorgerufene Arrhythmie bei Hunden

Es wurden Beagles mit einem Körpergewicht von 10 bis 1 k kg eingesetzt. Sie wurden mit Membutal anästhesiert, und zum Induzieren der Arrhythmie wurde Digoxin intravenös in einer Menge von 0,10 bis 1,5 mg/kg gegeben. Die Arrhythmie wurde mit einem elektrokardiographischen Aufzeichnungsgerät (Ableitung II) beurteilt, und als ein absteigender oder ansteigender großer QRS-Komplex erschien, wurde beurteilt, daß Ventrilulararrhythmie auftrat. Als diese kontinuierlich nach der Digoxinverabreichung auftrat, wurden die zu testenden Arzneimittel intravenös gegeben, und das Wirkungsverhältnis und die Dauer der Wirkung wurden beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle zusammengestellt.

3. Wirkung gegen Ventrikulararrhythmie infolge von Koronarve rSchluß bei Hunden

Beagles mit einem Körpergewicht von 8 bis 12 kg wurden einge- - setzt. Unter Morphin- und Membutalanästhesie wurde der Brustkorb

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an dem fünften Zwischenrippenraum geöffnet, und die linke vordere absteigende Arterie wurde nach der Methode von Harris (Circulation, Bd. 1, Seite 1318, 1950) in zwei Stufen abgebunden.

Etwa 2k Stunden nach dem Verschluß wurden die vier Beine der Hunde unter nichtanästhesxertem Zustand gelockert, und in stehender Position wurde durch Standard-Bein-Ableitung für etwa eine Stunde das EEG aufbezeichnet. Die zu untersuchenden Arzneimittel wurden oral gegeben, als die Arrhythmie in einem Verhältnis von mehr als SO "/>, bezogen auf den Gesamtpuls, auftrat. Eine bemerkenswerte Inhibition der Ventrikulararrhythmie wurde bei drei von fünf Hunden bei einer Dosis von 30 mg/kg nach oraler Gabe von 4-Diisobutylamin-i,1-diphenyl-1-butanol (Beispiel 1) beobachtet. Eine bemerkenswerte Inhibitioi wurde auch bei zwei von drei Hunden bei einer Dosis von 30 mg/l· nach oraler Gabe von 1,1-Diphenyl-4-isobutylamino-i-butanol (Beispiel 10) beobachtet. Derselbe Effekt wurde bei derselben Dosis von Disopyramid beobachtet, jedoch zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr viel längere Wirkung, und selbst nach Zk Stunden wurde ein bemerkenswerter inhibitorischer Effekt beobachtet.

Akute Toxizität

Die Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen waren in allen Fällen niedrig. Die LD -Werte durch orale Verabreicht an Mäuse betrug bei allen nicht mehr als 1000 mg/kg.

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Tabelle 1

Wirkung bei durch Aconitin verursachter Arrhythmie

bei Mäusen

Verabreichtes Mittel ED.. (mg/kg

p.o. i.p.

4-Düsobutylamino-i , 1-diphenyl- _ . _q

1-butano'l (Beispiel 1) - ^Λ'*' »^y

1,1-Diphenyl-4-isobutylamino-1-butanol (Beispiel 10) Dis opyramid
Lidocain

20	.3	1 1	,5
29	,7	12	,5
		35	Λ

Tabelle 2 Wirkung bei durch Digitalis verursachter Arrhythmie

Verabreichtes Mittel Dosis Wirkungs- Wirkungs-

(/) verhältnis dauer

4-Düsotuty !amino- 1,1-

diphenyl-1-butanol 2 65,5 ⁰J₀ 515 see

(Beispiel 1)

dtc.	1	50,0	400
1,1-Diphenyl-4-iso- butylamino-1-butanol (Beispiel 1θ)	2	58.7	500
Disopyramid	2	57,1 '	365
Lidocain	2	50,0	350

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verden als Arzneimittel an Lebewesen einschließlich Menschen so wie sie sind oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die 0,1 bis 99,5 °/o, vorzugsweise 1 bis 80 %, der Verbindung in pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Trägerstoffen enthalten, gegeben.

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Beispiele für brauchbare Trägerstoffe sind ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und andere pharmazeutische Hilfsmittel. Es ist wünschenswert, daß die pharmazeutischen Zubereitungen in einer Dosiseinheitsform gegeben werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können per os, ins Gewebe, lokal (wie über die Haut) oder rektal verabreicht werden. Selbstverständlich wird die Verabreichungsform-ausgewählt, die für den jeweiligen Weg geeignet ist. Beispielsweise ist die Injektion besonders zu bevorzugen.

Es empfiehlt sich, die Dosis je nach dem Status des Patienten, wie Alter, Körpergewicht usv., Verabreichungsweg und Natur und Ausmaß der Erkrankung zu regulieren, jedoch ist gewöhnlich der Bereich von 1 bis 3000 mg an erfindungsgemäßer Verbindung pro Tag, vorzugsweise ein Bereich von 10 bis 1000 mg, üblich. Natürlich ist in einigen Fällen eine Menge unterhalb dieses Bereiches ausreichend, während manchmal die Dosis größer sein , kann. Wenn eine große Menge gegeben wird, ist es wünschenswert

die Menge aufgeteilt auf einige Gaben pro Tag zu verabreichen.

Die orale Gabe erfolgt durch eine feste oder flüssige Dosiseinheitsform, wie z.B. als reines Pulver, verdünntes Pulver, Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten, Kapseln, Granalen, Suspensionen, Flüssigkeiten, Sirups, Tropfen, Sulingualtablett usw.

Reines Pulver wird hergestellt, indem die Wirksubstanz in eine feinteilige Größe gebracht wird. Verdünntes Pulver wird hergestellt, indem die Wirksubstanz fein gepulvert und das Pulver dann mit ebenfalls feinen Trägerstoffen, wie Stärke, Mannitol oder anderen eßbaren Kohlenwasserstoffen u. dgl., vermischt wird. Erforderlichenfalls können Gewürze, Konservierungsmittel, Dispergiermittel, Farbstoffe, Aromastoffe u. dgl. beigemischt werden.

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Kapseln werden hergestellt, indem reines Pulver oder verdünntes Pulver in der pulverigen Form oder als Granalen, wie nachstehend im Zusammenhang mit Tabletten noch erläutert, in Kapseln, wie z.B. Gelatinekapseln, eingefüllt wird. Es ist natürlich möglich, die pulverförmigen Substanzen mit Gleitmitteln oder die Fließfähigkeit verbessernden Mitteln, wie z.B. kolloidaler Kieselerde, Talkum, Magnesiumstearat, Calciurastearat, festem Polyäthylenglykol u. dgl., zu mischen und das Gemisch dann einzufüllen. Der Zusatz von Zerfallhilfen oder Solubilisierungsmitteln, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat u. dgl., verbessert wirksam die Effektivität der Arzneimittel, wenn Kapseln genommen werden.

Fein gepulverte Verbindung nach der Erfindung kann auch in einem pflanzlichen Öl, Polyäthylenglykol, Glycern, einem grenzflächenaktiven Mittel u. dgl. suspendiert und dispergiert werden und mit Gelatineblättchen zu weichen Kapseln verarbeitet werden.

Tabletten werden hergestellt, indem man zunächst ein pulverförmiges Gemisch bereitet und dieses dann zu Granalen oder Brocken verarbeitet, mit Zerfallhilfen oder Gleitmitteln vermischt und dann zu Tabletten verformt.

Pulverförmige Gemische werden bereitet durch Mischen einer geeignet pulverisierten Substanz mit den vorstehend genannten Verdünnungsmitteln oder Grundstoffen, wonach gewünschtenfalls mit Kombinationsmitteln (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol u. dgl.), die Solubilisierung verzögernden Mitteln (wie Paraffin), Reabsorptionsmitteln (wie quaternären Salzen) und/oder Absorptionsmitteln, wie Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat u. dgl., gemischt wird. Die pulverförmigen Gemische können zu

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Granalen verarbeitet werden, indem zunächst mit Kombinierungsmitteln, wie Sirup, Stärkepaste, Gummi arabicum, Celluloselösung oder Polymerlösung angefeuchtet wird, wonach zwangsweis gesiebt wird. Statt das Pulver als solches zu granulieren, kar es auch zunächst in einer Tablettiermaschine verarbeitet und dann die erhaltenen Brocken zu verschiedenen Formen von Granalen zerkleinert werden.

Die so hergestellten Granalen werden mit Gleitmitteln, wie Stearaten, Stearinsäure, Talkum, Mineralöl und anderen vermischt, wonach sie nicht mehr miteinander verkleben. Dieses gleitfähig gemachte Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Alternativ werden die Wirkstoffe ohne Granulierung und Verarbeitung zu Brocken direkt zu Tabletten verpreßt, nachdem sie mit fließfähig machenden, inerten Trägerstoffen gemischt wurden. Durchsichtige oder halbdurchsichtige Schutzüberzug«" aus einer geschlossenen Schellackmembran, Überzüge aus Zucker oder Polymeren und Aufbürsten von Vachüberzügen sind ebenfalls möglich.

Andere Zubereitungsformen für die orale Gabe, wie Lösungen, Sirups, Elixiere u. dgl., können ebenfalls in Dosiseinheitsformen vorliegen, bei denen definierte Mengen eine definierte Menge an pharmazeutischer Wirksubstanz enthalten. Sirups werden hergestellt durch Auflösen der Verbindung in einer geei neten wäßrigen Lösung eines Süßmittels oder Aromastoffes. Elixiere werden bereitet durch Verwendung von nichttoxischen alkoholischen Trägerstoffen. Suspensionen werden bereitet durc Dispergieren der Verbindung in nichttoxischen Trägern. Falls erforderlich, können auch Solubilisierungsmittel und Emulgatoren (wie äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbitolester usw.), Konservierungsmittel, Gewürze (wie Pfefferminz öl, Saccharin usw.) u. dgl. zugefügt werden.

Falls notwendig, können die Dosiseinheitsformen für die orale Gabe auch zu Mikrokapseln verarbeitet sein. Diese Form kann

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auch in Polymere oder Wachs eingeschichtet oder eingebettet sein, so daß die Freigabe verlangsamt ist.

Die parenterale Verabreichung geschieht durch Gabe einer flüssigen Dosiseinheitsform (wie als Lösung oder Suspension), die subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbar ist. Eine solche wird hergestellt, indem zunächst eine definierte Menge der Verbindung in einem nichttoxischen, flüssigen, jeweils für den Injektionszweck geeigneten Träger suspendiert oder gelöst wird, wonach die Suspension oder Lösung sterilisiert wird. Alternativ wird eine definierte Menge an Verbindung in eine Ampulle abgefüllt, wonach diese samt Inhalt sterilisiert und verschlossen wird. Um die Substanz unmittelbar vor der Verabreichung lösen oder mischen zu können, können Voroder Hilfsampullen oder -träger bereitet werden zusätzlich zu dem pulverisierten oder lyphilisierten Wirkstoff. Um die Injektionslösung isotonisch zu machen, kann ein nichttoxisches Salz oder seine Lösung zugefügt werden. Außerdem können auch Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Emulgatoren u. dgl. gleichzeitig zugesetzt werden.

Die rektale Verabreichung erfolgt durch Suppositorien, bei denen die Verbindung mit einem niedrig schmelzenden Feststoff, der löslich oder unlöslich in Wasser ist, wie z.B. Polyäthylenglykol, Kakaobutter, höherem Ester (wie Myristylpalmitat) oder einem Gemisch daraus gemischt wird.

Pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können mit anderen Arzneimitteln, wie beispielsweise anderen antiarrhythmisch wirkenden Mitteln, hypotensiven Mitteln, die Blutvenen erweiternden Mitteln, antiarteriosklerotischen Mitteln usw., vermischt oder gleichzeitig mit diesen verwendet werden.

EPO COPY §i

Beispiel 1

4-Diisobutylamino-1,1-diphenyl-1-butanolmaleat und -hydrochlorid · .

a) Eine ätherische Lösung von Phenyllithium wurde bereitet aus 55,7 S metallischem Lithium, 629,6 g Brombenzol und 1,9 Äther, und 361,4 g Äthyl-4-diisobutylaminobutyrat wurden tinte Rühren zugetropft, wobei die innere Temperatur auf nicht mehr als 25 C gehalten wurde. Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, der Äther wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit 1,6 1 Benzol gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Benzol daraus entfernt. Der Rückstand (593»9 g) wurde in Aceton gelöst und nach Zusatz von Maleinsäure stehengelassen, wonach 4-Diisobutylamino-1,1-diphenyl-1-butanolmaleat abfiltriert und aus Iceton umkristallisiert wurde. Es wurden 509,4 g (73 °/o) farblose Nadel: vom Fp. 106-109° C erhalten.

Elementaranalyse für C_.H-NO-CrHrOr

Berechnet: C = 71,61 °/o H= 8,37 % N = 2,98 °/o Gefunden: C = 71,42 $ H = 8,36 % N = 2,88 $

IR (KBr) cm"¹: 3450, 2960, 2800-2200, 1700, I58O, 148O, 1380, 136O, 880, 755, 715, 700

NMR (d₅-DMSO) &: 0,90 (12H, d, J = 6,4Hz), 1,57 (2H, m),

1,91 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,78 (4H, m), 3,06 (2H, m), 5,71 (1H, m), 6,05 (2H, S), 7,15-7,48 (IOH, m), 8,3 (1H, br)

Das Hydrochlorid (umkristallisiert aus Aceton) hatte den Fp. 131° C.

EPO COPY

b) zu 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 0,^1 g Magnesium zugesetzt, ein Gemisch von 0,1 g Jod und 1,0 g 3-Diisobutylaminopropylchlorid wurde in einer Argonatmosphäre unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wurde allmählich bis zur Rückflußtemperatur erhitzt. Als die Reaktion einsetzte, wurde eine Lösung von 2,1 g 3-Düsobutylaminopropylchlorid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, und nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde das Gemisch 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine Lösung von 1,82 g Benzophenon in 5 ml wasserfreiemTetrahydrofuran zugetropft, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und zur Beendigung der Umsetzung eine weitere Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum auf etwa die halbe Volumenmenge eingeengt, der Rückstand wurde unter Kühlung mit wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, dann mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen. Zu der organischen Lösungsmittelschicht wurde 2 ⁰Jo Salzsäure zugegeben, die säurelöslichen Substanzen wurden extrahiert, der Extrakt mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das dadurch abgetrennte Öl mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde in Aceton gelöst und die Lösung nach Zusatz von Maleinsäure stehengelassen, wodurch h-Diisobutylamino-1,1-diphenyl-1-butanolmaleat erhalten wurde. Dieses wurde abfiliriert und aus Aceton umkristallisiert, wodurch 2,6g farbloser Nadeln vom Fp. 106-109° C erhalten wurden.

Beispiel 2

^-Diisobutylamino-1,4-bis(4-chlorphenyl)-1-butanolmaleat

Zu 2 ml trockenem Äther wurden 0,73 g Magnesium zugesetzt, das Gemisch wurde unter Erwärmen auf 35 C gerührt, eine Lösung von 4,79 S p-Bromchlorbenzol in 25 ml Äther wurde während 15 Minuten zugetropft, das Gemisch wurde etwa 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,^3 g Äthyl-4-diisobutylaminobutyrat in 10 ml Äther während 10 Minuten zugetropft,

EPO COPY A

das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt, mit einem Gemisch von 40 ml Eiswasser und 40 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt, 10 °/o Salzsäure wurde zu der Ätherschicht zum Extrahieren der säurelöslichen Substanzen zugegeben, der saure Extrakt wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, das dadurch abgetrennte Öl wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Vasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther eingedampft. Der Rückstand (4,2 g) wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterzogen, wobei 3fO g reines farbloses öliges Produkt erhalten wurden. Dieses ölige Produkt wurde durch Umwandeln in das Maleat kristallisiert und dieses aus Aceton umkristallisiert, wobei 1,86 g 4-Diisobutylamino-i,1-bis(^-chlorphenylj-i-butanolmaleat vom Fp. 89 C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂^H-„ClgNO·C^H^O^

Berechnet: C = 62,45 % H = 6,93 </o N = 2,60 °/o

Gefunden: C = 62,30 °ß> H = 7,23 ⁰Jo N = 2,50 °/o

IR (KBr) cm"¹: 3300-3450, 2250-2800, 1590, 1490, 1385, 1355, 1200, 1195, 1015

Beispiel 3

4-Diisobutylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-1-butanol (Maleat

tf'-Diisobutylamino-p-f luorbutyrophenon (2,93 g) wurde in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (2 mol/l, 6 ml) wurde während 5 Minuten zugetropft, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf das halbe Volumen eingeengt, dem Konzentrat wurden Eis und Aramoniumchloridlösung zugesetzt, das abgetrennte ölige Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Vasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das

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Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand (4,0 g) wurde als Maleat kristallisiert und aus Aceton umkristalllisiert, wobei 1»57 g 4-Diisobutylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-phenyl-I-butanolmaleat vom Fp. 88-92 C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂-H„. FNO'C^H^O.

Berechnet: C = 68,97 % - JI = 7,86 °/o N = 2,87 °ß> Gefunden: C= 68,79 $ H = 7,91 $ N = 2,95 #

IR (KBr) cm"¹: 3450, 2200-2800, 2585, 1450-1510, 1390, 1355, 1240, 1200, II70, IO7O, 985

Beispiel 4

4-Diisobutylamino-1,1-bis(4-fluorphenyl)-1-butanol (Maleat)

Aus p-Bromfluorbenzol wurde ein Grignardreagens bereitet, worauf umgesetzt und nachbehandelt wurde, wie in Beispiel 2 angegeben. Es wurden 2,24 g 4-Diisobutylamino-1,1-bis(4-fluorphenyl)-1-butanolmaleat vom Fp. 1O4-1O6° C (umkristallisiert aus Aceton/lsopropyläther) erhalten.

Elementaranalyse für C₂^H₃₃F₂NO 'C^H. O^

Berechnet: C = 66,52 °ß> H= 7,38 °/o N = 2,97 # Gefunden: C =.66,41 # H=7,5156 Ν = 2,92?έ

IR (KBr) cm"¹: 3440, 2300-2700, I6OO, 1590, 1505, 1465, 1415, 1385, 1355, 1225, 1085, 1015

Beispiel 5

4-Diisobutylamino-1-(4-chlorphenyl)-1-phenyl-1-butanol (Maleat)

Auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wurde eine Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid bereitet, worauf die in

EPO COPY β.

Beispiel 3 erläuterte Weise umgesetzt und nachbehandelt wurde. Es wurden 3,0 g ^-Diisobutylamino-1-(4-chlorphenyl)-l-phenyl-1-butanolmaleat vom Fp. 97-100° C erhalten (umkristallisiert aus Aceton/lsopropyläther).

Elementaranalyse für C_rH^rClNO-C,H^O^

Berechnet r C = 66,72 °/o H = 7,60 ⁰Jo N = 2,78 °/o Gefunden: C = 66,66 °/o K = 7,8k ⁰J, N = 2,94 °/o

IR (KBr) cm"¹: 3^20, 2200-2700, I58O, 1^90, 1390, I36O, 1200, 1175, 1100, 1070, 1015, 985

■ Beispiel 6
4-Diisobutylamino-i-(4-methylphenyl)-1-phenyl-1-butanol- (Malea

Aus 4-Methylphenylbromid wurde ein Grignardreagens bereitet, worauf auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt und nachbehandelt wurde. Es wurde 4-Diisobutylamino-1-(4-methylphenyl )- 1 -phenyl-1 -butanolmaleat vom Fp. 117-119 C erhalten (umkristallisiert aus Aceton).

Elementaranalyse für C H-„NO·C.H.0.

Berechnet: C = 72,02 »/, H= 8,55 fo N = 2,90 ⁰Jo Gefunden: C = 71,92 ?6 H=8,79% N = 2,81$

IR (KBr) cm"¹: 3^50, 299O, 27OO-23OO, I7OO, I59O, 1480, I39O, 1360

Beispiel 7

4-Diisobutylamino-1,1-bis(4-methylphenyl)-1-butanol (Maleat)

Aus 4-Methylphenylbromid wurde ein Grignardreagens bereitet, worauf auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt und

- 23 - "^:" "" "*""" "'3U2648

nachbehandelt wurde. Es wurde 4-Diisobutylamino-1,1-bis(4-methylphenyl)-1-butanolmaleat vom Fp. 123-124 C erhalten (umkristallisiert aus Aceton).

Elementaranalyse für C₂/-H_qN0*C. H^Ol

Berechnet: C = 72,4θ # H = 8,71 # N= 2,81 $ Gefunden: C = 72,15 ?6 H= 8,83 # N = 2,57 #

IR (KRb) cm"¹: 3430, 2980, 2700-2300, I69O, I615, I58O, 1510, ΐ46θ, 1390, 1385, 1355

Beispiel 8

4-Diisobutylamino-1-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1-butanol (Maleat)

Aus 4-Methoxyphenylbromid wurde ein Grignardreagens bereitet, worauf auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise umgesetzt und behandelt wurde. Es wurde 4-Diisobutylamino-1-(*fTmethoxyphenyl)-1-phenyl-1-butanolmaleat vom Fp. 75-77° C erhalten (umkristallisiert aus Aceton).

Elementaranalyse für 0__Η«.₇Ν0₂·0. H. Ok

Berechnet: C = 69,71 % H= 8,27 ft N = 2,80 $> Gefunden: C = 69,48 % Η=8,48?έ N = 2,71#

IR (KBr) cm"¹: 3400, 2990, 1700, I610, I585, I5IO, 1470, 1390, 1355, 1255, 1180

Beispiel 9

4-Diisobutylamino-T,1-bis(4-methoxyphenyl)-1-butanol (Maleat)

Aus 4-Methoxyph.enylbromid wurde ein Grignardreagens bereitet, worauf auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt und

bis behandelt wurd«. Es wurde 4-Diisobutylamino-i,1-^4-methoxy-

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- 2k -

phenyl)-1-butanolmaleat vom Fp. 59-6i° C erhalten (umkristallisiert aus Aceton/Äther).

Elementaranalyse für C₂gH„QN0„»C.H. 0.

Berechnet: C = 66,89 $> H = 8,23 °ß> N = 2,6o % Gefunden: C = 66,89 i/o H = 8,64 # N = 2,6θ $

IR (KBr) cm"¹: 3400, 2980, 1700, i6lO, 1590, 1510, 1^70, 1390, 1355, 1255, 1180

Beispiel 10

1,1-Diphenyl-4-isobutylamino-1-butanol (Maleat)

\ ... , , btrhyr^t

B.) Herstellung von Athyl-fr-hydroxy-fr _f ii-bipheny-eo

Zu 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 7,2 g Magnesium und ein Jodblättchen zugegeben, und eine Lösung von 38,8 g Brombenzol in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren und Rückfluß zugetropft. Nach der Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde für etwa eine weitere Stunde gerührt, um das Grignardreagens zu erhalten. Zu 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3^,0 g Äthyl-3-benzoylpropionat zugesetzt, worauf das vorstehend bereitete Grignardreagens unter Kühlung (bei 0 C in einem Eisbad) und Rühren zugetropft wurde. Nach der Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch eine weitere Stunde lang bei derselben Temperatur und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden Eis und Ammoniumchloridlösung zugesetzt, es wurde mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt wurde mit Wässer gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ^7 S eines blaßorangefarbenen Öls erhalten wurden.

IR (Neet) cm"¹: 3500, 1780, 1735,

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-.25 - -

b) 1-, i-Diphenyl-3-N-isobutylcarbamoyl-i-propanol

Zu 300 ml Xylol wurden 37 g rohes Äth.yl-4-liydroxy-4,4-biphenyl- propion-a-fr, erhalten nach a), und I5 ml Isobutylamin zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf einem Ölbad 8 Stunden lang auf 100 bis 110° C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Xylol im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (unter Verwendung von I50 g Silikagel und nachfolgendes Eluieren mit Chloroform) gereinigt, wobei 9»0 g Kristalle erhalten wurden, die aus Isopropyläther umkristallisiert wurden' und 6,5 g farbloser Kristalle vom Fp. 107,0° C ergaben.

Elementaranalyse für C₂₀H₂-NO₂

Berechnet: C = 77,1²J- 56 H = 8,09 °ß> N = 4,50 % Gefunden: C = 77, 16 # H= 8,50 °/o N = 4,43 %

IR (KBr) cm"¹: 3310, 3Ο8Ο, I635, 1570, 1450, 1275, 1235, IO65, 1022, 765, 76O, 705 ·

NMR (CDCl₃) (f: 0,87 (6H, d, J = 6,0 Hz) , 1,6I-I,81 (1H, m) 2,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2Hi t, J = 6,4 Hz)., 5,44-5,62 (1H, bm), 7,13-7,38 (6H, m), 7,38-7,50 (4h, m).

c) 1,1-Diphenyl-4-is obutylamino-1-butanol (Maleat)

3,27 g Lithiumaluminiumhydrid wurden zu 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt und unter ^ihren bei Raumtemperatur mit 13,4 g 1,i-Diphenyl-3-N-isobutylcarbamoyl-i-propanol, erhalten nach b), gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, tropfenweise versetzt. Nach Beendigung des tropfenweisen Zusatzes wurde das Gemisch 14 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurden der Reaktionslösung 4 ml Äthylacetat und 2 g Eis zugegeben. Dann wurden 300 ml

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Äther zugefügt und das Gemisch etwa 30 Minuten lang gerührt. Der Äther wurde abdekantiert und der Rückstand mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde im Vakuum abgezogen, wobei 12,6 g farbloses Öl erhalten wurden. Dieses wurde in 200 ml Aceton gelöst und die Lösung nach Zusatz von k_t2 g Maleinsäure stehengelassen. Das erhaltene 1 , 1 -Diph.enyl-4-isobutylamino-1-butanolmaleat wurde abfiltriert und aus einem Methanol/Äther Gemisch umkristallisiert, wobei 12,2 g farbloser Kristalle vom Pp. 173-175° C erhalten wurden.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₇NO*C^H^O^

Berechnet: C = 69,71 °/o H = 7,56 °/o N = 3,39 Ί» Gefunden: C= 69,89 $ H = 7,57 $ N = 3,38 $

IR (KBr) cm"¹: 3270, 3065, 2700-17^0, 1490, 1370, 1220, 1180, IO65, 990, 870, 755, 700

NMR (CDCl ) (f: 1,01 (6h, d, J = 8 Hz), 1,79 (2H, m) , 1,90-2,22 (1H, m), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz), 2,68 (2H, d, J = 8 Hz), 3,04 (2H, t, J = 6 Hz), 6,16 (2H, s), 7,16-7,46 (IOH, m).

Sowohl die IR- als auch die NMR-Verte gelten für das Maleat.

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Claims (3)

1. körner <L Qtfey

   D-8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE

   D-I BERLIN-DAHUEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68

   BERLIN: DIPL.-1NQ. R. MÜLLER-BÖRNER

   MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-HEINRICH WEY

   Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto (japan)

   32 598

   Patentansprüche :

   ^ 1.!Aminobutanolderivate der allgemeinen Formel

   CCH₂Ca₂

   /OH

   E.

   1 2
   in der R und R gleich oder unterschiedlich und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 "bis h Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sind und R ein Wasserstoffatom oder die Isobutylgruppe ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

   MÜNCHEN: TELEFON (089) 22 55 85 KABEL: PROPINDUS · TELEX: 524244

   BERLIN: TELEFON (O3O) 8312O88 KABEL: PROPINDUS · TELEX: 1 84O57

   EPO COPY
2. 2. Arzneimittel zur Behandlung von Kreislaufstörungen, enthaltend Aminobutanolderivate und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze nach Anspruch 1.
3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kreislaufstörung Arrhythmie ist.

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