WO1991001808A1 - Verwendung von tentakel-kationenaustauschern zur selektiven eliminierung von low-density-lipoproteinen (ldl), fibrinogen und/oder harnstoff aus flüssigkeiten - Google Patents

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Definitions

  • tentacle cation exchangers for the selective elimination of low-density lipoproteins (LDL), fibrinogen and / or urea from liquids
  • the invention relates to the use of a Fractogel R cation exchanger with functional groups from synthetic polyanion chains for the elimination of low density lipoproteins (LDL) / fibrinogen and / or urea from aqueous liquids. Furthermore, the invention relates to a method for eliminating said components from aqueous liquids. The invention also relates to a device for eliminating the relevant components from aqueous liquids.
  • LDL low density lipoproteins
  • LDL, fibrinogen and / or urea are desirable from a medical point of view, in particular for the treatment of severe familial hypercholesterolemia and atherosclerosis.
  • Familial hypercholesterolemia is the most dangerous type of hyperlipidemia. In its homozygous form, those affected by it are at risk of developing serious and rapidly progressing coronary disease as early as in adolescence (and even in childhood).
  • the third way to eliminate LDL cholesterol from blood or plasma is to adsorb it onto carrier materials.
  • monoclonal and / or polyclonal antibodies which specifically bind the LDL cholesterol are coupled to a stable carrier material (J. Clin. Apheresis 4, 59-65 (1988); Proc. Natl. Acad. Sei USA 78, 611- 615 (1981); J 60239425).
  • natural substances such as heparin (DE 36 17 672; US 4,637,944; US 4,103,685) and synthetic oligo- or polyanions such as e.g.
  • sulfated polysaccharides (EP 0 110 409; EP 0 225 867; US 4,096,136; US 4,603,010) have been bound to carrier materials.
  • An adsorbent for eliminating LDL and / or VLDL from body fluid is known from EP 0 225 867.
  • the adsorbent contains a water-insoluble porous gel, for example a water-insoluble porous polymer gel, to which a polyanionic compound and / or a sulfated compound is covalently bound.
  • DE-OS 36 17 672 discloses a process for the preparation of a reagent which is used to isolate a polymer or microorganism from an aqueous solution.
  • the reagent consists of a solid phase to which a polycarboxylic acid or a derivative of a polycarboxylic acid is covalently bound via a mono-, oligo- or polymer containing amino and / or carboxyl groups.
  • the invention is therefore based on the object of finding adsorption materials for the selective elimination of LDL, fibrinogen and / or urea from aqueous liquids, in particular from whole blood, plasma or serum, which at the same time meet the requirements for simple and safe use in an extracorporeal perfusion system for meet people.
  • LDL low-density lipoproteins
  • body fluids such as whole blood, plasma, serum and dialysis fluid are suitable as aqueous fluids.
  • the ion exchanger preferably used according to the invention is the Fractogel R EMD-SO3 650 (M) sold by Merck, Darmstadt.
  • Fractogel R EMD-SO3 650 (M) is a chemically modified Fractogel R TSK material.
  • the main body Fractogel R TSK is a hydrophilic, organic copolymer of oligoethylene glycol, glycidyl methacrylate and pentaerythrol ethacrylate.
  • the free OH groups of the Fractogel R TSK material can be modified by graft polymerization with polyelectrolytes ("tentacles").
  • the substituent R is a branched aliphatic sulfonic acid group.
  • the manufacture of "tentacle” cation exchangers such as Fractogel R EMD-SO3 650 (M) is specified by Merck in the brochure "Biochromatography; Separation Media, Separation Columns, Separation Plants”.
  • the fractionation range of the cation exchangers of the Fractogel R TSK series can be varied in the range of 10 ⁇ -10 ⁇ daltons.
  • Further variation parameters of the ten- Tackle-like cation exchangers are the particle size distribution, which covers the range from 10 to 1000 ⁇ m, and the number of monomers linked via the polymerization, which is between 2 and 100.
  • grain sizes in the range between 50-350 ⁇ m are preferred.
  • the preferred fractionation range according to the invention is, in particular, between 5 x 10- ⁇ - 5 x 10 * - 7 daltons.
  • the preferred number of monomers according to the invention is between 15 and 25.
  • the “tentacle cation exchangers” are sterilizable, pressure-stable and chemically inert separation media.
  • the ion exchangers used according to the invention have specific binding properties with high chemical and mechanical stability and high binding capacity with respect to low-density lipoprotein (LDL), fibrinogen and / or urea (see Example 1).
  • the cation exchangers used according to the invention have so far not been used for the medical-therapeutic elimination of blood components and constituents from aqueous liquids, in particular body fluids such as whole blood, plasma, serum and dialysis liquid.
  • body fluids such as whole blood, plasma, serum and dialysis liquid.
  • these cation exchangers are characterized by the fact that they bind LDL and fibrinogen with an unprecedented selectivity and binding capacity (greater than 20 mg LDL per ml adsorbent), that they not only extract these components from plasma and serum, but also directly from native whole blood Eliminate (see example 2) with high efficiency and that they do not activate any physiological protective mechanisms (eg coagulation system, complement system) by unspecific adsorption of corresponding components (see example 3).
  • Comparable separation media e.g. Fractogel R TSK-SP HW 650 (M), see example 4; Fractogel R EMD-COO 650 (M), see example 5; Fractogel R TSK dextran sulfate HW 650 (M), see Example 6; and dextran sulfate cellulose, see Example 7
  • Fractogel R TSK-SP HW 650 M
  • Fractogel R EMD-COO 650 M
  • Fractogel R TSK dextran sulfate HW 650 see Example 6
  • dextran sulfate cellulose see Example 7
  • the device consists of a cylindrical housing (adsorption capsule) into which the adsorption material used according to the invention is introduced and which is provided at the front ends with lids, each of which has a central inlet and outlet connection.
  • the cylindrical housing generally has a diameter of 3 to 20 cm, preferably 5 to 10 cm and a length of 1 to 40 cm, preferably 10 to 20 cm.
  • the cylindrical housing is made of glass or plastic. Sieves with a pore size of 10 to 300 ⁇ m, preferably a pore size of 20 to 100 ⁇ m, are integrated in the ceiling of the cylindrical housing to eliminate particles.
  • the device can be sterilized in a package by means of gamma radiation or heat.
  • a device with 2 cylindrical housings (2 adsorption capsules) is particularly preferred, which is alternately controlled by valves and flushed with the aqueous solution or body fluid to be treated in a closed circuit by means of a pump.
  • the capsule which has not been flushed through and saturated with the substance to be adsorbed, is eluted with a regeneration solution, preferably physiological saline solutions.
  • the device according to the invention can be integrated in the dialysis fluid circuit of a dialysis machine for the regeneration of the dialysis fluid in combination with further adsorbers.
  • dialysis fluid can advantageously be regenerated by removing, in particular, urea.
  • Another object of the invention is a method for the non-therapeutic elimination of LDL, fibrinogen and / or urea from a body fluid in vitro and / or ex vivo in an extracorporeal perfusion system, the cation exchange material according to the invention being used as the adsorption material.
  • the device according to the invention is used to carry out the method.
  • the chromatographic separation process is then carried out in a manner known per se according to the following scheme:
  • the concentration of the LDL, the fibrinogen and / or the urea in an aqueous solution can be determined by the concentration of the LDL, the fibrinogen and / or the urea directly or from the difference in the concentrations of the LDL, the fibrinogen and / or the urea from the solution is determined with the aid of the adsorption material used according to the invention.
  • LDL low-density lipoproteins
  • the adsorbent is first washed NaCl-free with bidistilled water, equilibrated with a solution of NaCl (140 mmol / 1), CaCl2 (2 mmol / 1) and KC1 (4 mmol / 1) (Ringer's solution pH 6.6) and into one Disposable chromatography column (5 x 70 mm) filled.
  • the column bed volume is 1.2 ml and corresponds to approx. 350 mg dry weight of adsorbent.
  • Triglycerides 227 mg / 100 ml 128 mg / 100 ml
  • the comparison of the concentrations of the individual serum components before and after the column passage clearly shows the effect of the selective elimination of the low-density lipoproteins and the urea.
  • the binding capacity is about 20 mg per ml of adsorbent compared to LDL and 1 mg per ml of adsorbent compared to urea.
  • LDL low-density lipoproteins
  • Adsorbent see example 1
  • ⁇ -lipoprotein (LDL) 493 212 pre- ⁇ -lipoprotein (VLDL) 80 75 x-lipoprotein (HDL) 222 180
  • LDL low-lipoprotein
  • VLDL pre- ⁇ -lipoprotein
  • HDL 75 x-lipoprotein
  • LDL low-density lipoproteins
  • Adsorbent see example 1
  • citrate plasma a 3.5 ml are added to the one-way chromatography column conditioned according to Example 1 (column bed volume 2.3 ml) and eluted. The first milliliter of the eluate is discarded (dilution effects due to column dead volume). The remaining eluate is used to determine the parameters examined and listed in the table.
  • Adsorber material A Fractogel R EMD-SO3 650 (M)
  • Adsorber material B Fractogel R TSK-SP 650 (M)
  • the adsorber materials are conditioned according to Example 1 and each filled into a single-use chromatography column (column bed volume: 1.6 ml)
  • Adsorber material A Fractogel R EMD-SO3 650 (M) particle size: 45 - 90 ⁇ m
  • Source E. Merck, Darmstadt
  • Adsorber material B Fractogel R EMD-COO 650 (M) grain size: 45 - 90 ⁇ m
  • Source E. Merck, Darmstadt Test execution
  • the adsorber materials are conditioned according to Example 1 and each filled into a single-use chromatography column (column bed volume: 1.2 ml).
  • a copolymer carrier which is modified with a polycarboxylic acid (polyacrylic acid) via a graft polymerization and accordingly has weakly acidic properties (adsorber material B), does not eliminate LDL cholesterol from human plasma.
  • a copolymer carrier which is modified with a polycarboxylic acid (polyacrylic acid) via a graft polymerization and accordingly has weakly acidic properties (adsorber material B), does not eliminate LDL cholesterol from human plasma.
  • the starting material of the adsorbent according to the invention (Fractogel R TSK HW 650 (M)) is first activated with epichlorohydrin by known methods and then reacted with dextran sulfate.
  • the Fractogel R TSK dextran sulfate HW 650 (M) (adsorber material A) obtained in this way and the Fractogel R EMD-SO3 650 (M) (adsorber material B) according to the invention are conditioned according to Example 1 and each is filled into a single-use chromatography column (columns - bed volume: 1.2 ml).
  • Initial adsorber adsorber value material A material B (mg / 100 ml) (mg / 100 ml)
  • Adsorber material A Fractogel R EMD-SO3 650 (M) particle size: 45 - 90 ⁇ m
  • Source E. Merck, Darmstadt
  • Adsorber material B Liposorber (dextran sulfate cellulose) Source: Kanegafuchi, Co., Ltd.
  • Both adsorber materials are conditioned according to example 1 and each is filled into a single-use chromatography column (column bed volume: 2.3 ml).
  • Initial adsorber adsorber value material A material B (mg / 100 ml) (mg / 100 ml)
  • a comparison of the investigated plasma components before and after the column passage shows that the dextran sulfonate cellulose gel (adsorbent material B) for the undesired elimination of the o-lipoprotein (HDL), the plasminogen, the antithrombin III, and the complement factors C3 and C4 leads.

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Abstract

Verwendung von Kationenaustauschern der FractogelR-Reihe zur Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus Körperflüssigkeiten sowie Verfahren und Vorrichtung zur Eliminierung der vorgenannten Komponenten aus Körperflüssigkeiten.

Description

Verwendung von Tentakel-Kationenaustauschern zur selektiven Ξliminierunσ von Low-Density-Lipoproteinen (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus Flüssigkeiten
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines FractogelR-Kationen- austauschers mit funktionellen Gruppen aus synthetischen Polyanionenketten zur Eliminierung von Low Densitv Lipoproteinen (LDL)/ Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten. Des weiteren betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Eliminierung der genannten Komponenten aus wäßrigen Flüssig¬ keiten. Die Erfindung betrifft auch eine Vorrichtung zur Eliminierung der betreffenden Komponenten aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Die selektive Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus Humanblut ist aus medizinischer Sicht, insbesondere für die Behandlung einer schweren familiären Hypercholesterinämie und Atherosklerose, erwünscht. Die familiäre Hypercholesterinämie stellt die gefährlichste Art der Hyperlipidämie dar. In ihrer homozygoten Form drohen den damit Befallenen bereits in der Jugend (und sogar im Kindesalter) die Erkrankung und der Tod an einer schweren und rapid fortschrei¬ tenden Koronaropathie.
Die Behandlung der schweren Hypercholesterinämie hat bis heute nicht zu befriedigen vermocht. Dies gilt sowohl für die verschiedenen Formen einer Diät wie für die medikamentöse Therapie. Deshalb wurde versucht, die schweren Stoff echsel- störungen über den Weg der periodischen Entfernung der atherogenen Lipoproteinfraktionen (Very low Density und Low Density Liproteine, VLDL und LDL) anzugehen.
Die Eliminierung von LDL-Cholesterin wird derzeit mit drei verschiedenen extrakorporalen Verfahren durchgeführt. Neben einer Kaskadenfiltration (Artherosclerosis 60, 23-27 (1988); Artherosclerosis 73, 197-202 (1988)) kann LDL-Cholesterin durch Präzipitation mit Heparin im sauren pH-Wert Bereich (HELP- Verfahren = Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation) eliminiert werden (kϊin. Wochenschrift 65, 161-168 (1987); EP 0 166 324; DE 33 10 727).
Die dritte Möglichkeit, LDL-Cholesterin aus Blut oder Plasma zu eliminieren, besteht in der Adsorption an Trägermaterialien. So können z.B. monoklonale und/oder polyklonale Antikörper, die das LDL-Cholesterin spezifisch binden, an ein stabiles Träger¬ material gekoppelt werden (J. Clin. Apheresis 4, 59-65 (1988); Proc. Natl. Acad. Sei USA 78, 611-615 (1981); J 60239425). Neben Antikörpern sind .auch Naturstoffe wie Heparin (DE 36 17 672; US 4,637,944; US 4,103,685) und synthetische Oligo- oder Poly- anionen wie z.B. sulfatierte Polysaccharide (EP 0 110 409; EP 0 225 867; US 4,096,136; US 4,603,010) an Trägermateralien gebunden worden. Als Trägermatrix für Bindung der beschriebenen Substanzen werden Cellulose, organische Polymerisate, beschich¬ tete Kieselgele und Agarose beschrieben.
Aus EP 0 225 867 ist ein Adsorbens zur Eliminierung von LDL und/oder VLDL aus Körperflüssigkeit bekannt. Das Adsorbens ent¬ hält ein wasserunlösliches poröses Gel, z.B. ein wasserunlös¬ liches poröses polymeres Gel, an das eine polyanionische Ver¬ bindung und/oder eine sulfatisierte Verbindung covalent gebunden ist. Die DE-OS 36 17 672 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines Reagens, das zur Isolierung eines Polymers oder Mikroor¬ ganismus aus einer wäßrigen Lösung dient. Das Reagens besteht aus einer Festphase, an die eine Polycarbonsäure oder ein Derivat einer Polycarbonsäure über ein amino- und/oder carb- oxylgruppenhaltiges Mono-, Oligo- oder Polymer covalent gebunden ist.
Die mit den bisher beschriebenen Adsorptionsmaterialien erzielten Erfolge sind jedoch insbesondere für die Belange der Adsorption von LDL an einer Matrix in einem extrakorporalen Per¬ fusionssystem zu medizinisch-therapeutischen Zwecken unzurei¬ chend, da entweder die Bindungskapazität und/oder Selektivität dieser Materialien gegenüber LDL nicht den optimalen praktischen Anforderungen genügt und/oder physiologische Schutzmechanismen (z.B. GerinnungsSystem, Komplementsystem) aktiviert werden. (Artheriosclerosis 73, 143 - 148 (1988); Schweiz, ed. Wschr. 119, 55-58).
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Adsorptions¬ materialien zur selektiven Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere aus Vollblut, Plasma oder Serum zu finden, die zugleich die Voraussetzungen zur einfachen und sicheren Verwendung in einem extrakorporalen Perfusionssystem für den Menschen erfüllen.
Diese Voraussetzungen sind beispielsweise Sterilisierbarkeit mit Hitze oder gamma-Strahlen, minimale Freisetzung von Partikeln im Mikrometerbereich, keine Freigabe toxischer Inhaltsstoffe und eine ausreichend hohe Durchflußgeschwindigkeit durch die Adsorptionsmaterialien im Bereich bis zu 200 ml/min.
Die Aufgabe wurde gelöst durch die Verwendung eines Adsorp¬ tionsmaterials, bestehend aus einer Matrix aus hydrophilen, organischen Copoly eren aus Oligoethylenglycol, Glycidylmeth- acrylat und Pentaerythroldimethacrylat (Copoly ere der FractogelR TSK-Reihe), an die synthetische Polyanionenketten mit Hilfe von Acrylsäuremonomeren und/oder mit Hilfe von Acryl- amidderivaten der Formel CH2=CH-C0-NHR gebunden sind, wobei der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige ali- phatische Sulfonsäuregruppe ist, zur extrakorporalen Eliminie¬ rung von Low-Density-Lipoproteinen (LDL) , Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
Als wäßrige Flüssigkeiten kommen insbesondere Körperflüssig¬ keiten wie Vollblut, Plasma, Serum und Dialysierflüssigkeit in Frage.
Bei dem erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Ionenaustauscher handelt es sich um das von der Fa. Merck, Darmstadt, vertriebene FractogelR EMD-SO3 650(M). FractogelR EMD-SO3 650(M) ist ein chemisch modifiziertes FractogelR TSK-Material. Der Grundkörper FractogelR TSK ist ein hydrophiles, organisches Copolymer aus Oligoethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldi- ethacrylat. Die freien OH-Gruppen des FractogelR TSK-Materials können über eine Pfropfpolymerisation mit Polyelektrolyten ("Tentakel") modifiziert werden. Die Pfropfpolymerisation erfolgt mit Hilfe von Acrylsäuremonomeren und/oder mit Hilfe von N-substituierten Acrylsäureamidmonomeren der Struktur CH2=CH-CO-NHR, wobei der Substituent R eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe ist.
Beim FractogelR EMD-SO3 650 (M) ist der Substituent R eine ver¬ zweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe.
Die Herstellung von "Tentakel"-Kationenaustauschern wie FractogelR EMD-SO3 650(M) wird von der Fa. Merck in der Bro¬ schüre "Biochromatographie; Trennmedien, Trennsäulen, Trenn¬ anlagen" angegeben. Der Fraktionierungsbereich der Kationenaus¬ tauscher der FractogelR TSK-Reihe kann im Bereich von lO^-lO^ Dalton variiert werden. Weitere Variationsparameter der ten- takelartigen Kationenaustauscher sind die Korngrößenverteilung, die den Bereich von 10 - 1000 um abdeckt, sowie die Anzahl der über die Polymerisation verknüpften Mono ere, die zwischen 2 und 100 liegt.
Erfindungsgemäß sind Korngrößen im Bereich zwischen 50 - 350 um bevorzugt. Der erfindungsgemäß, bevorzugte Fraktionierungsbereich liegt insbesondere zwischen 5 x 10-^ - 5 x 10*-7 Dalton. Die erfin¬ dungsgemäß bevorzugte Monomerenanzahl liegt zwischen 15 und 25.
Die "Tentakel-Kationenaustauscher" sind sterilisierbare, druck¬ stabile und chemisch inerte Trennmedien.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Ionenaustauscher spezifische Bindungseigenschaften bei hoher chemischer und mechanischer Stabilität sowie hoher Bindungskapazität gegenüber Low-Density-Lipoprotein (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff besitzen (siehe Beispiel 1).
Die erfindungsgemäß verwendeten Kationenaustauscher wurden bisher nicht für die medizinisch-therapeutische Eliminierung von Blutbestandteilen und Inhaltsstoffen aus wäßrigen Flüssigkeiten, insbesondere Körperflüssigkeiten wie Vollblut, Plasma, Serum und Dialysierflüssigkeit eingesetzt. Gegenüber vergleichbaren Materialien zeichnen sich diese Kationenaustauscher dadurch aus, daß sie LDL und Fibrinogen mit einer bislang unerreichten Selektivität und Bindungskapazität (größer 20 mg LDL pro ml Adsorbens) binden, daß sie diese Komponenten nicht nur aus Plasma und Serum, sondern auch direkt aus nativem Vollblut (siehe Beispiel 2) mit hoher Effizienz eliminieren und daß sie keine physiologischen Schutzmechanismen (z.B. Gerinnungssystem, Complementsystem) durch unspezifische Adsorption entsprechender Komponenten aktivieren (siehe Beispiel 3).
Vergleichbare Trennmedien (z.B. FractogelR TSK-SP HW 650 (M), siehe Beispiel 4; FractogelR EMD-COO 650 (M), siehe Beispiel 5; FractogelR TSK-Dextransulfat HW 650 (M), siehe Beispiel 6; und Dextransulfat-Cellulose, siehe Beispiel 7), denen diese tentakel¬ artige Polysulfonsäure-Ligandenstruktur fehlt, weisen diese selektiven Adsorptionseigenschaften nicht auf.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung zur Eliminierung von, LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten. Die Vorrichtung besteht aus einem zylindrischen Gehäuse (Adsorptionskapsel), in das das erfindungsgemäß verwendete Adsorptionsmaterial eingebracht wird und das an den stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen ist, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen aufweisen. Das zylindrische Gehäuse weist im allgemeinen einen Durchmesser von 3 bis 20 cm, vorzugsweise 5 bis 10 cm und eine Länge von 1 bis 40 cm, vorzugsweise 10 bis 20 cm auf.
Im allgemeinen besteht das zylindrische Gehäuse aus Glas oder Kunststoff. In die Decke des zylindrischen Gehäuses sind Siebe mit 10 bis 300 um Porenweite, vorzugsweise 20 bis 100 um Porenweite zur Eliminierung von Partikeln integriert. Die Vorrichtung ist in einer Verpackung mittels gamma-Strahlung oder Hitze sterilisierbar.
Besonders bevorzugt ist eine Vorrichtung mit 2 zylindrischen Gehäusen (2 Adsorptionskapseln), die wechselseitig über Ventile angesteuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Lösung oder Körperflüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer Pumpe durchspült wird. Die jeweils nicht durchspülte, von dem zu adsorbierenden Stoff gesättigte Kapsel wird mit einer Regenera¬ tionslösung, vorzugsweise handelt es sich dabei um physiologische Kochsalzlösungen, eluiert.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann in den Dialysierflüssig- keitskreislauf eines Dialysegerätes zur Regeneration der Dialy- sierflüssigkeit in Kombination mit weiteren Adsorbern integriert werden. Mit Hilfe dieser Vorrichtung kann auf vorteilhafte Weise Dialysierflüssigkeit durch Entfernung insbesondere von Harnstoff regeneriert werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus einer Körperflüssigkeit in vitro und/oder ex vivo in einem extrakorporalen Perfusionssystem, wobei als Adsorptionsmaterial das erfindungsgemäße Kationenaustauscher¬ material eingesetzt wird. Zur Durchführung des Verfahrens wird die erfindungsgemäße Vorrichtung eingesetzt. Das chromato¬ graphische Trennverfahren erfolgt dann auf an sich bekannte Weise nach folgendem Schema:
a) Beladung der mit dem erfindungsgemäß verwendeten Adsorp¬ tionsmaterial gefüllten Adsorberkapsel(n) der erfindungs¬ gemäßen Vorrichtung mit einer wäßrigen Lösung, insbesondere mit Körperflüssigkeit, die LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff enthält, b) Elution der an dem Adsorptionsmaterial gebundenen LDL's, des Fibrinogens und/oder Harnstoffs mit Hilfe einer Ringerlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung.
Mit diesem Verfahren läßt sich auch die Konzentration der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs in einer wäßrigen Lösung bestimmen, indem die Konzentration der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs direkt oder aus der Differenz der Konzentrationen der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs aus der Lösung mit Hilfe des erfindungsgemäß verwendeten Adsorptionsmaterials ermittelt wird.
Beispiel 1
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und des Harnstoffs aus Humanserum Adsorbens :
Tentakel-Katipnenaustauscher FractogelR EMD-SO3 650 (M) , Korngröße (wasserfeucht) 45 - 90 μm (Hersteller Fa. E. Merck, Darmstadt) .
Versuchsdurchführunq
Das Adsorbens wird zunächst mit bidestilliertem Wasser NaCl-frei gewaschen, mit einer Lösung aus NaCl (140 mmol/1), CaCl2 (2 mmol/1) und KC1 (4 mmol/1) äquilibriert (Ringerlösung pH 6,6) und in eine Einweg-Chromatographiesäule (5 x 70 mm) gefüllt. Das Säulenbettvolumen beträgt 1,2 ml und entspricht ca. 350 mg Trockengewicht an Adsorbens.
Auf diese Säule werden bei Raumtemperatur 1,25 ml Humanserum gegeben und eluiert. Die ersten 0,5 ml des Eluats werden verworfen {Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen) . In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter.
Tabelle 1
Ausgangswert nach Säulenpassage
1. Gesamt-Cholesterin 364 mg/100 ml 97 mg/100 ml
2. Triglyceride 227 mg/100 ml 128 mg/100 ml
3. HDL-Cholesterin 38 mg/100 ml 41 mg/100 ml
4 . ß-Cholesterin 290 mg/100 ml 51 mg/100 ml prä-ß-Cholesterin 29 mg/100 ml 13 mg/1*00 ml oc-Cholesterin 44 mg/100 ml 34 mg/100 ml
5 . ß-Lipoprotein ( LDL ) 644 mg/100 ml 112 mg/100 ml prä-ß-Lipoprotein (VLDL) 193 mg/100 ml 86 mg/100 ml o-Lipoprotein (HDL) 244 mg/100 ml 189 mg/100 ml
6. Gesamt-Eiweiß 7.1 g/100 ml 7,1 g/100 ml
7. Albumin 4,5 g/100 ml 4.8 g/100 ml o -Fraktion 0,29 g/100 ml 0,27 g/100 ml α2-Fraktion 0,59 g/100 ml 0,55 g/100 ml ß-Fraktion 0,78 g/100 ml 0,59 g/100 ml /'-Fraktion 1,00 g/100 ml 0,94 g/100 ml
8. Natrium 140 mmol/1 140 mmol/1 Kalium 4,5 mmol/1 4,3 mmol/1 Calcium 2,4 mmol/1 2.9 mmol/1
9. Creatinin 1.2 mg/100 ml 0,8 mg/100 ml
10. Harnstoff 34 mg/100 ml 24 mg/100 ml
11. Immunoglobulin A 144 mg/100 ml 144 mg/100 ml Immunoglobulin M 184 mg/100 ml 184 mg/100 ml Immunoglobulin G 963 mg/100 ml 908 mg/100 ml
Der Vergleich der Konzentrationen der einzelnen Serumkomponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt deutlich den Effekt der selektiven Eliminierung der Low-Density Lipoproteine und des Harnstoffs. Die Bindungskapazität beträgt gegenüber LDL ca. 20 mg pro ml Adsorbens, gegenüber Harnstoff 1 mg pro ml Adsorbens.
Beispiel 2
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) aus Humanvollblut
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Versuchsdurchführung
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie¬ säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 4 ml frisch gewonnenes Vollblut aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen). Aus dem restlichen Vollblut-Eluat wird Serum gewonnen und die untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter bestimmt.
Tabelle 2
Ausgangswert nach Säulenpassage (mg/100 ml) (mg/100 ml)
1. Gesamt-Cholesterin 275 139
2. Triglyceride ,» 92 68
3. HDL-Cholesterin 33 37
4. ß-Cholesterin 222 123 prä-ß-Cholesterin 12 11 oc-Cholesterin 40 33
5. ß-Lipoprotein (LDL) 493 212 prä-ß-Lipoprotein (VLDL) 80 75 x-Lipoprotein (HDL) 222 180 Der Vergleich der einzelnen Komponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt wiederum deutlich den Effekt der selektiven Eliminierung von LDL. Darüber hinaus tritt während der Säulen¬ passage weder eine Hämolyse noch eine Koagulation des Vollblutes auf .
Beispiel 3
Selektive Eliminierung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) und des Fibrinogens aus Plasma unter Erhaltung spezifischer Merkmale.
Adsorbens: siehe Beispiel 1
Versuchsdurchführung
Auf die gemäß Beispiel 1 konditionierte Einweg-Chromatographie¬ säule (Säulenbettvolumen 2,3 ml) werden 3,5 ml an Citrat-Plas a aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Verdünnungseffekte durch Säulentotvolumen) . In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle aufgeführten Parameter.
Tabelle 3
Ausgangswert nach Säulenpassage (mg/100 ml) (mg/100 ml)
144 56. 10 28 69
Figure imgf000013_0001
34 Der Vergleich der einzelnen Parameter vor und nach der Säulen¬ passage zeigt die hohe Selektivität und Effizienz gegenüber LDL und Fibrinogen und daß das Gerinnungs- und Complementsystem un¬ wesentlich durch unspezifische Adsorption von entsprechenden Plasmakomponenten beeinflußt wird.
Beispiel 4
Vergleichende Untersuchung zur selektiven Elimination von LDL- Cholesterin aus Humanplasma unter Verwendung des erfindungsge¬ mäßen Tentakel-Kationenaustauschers (Adsorbermaterial A) und eines entsprechenden Kationenaustauschers (Adsorbermaterial B) ohne TentakelStruktur.
Adsorbermaterial A: FractogelR EMD-SO3 650 (M)
Korngröße: 45 - 90 μm Bezugsquelle: E. Merck, Darmstadt
Adsorbermaterial B: FractogelR TSK-SP 650 (M)
Korngröße: 45 - 90 μm Bezugsquelle: E. Merck, Darmstadt
Versuchsdurchführung:
Die Adsorbermaterialien werden gemäß Beispiel 1 konditioniert und jeweils in eine Einweg-Chromatographiesäule gefüllt (Säulen- bettvolume : 1,6 ml)
Auf beide Säulen werden 3 ml an Citrat-Plasma aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Ver¬ dünnungseffekte durch Säulentotvolumen). In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle auf¬ geführten Parameter. Tabelle 4
nach Säulenpassage
Ausgangs- Adsorber- Adsorber¬ wert material A aterial B (mg/100 ml) (mg/100 ml)
Figure imgf000015_0001
Der Vergleich der untersuchten Plasmakomponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt, daß nur das erfindungsgemäße Adsorber¬ material A zur selektiven Elimination von LDL-Cholesterin führt. Ein entsprechender Kationenaustauscher, der zwar stark saure Sulfopropyl-Liganden aber keine Tentakel-Struktur besitzt (Ad¬ sorbermaterial B), weist diese selektiven Adsorptionseigenschaf¬ ten nicht auf.
Beispiel 5
Vergleichende Untersuchung zur selektiven Eliminierung von LDL- Cholesterin aus Humanplasma unter Verwendung des erfindungsge¬ mäßen stark sauren Polysulfonsäure-Austauschers (Adsorbermate¬ rial A) und eines schwach sauren Polycarbonsaure-Austauschers (Adsorbermaterial B).
Adsorbermaterial A: FractogelR EMD-SO3 650 (M) Korngröße: 45 - 90 μm Bezugsquelle: E. Merck, Darmstadt
Adsorbermaterial B: FractogelR EMD-COO 650 (M) Korngröße: 45 - 90 μm Bezugsquelle: E. Merck, Darmstadt Versuchsdurchführung
Die Adsorbermaterialien werden gemäß Beispiel 1 konditioniert und jeweils in eine Einweg-Chromatographiesäule gefüllt (Säulen- bettvolumen: 1,2 ml).
Auf beide Säulen werden 2,0 ml an Citrat-Plasma aufgegeben und eluiert. Die ersten 0,5 ml des Eluats werden verworfen (Ver¬ dünnungseffekte durch Säulentotvolumen) . In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle auf¬ geführten Parameter.
Tabelle 5
1) Gesa tcholesterin
2) Triglyceride
3) LDL-Cholesterin
4) VLDL-Cholesterin
5) HDL-Cholesterin
Figure imgf000016_0001
Der Vergleich der, untersuchten Plasmakomponenten vor und nach der Säulenpasεage zeigt wiederum deutlich den Effekt der selek¬ tiven Elimination des LDL-Cholesterins durch den erfindungsgemäß verwendeten stark sauren Tentakel-Kationenaustauscher (Adsorber¬ material A) . >
Ein Copolymerträger, der mit einer Polycarbonsäure (Polyacryl- säure) über eine Pfropf olymerisation modifiziert wird und dem¬ gemäß schwach saure Eigenschaften aufweist (Adsorbermaterial B), eliminiert hingegen kein LDL-Cholesterin aus dem Humanplasma. Beispiel 6
Vergleichende Untersuchung zur selektiven Eliminierung von LDL- Cholesterin aus Humanplasma unter Verwendung des erfindungsge¬ mäßen Tentakel-Kationenaustauschers (Adsorbermaterial A) und eines mit Dextransulfat modifizierten Copolymers der FractogelR TSK-Reihe (Adsorbermaterial B) .
Versuchsdurchführung:
Zum Zwecke der vergleichenden Untersuchung wird das Ausgangs- material des erfindungsgemäßen Adsorbens (FractogelR TSK HW 650 (M) ) nach bekannten Methoden zunächst mit Epichlorhydrin akti¬ viert und anschließend mit Dextransulfat umgesetzt. Das demgemäß erhaltene FractogelR TSK-Dextransulfat HW 650 (M) (Adsorber¬ material A) sowie das erfindungsgemäße FractogelR EMD-SO3 650 (M) (Adsorbermaterial B) werden gemäß Beispiel 1 konditioniert und jeweils in eine Einweg-Chromatographiesäule gefüllt (Säulen- bettvolumen: 1,2 ml) .
Auf beide Säulen werden 2,0 ml an Citrat-Plasma aufgegeben und eluiert. Die ersten 0,5 ml des Eluats werden verworfen (Ver¬ dünnungseffekte durch Säulentotvolumen) . In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle auf¬ geführten Parameter.
Tabelle 6 nach Säulenpassage
Ausgangs- Adsorber- Adsorber¬ wert material A material B (mg/100 ml) (mg/100 ml)
1) Gesamtcholesterin 158 88 82
2) Triglyceride 120 72 80
3) LDL-Cholesterin 24 12 14
4) VLDL-Cholesterin 97 36 40
5) HDL-Cholesterin 37 40 28 Der Vergleich der untersuchten Plasmakomponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt wiederum deutlich den Effekt der selek¬ tiven Elimination des LDL-Cholesterins durch das erfindungsge¬ mäße Adsorbermaterial A (FractogelR EMD-SO3 650 (M) ) . Bei Verwendung des mit Dextransulfat kovalent modifizierten FractogelR (Adsorbermaterial B) tritt jedoch neben der Adsorp¬ tion von LDL-Cholesterin eine - im Rahmen der extrakorporalen Behandlung einer Hypercholesterinämie - unerwünschte Elimination von HDL-Cholesterin auf.
Beispiel 7
Vergleichende Untersuchung zur selektiven Eliminierung der Low- Density-Lipoproteine (LDL) aus Plasma unter Erhaltung spezifi¬ scher Merkmale bei Verwendung des erfidungsgemäßen Tentakel- Kationenaustauschers (Adsorbermaterial A) und eines Dextransul- fat-Cellulose-Gels (Adsorbermaterial B).
Adsorbermaterial A: FractogelR EMD-SO3 650 (M) Korngröße: 45 - 90 μm Bezugsquelle: E. Merck, Darmstadt
Adsorbermaterial B: Liposorber (Dextransulfat-Cellulose) Bezugsquelle: Kanegafuchi, Co., Ltd.
Versuchsdurchführung
Beide Adsorbermaterialien werden gemäß Beispiel 1 konditioniert und jeweils in eine Einweg-Chromatographiesäule gefüllt (Säulen- bettvolumen: 2,3 ml).
Auf beide Säulen werden 3,5 ml an Citrat-Plasma aufgegeben und eluiert. Der erste Milliliter des Eluats wird verworfen (Ver¬ dünnungseffekte durch Säulentotvolumen) . In dem restlichen Eluat erfolgt die Bestimmung der untersuchten und in der Tabelle aufge¬ führten Parameter. Tabelle 7 nach Säulenpassage
Ausgangs¬ Adsorber- Adsorber¬ wert material A material B (mg/100 ml) (mg/100 ml)
Figure imgf000019_0001
Der Vergleich der untersuchten Plasmakomponenten vor und nach der Säulenpassage zeigt, daß das Dextransulfonat-Cellulose-Gel (Adsorbermaterial B) zur unerwünschten Elimination des o-Lipo- proteins (HDL), des Plasminogens, des Antithrombin III, sowie der Complement-Faktoren C3 und C4 führt.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verwendung eines Adsorptionsmaterials, bestehend aus einer Matrix aus hydrophilen, organischen Copolymeren aus Oligo- ethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimeth- acrylat, an die synthetische Polyanionenketten mit Hilfe von Acrylsäuremonomeren und/oder mit Hilfe von Acrylamidderivate der Formel CH2=CH-C0-NHR gebunden sind, wobei der Substituent (R) eine lineare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäure¬ gruppe ist, zur extrakorporalen Eliminierung von Low-Density- Lipoproteinen (LDL), Fibrinogen und/oder Harnstoff aus wäßrigen Flüssigkeiten.
2. Verwendung des Adsorptionsmaterials gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substitutent (R) eine verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe ist.
3. Vorrichtung zur Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff zur Verwendung des Adsorptionsmaterials nach irgend¬ einem der Ansprüche 1 und 2, bestehend aus wenigstens einem zylindrischen Gehäuse (Adsorberkapsel) , das an den stirnseitigen Enden mit Deckeln versehen ist, die jeweils einen zentralen Zu- bzw. Ablaufstutzen aufweisen.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei in den Deckeln Siebe mit 10 bis 200 μm Porenweite, vorzugsweise 20 bis 100 μm, zur Eliminierung von Partikeln integriert sind.
5. Vorrichtung " nach irgendeinem der Ansprüche 3 und 4, bestehend aus zwei Adsorberkapseln, die wechselseitig über Ventile angesteuert und mit der zu behandelnden wäßrigen Flüssigkeit oder Körperflüssigkeit in einem geschlossenen Kreislauf mittels einer Pumpe durchspült werden und wobei die jeweils nicht durchspülte, mit dem zu adsorbierenden Stoff gesättigte Kapsel mit einer Regenerationslösung, vorzugsweise physiologische Kochsalzlösung, eluiert wird.
6. Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in den Dialysierflüssigkeitskreislauf eines Dialysegerätes zur Regeneration der Dialysierflüssigkeit in Kombination mit weiteren Adsorbern integriert ist.
7. Verfahren zur nicht therapeutischen (kurativen) Eliminierung von LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus einer diese ent¬ haltenden wäßrigen Flüssigkeit, insbesondere Körperflüssigkeit, in vitro und/oder ex vivo in einem extrakorporalen Perfusions¬ system, unter Verwendung einer Vorrichtung nach einem der An¬ sprüche 3 bis 6, einem Adsorptionsmaterial, das mit wäßriger Flüssigkeit beladen wird und anschließender Elution des an dem Adsorptionsmaterial gebundenen LDL's, Fibrinogens und/oder Harn¬ stoffs mit Hilfe einer Ringerlösung oder einer physiologischen Kochsalzlösung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adsorptions¬ material ein solches verwendet, das aus Oligoethylenglycol, Glycidylmethacrylat und Pentaerythroldimethacrylat, an die syn¬ thetische Polyanionenketten über Acrylamidderivate der Formel CH2=CH-CO-NHR gebunden sind, wobei der Substituent (R) eine li¬ neare und/oder verzweigtkettige aliphatische Sulfonsäuregruppe ist, besteht.
8. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration der LDL, des Fi¬ brinogens und/oder des Harnstoffs in einer wäßrigen Flüssigkeit, insbesondere Körperflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der LDL, des Fibrinogens und/oder des Harnstoffs direkt oder aus der Differenz der Konzentration der eingesetzten und adsorbierten Menge an LDL, Fibrinogen und/oder Harnstoff aus der Lösung ermittelt wird, wobei eine Vorrichtung gemäß irgend¬ einem der Ansprüche 3 bis 6 eingesetzt wird.
PCT/EP1990/001307 1989-08-11 1990-08-09 Verwendung von tentakel-kationenaustauschern zur selektiven eliminierung von low-density-lipoproteinen (ldl), fibrinogen und/oder harnstoff aus flüssigkeiten WO1991001808A1 (de)

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