DE3926539C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Fractogel ®-Kationen
austauschers mit funktionellen Gruppen aus synthetischen
Polyanionenketten zur Eliminierung von Low Density Lipoproteinen
(LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Die selektive Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder
Harnstoff aus Humanblut ist aus medizinischer Sicht,
insbesondere für die Behandlung einer schweren familiären
Hypercholesterinämie und Atherosklerose, erwünscht. Die
familiäre Hypercholesterinämie stellt die gefährlichste Art der
Hyperlipidämie dar. In ihrer homozygoten Form drohen den damit
Befallenen bereits in der Jugend (und sogar im Kindesalter) die
Erkrankung und der Tod an einer schweren und rapid fortschrei
tenden Koronaropathie.
Die Behandlung der schweren Hypercholesterinämie hat bis heute
nicht zu befriedigen vermocht. Dies gilt sowohl für die
verschiedenen Formen einer Diät wie für die medikamentöse
Therapie. Deshalb wurde versucht, die schweren Stoffwechsel
störungen über den Weg der periodischen Entfernung der
atherogenen Lipoproteinfraktionen (Very low Density und Low
Density Liproteine, VLDL und LDL) anzugehen.
Die Eliminierung von LDL-Cholesterin wird derzeit mit drei
verschiedenen extrakorporalen Verfahren durchgeführt. Neben
einer Kaskadenfiltration (Artherosclerosis 60, 23-27 (1988);
Artherosclerosis 73, 197-202 (1988) ) kann LDL-Cholesterin durch
Präzipitation mit Heparin im sauren pH-Wert Bereich (HELP-
Verfahren = Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation)
eliminiert werden (klin. Wochenschrift 65, 161-168 (1987);
EP 01 66 324; DE 33 10 727).
Die dritte Möglichkeit, LDL-Cholesterin aus Blut oder Plasma zu
eliminieren, besteht in der Adsorption an Trägermaterialien. So
können z. B. monoklonale und/oder polyklonale Antikörper, die das
LDL-Cholesterin spezifisch binden, an ein stabiles Träger
material gekoppelt werden (J. Clin. Apheresis 4, 59-65 (1988);
Proc. Natl. Acad. Sci USA 78, 611-615 (1981); J 6 02 39 425). Neben
Antikörpern sind auch Naturstoffe wie Heparin (DE 36 17 672;
US 46 37 944; US 41 03 685) und synthetische Oligo- oder Poly
anionen wie z. B. sulfatierte Polysaccharide (EP 01 10 409;
EP 02 25 867; US 40 96 136; US 46 03 010) an Trägermateralien
gebunden worden. Als Trägermatrix für Bindung der beschriebenen
Substanzen werden Cellulose, organische Polymerisate, beschich
tete Kieselgele und Agarose beschrieben.
Die bereits oben erwähnte DE 36 17 672 A1 betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Adsorptionsmatrices, die zur Isolierung
eines Polymers oder von Mikroorganismen aus einer wäßrigen Lö
sung dienen. Das Adsorptionsmaterial besteht aus einer Fest
phase, an die eine Polycarbonsäure oder ein Derivat einer Poly
carbonsäure über ein Amino- und/oder Carboxylgruppen-haltiges
Monomer, Oligomer oder Polymer covalent gebunden ist.
Die ebenfalls bereits oben erwähnte EP 02 25 867 A2 betrifft ein
Adsorbens zur Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen und/
oder Very-Density-Lipoproteinen aus einer Körperflüssigkeit
in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung sowie ein Herstel
lungsverfahren für dieses Adsorptionsmaterial. Das Adsorptions
material enthält ein wasserunlösliches poröses Gel, z. B. ein
wasserunlösliches poröses polymeres Gel, an das eine polyan
ionische Verbindung und/oder eine sulfatisierte Verbindung co
valent gebunden ist.
Die mit den bisher beschriebenen Adsorptionsmaterialien
erzielten Erfolge sind jedoch insbesondere für die Belange der
Adsorption von LDL an einer Matrix in einem extrakorporalen Per
fusionssystem zu medizinisch-therapeutischen Zwecken unzurei
chend, da entweder die Bindungskapazität und/oder Selektivität
dieser Materialien gegenüber LDL nicht den optimalen praktischen
Anforderungen genügt und/oder physiologische Schutzmechanismen
(z. B. Gerinnungssystem, Komplementsystem) aktiviert werden.
(Artheriosclerosis 73, 143-148 (1988); Schweiz. med. Wschr.
119, 55-58).
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Adsorptions
materialien zur selektiven Eliminierung von LDL, Fibrinogen
und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere aus
Vollblut, Plasma oder Serum zu finden, die zugleich die
Voraussetzungen zur einfachen und sicheren Verwendung in einem
extrakorporalen Perfusionssystem für den Menschen erfüllen.
Diese Voraussetzungen sind beispielsweise Sterilisierbarkeit mit
Hitze oder gamma-Strahlen, minimale Freisetzung von Partikeln im
Mikrometerbereich, keine Freigabe toxischer Inhaltsstoffe und
eine ausreichend hohe Durchflußgeschwindigkeit durch die
Adsorptionsmaterialien im Bereich bis zu 200 ml/min.
Die Aufgabe wurde gelöst durch die Verwendung eines Adsorp
tionsmaterials, bestehend aus einer Matrix aus hydrophilen,
organischen Copolymeren aus Oligoethylenglycol, Glycidylmeth
acrylat und Pentaerythroldimethacrylat (Copolymere der
Fractogel® TSK-Reihe), an die synthetische Polyanionenketten
über Acrylamidderivate der Formel CH2=CH-CO-NHR gebunden sind,
wobei der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige
aliphatische Sulfonsäuregruppe und/oder Carbonsäure ist, zur
extrakorporalen Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen
(LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Als wäßrige Flüssigkeiten kommen insbesondere Körperflüssig
keiten wie Vollblut, Plasma, Serum und Dialysierflüssigkeit in
Frage.
Bei dem erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Ionenaustauscher
handelt es sich um das im Handel erhältliche Fractogel® EMD-SO3
650(M). Fractogel® EMD-SO3 650(M) ist ein
chemisch modifiziertes Fractogel® TSK-Material. Der Grundkörper
Fractogel® TSK ist ein hydrophiles, organisches Copolymer aus
Oligoethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldi
methacrylat. Die freien OH-Gruppen des Fractogel® TSK-Materials
können über eine Pfropfpolymerisation mit Polyelektrolyten
("Tentakel") modifiziert werden. Die Pfropfpolymerisation
erfolgt mit Hilfe von N-substituierten Acrylsäureamidmonomeren
der Struktur CH2=CH-CO-NHR, wobei der Substituent R eine lineare
und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäure und/oder
Carbonsäuregruppe ist.
Beim Fractogel® EMD-SO3 650 (M) ist der Substituent R eine
lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfon
säuregruppe.
Die Herstellung von "Tentakel"-Kationenaustauschern wie
Fractogel® EMD-SO3 650(M) wird in der Broschüre "Biochromato
graphie; Trennmedien, Trennsäulen, Trennanlagen" angegeben. Der
Fraktionierungsbereich der Kationenaustauscher der Fractogel®
TSK-Reihe kann im Bereich von 102-108 Dalton variiert werden.
Ein weiterer Variationsparameter der tentakelartigen Kationen
austauscher besteht in der Korngrößenverteilung, die den Bereich
von 10-1000 µm abdecken. Bevorzugte Korngrößen liegen im Be
reich zwischen 50-350 µm. Der bevorzugte Fraktionierungsbe
reich liegt insbesondere zwischen 5×104-5×106 Dalton.
Die "Tentakel-Kationenaustauscher" sind sterilisierbare, druck
stabile und chemisch inerte Trennmedien.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß
verwendeten Ionenaustauscher spezifische Bindungseigenschaften
bei hoher chemischer und mechanischer Stabilität sowie hoher
Bindungskapazität gegenüber Low-Density-Lipoprotein (LDL),
Fibrinogen und/oder Harnstoff besitzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kationenaustauscher wurden
bisher nicht für die medizinisch-therapeutische Eliminierung von
Blutbestandteilen und Inhaltsstoffen aus wäßrigen Flüssigkeiten,
insbesondere Körperflüssigkeiten wie Vollblut, Plasma, Serum und
Dialysierflüssigkeit eingesetzt. Gegenüber vergleichbaren
Materialien zeichnen sich diese Kationenaustauscher dadurch aus,
daß sie LDL und Fibrinogen mit einer bislang unerreichten
Selektivität und Bindungskapazität (größer 20 mg LDL pro ml
Adsorbens) binden, daß sie diese Komponenten nicht nur aus
Plasma und Serum, sondern auch direkt aus nativem Vollblut mit
hoher Effizienz eliminieren und daß sie keine physiologischen
Schutzmechanismen (z. B. Gerinnungssystem, Complementsystem)
durch unspezifische Adsorption entsprechender Komponenten
aktivieren. Vergleichbare Trennmedien, denen diese tentakel
artige Ligandenstruktur fehlt, weisen diese Adsorptions
eigenschaften nicht auf.
In Fig. 1 wird die hohe Bindungskapazität des Tentakel-
Kationenaustauschers® EMD-SO3 650(M) für LDL-Cholesterin im
Vergleich zum Adsorbermaterial Fractogel® TSK-SP HW 650(M), das
keine Tentakel-Struktur besitzt, demonstriert.
Die Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäß
rigen Flüssigkeiten kann in einer Vorrichtung erfolgen, die aus
einem zylindrischen Gehäuse (Adsorptionskapsel), in das
das erfindungsgemäß verwendete Adsorptionsmaterial eingebracht
wird und das an den stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen
ist, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen auf
weisen. Das zylindrische Gehäuse weist im allgemeinen einen
Durchmesser von 3 bis 20 cm, vorzugsweise 5 bis 10 cm und eine
Länge von 1 bis 40 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm auf.
Im allgemeinen besteht das zylindrische Gehäuse aus Glas oder
Kunststoff. In die Decke des zylindrischen Gehäuses sind Siebe
mit 10 bis 300 µm Porenweite, vorzugsweise 20 bis 100 µm
Porenweite zur Eliminierung von Partikeln integriert. Die
Vorrichtung ist in einer Verpackung mittels gamma-Strahlung oder
Hitze sterilisierbar.
Besonders bevorzugt ist eine Vorrichtung mit 2 zylindrischen
Gehäusen (2 Adsorptionskapseln), die wechselseitig über Ventile
angesteuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Lösung oder
Körperflüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer
Pumpe durchspült wird. Die jeweils nicht durchspülte, von dem zu
adsorbierenden Stoff gesättigte Kapsel wird mit einer Regenera
tionslösung, vorzugsweise handelt es sich dabei um
physiologische Kochsalzlösungen, eluiert.
Die Vorrichtung kann in den Dialysierflüssigkeitskreislauf eines
Dialysegerätes zur Regeneration der Dialysierflüssigkeit in Kom
bination mit weiteren Adsorbern integriert werden.
Mit Hilfe dieser Vorrichtung kann auf vorteilhafte Weise
Dialysierflüssigkeit durch Entfernung insbesondere von Harnstoff
regeneriert werden.
Ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Eliminierung von LDL,
Fibrinogen und/oder Harnstoff aus einer Körperflüssigkeit in
vitro und/oder ex vivo in einem extrakorporalen Perfusions
system wird ermöglicht, wobei als Adsorptionsmaterial das er
findungsgemäße Kationenaustauschermaterial eingesetzt wird. Zur
Durchführung des Verfahrens wird die erfindungsgemäße Vorrichtung
eingesetzt. Das chromatographische Trennverfahren erfolgt dann
auf an sich bekannte Weise nach folgendem Schema:
- a) Beladung der mit dem erfindungsgemäß verwendeten Adsorp tionsmaterial gefüllten Adsorberkapsel(n) der erfindungs gemäßen Vorrichtung mit einer wäßrigen Lösung, insbesondere mit Körperflüssigkeit, die LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff enthält,
- b) Elution der an dem Adsorptionsmaterial gebundenen LDL′s, des Fibrinogens und/oder Harnstoffs mit Hilfe einer Ringerlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung.
Mit diesem Verfahren läßt sich auch die Konzentration der LDL,
des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs in einer wäßrigen Lösung
bestimmen, indem die Konzentration der LDL, des Fibrinogens
und/oder des Harnstoffs direkt oder aus der Differenz der
Konzentrationen der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs
aus der Lösung mit Hilfe des erfindungsgemäß verwendeten
Adsorptionsmaterials ermittelt wird.
Adsorbens:
Tentakel-Kationenaustauscher Fractogel® EMD-SO3 650 (M), Korngröße (wasserfeucht) 45-90 µm.
Tentakel-Kationenaustauscher Fractogel® EMD-SO3 650 (M), Korngröße (wasserfeucht) 45-90 µm.
Das Adsorbens wird zunächst mit bidestilliertem Wasser NaCl-frei
gewaschen, mit einer Lösung aus NaCl (140 mmol/l), CaCl2
(2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l) äquilibriert (Ringerlösung pH 6,6)
und in eine Einweg-Chromatographiesäule (5×70 mm) gefüllt. Das
Säulenbettvolumen beträgt 1,2 ml und entspricht ca. 350 mg
Trockengewicht an Adsorbens.
Auf diese Säule werden bei Raumtemperatur 1,25 ml Humanserum
gegeben und eluiert. Die ersten 0,5 ml des Eluats werden
verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). In dem
restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in
der Tabelle aufgeführten Parameter.
Der Vergleich der Konzentrationen der einzelnen Serumkomponenten
vor und nach der Säulenpassage zeigt deutlich den Effekt der
selektiven Eliminierung der Low-Density Lipoproteine und des
Harnstoffs.
Die Bindungskapazität beträgt gegenüber LDL ca. 20 mg pro ml
Adsorbens, gegenüber Harnstoff 1 mg pro ml Adsorbens.
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) aus
Humanvollblut
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie
säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 4 ml frisch gewonnenes
Vollblut aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats
wird verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). Aus
dem restlichen Vollblut-Eluat wird Serum gewonnen und die
untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter bestimmt.
Der Vergleich der einzelnen Komponenten vor und nach der
Säulenpassage zeigt wiederum deutlich den Effekt der selektiven
Eliminierung von LDL. Darüber hinaus tritt während der Säulen
passage weder eine Hämolyse noch eine Koagulation des Vollblutes
auf.
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und
des Fibrinogens aus Plasma unter Erhaltung spezifischer
Merkmale.
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie
säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 3,5 ml an Citrat-Plasma
aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird
verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). In dem
restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in
der Tabelle aufgeführten Parameter.
Der Vergleich der einzelnen Parameter vor und nach der Säulen
passage zeigt die hohe Selektivität und Effizienz gegenüber LDL
und Fibrinogen und daß das Gerinnungs- und Complementsystem un
wesentlich durch unspezifische Adsorption von entsprechenden
Plasmakomponenten beeinflußt wird.
Vergleichende Untersuchung zur Bindungskapazität für
LDL-Cholesterin aus Humanplasma
Adsorbentien:
Adsorbentien:
- a) Fractogel® EMD-SO3 650 (M) (45-90 µm) (Austauscher mit "Tentakel"-Struktur)
- b) Fractogel® TSK-SP HW 650 (M) (45-90 µm) (Austauscher ohne "Tentakel"-Struktur)
Die Fractogel Adsorbensmaterialien werden mit bidestilliertem
Wasser NaCl-frei gewaschen, mit Ringerlösung aus NaCl
(140 mmol/l), CaCl2 (2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l), pH 6,6
äquilibriert und in eine Einweg-Chromatographiesäule (5×70 mm)
gefüllt (Säulenbettvolumen 1,2 ml).
Auf beide Säulen werden bei Raumtemperatur je 5 ml Humanplasma
(EDTA-stabilisiert) gegeben und bei 0,5 ml/min eluiert. Nach
1 ml Durchfluß werden Proben (je 1 ml) gesammelt und ihr Chole
steringehalt ermittelt. Die Werte der Cholesterinbestimmung
(Pap-Jodid-Methode) werden in Abhängigkeit des Elutionsvolumens
aufgetragen (Abb. 1).
Der Verlauf beider Adsorptionskurven zeigt, daß das erfindungs
gemäß verwendete Fractogel® EMD-SO3 Adsorbens deutlich mehr und
effizienter Cholesterin (in Form von LDL-Cholesterin) bindet als
das Fractogel® TSK-SP Harz.
Claims (2)
1. Verwendung eines Adsorptionsmaterials, bestehend aus einer
Matrix aus hydrophilen, organischen Copolymeren aus Oligo
ethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimeth
acrylat, an die synthetische Polyanionenketten über Acryl
amidderivate der Formel CH2=CH-CO-NHR gebunden sind, wobei der
Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige
aliphatische Sulfonsäuregruppe und/oder Carbonsäure ist, zur
extrakorporalen Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen
(LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
2. Verwendung des Adsorptionsmaterials gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Substituent (R) eine lineare und/oder
verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe ist.
Priority Applications (2)
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DE3926539A DE3926539A1 (de) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Verwendung von tentakel-kationenaustauschern zur selektiven eliminierung von low-density-lipoproteinen (ldl), fibrinogen und/oder harnstoff aus fluessigkeiten |
PCT/EP1990/001307 WO1991001808A1 (de) | 1989-08-11 | 1990-08-09 | Verwendung von tentakel-kationenaustauschern zur selektiven eliminierung von low-density-lipoproteinen (ldl), fibrinogen und/oder harnstoff aus flüssigkeiten |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE3926539A DE3926539A1 (de) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Verwendung von tentakel-kationenaustauschern zur selektiven eliminierung von low-density-lipoproteinen (ldl), fibrinogen und/oder harnstoff aus fluessigkeiten |
Publications (2)
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DE3926539A1 DE3926539A1 (de) | 1991-02-14 |
DE3926539C2 true DE3926539C2 (de) | 1992-10-01 |
Family
ID=6386923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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