DE3926539C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Fractogel ®-Kationen­ austauschers mit funktionellen Gruppen aus synthetischen Polyanionenketten zur Eliminierung von Low Density Lipoproteinen (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Die selektive Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus Humanblut ist aus medizinischer Sicht, insbesondere für die Behandlung einer schweren familiären Hypercholesterinämie und Atherosklerose, erwünscht. Die familiäre Hypercholesterinämie stellt die gefährlichste Art der Hyperlipidämie dar. In ihrer homozygoten Form drohen den damit Befallenen bereits in der Jugend (und sogar im Kindesalter) die Erkrankung und der Tod an einer schweren und rapid fortschrei­ tenden Koronaropathie.
Die Behandlung der schweren Hypercholesterinämie hat bis heute nicht zu befriedigen vermocht. Dies gilt sowohl für die verschiedenen Formen einer Diät wie für die medikamentöse Therapie. Deshalb wurde versucht, die schweren Stoffwechsel­ störungen über den Weg der periodischen Entfernung der atherogenen Lipoproteinfraktionen (Very low Density und Low Density Liproteine, VLDL und LDL) anzugehen.
Die Eliminierung von LDL-Cholesterin wird derzeit mit drei verschiedenen extrakorporalen Verfahren durchgeführt. Neben einer Kaskadenfiltration (Artherosclerosis 60, 23-27 (1988); Artherosclerosis 73, 197-202 (1988) ) kann LDL-Cholesterin durch Präzipitation mit Heparin im sauren pH-Wert Bereich (HELP- Verfahren = Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation) eliminiert werden (klin. Wochenschrift 65, 161-168 (1987); EP 01 66 324; DE 33 10 727).
Die dritte Möglichkeit, LDL-Cholesterin aus Blut oder Plasma zu eliminieren, besteht in der Adsorption an Trägermaterialien. So können z. B. monoklonale und/oder polyklonale Antikörper, die das LDL-Cholesterin spezifisch binden, an ein stabiles Träger­ material gekoppelt werden (J. Clin. Apheresis 4, 59-65 (1988); Proc. Natl. Acad. Sci USA 78, 611-615 (1981); J 6 02 39 425). Neben Antikörpern sind auch Naturstoffe wie Heparin (DE 36 17 672; US 46 37 944; US 41 03 685) und synthetische Oligo- oder Poly­ anionen wie z. B. sulfatierte Polysaccharide (EP 01 10 409; EP 02 25 867; US 40 96 136; US 46 03 010) an Trägermateralien gebunden worden. Als Trägermatrix für Bindung der beschriebenen Substanzen werden Cellulose, organische Polymerisate, beschich­ tete Kieselgele und Agarose beschrieben.
Die bereits oben erwähnte DE 36 17 672 A1 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Adsorptionsmatrices, die zur Isolierung eines Polymers oder von Mikroorganismen aus einer wäßrigen Lö­ sung dienen. Das Adsorptionsmaterial besteht aus einer Fest­ phase, an die eine Polycarbonsäure oder ein Derivat einer Poly­ carbonsäure über ein Amino- und/oder Carboxylgruppen-haltiges Monomer, Oligomer oder Polymer covalent gebunden ist.
Die ebenfalls bereits oben erwähnte EP 02 25 867 A2 betrifft ein Adsorbens zur Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen und/ oder Very-Density-Lipoproteinen aus einer Körperflüssigkeit in einer extrakorporalen Kreislaufbehandlung sowie ein Herstel­ lungsverfahren für dieses Adsorptionsmaterial. Das Adsorptions­ material enthält ein wasserunlösliches poröses Gel, z. B. ein wasserunlösliches poröses polymeres Gel, an das eine polyan­ ionische Verbindung und/oder eine sulfatisierte Verbindung co­ valent gebunden ist.
Die mit den bisher beschriebenen Adsorptionsmaterialien erzielten Erfolge sind jedoch insbesondere für die Belange der Adsorption von LDL an einer Matrix in einem extrakorporalen Per­ fusionssystem zu medizinisch-therapeutischen Zwecken unzurei­ chend, da entweder die Bindungskapazität und/oder Selektivität dieser Materialien gegenüber LDL nicht den optimalen praktischen Anforderungen genügt und/oder physiologische Schutzmechanismen (z. B. Gerinnungssystem, Komplementsystem) aktiviert werden. (Artheriosclerosis 73, 143-148 (1988); Schweiz. med. Wschr. 119, 55-58).
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Adsorptions­ materialien zur selektiven Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere aus Vollblut, Plasma oder Serum zu finden, die zugleich die Voraussetzungen zur einfachen und sicheren Verwendung in einem extrakorporalen Perfusionssystem für den Menschen erfüllen.
Diese Voraussetzungen sind beispielsweise Sterilisierbarkeit mit Hitze oder gamma-Strahlen, minimale Freisetzung von Partikeln im Mikrometerbereich, keine Freigabe toxischer Inhaltsstoffe und eine ausreichend hohe Durchflußgeschwindigkeit durch die Adsorptionsmaterialien im Bereich bis zu 200 ml/min.
Die Aufgabe wurde gelöst durch die Verwendung eines Adsorp­ tionsmaterials, bestehend aus einer Matrix aus hydrophilen, organischen Copolymeren aus Oligoethylenglycol, Glycidylmeth­ acrylat und Pentaerythroldimethacrylat (Copolymere der Fractogel® TSK-Reihe), an die synthetische Polyanionenketten über Acrylamidderivate der Formel CH2=CH-CO-NHR gebunden sind, wobei der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe und/oder Carbonsäure ist, zur extrakorporalen Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Als wäßrige Flüssigkeiten kommen insbesondere Körperflüssig­ keiten wie Vollblut, Plasma, Serum und Dialysierflüssigkeit in Frage.
Bei dem erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Ionenaustauscher handelt es sich um das im Handel erhältliche Fractogel® EMD-SO3 650(M). Fractogel® EMD-SO3 650(M) ist ein chemisch modifiziertes Fractogel® TSK-Material. Der Grundkörper Fractogel® TSK ist ein hydrophiles, organisches Copolymer aus Oligoethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldi­ methacrylat. Die freien OH-Gruppen des Fractogel® TSK-Materials können über eine Pfropfpolymerisation mit Polyelektrolyten ("Tentakel") modifiziert werden. Die Pfropfpolymerisation erfolgt mit Hilfe von N-substituierten Acrylsäureamidmonomeren der Struktur CH2=CH-CO-NHR, wobei der Substituent R eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäure und/oder Carbonsäuregruppe ist.
Beim Fractogel® EMD-SO3 650 (M) ist der Substituent R eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfon­ säuregruppe.
Die Herstellung von "Tentakel"-Kationenaustauschern wie Fractogel® EMD-SO3 650(M) wird in der Broschüre "Biochromato­ graphie; Trennmedien, Trennsäulen, Trennanlagen" angegeben. Der Fraktionierungsbereich der Kationenaustauscher der Fractogel® TSK-Reihe kann im Bereich von 102-108 Dalton variiert werden. Ein weiterer Variationsparameter der tentakelartigen Kationen­ austauscher besteht in der Korngrößenverteilung, die den Bereich von 10-1000 µm abdecken. Bevorzugte Korngrößen liegen im Be­ reich zwischen 50-350 µm. Der bevorzugte Fraktionierungsbe­ reich liegt insbesondere zwischen 5×104-5×106 Dalton.
Die "Tentakel-Kationenaustauscher" sind sterilisierbare, druck­ stabile und chemisch inerte Trennmedien.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Ionenaustauscher spezifische Bindungseigenschaften bei hoher chemischer und mechanischer Stabilität sowie hoher Bindungskapazität gegenüber Low-Density-Lipoprotein (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff besitzen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Kationenaustauscher wurden bisher nicht für die medizinisch-therapeutische Eliminierung von Blutbestandteilen und Inhaltsstoffen aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Körperflüssigkeiten wie Vollblut, Plasma, Serum und Dialysierflüssigkeit eingesetzt. Gegenüber vergleichbaren Materialien zeichnen sich diese Kationenaustauscher dadurch aus, daß sie LDL und Fibrinogen mit einer bislang unerreichten Selektivität und Bindungskapazität (größer 20 mg LDL pro ml Adsorbens) binden, daß sie diese Komponenten nicht nur aus Plasma und Serum, sondern auch direkt aus nativem Vollblut mit hoher Effizienz eliminieren und daß sie keine physiologischen Schutzmechanismen (z. B. Gerinnungssystem, Complementsystem) durch unspezifische Adsorption entsprechender Komponenten aktivieren. Vergleichbare Trennmedien, denen diese tentakel­ artige Ligandenstruktur fehlt, weisen diese Adsorptions­ eigenschaften nicht auf.
In Fig. 1 wird die hohe Bindungskapazität des Tentakel- Kationenaustauschers® EMD-SO3 650(M) für LDL-Cholesterin im Vergleich zum Adsorbermaterial Fractogel® TSK-SP HW 650(M), das keine Tentakel-Struktur besitzt, demonstriert.
Die Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäß­ rigen Flüssigkeiten kann in einer Vorrichtung erfolgen, die aus einem zylindrischen Gehäuse (Adsorptionskapsel), in das das erfindungsgemäß verwendete Adsorptionsmaterial eingebracht wird und das an den stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen ist, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen auf­ weisen. Das zylindrische Gehäuse weist im allgemeinen einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, vorzugsweise 5 bis 10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm auf.
Im allgemeinen besteht das zylindrische Gehäuse aus Glas oder Kunststoff. In die Decke des zylindrischen Gehäuses sind Siebe mit 10 bis 300 µm Porenweite, vorzugsweise 20 bis 100 µm Porenweite zur Eliminierung von Partikeln integriert. Die Vorrichtung ist in einer Verpackung mittels gamma-Strahlung oder Hitze sterilisierbar.
Besonders bevorzugt ist eine Vorrichtung mit 2 zylindrischen Gehäusen (2 Adsorptionskapseln), die wechselseitig über Ventile angesteuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Lösung oder Körperflüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer Pumpe durchspült wird. Die jeweils nicht durchspülte, von dem zu adsorbierenden Stoff gesättigte Kapsel wird mit einer Regenera­ tionslösung, vorzugsweise handelt es sich dabei um physiologische Kochsalzlösungen, eluiert.
Die Vorrichtung kann in den Dialysierflüssigkeitskreislauf eines Dialysegerätes zur Regeneration der Dialysierflüssigkeit in Kom­ bination mit weiteren Adsorbern integriert werden.
Mit Hilfe dieser Vorrichtung kann auf vorteilhafte Weise Dialysierflüssigkeit durch Entfernung insbesondere von Harnstoff regeneriert werden.
Ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus einer Körperflüssigkeit in vitro und/oder ex vivo in einem extrakorporalen Perfusions­ system wird ermöglicht, wobei als Adsorptionsmaterial das er­ findungsgemäße Kationenaustauschermaterial eingesetzt wird. Zur Durchführung des Verfahrens wird die erfindungsgemäße Vorrichtung eingesetzt. Das chromatographische Trennverfahren erfolgt dann auf an sich bekannte Weise nach folgendem Schema:
  • a) Beladung der mit dem erfindungsgemäß verwendeten Adsorp­ tionsmaterial gefüllten Adsorberkapsel(n) der erfindungs­ gemäßen Vorrichtung mit einer wäßrigen Lösung, insbesondere mit Körperflüssigkeit, die LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff enthält,
  • b) Elution der an dem Adsorptionsmaterial gebundenen LDL′s, des Fibrinogens und/oder Harnstoffs mit Hilfe einer Ringerlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung.
Mit diesem Verfahren läßt sich auch die Konzentration der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs in einer wäßrigen Lösung bestimmen, indem die Konzentration der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs direkt oder aus der Differenz der Konzentrationen der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs aus der Lösung mit Hilfe des erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterials ermittelt wird.
Beispiel 1 Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und des Harnstoffs aus Humanserum
Adsorbens:
Tentakel-Kationenaustauscher Fractogel® EMD-SO3 650 (M), Korngröße (wasserfeucht) 45-90 µm.
Versuchsdurchführung
Das Adsorbens wird zunächst mit bidestilliertem Wasser NaCl-frei gewaschen, mit einer Lösung aus NaCl (140 mmol/l), CaCl2 (2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l) äquilibriert (Ringerlösung pH 6,6) und in eine Einweg-Chromatographiesäule (5×70 mm) gefüllt. Das Säulenbettvolumen beträgt 1,2 ml und entspricht ca. 350 mg Trockengewicht an Adsorbens.
Auf diese Säule werden bei Raumtemperatur 1,25 ml Humanserum gegeben und eluiert. Die ersten 0,5 ml des Eluats werden verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter.
Tabelle 1
Der Vergleich der Konzentrationen der einzelnen Serumkomponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt deutlich den Effekt der selektiven Eliminierung der Low-Density Lipoproteine und des Harnstoffs.
Die Bindungskapazität beträgt gegenüber LDL ca. 20 mg pro ml Adsorbens, gegenüber Harnstoff 1 mg pro ml Adsorbens.
Beispiel 2
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) aus Humanvollblut
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Versuchsdurchführung
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie­ säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 4 ml frisch gewonnenes Vollblut aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). Aus dem restlichen Vollblut-Eluat wird Serum gewonnen und die untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter bestimmt.
Tabelle 2
Der Vergleich der einzelnen Komponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt wiederum deutlich den Effekt der selektiven Eliminierung von LDL. Darüber hinaus tritt während der Säulen­ passage weder eine Hämolyse noch eine Koagulation des Vollblutes auf.
Beispiel 3
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und des Fibrinogens aus Plasma unter Erhaltung spezifischer Merkmale.
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Versuchsdurchführung
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie­ säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 3,5 ml an Citrat-Plasma aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter.
Tabelle 3
Der Vergleich der einzelnen Parameter vor und nach der Säulen­ passage zeigt die hohe Selektivität und Effizienz gegenüber LDL und Fibrinogen und daß das Gerinnungs- und Complementsystem un­ wesentlich durch unspezifische Adsorption von entsprechenden Plasmakomponenten beeinflußt wird.
Beispiel 4
Vergleichende Untersuchung zur Bindungskapazität für LDL-Cholesterin aus Humanplasma
Adsorbentien:
  • a) Fractogel® EMD-SO3 650 (M) (45-90 µm) (Austauscher mit "Tentakel"-Struktur)
  • b) Fractogel® TSK-SP HW 650 (M) (45-90 µm) (Austauscher ohne "Tentakel"-Struktur)
Versuchsdurchführung
Die Fractogel Adsorbensmaterialien werden mit bidestilliertem Wasser NaCl-frei gewaschen, mit Ringerlösung aus NaCl (140 mmol/l), CaCl2 (2 mmol/l) und KCl (4 mmol/l), pH 6,6 äquilibriert und in eine Einweg-Chromatographiesäule (5×70 mm) gefüllt (Säulenbettvolumen 1,2 ml).
Auf beide Säulen werden bei Raumtemperatur je 5 ml Humanplasma (EDTA-stabilisiert) gegeben und bei 0,5 ml/min eluiert. Nach 1 ml Durchfluß werden Proben (je 1 ml) gesammelt und ihr Chole­ steringehalt ermittelt. Die Werte der Cholesterinbestimmung (Pap-Jodid-Methode) werden in Abhängigkeit des Elutionsvolumens aufgetragen (Abb. 1).
Der Verlauf beider Adsorptionskurven zeigt, daß das erfindungs­ gemäß verwendete Fractogel® EMD-SO3 Adsorbens deutlich mehr und effizienter Cholesterin (in Form von LDL-Cholesterin) bindet als das Fractogel® TSK-SP Harz.

Claims (2)

1. Verwendung eines Adsorptionsmaterials, bestehend aus einer Matrix aus hydrophilen, organischen Copolymeren aus Oligo­ ethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimeth­ acrylat, an die synthetische Polyanionenketten über Acryl­ amidderivate der Formel CH2=CH-CO-NHR gebunden sind, wobei der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe und/oder Carbonsäure ist, zur extrakorporalen Eliminierung von Low-Density-Lipoproteinen (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
2. Verwendung des Adsorptionsmaterials gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe ist.
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