FR2555168A1 - Procede de preparation de derives d'aminobutanol, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents pharmaceutiques pour des troubles de la circulation - Google Patents

Abstract

DES DERIVES D'AMINOBUTANOL UTILES COMME AGENTS PHARMACEUTIQUES POUR LES TROUBLES DE LA CIRCULATION TELS QUE L'ARYTHMIE SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET SONT CHOISIS DANS LE GROUPE SE COMPOSANT D'HYDROGENE, D'HALOGENE, DE GROUPE HYDROXY, DE GROUPE ALKYLE AYANT UN A QUATRE ATOMES DE CARBONE ET DE GROUPE ALCOXY AYANT UN A QUATRE ATOMES DE CARBONE ET R EST L'HYDROGENE OU LE GROUPE ISOBUTYLE.

Description

1.

La présente invention se rapporte à des déri-

vés d'aminobutanol représentés par la formule générale suivante (I) RR E C-CE oE 2CB<R3 (1) R2 cu2HzaN dans laquelle R et R sont identiques ou différents et

choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halo-

gène, de groupe hydroxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à 2. à quatre atomes de carbone; et R est l'hydrogène ou le groupe isobutyle, et elle concerne également un agent pharmaceutique pour des troubles de la circulation, en particulier l'arythmie, contenant le composé ci-dessus en tant qu'ingrédient principal. Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent une activité antiarythmique et peuvent être employés comme agents pharmaceutiques pour

les organes du système sanguin.

A la suite d'études importantes, la demande-

resse a trouvé que les composés ayant la formule généra-

le ci-dessus (I) sont utiles comme produits pharmaceuti-

ques grâce à leur bien meilleure action antiarythmique et à leur moindre toxicité par comparaison aux agents antiarythmique connus et a abouti à la présente invention. Les exemples d'halogènes pour R1 et R2 dans le composé de la présente invention (I) sont le fluor, le

chlore, le brome et l'iode; des exemples de groupes alky-

les pour ces composés sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertio-butyle et autres groupes alkyles inférieurs; et des exemples de groupes alcoxy pour le composé sont des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy

et autres groupes alcoxy inférieurs.

En plus des composés décrits dans les exem-

ples qui seront donnés ultérieurement, les composés

indiqués ci-après seront également inclus dans les compo-

sés de la présente invention.

Ce sont les produits suivants:

le 1,1-bis(2-chlorophényl)-4-diisobutylamino-

1-butanol

le 1,1-bis(2-fluorophényl)-4-diisobutylamino-

1-butanol

le l-(2-chlorophényl)-4-diisobutylamino-1-

phényl-l-butanol

le l-(2-fluorophényl)-4-diisobutylamino-1-

3. butanol

le 1,1-bis(4-bromophényl)-4-diisobutylamino-1-

butanol

le 1,1-bis(4-hydroxyphényl)-4-diisobutylamino-1-

butanol

le 1-(4-hydroxyphényl)-4-diisobutylamino-1-

phényl-l-butanol

le 1,1-bis(4--t-butylphényl)-4-diisobutylamino-

1-butanol

le 1,1-bis(4-éthylphényl)-4-diisobutylamino-1-

butanol

le 1,1-bis(4-éthoxyphényl)-4-diisobutylamino-1-

butanol Les composés de la présente invention ayant la formule (I) peuvent être fabriqués par divers procédés

comme cela est indiqué à titre d'exemple ci-après.

Les procédés (1) à (3) se rapportent à la fabrication des composés (I) o R est le groupe isobutyle,

et le procédé (4) se rapporte à la fabrication des compo-

sés (I) o R est l'hydrogène.

(1) Le composé d'aminoester représenté par la formule (II) (o R3 est un groupe alkyle) est amené à

réagir avec le réactif de Grignard ayant la formule géné-

rale (III) (o R est le même que ci-dessus et X est un halogène) ou avec un composé de lithium représenté par la formule générale (IV) (o R est le mme que déjà défini) o R et R

dans le ccnposé résultant de formule (I) sont les m^_mes substituants.

CH R1 [III]

C3 CHCH2t iAY CHCH23 MgX c33NCH23 NCH2CH2COOR 3R1 [] CHCH2 [I] > Li

CH3 CIVHCH]

CH 3 [ IV]

4. (2) Le composé de formule générale (V) (o R2 est le même que déjà d&fini) est amené à réagir avec un composé de formule générale (III) ou (IV) d'une manière

semblable à celle indiquée en (1).

R1LZT ,oe2e. gX Rmo Li3 liv] 111V]

13) Le dérivé de benzophénone de formule géné-

rale {VI) (o R1 et R2 sont les mêmes que ceux déjà défi-

nis) est aoei à réagir avec le réactif de Grignard constitué par le composé (VII) (o X est un halogène) ou avec un composé de lithium de formule (VIII) tQN. -cErH))2N- (oe2)ç-MgxI VII] v %)2,N(CH2) f-L' 1VII:G

2 [VI

R [i Le composé de la présente invention représenté par la formule générale (I) peut être fabriqué par des

procédés tels que ceux indiqués ci-dessus.

Les réactifs de Grignard (o X est un halogène) qui doivent être utilisés dans les réactions (1), (2) et (3) peuvent être facilement préparés par des procédés connus, classiquement appliqués pour la préparation de réactifs de Grignard. Ainsi, les solvants très préférés applicables sont l'éther anhydre, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, le dioxane, le diméthoxyéthane, le 5.

diéthylèneglycol, l'éther diméthylique et d'autres sol-

vants du type éther et, selon le cas, des solvants de ty-

pe hydrocarboné tels que le benzène, le toluène, le penta-

ne, le n-hexane et l'éther de pétrole et, dans certains autres cas, des amines peuvent être aussi appliquées. La réaction se déroule de manière plus régulière en activant avec addition d'initiateurs de réaction tels que l'iode, le bromure d'éthyle, et le dibromoéthane. On préfère que la température de réaction soit comprise dans la plage

O-1000 C.

De manière semblable, les composés de lithium appliqués en (1), (2) et (3) peuvent être facilement fabriqués par des procédés connus et classiques pour la synthèse de composésorganiquesde lithium. Des solvants préférés dans la réaction sont les mêmes que ceux pour la préparation de réactifs de Grignard et, en plus de ces solvants, la triamide hexaméthylènephosphorique

(HMPA), la N,N'-diméthylimidazolidinone (DMI) et analo-

gue peuvent être aussi applicables. Il est possible

d'activer la réaction avec co-existence d'amines tel-

les que la N,N'-tétraméthyléthylènediamine ou d'éthers

à grand noyau (éthers couronnes). La température de réac-

tion est de préférence comprise dans la plage -78 à 100 C.

Généralement, les réactifs de Grignard et les composés de lithium préparés comme tels sont directement, c'est-à-dire sous forme d'une solution, soumis à la réaction du stade suivant, c'est-à-dire la réaction avec des cétones ou des esters. La quantité d'esters ou de cétones utilisée dans la réaction est généralement 1,0 à 0,8 équivalent par rapport au réactif de Grignard ou au composé de lithium, et on préfère que les cétones ou les esters soient ajoutés après leur dissolution dans une

petite quantité du même solvant. La température de réac-

tion est de préférence comprise dans la plage -78 à 100 C et, mieux encore -20 à 50 C. La réaction est achevée entre 6.

minutes et 5 heures dans la plupart des cas.

Après la réaction, le traitement de la solu-

tion de réaction est conduit par des procédés classi-

ques. Ainsi, après la réaction avec le réactif de Gri-

gnard, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et puis lavé avec de l'eau.

Après un tel traitement, la base brute résul-

tante est ordinairement cristallisée et purifiée par recristallisation. Quand la cristallisation n'est pas

possible, le produit est traité avec un acide et cris-

tallisé sous forme de sel et peut être purifié par re-

cristallisation. Quand la cristallisation est encore impossible, le mélange réactionnel est purifié en le

soumettant à une chromatographie sur colonne et cris-

tallisé, si cela est nécessaire, en le transformant en

un sel et puis recristallisé pour donner le composé dé-

siré sous une forme pure.

La matière de départ (II) peut, par exemple,

être fabriquée facilement à partir de gamma-chlorobuty-

rate d'éthyle et de diisobutylamine. Une autre matière

de départ (V) est, par exemple, préparée comme suit. Ain-

si, un excès de diisobutylamine est amené à réagir avec

l'éthylènecétal de gamma-chlorobutyrophénone pendant en-

viron 13 heures en présence d'iodure de sodium, puis l'aminocétal résultant est chauffé dans une solution d'acide chlorhydrique pour l'hydrolyse et rendu basique

avec un alcali.

D'autres matières de départ (VII) et (VIII)

sont facilement fabriquées à partir de chlorure de 3-

diisobutylaminopropyle par des procédés classiques.

D'autres matières de départ encore sont disponibles dans le commerce ou peuvent être facilement fabriquées 7.

à partir de substances disponibles dans le commerce.

(4) Des benzoylpropionates (XII) (o R2 est le même que déjà défini) sont amenés à réagir avec le réactif de Grignard (III) ou avec le composé de lithium (IV), le composé résultant de formule (XIII)

(o R1 et R sont les mêmes que déjà définis) est ame-

né à réagir avec de l'isobutylamine, et le composé résultant de formule (XIV) est réduit pour donner un

composé (XV) qui est identique à (I) o R est l'hy-

drogène. Ces réactions peuvent être représentées par le schéma suivant: R1 R1 CH2H2Oc2H5 au ROH t 5 (II)g 1 C CH2CH2COOC2H5

(XII) (XIII)

Li

R(IV) R1

CH.- CH i7CH2NH2 / CHLiA1H3 CH3

3 _,C CH CO 4HCH CH. 2 C CH2CH2CH2NHCH2CH 3

301 2C2 -H 2 "" 2 2 CH3

UCH CH3

(I (X)CCH2CH2 HCH2CH O

(xiv)

(XIV) (XV)

8. On peut préparer le réactif de Grignard et le composé de lithium utilisés dans le procédé ci-dessus (4) par les mêmes procédés que déjà donnés en (1), {2) et (3). On peut fabriquer la matière de départ (XII) par des procédés classiques. La fabrication de (XIV) peut être conduite en traitant (XIII) avec l'isobutylamine dans les solvants convenables tels que, par exemple, le

xylène, le toluène, la N,N-diméthylformamide et le dioxa-

ne ou en l'absence de solvants entre 80 et 150 C, de pré-

férence entre 100 et 1100 C. La réduction de (XIV) peut être conduite, par exemple, par de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans des solvants convenables comme, par exemple, le tétrahydrofuranne, le dioxane et l 'éther pour

donner (XV).

Le composé (I) sous forme de base libre peut former des sels d'addition avec les acides, qui sont

également protégés par la présente invention, avec di-

vers acides organiques et minéraux. Des sels typiques d'addition avec les acides sont formés avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,

l'acide sulfurique, l'acide sulfamique, l'acide phospho-

rique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartri-

que, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fuma-

rique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide gluco-

nique, l'acide méthanesulfonique,I'acide p-toluènesul-

fonique, l'acide benzoique et l'acide pamoique.

On indique, ci-dessous, à titre d'exemple,

des procédés de fabrication de matières de départ.

EXEMPLE DE PREFERENCE 1

4-diisobutylaminobutyrate d' éthyle.

A i80 ml de xylène, on a ajouté 176 grammes de qam-chlordbutvrate d'éthvle,302,2 grames de diisoDublamine et 6,0 grammes d'iodure de sodium, et chauffe le mélange au reflux sur un bain d'huile entre 120 et i40C pendant

62 heures. Après refroidissement, on retire les sels sé-

parés par filtration, lave le filtrat avec de l'éther, 9. procède à une concentration et distille le résidu sous

vide pour donner 112 grammes du produit huileux incolo-

re, p.e. 102-106 C/0,26 kPa.

EXEMPLE DE REFERENCE 2

Gamma-diisobutylaminobutyrophénone. A 80 ml de diméthylformamide, on a ajouté 31,0 grammes d'éthylènecétal de gamma-chlorophénone, 21,2 grammes de diisobutylamine et 14,2 grammes de carbonate de potassium et chauffe le mélange sur un bain d'huile à

120 C pendant 24 heures avec agitation. Apres refroidis-

sement, on retire le sel minéral séparé par filtration, lave le filtrat avec de l'éther et puis avec de l'eau, puis ajoute une solution d'acide chlorhydrique à 2 % à la couche de solvant organique, et extrait les substances solubles dans les acides. On chauffe la solution acide à

C pendant 30 minutes pour l'hydrolyse, puis neutrali-

se avec une solution aqueuse de soude avec refroidisse-

ment, et extrait l'huile séparée avec de l'éther. On lave

l'extrait avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magné-

sium,et fait évaporer l'éther. On distille le résidu

(19,7 grammes) sous vide pour donner 16,3 grammes de pro-

duit huileux incolore, p.e. 143-145 C/0,13 kPa.

On prépare de manière semblable la gamma-diiso-

butylamino-p-fluorobutyrophénone, huile incolore, p.e.

160-162 C/0,26 kPa.

Les résultats de l'action antiarythmique et le test de toxicité aigu de composés représentatifs de la

présente invention sont indiqués ci-dessous.

1. Action contre l'arythmie chez les souris

provoquée par l'aconitine.

On a partiellement modifié un procédé de Nwangwu et collaborateurs (P. U. Nwangwu, T. L. Holcslow et S. J. Stohs: Arch. int. Pharmacodyn. 229, 219226, (1977) et effectué l'e pnrience. On a employé des souris mâles de souche ddY pesant 25 à 30 grammes. Un groupe se composait

de quatre souris.

10.

On a conféré 1' arythmie par infusion d'aco-

nitine à une concentration de 5 g/ml dans une solution saline dans une veine de la queue au taux de 0,25 ml/mn

en utilisant une pompe à perfusion dans des souris anes-

thésiées avec le produit dit Nembutal. On a administré

les produits pharmaceutiques expérimentaux par voie ora-

le ou intrapéritonéale 30 minutes avant le commencement

de l'infusion d'aconitine. Par ailleurs, on a adminis-

tré de la lidocaine par voie intrapéritonéale 15 minutes

avant l'administration d'aconitine.

On a jugé l'état d' arythmie avec enregis-

trement électrocardiographique (fil II) et, quand on retarda le temps de démarrage de 1' arythmie davantage que le "temps moyen de groupe non traité plus 25 ",

écart standard), on jugea qu'il y avait une action an-

tiarythmique. On calculé alors les valeurs de DE50 par le procédé de Weil à partir du taux effectif pour chaque niveau de dose. Les résultats sont donnés dans

le tableau 1.

2. Arythmie chez les chiens provoquée par

la digitale.

On a utilisé des chiens briquets pesant 10 à

14 kg. On les a anesthésiés avec le produit dit Nembu-

tal et leur a administré de la digoxine par voie intra-

veineuse à une dose de 0,10 à 1,5 mg/kg pour provoquer

l'arythmie. On a jugé 1' arythmie, avec un enregis-

trement électrocardiographique (fil II) et, quand il y avait un aspect de descente ou d'ascension du gros

complexe dit QRS, on a jugé que 1' arythmie ventricu-

laire apparaissait. Quand l'arythmie ventriculaire apparaissait continuellement après l'administration de digoxine, on a donné des produits pharmaceutiques expérimentaux par voie intraveineuse et observé le

rapport d'efficacité et la durée de l'action.Les résul-

tats sont donnés dans le tableau 2.

11. 3. Action contre 1' arythmie ventriculaire

après l'occlusion coronaire ches les chiens.

On a utilisé des chiens briquets pesant 8 à 12 kg. Sous anesthésie par morphine et le produit dit Nembutal, on a ouvert la poitrine des chiens, ou l'a

soumise à une thoracotomie au cinquième espace intercos-

tal et soumis l'artère descendante antérieure gauche à une ligature en deux étapes suivant le procédé de IHarris (S. A. Harris: Circulation, vol. 1, page 1318,

1950).

Environ 24 heures après l'occlusion, on a fixé quatre membres du chien sans trop les serrer et sans anesthésie et, à la position de repos, on a procédé à l'enregistrement des électro-encéphalogrammes avec des fils standard pendant environ une heure. On a administré

les produits pharmaceutiques expérimentaux par voie ora-

le quand 1' arythmie apparaissait à un taux supérieur

à 90 % du rythme cardiaque total. On observa une inhibi-

tion marquée de 1' arythmie ventriculaire chez trois

chiens sur cinq à une dose de 30 mg/kg après administra-

tion orale de 4-diisobutylamino-l,1l-diphényl-l-butanol

(Exemple 1).

On observa également une inhibition marquée chez deux chiens sur trois pour une dose de 30 mg/kg après

administration orale de 1,1l-diphényl-4-isobutylamino-1-

butanol (Exemple 10-. On observa un effet semblable pour la même dose de produit dit disopyramide, mais les composés de la présente invention présentaient une action

beaucoup plus longue et, même après 24 heures, on obser-

vait encore un effet d'inhibition marque.

(Toxicité aiguë)

Les toxicités des composés de la présente inven-

tion étaient faibles dans tous les cas. Les valeurs de DL50 par administration orale à des souris étaient toutes

non supérieures à 1000 mg/kg.

12.

TABLEAU 1

Action contre 1 "arythmie chez les souris provoquée par l' aconitine Produits pharmaceutiques DE50](mg/kg)

appliqués Voie locale Voie intra-

péritonéa-

le

4-disobutyl amino-l, 1-diphényl-

1-butanol lExemple 1) 17,7 14,9

1,1-diphényl-4-isobutylamino-

1-butanol (Exemple 10) 20,3 11,5 Disopyramide 29,7 12,5 Lidocalne - 35,4

TABLEAU 2

Action contre 1' arythmie provoquée par la digitale Produits pharmaceutique i Dose Rapport Durée de

appliqués d ' effi- 1 ' ac-

__ _ _ ____ cacité tion

-disobutylamnino-1,1-di-

phényl-1-butanol {Exem-

tple 1} 2 mg/kg 62,5 % 515 se-

! condes (le même) 1 50,0 400

1, 1-diphényl-4-isobutyl-

amino-l-butanol (Exem-

ple 10) 2 58,7 500 Disopyramide 2 57,1 365 Lidocaine 2 50,0 350 Lorsqu'on donne les composés de la présente invention sous forme de produits pharmaceutiques, on les administre à des animaux ainsi qu'à des êtres humains,

tels quels ou sous forme de préparations pharma-

ceutiques contenant 0,1 à 99,5 %, de préférence 1 à 80 % de ces produits dans des supports pharmaceutiquement

acceptables non toxiques et inertes.

Des exemples de supports applicables sont un ou plusieurs diluants, charges et autres agents auxiliaires 13. pharmaceutiques, solides, semisolides ou liquides. On

souhaite que les préparations pharmaceutiques soient ad-

ministrées sous forme de dose unitaire. On peut adminis-

trer les préparations pharmaceutiques de la présente in-

vention par voie orale, dans un tissu, localement (par

exemple par l'intermédiaire de la peau) ou par voie rec-

tale. Bien sûr, on procède à l'administration suivant une forme adaptée à chaque voie, Par exemple, on préfère

plus particulièrement l'injection.

On souhaite que la dose soit régulée après con-

sidération de l'état des malades tels que l'âge, le poids corporel, etc., la voie d'administration, et la nature et le degré des maladies mais, ordinairement la gamme de 1 à 3000 mg du composé de la présente invention par jour est courante et la gamme de 10 à 1000 mg a la préférence. Bien

sûr, dans certains cas, la dose est suffisante même lors-

qu'elle est inférieure à la plage précédente et, dans

* d'autres cas, une dose même supérieure peut être nécessai-

re. Quand une grande quantité est donnée, on souhaite que le composé le soit par parties, c'està-dire plusieurs

fois par jour.

On exécute l'administration orale avec une for-

me de dose unitaire solide ou liquide telle que, par exem-

ple, une poudre pure, une poudre diluée, des tablettes ou des comprimés, des tablettes o le comprimé est revêtu de

sucre, des capsules, des granules, des suspensions, des li-

quides, des sirops, des gouttes, des tablettes sublingua-

les et autres formes.

On fabrique la poudre pure en transformant la substance active pour lui donner les petites dimensions appropriées. On fabrique la poudre diluée en transformant la substance active pour lui donner les petites dimensions appropriées,puis la mélange avec des supports de mêmes dimensions fines tels que l'amidon, le mannitol et autres hydrates de carbone comestibles et autres produits.Si cela est

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14. nécessaire, on peut mélanger des agents d'assaisonnement, des produits de conservation, des agents de dispersion,des

agents colorants, des parfums et d'autres produits.

La fabrication des capsules s'effectue comme suit. La poudre pure ou la poudre diluée sous forme pul- vérulente comme ci-dessus ou bien les granulés comme

illustré dans la partie concernant les tablettes sont in-

troduites dans des capsules extérieures,par exemple, des

capsules de gélatine. Il est bien sur possible de mélan-

ger les substances pulvérulentes avec des lubrifiants,ou des agents de fluidisation tels que, par exemple, de la silice colloïdale, du talc, du stéarate de magnésium, du

stéarate de calcium, du polyéthylèneglycol solide et ana-

logue,opération qu'on fait suivre par celle du remplissage.

L'addition d'agents de désintégration ou d'agents de solu-

bilisation tels que, par exemple, de la carboxyméthylcel-

lulose, de la carboxyméthylcellulose calcique, de l'hydro-

xypropylcellulose à faible degré de substitution, du carbo-

nate de calcium, du carbonate de sodium et analogue permet d'améliorer l'efficacité des produits pharmaceutiques

quand on prend des capsules.

Un composé finement pulvérisé de la présente in-

vention peut être éaglement mis en suspension et dispersé

dans l'huile végétale, du polyéthylèneglycol, de la glycé-

rine, des agents tensio-actifs et analogue, et conditionné avec des feuilles de gélatine pour former des capsules molles. On fabrique des tablettes en préparant d'abord

un mélange pulvérulent, puis en le transformant en gra-

nulés ou en lingots, en faisant un mélange avec des agents

de désintégration ou des lubrifiants, et puis en transfor-

mant le mélange en tablettes ou en comprimés.

On prépare les mélanges pulvérulents en mélan-

geant une substance convenablement pulvérisée avec les diluants ou les bases donnés ci-dessus, et en faisant 15.

suivre, si nécessaire, du mélange avec des agents de com-

binaison (tels que la carboxyméthylcellulose sodique,des alginates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidine, l'alcool

polyvinylique et analogue), des agents retardant la solu-

bilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorp-

tion (tels que les sels quaternaires) et/ou des agents d'absorp-

tion (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate dical-

cique et analogue). On peut transformer le mélange pulvéru-

lent en granulés en le mouillant d'abord avec des agents de combinaison tels que le sirop, la pâte d'amidon, la gomme arabique, une solution de cellulose ou une solution de polymère qu'on fait suivre d'un passage obligatoire dans un tamis. Au lieu de granuler la poudre comme telle, on peut d'abord la traiter dans une machine de formation de tablettes,puis on pulvérise les lingots résultants ayant

diverses formes pour donner des granulés.

On mélange les granulés ainsi préparés avec des lubrifiants, tels que les stéarates, de l'acide stéarique, du talc, de l'huile minérale, et d'autres produits et de, ce fait, il est possible d'empêcher l'adhérence des produits les uns avec les autres. On comprime alors un tel mélange lubrifié pour fabriquer des tablettes ou des comprimés. En variante, les substances actives sont, sans granulation et sans transformation en lingots, directement comprimées en tablettes ou en comprimés après mélange avec des supports

inertes de fluidisation. On peut aussi utiliser des revê-

tements protecteurs transparents ou semi-transparents

comprenant une membrane de gomme laque fermée, un revête-

ment de sucre ou de polymères, et le brossage de revête-

ments comprenant des cires.

D'autres formes de préparation pour l'adminis-

tration orale telles que des solutions, des sirops, des élixirs et analogues peuvent également se présenter sous une forme de dose unitaire o sa quantité définie contient

une quantité définie de la substance pharmaceutique active.

16. On fabrique les sirops en dissolvant un composé dans une solution aqueuse convenable d'agents édulcorants et de parfums. On prépare les élixirs en employant des supports alcooliques non toxiques. On prépare les suspension en dispersant le composé dans les supports non toxiques. Si

nécessaire, on peut ajouter aussi des agents de solubili-

sation et des agents émulsionnants (tels que les alcools

isostéaryliques éthoxylés, des esters de polyéthylènesor-

bitan) etc., des agents de conservation, des agents d'as-

saisonnement (tels que l'huile de menthe poivrée, des

saccharines, etc.) et d'autres produits.

Si nécessaire, on peut transformer des formes

de dose unitaire pour l'administration orale en microcap-

sules. Cette forme peut aussi être revêtue et noyée dans

des polymères ou de la cire, de sorte qu'il peut en résul-

ter la prolongation du temps d'action ou de l'effet de li-

bération entretenue.

On peut effectuer l'administration parentérale par l'emploi de formes de dose unitaire liquide (telle qu'une solution ou une suspension) convenables pour des

injections sous-cutanées, intramusculaires ou intraveineu-

ses.On fabrique des produits d'abord en mettant en suspen-

sion ou en dissolvant une quantité définie de composé dans des supports liquides non toxiques appropriés à chaque injection, tels-qu'un milieu aqueux ou huileux, puis en

stérilisant la suspension ou la solution. A titre de va-

riante, on introduit une quantité définie du composé dans

des fioles, puis stérilise et scelle la fiole avec son con-

tenu. Pour amener la substance à l'état dissous ou la

mélanger immédiatement avant.l'administration, on peut pre-

parer des fioles ou des supports auxiliaires ou préliminai-

res en plus du constituant efficace pulvérisé ou lyophili-

sé. Pour rendre la solution d'injection isotonique, on peut ajouter un sel non toxique ou sa solution. En outre, on peut appliquer simultanément des stabilisants, des 17.

produits de conservation, des émulsionnants et analogue.

On peut effectuer l'administration par voie rectale par utilisation de suppositoires o le composé est mélangé avec un solide à bas point de fusion (qui est soluble ou insoluble dans l'eau) tel que, par exemple, du polyéthylè- neglycol, du beurre de cacao, des esters supérieurs (tels

que le palmitate de myristyle) ou leur mélange.

On peut mélanger les préparations pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention avec des

produits pharmaceutiques autres que les composés de la pré-

sente invention tels que, par exemple, d'autres agents antiarrhythmiques; d'autres agents hypotensifs, d'autres agents de dilatation des veines sanguines, d'autres agents

anti-artériosclérose, etc. ou on peut les utiliser conjoin-

tement.

EXEMPLE 1

Maléate et chlorhydrate de 4-diisobutylamino-l,l-diphényl-

1-butanol.

(a) On a préparé une solution éthérée de phényl-

lithium à partir de 55,7 grammes de lithium métallique, de 629,6 grammesde bromobenzène et de 1,9 litre d'éther,et on a ajouté 361,4 grammes de 4diisobutylaminobutyrate d'éthyle avec agitation et en maintenant la température intérieure à une valeur non supérieure à 25 C. A l'issue de

l'addition goutte à goutte, on a chauffé le mélange réac-

tionnel au reflux pendant environ 20 minutes et évaporé l'éther. On a dissout le résidu dans 1,6 litre de benzène, lavé la solution avec de l'eau, séché avec du sulfate de sodium et retiré le benzène. On a dissout le résidu (593,9 grammes) dans l'acétone, et l'a laissé reposer après

addition d'acide maléique pour donner du maléate de 4-diiso-

butylamino-l,l-diphényl-l-butanol qui a été recueilli par filtration suivie de recristallisation dans l'acétone pour donner 509,4 grammes (73 %) d'aiguilles incolores,

p.f. 106-109 C.

18. Analyse élémentaire calculée pour C24H35NO.C4H404:

C 71,61, H 8,37, N 2,98; Trouvé:C 71,42, H 8,36, N 2,88 %.

1- IR (KBr) cm: 3450, 2960, 2800-2200, 1700,

1580,1480,1380,1360,880, 765, 755, 715, 700.

RMN (d6-DMSO) 5': 0,90 (12H, d, J = 6,4 Hz), 1,57 (2H, m), 1,91 (2H,m), 2, 29 (2H, m), 2,78 (4H, m), 3,06 (2H, m), 5,71 (1H, m), 6,05 (2H, S), 7,157,48 (1OH,

m), 8,3 (1H, large).

Le chlorhydrate fondait à 131 C (recristalli-

sé- dans l'acétone).

(b) A 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté 0,41 gramme de magnésium; on a ajouté goutte à goutte un mélange de 0,1 gramme d'iode et 1,0 gramme de chlorure de 3-diisobutylaminopropyle avec agitation sous une atmosphère d'argon, et chauffé le mélange peu à peu

jusqu'au reflux. Quand la réaction a démarré, on a ajou-

té goutte à goutte une solution de 2,1 grammes de chloru-

re de 3-diisobutylaminopropyle dans 15 ml de tétrahydro-

furanne anhydre et, à l'issue de l'addition goutte à goutte, on a chauffé le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on a ajouté goutte à goutte une solution

de 1,82 gramme de benzophénone dans 5 ml de tétrahydrofu-

ranne anhydre, on a agité le mélange à la température am-

biante pendant encore une heure pour achever la réaction.

On a concentré la solution réactionnelle jusqu'à peu près

la moitié du volume sous vide; dans le résidu, on a ajou-

té une solution enqueuse de chlorure d'anmni% avec refroidisse-

ment, puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé l'extrait avec de l'eau. Dans la couche de solvant organique on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 2 %; on a extrait des substances solubles dans les acides; on a

neutralisé l'extrait avec du bicarbonate de sodium; ex-

trait l'huile séparée avec de l'acétate d'éthyle, lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a sèché et concentré. On a dissout le concentré dans l'acétone et on a laissé la 19. solution reposer après addition d'acide malique pour

fournir du maléate de 4-diisobutylamino-l,1-diphényl-1-

butanol. On a recueilli le produit par filtration et recristallisé dans l'acétone pour fournir 2,6 grammes d'aiguilles incolores, p.f. 106-109 C.

EXEMPLE 2

Maléate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-chlorophényl)-1-

butanol. A 2 ml d'éther sec, on a ajouté 0,73 gramme de magnésium, on a agité le mélange avec chauffage à C, on a ajouté goutte à goutte une solution de 4,79 grammes de p-bromochlorobenzène dans 25 ml d'éther durant 15 minutes; on a chauffé le mélange

au reflux pendant environ 30 minutes, et agité à la tem-

pérature ambiante pendant une heure 30 minutes. Puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,43 grammes de

4-diisobutylaminobutyrate d'éthyle dans 10 ml d'éther du-

rant 10 minutes; agité le mélange à la température am-

biante pendant 1 heure, refroidi, décomposé avec un mélan-

ge de 40 ml de glace et d'eau et de 40 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium; on a ajouté de l'acide chlorhydrique à 10 % à la couche d'éther pour extraire les substances solubles dans les acides; on a neutralisé l'extrait acide avec du bicarbonate de sodium, extrait l'huile séparée avec de l'éther, lavé l'extrait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé

l'éther. On a soumis le résidu (4,2 grammes) à une chro-

matographie sur colonne de gel de silice pour donner un produit huileux incolore purifié avec un rendement de 3,0 grammes. On a cristallisé ce produit huileux en le transformant en maléate et re-cristallisé dans l'acétone

pour donner 1,86 gramme de maléate de 4-diisobutylamino-

1,1-bis(4-chlorophényl)-1-butanol, p.f. 89 C.

Analyse élémentaire calculée pour

C24H33C12NO.C4H404

C 62,45, H 6,93, N 2,60; trouvée: C 62,30, H 7,23,N 2,50 %.

20. IR (KBr) cm-: 3300-3450, 2250-2800, 1590,

1490, 1385, 1355, 1200, 1195, 1015.

EXEMPLE 3

4-diisobutylamino-1-(4-fluorophényl)-1-phényl-1-buta-

nol (maléate).

On a dissout de la gamma-diisobutylamino-p-fluo-

robutyrophénone (2,93-gramme) dans 10 ml de tétrahydro-

furanne anhydre; ajouté goutte à goutte une solution de bromure de phénylmagnésium dans du tétrahydrofuranne (2 moles/litre) (6 ml) durant 5 minutes; on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures,

On a concentré la solution réactionnelle jusqu'à la moi-

tié du volume, ajouté au concentré de la glace et une solution de chlorure d'ammonium; on a extrait le produit

huileux séparé avec de l'acétate d'éthyle, lavé l'ex-

trait avec de l'eau, séché avec du sulfate de magnésium et évaporé le solvant. On a cristallisé le résidu (4,0 grammes) obtenu sous forme de maléate et recristallisé dans l'acétone pour donner 1,57 gramme de maléate de 4-diisobutylamino-l-(4-fluorophényl)-1-phényl-l-butanol,

p.f. 88-92oC.

Analyse élémentaire calculée pour C24H34FNO.C4H404:C 68,97, H 7,86, N 2, 87; Trouvé:

C 68,79, H 7,91, N 2,95 %.

-i

IR (KBr) cm: 3450, 2200-2800, 2585, 1450-

1510, 1390, 1355, 1240, 1200, 1170, 1070, 985.

EXEMPLE 4

4-diisobutylamino-l,1-bis(4-fluorophényl)-1-butanol (maléate). On a préparé le réactif de Grignard à partir de p-bromofluorobenzène, puis l'a amené à réagir, et on l'a soumis à des post-traitements de la même manière que dans l'exemple 2 pour donner 2,24 grammes de maléate de 4diisobutylamino-l,1-bis(4-fluorophényl)-1-butanol,

p.f. 104-106 C (recristallisé dans l'acétone-éther iso-

propylique). 21. Analyse élémentaire calculée pour C24H33F2NO.C4H404: C 66,52, H 7,38, N 2,97; trouvé:

C 66,41, H 7,51, N 2,92 %.

IR (KBr) cm-1: 3440, 2300-2700, 1600, 1590,

1505, 1465, 1415, 1385, 1355, 1225, 1085, 1015.

EXEMPLE 5

4-diisobutylamino-l-(4-chlorophényl)-l-phényl-l-butanol (maléate).

On a préparé une solution de- bromure de p-chlo-

rophénylmagnésium dans l'éther de la même manière que dans

l'exemple 2 et puis on l'a fait réagir et on l'a post-

traitée de la même manière que dans l'exemple 3 pour

fournir 3,0 grammes de maléate de 4-diisobutylamino-1-

(4-chlorophényl)-l-phényl-1-butanol p.f. 97-100 C (re-

cristallisé dans de l'acétone-éther isopropylique).

Analyse élémentaire calculée pour C24H34C1NO.C4404: C 66,72, H 7,60, N 2, 78; Trouvé

C 66,66, H 7,84, N 2,94 %.

IR (KBr) cm-: 3420, 2200-2700, 1580, 1490, 1390,

1360, 1200, 1175, 1100, 1070, 1015, 985.

EXEmPLE 6

4-diisobutylamino-l-(4-méthylphényl)-l-phényl-l-butanol (maléate). On a préparé le réactif de Grignard à partir de

bromure de 4-méthylphényle, l'a mis à réagir et post-trai-

té de la même manière que dans l'exemple 3 pour fournir

du maléeate de 4-diisobutylamino-l-(4-méthylphényl)-l-phé-

nyl-l-butanol p.f. 117-119 C (recristallisé dans l'acé-

tone). Analyse élémentaire calculée pour C25H37NO.C4H404: C 72,02, H 8,55, N 2,90; Trouvé

C 71,92, H 8,79, N 2,81%.

IR {KBr) cm: 3450, 2990, 2700-2300, 1700,

1590, 1480, 1390, 1360.

22.

EXEMPLE 7

4-diisobutylamino-1,1-bis(4-méthylphényl)-1-butanol (maléate). On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4-méthylphényle, l'a mis à réagir et post-trai- té de la même manière que dans l'exemple 2 pour fournir

du maléate de 4-diisobutylamino-1,1-bis(4-méthylphényl)-1-

butanol p.f. 123-124 C (recristallisé dans l'acétone).

Analyse élémentaire calculée pour C26H39NO.C4H404 C 72,40, H 8,71, N 2,81; Trouvé:

C 72, 15, H 8,83, N 2,57 %.

-1 IR (KBr) cm: 3430, 2980, 2700-2300, 1690,

1615, 1580, 1510, 1460, 1390, 1385, 1355.

EXEMPLE 8

4-diisobutylamino-l-(4-méthoxyphényl)-1-phényl-l-buta-

nol (maléate).

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4méthoxyphényle, pui l'a mis à réagir et traité de la même manière que dans l'exemple 3 pour

fournir du maléate de 4-diisobutylamino-l-(4-méthoxy-

phényl)-l-phényl-l-butanol p.f. 75-77 C (recristallisé

dans l'acétone).

Analyse élémentaire calculée pour C25H37N02.C4H404: C 69,71, H 8,27, N 2, 80; Trouvé:

C 69,48, H 8,48, N 2,71 %.

IR (KBr) cm-1: 3400, 2990! 1700, 1610, 1585,

1510, 1470, 1390, 1355, 1255, 1180.

EXEMPLE 9

4-diisobutylamino-1,1-bis(4-méthoxyphényl)-l-butanol

(maléate).

On a préparé le réactif de Grignard à partir de bromure de 4méthoxyphényle, puis l'a mis à réagir et

traité de la même manière que dans l'exemple 2 pour don-

ner le maléate de 4-diisobutylamino-l,l-bis(4-méthoxyphé-

nyl)-l-butanol p.f. 59-61 C (recristallisé dans l'acéto-

ne-éther). 23. Analyse élémentaire calculée pour C26H39NO 3.C4H404: C 66, 89, H 8,23, N 2,60; Trouvé:

C 66,89, H 8,64, N 2,60 %.

-1 IR (KBr) cm: 3400, 2980, 1700, 1610, 1590,

1510, 1470, 1390, 1355,1255, 1180.

EXEMPLE 10 -

1,1-diphényl-4-isobutylamino-l-butanol (maléate).

(1) Fabrication de 4-hydroxy-4,4-biphényl-

propionate d'éthyle.

A 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 7,2 grammes de magnésium et une paillette d'iode et on a ajouté goutte à goutte une solution de 38,8 grammes de bromobenzène dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec avec

agitation et chauffage au reflux. A l'issue de l'addi-

tion goutte à goutte,on a poursuivi l'agitation pendant

environ 1 heure pour préparer le réactif de Grignard.

Dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 34,0 grammes de 3benzoylpropionate d'éthyle, puis on a ajouté goutte à goutte le réactif de Grignard préparé ci-dessus avec refroidissement (à 0 C dans un bain de

glace) et agitation. A l'issue de l'addition goutte à gout-

te, on a agité le mélange pendant encore une heure à la

même température et pendant une heure de plus à la tempé-

rature ambiante. On a ajouté de la glace et une solution de chlorure d'ammonium à la solution de réaction; on l'a extraite avec de l'éther; on a lavé l'extrait éthéré avec de l'eau, l'a séché avec du sulfate de magnésium et

évaporé sous vide pour donner 47 grammes d'huile de cou-

-1 leur orange pâle. IR (net) cm: 3500, 1780, 1735,

1695.

(2) 1,1-diphényl-3-N-isobutylcarbamoyl-l-

propanol. A 300 ml de xylène, on a ajouté 37 grammes

de 4-hydroxy-4,4-biphénylpropionate d'éthyle brut obte-

nu en (1) et 15 ml d'isobutylamine, et chauffé le mélan-

ge avec agitation entre 100 et 110 C dans un bain d'huile 24. pendant 8 heures. A l'issue de la réaction, on a évaporé le xylène sous vide et purifié le résidu huileux par

chromatographie sur colonne de gel de silice (en utili-

sant 150 g de gel de silice,puis ajoutant du chlorofor-

me) pour donner 9,0 grammes de cristaux qui ont été re- cristallisés dans l'éther isopropylique pour fournir 6,5 grammes de cristaux incolores p.f. 107 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25NO2: C 77,14, H:8,09, N 4, 50; Trouvé: C 77,16, H 8,50, N 4,43 %. Ir {KBr) cm:

3310, 3080, 1635, 1570, 1450,1275, 1235, 1065,O1022,765,760

705. RMN (CDCI3)6: 0,87 (6H, d, J = 6,0Hz), 1,61-1,81 <lH, m), 2,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,445,62 (1H, bim),

7,13-7,38 (6H, m), 7,38-7,50 (4H, m).

(3) 1,1-diphényl-4-isobutylamino-l-butanol (maléate).

On a ajouté de l'hydrure d'aluminium et de li-

thium (3,27 grammes) à 100 ml de tétrahydrofuranne sec, et avec agitation à la température ambiante, on a ajouté

* 13,4 grammes de 1,1-diphényl-3-N-isobutylcarbamoyl-1-

propanol obtenu en (2) dissous dans 50 ml de tétrahydro-

furanne sec.A l'issue de l'addition goutte à goutte, on

a chauffé le mélange au reflux pendant 14 heures avec agi-

tation. Après refroidissement, on a ajouté 4 ml d'acétate d'éthyle, et 2 grammes de glace à la solution de réaction,

puis 300 ml d'éther et on a agité le mélange pendant envi-

ron 30 minutes. On a séparé de l'éther par décantation

et séché le résidu avec du sulfate de magnésium. On a éva-

poré de l'éther sous vide pour donner 12,6 grammes d'huile incolore. On l'a dissoute dans 200 ml d'acétone, et on a laissé la solution reposer après addition de 4,2 grammes d'acide maléique, on a recueilli le maléate de 1,1-diphényl-4-isobutylamino-l-butanol résultant séparé par filtration, et l'a recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner 12,2 grammes de cristaux incolores. p.f. 173 à 1750C. Analyse élémentaire calculée 25. pour C2oH27NO.C4H404: C 69,71, H 7,56, N 3,39; Trouvé: C 69, 89, H 7,57, N 3,38 %. IR (KBr) cm:

3270, 3065, 2700-1740, 1490, 1370, 1230, 1180, 1065,

990, 870, 755, 700. RMN (CDC13) 5: 1,01 (6H, d, J = 8Hz), 1,79 (2H, m), 1, 90-2,22 (1H, m), 2,53 (2H, t, J = 6Hz), 2,68 (2H, d, J = 8Hz), 3,04 (2H, t, J = 6Hz), 6,16 (2H, s), 7,16-7,46 (10H, m). Les données IR et RMN indiquées ici

sont celles pour le maléate.

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et

de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.

26.

Claims (4)

REVENDICATIONS

1 - A titre de produits industriels nouveaux,

dérivés d'aminobutanol représentés par la formule généra-

le suivante (I) et leurs sels pharmacologiquement accep-

tables:

C-CH CGCH N: (3

2 2 C-aC2c22<(I

O/ R

o R1 et R2 sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de

groupe hydroxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre ato-

mes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à quatre ato-

mes de carbone; et R est l'hydrogène ou le groupe isobu-

tyle. 2 - Agent pharmaceutique contre les troubles de la circulation, caractérisé en ce qu'il contient au moins un des

dérivés d'aminobutanol représentés par la formule généra-

le suivante (I) et/ou leurs sels pharmacologiquement acceptables,en tant qu'ingrédient actif: m^CE^^^^ cE<O

< C 5L<CE CE 2 CE})

R 0H R

27.

o Rl et R2 sont identiques ou différents et sont choi-

sis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de groupe hydroxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre atomes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à quatre atomes de carbone, et R est l'hydrogène ou le groupe isobutyle.

3 - Agent pharmaceutique selon la revendica-

tion 2, caractérisé en ce que les troubles de la circula-

tion sont 1' arythmie.

4 - Procédé de préparation de dérivés de

4-diisobutylaminobutanol représenté par la formule géné-

rale suivante (ia) CH3

JS /CH CH-CH3

2O O -CH CH CH -N CH3 (Ia)

R" H C2 CH 3

R2

et de leurs sels pharmacologiquement acceptables, carac-

A

térisé en ce qu'un composé de formule: A > C=O est ame-

B né à réagir avec un réactif de Grignard de formule ZMgX ou un composé de lithium de formule ZLi, o A et B sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant de [(CH3)2CHCH2]2N(CH2)3-, R C6H4-, R2C H - ou R30-, R et R sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe se composant d'hydrogène, d'halogène, de groupe hydroxyle, de groupe alkyle ayant un à quatre

atomes de carbone et de groupe alcoxy ayant un à qua-

tre atomes de carbone, R est un groupe alkyle, X est un

halogène, Zest R1C6H4- ou [(CH3)2CHCH] N(CH2)3-

6 4 -32 22 2 3

28. en prévoyant que quand Z est R1C6H4-, A est alors [(CH3)2CHCH2]2N(CH2) 3-etB est R C6H4- ou R 0, et (b)

quand Z est [(CH3)2CHCH2] N(CH2)j-, alors A et B représen-

tent respectivement R C6 4- et R C6H4-; et les cas o A est RlC6 4- ou R2C6H4- et B est R30- 6tant exclus.4

étant exclus.