DE3382723T2 - Adsorbens und Verfahren zu dessen Herstellung. - Google Patents

Adsorbens und Verfahren zu dessen Herstellung.

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DE3382723T2 DE87100215T DE3382723T DE3382723T2 DE 3382723 T2 DE3382723 T2 DE 3382723T2 DE 87100215 T DE87100215 T DE 87100215T DE 3382723 T DE3382723 T DE 3382723T DE 3382723 T2 DE3382723 T2 DE 3382723T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Adsorptionsmittel und ein Verfahren zur Herstellung desselben, insbesondere betrifft sie ein Adsorptionsmittel zur Entfernung von Lipoprotein mit geringer und/oder sehr geringer Dichte aus Körperflüssigkeit wie Blut oder Plasma in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung.
  • Die vorliegende Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung aus der EP-A- 83112042.3, die ein Adsorptionsmittel betrifft, bestehend aus einem porösen Cellulosegel zur Entfernung einer aus Körperflüssigkeit in einer extracorpuralen Kreislaufbehandlung zu entfernen den Substanz sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
  • Zur selektiven Entfernung schädlicher Substanzen, die in Körperflüssigkeit auftreten und eng mit der Ursache oder dem Verlauf einer Krankheit verbunden sind, sind Maßnahmen erforderlich. Zum Beispiel ist es bekannt, daß Plasmalipo- Protein, insbesondere Lipoprotein mit sehr geringer Dichte (nachfolgend bezeichnet als "VLDL") und/oder Lipoprotein mit geringer Dichte (nachfolgend bezeichnet als "LDL"), eine große Menge an Cholesterin enthält und Arteriosklerose hervorruft. Bei der Hyperlipämie wie der familiären Hyperlipämie oder der familiären Hypercholesterinämie, zeigen VLDL und/oder LDL mehrmalig höhere Werte als die im Normalzustand und rufen oft Arteriosklerose hervor, wie die koronare Arteriosklerose. Obgleich verschiedene Arten der Behandlungen wie Diät und Medikationen eingeführt wurden, gibt es Beschränkungen hinsichtlich der Wirkung und die Sorge um nachteilige Nebenwirkungen. Insbesondere bei der familiären Hypercholesterinämie ist eine Plasma-Austauschtherapie, die aus der Plasmaentfernung und der kompensieren den Ergänzung von exogenen Human- Plasmaproteinlösungen besteht, wahrscheinlich die einzige Behandlungsmethode, die bis heute wirksam ist. Die Plasma-Austauschtherapie hat allerdings verschiedene Nachteile, wie (1) die Notwendigkeit zur Verwendung von teurem frischem Plasma oder von Plasmafraktionen, (2) den Nachteil der Infektion durch Hepatitis-Virus und ähnlichem und (3) den Verlust aller Plasmakomponenten, nicht nur der schädlichen Komponenten, sondern auch der nützlichen, d. h. im Falle von Lipoprotein gehen nicht nur VLDL und/oder LDL verloren sondern auch Lipoprotein mit hoher Dichte (nachfolgend bezeichnet als "HDL"). Zum Zwecke der Beseitigung der obigen Unvollkommenheiten ist eine selektive Entfernung der schädlichen Komponenten durch eine Membran und ähnliches eingeführt worden. Diese Verfahren sind allerdings mangelhaft hinsichtlich der Selektivität und rufen einen großen Verlust nützlicher Komponenten aus der Körperflüssigkeit hervor. Es ist auch eine selektive Entfernung schädlicher Komponenten durch Adsorption versucht worden. So ist zum Beispiel ein synthetisches Adsorptionsmittel wie Aktivkohle oder Amberlite XAD (ein eingetragenes Warenzeichen, kommerziell erhältlich von Rohm & Haas Co.) für Lebererkrankungen verwendet worden. Ein solches Adsorptionsmittel hat allerdings viele Nachteile, wie geringe Selektivität und Unfähigkeit zur Entfernung hochmolekularer Verbindungen. Weiterhin ist zum Zwecke der Erhöhung der Selektivität ein Adsorptionsmittel eingeführt worden, das auf dem Prinzip der Affinitätschromatografie basiert, bestehend aus einem Träger, auf dem ein Material mit einer Affinität für eine speziell zu entfernende Substanz (ein solches Material wird nachfolgend als "Ligand" bezeichnet) immobilisiert ist. In einem solchen Falle ist es allerdings schwierig, eine ausreichende Fließgeschwindigkeit für eine extrakorporale Behandlung zu erreichen, da ein Träger ein weiches Gel wie Agarose ist. Dem entsprechend ist eine besondere Modifikation der Säulenform erforderlich, um eine große Fließgeschwindigkeit zu erhalten, und das Risiko einer gelegentlichen Verstopfung bleibt bestehen. Es kann daher mittels des oben genannten Verfahrens ein stabiler extrakorporaler Kreislauf nicht erreicht werden.
  • Ein Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden zur selektiven Entfernung nicht nur von oben genanntem VLDL und/oder LDL, sondern auch von anderen aus der Körperflüssigkeit zu entfernenden schädlichen Substanzen.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Adsorptionsmittel zur selektiven Entfernung schädlicher Substanzen wie VLDL, LDL, Viren und schädlichen Zellen aus Körperflüssigkeit wie Blut oder Plasma in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung bei einer Immunerkrankung, metabolischen Erkrankung, Entzündungserkrankung wie Hepatitis oder Nephritis, Virusinfektion und ähnlichem bereitzustellen.
  • Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung des Adsorptionsmittels.
  • Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt ein Adsorptionsmittel zur Entfernung von Lipoprotein mit geringer und/oder sehr geringer Dichte aus Körperflüssigkeit in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung, das ein wasserunlösliches poröses Hart-Gel, mit einer Ausschlußgrenze von 10&sup6; bis 10&sup9; Dalton mit Ausnahme eines porösen Cellulose-Gels umfaßt, auf dem ein Dextransulfat, ein Salz davon oder ein Gemisch des Dextransulfates und dessen Salz, das einen Schwefelgehalt von nicht weniger als 15 Gewichts-% hat, durch eine kovalente Bindung immobilisiert ist.
  • Fig. 1 und 2 sind Diagramme, die die Beziehung zwischen Fließgeschwindigkeit und Druckabfall darstellen, erhalten in den Referenzbeispielen 1 und 2.
  • Es ist günstig, daß in der vorliegenden Erfindung verwendete Träger die folgenden Eigenschaften haben:
  • (1) relativ hohe mechanische Festigkeit,
  • (2) niedriger Druckabfall und keine Säulenverstopfung im Falle des Passierens von Körperflüssigkeit durch eine mit einem Träger gepackte Säule,
  • (3) eine große Anzahl von Mikroporen, die eine zu entfernende Substanz im wesentlichen durchdringt, und
  • (4) geringe Veränderung bei einem Sterilisierungsverfahren wie der Dampfsterilisierung durch Autoklavbehandlung.
  • Daher ist der geeignetste Träger, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ein wasserunlösliches poröses polymeres Hart-Gel oder ein poröses anorganisches Hart-Gel mit Ausnahme eines porösen Cellulose-Gels.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Hart-Gel quillt weniger mit einem Lösungsmittel und wird weniger durch Druck deformiert als ein Weich-Gel wie Dextran, Agarose oder Acrylamid.
  • Der Begriff "Hart-Gel" und "Weich-Gel" in der vorliegenden Erfindung wird wie folgt erläutert:
  • Ein Hart-Gel unterscheidet sich von einem Weich-Gel durch das folgende, in den Bezugsbeispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren. Das heißt, wenn eine Beziehung zwischen Fließgeschwindigkeit und Druckabfall bestimmt wird durch Passieren von Wasser durch eine gleichmäßig mit einem Gel gepackte Säule, zeigt ein Hart-Gel eine lineare Beziehung, während ein Weich-Gel eine nicht-lineare Beziehung zeigt. Im Falle eines Weich-Gels wird das Gel deformiert und verfestigt sich nach einem bestimmten Druck, so daß sich die Fließgeschwindigkeit nicht weiter erhöht. In der vorliegenden Erfindung wird ein Gel, das die obige lineare Beziehung bei wenigstens 0,3 kg/cm² hat, als "Hart-Gel" bezeichnet.
  • Die Porengröße des porösen Hart-Gels wird ausgewählt in Abhängigkeit vom Molekulargewicht, der Größe oder der Form einer zu entfernen den Substanz, und die geeignetste Porengröße kann in jedem Fall ausgewählt werden. Zur Messung der Porengröße gibt es verschiedene Arten von Methoden, wie die Quecksilber-Porosimetrie und die Beobachtung durch ein Elektronenmikroskop als direktes Meßverfahren. In Hinblick auf wasserenthaltende Partikel können die obigen Verfahren allerdings manchmal nicht angewandt werden. In einem solchen Falle kann eine Ausschlußgrenze als Maß für die Porengröße angenommen werden. Der Begriff "Ausschlußgrenze" in der vorliegenden Erfindung bedeutet das minimale Molekulargewicht eines Moleküls, das eine Pore in einer Gel-Permeationschromatografie nicht durchdringen kann (siehe Hiroyuki Hatano und Toshihiko Hanai: Zikken Kosoku Ekitai Chromatography (Experimental High-Pressure Liquid Chromatography), veröffentlicht von Kabushiki Kaisha Kagaku Dojin). Überraschenderweise wird ein Molekül, das über der Ausschlußgrenze liegt, in Nähe des Leervolumens eluiert. Daher kann eine Ausschlußgrenze bestimmt werden durch Untersuchung der Beziehungen zwischen Molekulargewichten und Eluierungsvolumina unter Verwendung von Substanzen unterschiedlicher Molekulargewichte in einer Gel-Permeationschromatografie. Eine Ausschluß grenze variiert mit der Art der auszuschließen den Substanzen. In der vorliegenden Erfindung wird eine Ausschlußgrenze des porösen Hart-Gels gemessen durch Verwendung kugelförmiger Proteine und/oder Viren, und die geeignete Ausschlußgrenze beträgt 108 bis 10&sup9; Dalton. Wenn die Ausschlußgrenze über 1·10&sup6; liegt, verringert sich die adsorbierte Menge einer zu entfernen den Substanz mit einem Abfall der Menge des immobilisierten Liganden, und weiterhin wird die mechanische Festigkeit des Gels verringert.
  • Insbesondere im Falle der Entfernung von VLDL und/oder LDL, die große Moleküle sind mit einem Molekulargewicht von mehr als 1·10&sup6;, ist ein poröses Hart-Gel, das eine Ausschlußgrenze von weniger als 1·10&sup6; hat, praktisch nicht verfügbar. Andererseits kann ein poröses Hart-Gel, das eine Ausschlußgrenze von 1·10&sup6; bis zu mehreren Millionen hat, das nahe am Molekulargewicht von VLDL oder LDL per se ist, praktisch zu einem bestimmten Grade verfügbar sein. Eine geeignete Ausschlußgrenze zur Entfernung von VLDL und/oder LDL beträgt 1·10&sup6; bis 1·10&sup9;, vorzugsweise 1·10&sup6; bis 1·10&sup8;.
  • Im Hinblick auf eine poröse Struktur des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Hart-Gels ist eine Struktur, die gleichmäßig Poren an einem beliebigen Teil des Gels hat (nachfolgend bezeichnet als "gleichmäßige Struktur") einer Struktur vorzuziehen, die Poren nur an der Oberfläche des Gels hat. Es wird bevorzugt, daß die Porosität des Gels nicht weniger als 20% beträgt. Die Form des Trägers wird ausgewählt in Abhängigkeit von der Art der zu entfernen den Substanz. Der Träger kann unter einer geeigneten Form ausgewählt werden, wie Teilchen, Faser, Tafel und Hohlfaser. Im Falle der Verwendung eines Trägers in Form von Teilchen erhöht sich der Druckabfall mit einer extrem kleinen Größe, obwohl ein Teilchen, das eine kleine Größe hat, im allgemeinen eine ausgezeichnete Adsorptionskapazität aufweist. Daher ist ein Teilchen mit einer Größe von 1 um bis 5000 um bevorzugt. Darüber hinaus wird bevorzugt, daß ein Träger für die Immobilisierung von Liganden zu verwendende funktionelle Gruppen hat oder Gruppen, die leicht zu aktivieren sind. Beispiele der Gruppen sind zum Beispiel Amino, Carboxy, Hydroxy, Thiol, Säureanhydrid, Succinylimid, Chlor, Aldehyd, Amido und Epoxy.
  • Zu repräsentativen Beispielen des wasserunlöslichen Hart-Gels, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gehören beispielsweise ein poröses Hart- Gel eines synthetischen Polymeren wie Styren-Divinylbenzen-Copolymeres, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes Polyacrylat, vernetztes Vinylether-Maleinsaureanhydrid-Copolymeres, vernetztes Styren-Maleinsäureanhydrid-Copolymeres oder vernetztes Polyamid, ein anorganisches poröses Hart-Gel wie Silicagel, poröses Glas, poröses Aluminiumoxid, poröses Silicium-Aluminiumoxid, poröser Hydroxylapatit, poröses Calciumsilidat, poröses Zirkondioxid oder poröser Zeolith. Es ist natürlich klar, daß die in der vorliegenden Erfindung verwendeten porösen Hart-Gele nicht auf die beschränkt sind, die oben als Beispiele angeführt wurden. Die Oberfläche des oben genannten porösen Hart-Gels kann mit Polysacchariden und synthetischen Polymeren überzogen sein. Diese porösen Hart-Gele können allein oder in einem Gemisch davon angewandt werden.
  • In den obigen repräsentativen Beispielen haben einige der porösen polymeren Hart-Gele, die aus synthetischen Polymeren bestehen, die Gefahr der Toxizität infolge nicht umgesetzter Monomerer und eine geringere Adsorptionskapazität als die eines Weichgels.
  • Als zu entfernende Substanz kann eine Substanz eingeschlossen werden, die ein Molekulargewicht von weniger als 1000 hat, wie Bilirubin, bis zu einer Substanz, die mehr als 10 Millionen Molekulargewicht hat, wie Viren. Das poröse Hart-Gel der vorliegenden Erfindung wird ausgewählt in Abhängigkeit vom Molekulargewicht und der molekularen Größe der zu entfernenden Substanz und kann auch durch verschiedene Faktoren beeinflußt werden, wie die Art des Liganden und die Form einer zu entfernen den Substanz. Zum Beispiel ist es günstig, daß die porösen Hart-Gele angewandt werden, die Ausschlußgrenzen haben von mehreren Hunderttausend bis mehreren zehn Millionen, und von mehreren zehn Millionen bis mehreren hundert Millionen, um Substanzen zu entfernen, die Molekulargewichte von mehreren Millionen bzw. mehreren zehn Millionen haben.
  • Dextransulfat und/oder das Salz davon werden detaillierter nachfolgend erläutert. Beispiele des Salzes der obigen Verbindung sind zum Beispiel ein wasserlösliches Salz wie das Natriumsalz oder das Kaliumsalz.
  • Dextransulfat und/oder das Salz davon sind Schwefelsäureester von Dextran, die eine Polysaccharid darstellen, produziert durch Leukonostoc mesenteroides, und/oder das Salz davon. Es ist bekannt, daß Dextransulfat und/oder das Salz davon mit Lipoproteinen in Gegenwart eines zweiwertigen Kations einen Niederschlag bildet, und Dextransulfat und/oder das Salz davon, die ein Molekulargewicht von 5·10&sup5; (Staudinger-Index von etwa 0,20 dl/g) haben, werden im allgemeinen für diese Fällung angewandt. Wie allerdings in dem folgenden Beispiel 38 bei den Durchläufen (1) und (2) zu entnehmen, ist ein poröses Hart-Gel, auf dem ein oben genanntes Dextransulfat und/oder das Salz davon immobilisiert ist, manchmal schlecht hinsichtlich der Affinität zu VLDL und/oder LDL. Als Ergebnis intensiver Untersuchungen zur Lösung der obigen Probleme wurde nunmehr gefunden, daß Dextransulfat mit einem Staudinger-Index von nicht mehr als 0,12 dl/g, vorzugsweise von nicht mehr als 0,08 dl/g und einem Schwefelgehalt von nicht weniger als 15 Gewichts-% eine hohe Effektivität und Selektivität gegenüber VLDL und/oder LDL hat.
  • Weiterhin hat das Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung, das ein derartiges Dextransulfat und/oder dessen Salz als Ligand anwendet, eine hohe Affinität und Selektivität sogar in Abwesenheit eines zweiwertigen Kations. Obgleich die Toxizität des Dextransulfats und/oder von dessen Salz gering ist, erhöht sich die Toxizität mit dem Anstieg des Molekulargewichts. Von diesem Gesichtspunkt her kann die Verwendung von Dextransulfat und/oder von dessen Salz mit einem Staudinger-Index von nicht mehr als 0,12 dl/g, vorzugsweise nicht mehr als 0,08 dl/g, in dem Falle eine Gefahr verhüten, wo das immobilisiertes Dextransulfat und/oder das Salz davon von einem Träger freigegeben wird. Darüber hinaus verändert sich Dextransulfat und/oder das Salz davon weniger bei einem Sterilisierungsverfahren, wie der Dampfsterilisation durch Autoklavbehandlung, da sie hauptsächlich über die α(1→6)-glycosidische Bindung gebunden ist. Ob gleich es verschiedene Verfahren zum Messen des Molekulargewichtes von Dextransulfat und/oder dem Salz davon gibt, ist das Verfahren zur Messung der Viskosität allgemein üblich. Dextransulfat und/oder das Salz davon zeigen allerdings unterschiedliche Viskositäten in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen wie der Ionenstärke, dem pH-Wert und dem Schwefelgehalt (Gehalt der Sulfonsäuregruppe). Der Begriff "Staudinger-Index" ("intrinsic viscosity"), wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet die Viskosität des Natriumsalzes von Dextransulfat, gemessen in einer neutralen 1 M NaCl wäßrigen Lösung bei 25ºC. Das Dextransulfat und/oder das Salz davon, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können in Form einer geraden Kette oder einer verzweigten Kette vorliegen.
  • Zur Kupplung eines Liganden mit einem Träger können verschiedene Verfahren angewandt werden, wie physikalische Adsorptionsverfahren, Ionen- Kupplungsverfahren und kovalente Kupplungsverfahren. Um das Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung verwenden zu können, ist es wichtig, daß der Ligand nicht freigegeben wird. Daher ist ein kovalentes Kupplungsverfahren bevorzugt, das zu einer starken Bindung zwischen Ligand und Träger führt. Im Falle der Anwendung anderer Verfahren ist eine Modifikation erforderlich, um die Freigabe des Liganden zu verhindern. Falls erforderlich kann ein Spacer zwischen Ligand und Träger eingeführt werden.
  • Es wird bevorzugt, daß das Gel durch ein Reagenz wie ein Cyanhalogenid, Epichlorhydrin, eine Polyoxiranverbindung wie Bisepoxid oder Triazinhalogenid aktiviert wird und anschließend mit einem Liganden umgesetzt wird, um das gewünschte Adsorptionsmittel zu ergeben. In einem solchen Falle wird bevorzugt, daß das Gel, das eine zu aktivierende Gruppe wie die Hydroxygruppe hat, als Träger verwendet wird. Bei den obigen Reagenzien ist Epichlorhydrin oder eine Polyoxiranverbindung wie Bisepoxid bevorzugter, da der Ligand fest immobilisiert ist auf dem Träger, der durch Verwendung eines solchen Reagenz aktiviert wird, und eine Freigabe des Liganden wird verringert.
  • Epichlorhydrin und eine Polyoxiranverbindung zeigen allerdings eine geringere Reaktivität, insbesondere geringer als Dextransulfat und/oder das Salz davon, da Dextransulfat und/oder das Salz davon allein die Hydroxygruppe als funktionelle Gruppe aufweisen. Daher ist es nicht leicht, eine ausreichende Menge an immobilisiertem Liganden zu erhalten.
  • Als Ergebnis ausführlicher Untersuchungen wurde nun gefunden, daß das folgende Kupplungsverfahren bevorzugt ist im Falle der Verwendung von Dextransulfat und/oder von dessen Salz als Ligand. Das heißt, ein poröses polymeres Hart-Gel, mit Ausnahme eines porösen Cellulose-Gels, wird mit Epichlorhydrin und/oder einer Polyoxiranverbindung umgesetzt, um Epoxy-Gruppen in das Gel einzuführen, und anschließend wird Dextransulfat und/oder das Salz davon mit dem erhaltenen Epoxy-aktivierten Gel in einer Konzentration von nicht weniger als 3%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Reaktionssystems mit Ausnahme des Trockengewichtes des Gels, bevorzugter mit nicht weniger als 10%, umgesetzt. Dieses Verfahren führt zu einer guten Immobilisierungswirkung. Wenn andererseits ein poröses anorganisches Hart-Gel als Träger angewandt wird, wird bevorzugt, daß das Gel mit einem Reagenz wie einem Epoxysilan z. B. γ-Glycidoxypropyltrimethoxysilan oder einem Aminosilan, z. B. γ-Aminopropyltriethoxysilan umgesetzt wird und anschließend mit einem Liganden reagiert wird, um zu dem gewünschten Adsorptionsmittel zu gelangen.
  • Insbesondere zur Entfernung von VLDL und/oder LDL unter Verwendung von Dextransulfat und/oder von dessen Salz als Ligand wird bevorzugt, daß die Menge des immobilisierten Liganden nicht geringer als 0,2 mg/ml des Bettvolumens ist. Nach der Kupplungsreaktion kann die nicht umgesetzte Polyanionverbindung entfernt werden zur Wiederverwendung nach Reinigung usw.
  • Es wird bevorzugt, daß die verbliebenen nicht um gesetzten aktiven Gruppen durch z. B. Ethanolamin blockiert werden.
  • Das Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung kann für verschiedene Arten der Verwendung eingesetzt werden. Ein repräsentatives Beispiel für die Verwendung ist die extrakorporale Kreislaufbehandlung, die durchgeführt wird, indem eine Säule in den extrakorporalen Zirkulationskreislauf eingebracht wird und Körperflüssigkeit wie Blut oder Plasma durch die Säule geführt werden. Die Säule ist dabei mit dem Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung gepackt. Die Verwendung des Adsorptionsmittels ist nicht notwendigerweise auf das oben genannte Beispiel begrenzt.
  • Das Adsorptionsmittel der vorliegenden Erfindung kann einer Dampfsterilisierung durch Behandlung im Autoklaven unterzogen werden, solange der Ligand nicht in großem Maße degeneriert ist. Diese Sterilisationsbehandlung beeinträchtigt nicht die Mikroporenstruktur, die Teilchenform und das Gelvolumen des Adsorptionsmittels.
  • Die vorliegende Erfindung wird spezieller beschrieben und erläutert mit Hilfe der folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele. Dabei ist die vorliegende Erfindung nicht auf die Bezugsbeispiele und die Beispiele begrenzt.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Biogel A5m (ein kommerziell erhältliches Agarose-Gel, hergestellt von Biorad Co., Teilchengröße 50 bis 100 Mesh) als ein Weich-Gel und Toyopearl HW65 (ein kommerziell erhältliches vernetztes Polyacrylat-Gel, hergestellt von Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd., Teilchengröße 50 bis 100 um) als ein Hart-Gel wurden gleichmäßig in eine Glassäule (innerer Durchmesser 9 mm, Höhe 150 mm) gepackt, wobei an der Spitze und am Boden der Säule Filter vorhanden waren (Porengröße 15 um). Wasser wurde durch die so erhaltene Säule geführt, und es wurde die Beziehung zwischen Fließgeschwindigkeit und Druckabfall bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 aufgeführt. Wie aus Fig. 1 ersichtlich, erhöht sich die Fließgeschwindigkeit etwa mit dem Anteil der Erhöhung des Druckabfalls in dem porösen polymeren Hart-Gel. Andererseits wurde das Agarose-Gel verfestigt. Als Ergebnis wurde durch erhöhten Druck die Fließgeschwindigkeit nicht erhöht.
    • Bezugsbeispiel 2
  • Das Verfahren von Bezugsbeispiel 1 wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß FPG 2000 (ein kommerziell erhältliches poröses Glas, hergestellt von Wako Pure Chemical Industry Ltd., Teilchengröße 80 bis 120 Mesh) anstelle des porösen polymeren Hart-Gels als poröses anorganisches Hart-Gel eingesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 aufgeführt. Wie aus Fig. 2 zu entnehmen, erhöhte sich die Fließgeschwindigkeit etwa mit dem Anteil der Erhöhung des Druckabfalls in dem porösen Glas, jedoch nicht in dem Agarose-Gel.
    • Präparationsbeispiel 1
  • Toyopearl HW55 (ein kommerziell erhältliches vernetztes Polyacrylatgel, hergestellt von Toyo Soda Manufacturing Co., Ltd., Ausschlußgrenze 7·10&sup5;, Teilchengröße 50 bis 100 um) mit einer gleichmäßigen Struktur wurde als Träger eingesetzt.
  • Zu 10 ml des Gels wurden 6 ml gesättigte wäßrige NaOH-Lösung und 15 ml Epichlorhydrin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einer Reaktion unter Rühren bei 50ºC für 2 Stunden unterworfen. Das Gel wurde nacheinander mit Alkohol und Wasser gewaschen, um Epoxy-Gruppen in das Gel einzuführen. Zu dem erhaltenen Epoxy-aktivierten Gel wurden 20 ml konzentrierter wäßriger Ammoniak hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 50ºC für zwei Stunden gerührt, um Amino-Gruppen in das Gel einzuführen.
  • Eine 3 ml Portion des auf diese Weise erhaltenen aktivierten Gels, das Amino-Gruppen enthielt, wurde zu 10 ml einer wäßrigen Lösung (pH 4,5) gegeben, die 200 mg Heparin enthielt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 200 mg 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid gegeben, während das Reaktionsgemisch bei PH 4,5 gehalten wurde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 4ºC 24 Stunden geschüttelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das erhaltene Reaktionsgemisch nacheinander mit 2 M wäßriger NaCl-Lösung, 0,5 M wäßrige NaCl-Lösung und Wasser gewaschen, um zu dem gewünschten Gel zu gelangen, auf dem Heparin immobilisiert war (nachfolgend als "Heparin-Gel" bezeichnet). Die Menge des immobilisierten Heparins betrug 2,2 mg/ml des Bettvolumens.
    • Präparationsbeispiel 2
  • Cellulofine A-3 wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 5 behandelt, um Epoxy-Gruppen in das Gel einzuführen. 2 ml des so erhaltenen Epoxy-aktivierten Gels wurden zu 2 ml wäßriger Lösung hinzugegeben, die 0,5 g des Natriumsalzes von Dextransulfat enthielt (Staudinger-Index 0,055 dl/g, durchschnittlicher Polymerisationsgrad 40, Schwefelgehalt 19 Gewichts-%), und das Reaktionsgemisch wurde auf pH 12 eingestellt. Die Konzentration des Natriumsalzes von Dextransulfat betrug etwa 10 Gewichts-%. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert und nacheinander mit 2 M wäßrige NaCl-Lösung, 0,5 M wäßrige NaCl-Lösung und Wasser gewaschen, um zu dem gewünschten Natriumsalz von Dextransulfat- Cellulofine A-3 zu gelangen. Die verbliebenen nicht um gesetzten Epoxy-Gruppen wurden mit Monoethanolamin blockiert. Die Menge des immobilisierten Natriumsalzes von Dextransulfat betrug 1,5 mg/ml des Bettvolumens.
    • Beispiel 1
  • Toyopearl HW65 wurde in gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 1 behandelt, um Epoxy-Gruppen in das Gel einzuführen. 2 ml des so erhaltenen Epoxy-aktivierten Gels wurden in gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 2 behandelt, um zu dem gewünschten Natriumsalz von Dextransulfat-Toyopearl HW65 zu gelangen. Die Menge des immobilisierten Natriumsalzes von Dextransulfat betrug 0,4 mg/ml des Bettvolumens.
    • Präparationsbeispiel 3
  • FPG 2000 (Ausschlußgrenze 1·10&sup9;, Teilchengröße 80 bis 120 Mesh, durchschnittliche Porengröße 1950 Å) wurde in verdünnter Salpetersäure für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Waschen und dem Trocknen wurde das Gel bei 500ºC für 3 Stunden erhitzt und anschließend in 10% γ-Aminopropyltriethoxysilan-Lösung in Toluen für 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Waschen mit Methanol wurde ein γ-Aminopropyl-aktiviertes Glas erhalten. 2 g des 50 erhaltenen akftvierten Glases wurden zu 10 ml wäßriger Lösung (pH 4,5) gegeben, die 200 mg Heparin enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um das gewünschte Heparin-FPG 2000 zu erhalten. Die Menge an immobilisiertem Heparin betrug 1,2 mg/ml des Bettvolumens.
    • Beispiel 2
  • FPG 2000 wurde in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 3 behandelt, um γ-Aminopropyl-Gruppen in das Gel einzuführen. Das so erhaltene aktivierte Gel wurde mit dem Natriumsalz von Dextransulfat in gleicher Weise wie im Beispiel 10 umgesetzt, um das gewünschte Natriumsalz von Dextransulfat-FPG 2000 zu erhalten. Die Menge an immobilisierten Natriumsalz von Dextransulfat betrug 0,5 mg/ml des Bettvolumens.
    • Beispiel 3
  • FPG 2000 wurde in 10%iger Lösung von γ-Glycidoxypropyltrimethoxysilan für 3 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend mit Methanol gewaschen. Das so erhaltene aktivierte Gel wurde mit dem Natriumsalz von Dextransulfat in gleicher Weise wie im Präparationsbeispiel 2 behandelt, mit Ausnahme dessen, daß die Reaktion bei einem PH von 8,5 bis 9 und bei 45ºC durchgeführt wurde, um zu dem gewünschten Natriumsalz von Dextransulfat-FPG 2000 zu gelangen.
    • Testbeispiel 1
  • Jedes in den Beispielen 1 bis 3 erhaltene Adsorptionsmittel wurde gleichmäßig in eine Säule gepackt (inneres Volumen etwa 3 ml, innerer Durchmesser 9 mm, Höhe 47 mm), und es wurden 18 ml Plasma, das 200 E Heparin enthielt durch die Säule mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,3 ml/Minute unter Veränderung der Plasmaherkunft in Abhängigkeit von der Art der gewünschten zu entfernenden Substanz hindurchgeführt. Das heißt, menschliches Plasma aus familiärer Hypercholesterinämie, normales menschliches Plasma, normales menschliches Plasma das etwa 100 ug/ml eines kommerziell erhältlichen Endotoxins enthielt, menschliches Plasma aus Rheumatismus, menschliches Plasma aus systemischem Lupus erythematosus und menschliches Plasma aus Myasthenia gravis wurden für die Tests zur Entfernung von VLDL und/oder LDL; IgG, C1q oder Haptoglobin; Endotoxin; Rheumafaktor; Anti-DNA-Antikörper oder DNA; bzw. Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper verwendet. Der Druckabfall in der Säule betrug 0,02 bar (15 mmHg) oder weniger über den Testzeitraum, und es wurde keine Verstopfung beobachtet. In jedem Adsorptionsmittel wurde die Substanz bestimmt, die aus dem Plasma, das durch die Säule geführt wurde, zu entfernen war, um die Entfernungswirksamkeit festzustellen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Bsp. Nr. Ligand Träger Kuppl. verf. zu entfernende Substanz Entfernungswirksamkeit (%) Na-Salz von Dextransulfat Diamin VLDL und/oder LDL Toyoperal Epichlorhydrin Epoxysilan
    • Beispiel 4
  • Das in Beispiel 1 erhaltene Adsorptionsmittel wurde in einem Autoklaven bei 120ºC für 15 Minuten sterilisiert. Das erhaltene sterilisierte Adsorptionsmittel wurde der Bestimmung der Entfernungswirksamkeit für LDL in gleicher Weise wie in Testbeispiel 1 unterworfen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Entfernungswirksamkeit nicht schlechter war als die, die ohne Sterilisierung durch Autoklaven erhalten wurden. Zusätzlich war der Druckabfall nicht verändert.

Claims (9)

1. Adsorptionsmittel zur Entfernung von Lipoprotein mit geringer und/oder sehr geringer Dichte aus Körperflüssigkeit in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung, gekennzeichnet durch eine wasserunlösliches poröses Hart-Gel, mit Ausnahme eine porösen Cellulose-Gels, mit einer Ausschlußgrenze von 10&sup6; bis 10&sup9; Dalton, auf dem ein Dextransulfat, ein Salz davon oder ein Gemisch des Dextran sulfates und dessen Salz, das einen Schwefelgehalt von nicht weniger als 15 Gewichts-% hat, durch eine kovalente Bindung immobilisiert ist.
2. Adsorptionsmittel nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche poröse Hart-Gel ein wasserunlösliches polymeres Hart-Gel ist.
3. Adsorptionsmittel nach Anspruch 1, worin das wasserunlösliche poröse Hart-Gel ein poröses anorganisches Gel ist.
4. Adsorptionsmittel nach Anspruch 3, worin das wasserunlösliche anorganische Gel ein Bestandteil ist, das aus der Gruppe ausgewählt wurde, die aus porösem Glas, porösem Silicagel und porösem Aluminiumoxid besteht.
5. Adsorptionsmittel nach Anspruch 1, worin das Dextransulfat, ein Salz davon oder ein Gemisch des Dextransulfates und dessen Salz einen Staudinger-Index von nicht mehr als 0,12 dl/g hat.
6. Adsorptionsmittel nach Anspruch 1, worin das Dextransulfat, ein Salz davon oder ein Gemisch des Dextransulfates und dessen Salz in einer Menge von nicht weniger als 0,2 mg/ml des Bettvolumens immobilisiert ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Adsorptionsmittels zur Entfernung von Lipoprotein mit geringer und/oder sehr geringer Dichte aus Körperflüssigkeit in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung, umfassend ein wasserunlösliches poröses Hart-Gel, mit Ausnahme eine porösen Cellulose-Gels, mit einer Ausschlußgrenze von 10&sup6; bis 10&sup9; Dalton, auf dem ein Dextransulfat, ein Salz davon oder ein Gemisch des Dextransulfates und dessen Salz, das einen Schwefelgehalt von nicht weniger als 15 Gewichts-% hat, durch eine kovalente Bindung immobilisiert ist, wobei das wasserunlösliche poröse Hart-Gel mit Epichlorhydrin oder einer Polyoxyran-Verbindung umgesetzt wird, um Epoxygruppen in das Gel einzuführen, und anschließend das erhaltene Epoxy-aktivierte Gel mit dem Dextransulfat, einem Salz davon oder einem Gemisch des Dextransulfates mit dessen Salz, das einen Schwefelgehalt von nicht weniger 15 Gewichts-% hat, umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das wasserunlösliche poröse Hart-Gel ein wasserunlösliches polymeres Hart-Gel ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Dextransulfat, das Salz davon oder das Gemisch von Dextransulfat und dem Salz mit dem Epoxy-aktivierten Gel in einer Konzentration von nicht weniger als 3 Gewichts-%, bezogen auf das Gewicht des gesamten Reaktionssystems mit Ausnahme des Trockengewichtes des porösen Hart-Gels, umgesetzt wird.
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