DE3345355A1 - Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester - Google Patents

Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester

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DE3345355A1
DE3345355A1 DE19833345355 DE3345355A DE3345355A1 DE 3345355 A1 DE3345355 A1 DE 3345355A1 DE 19833345355 DE19833345355 DE 19833345355 DE 3345355 A DE3345355 A DE 3345355A DE 3345355 A1 DE3345355 A1 DE 3345355A1
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 83/F 266 Dr.WS/mü
„ ζ.
Verfahren zur Racematspaltung bicyclischer Imino-acarbonsäureester
Die saubere und quantitative Auftrennung eines Racemats mittels Kristallisation eines diastereomeren Salzes ist ein Wunschziel, das selten einmal erreicht wird. Normalerweise sind umfangreiche fraktionierte Kristallisationen erforderlich, die, abgesehen vom hohen Arbeitsaufwand, oft mit großen Substanzverlusten verbunden sind. Voraussagen, welche speziellen Bedingungen für eine erfolgreiche Racematspaltung im Einzelfall zu wählen sind, lassen sich a priori nicht machen, so daß die Frage nach dem optisch aktiven Hilfstoff und dem geeigneten Lösungsmittel jedesmal offen bleibt (vgl. hierzu J.P. Greenstein, M. Winitz, "Chemistry of the Amino Acids", New York (I96I), Seiten 716 und 717).
Ein Verfahren zur Racemattrennung bicyclischer Imino-acarbonsäureester ist bereits vorgeschlagen worden (deutsche Patentanmeldung P 33 03 112.6). Dabei werden diastereoinere Salze dieser Verbindungen mit N-acylierten, optisch aktiven Aminocarbonsäuren, wie z.B. N~Benzyloxycarbonyl-S-phenylalanin, hergestellt und durch fraktionierte Kristallisation getrennt.
überraschenderweise wurde gefunden, daß sich auch 0,0-Diacylweinsäuren hervorragend zur Trennung von bi~ cyclischen Imino-a-carbonsäuren in die optischen Anti» poden eignen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Auftrennung raeemifcchcr Gemische bicycliscber Imino-a-carbonsäureester in die Komponenten der Formel Ia und Ib
BAD ORIGINAL
BC CB
R1O9C A /N ^^ " d
H H
(la) (Ib)
worin
10
R für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen cycloaliphatischen Rest mit 4 bis 10 C-Atomen, einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht. 15
a) A. Wasserstoff bedeutet und
Bund C gemeinsam eine Kette der Formel -[CH^] - mit η= 3j 4j 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CH ] -CH-CH-[CH ] - mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder 20
b) C^ Wasserstoff bedeutet und
A und B gemeinsam eine der vorstehend unter a) definierten Ketten bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze der racemischen Ester I mit optisch aktiver 0,0-Diacylvreirisäure II,
2
CH-O-R2
I (H)
CH-O-R2
CO ,,H
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3!.i worin }'{'" Af'.yl beuout-et, 3 η einem goo' p;i:eten Lösung;--mittel hör f. teilt, wobei nur ei no π ck>" beiden d la st ere. ο nieren 3alic kristallisiert, diese« oals ggf. durch
BAD ORIGINAL
Umkristallisieren, Umlösen oder Ausrühren weiterreinigt; und schließlich durch Zugabe von Base das optisch einheitliche Salz in die Komponenten zerlegt, wobei man einen der beiden Antipoden Ia oder Ib in reiner Form erhält. Aus der Mutterlauge, die nach Abtrennen des schwerer löslichen diastereomeren Salzes erhalten wird, läßt sich das leichter lösliche diastereomere Salz und damit der zweite Antipode von I isolieren. Bevorzugte Acylreste R sind niedriges Alkanoyl und (G7 bis C )-Aroyl, insbesondere (C^ bis Cg)-AIyId und Benzoyl. Vorzugsweise werden solche racemische Gemische von Verbindungen der Formeln Ia + Ib aufgetrennt, in Vielehen A und B -[CH2J3- oder -[CH2] und c Wasserstoff bedeuten. Bevorzugt ist auch die cis-endo-Konfiguration dieser Verbindungen.
Die optisch einheitlichen bicylischen Imino-a-carbonsäureester können beispielsweise als Ausgangsmaterialien zur Synthese optisch reiner Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren dienen. Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise aus der EP-A-50 8OO, der EP-A-^ 658, der ΕΡ-Α-Ί6 953, der ΕΡ-Λ-79 022 und dem US-Patent 4 3*l\ 9;!9 bekannt; sie können zur Bekämpfung des Bluthochdrucks eingesetzt werden.
Gegenüber deia in der deutschen Patentanmeldung P 33 03 112.6 vorgeschlagenen Verfahren hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß die alrs Hllfsstoff verwendeten Diacylwcinsäuren wesentlich wirtschaftlicher sind als die dort notwendigen N-Acyl-Derivate optisch aktiver R- oder S-Araincsäuren, ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist und die Ausbeuten an optisch einheitlichen Antipoden Ia bzw, Ib höher sind» Auch der 'chemische Reinheitsgrad der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Antipoden Ia bz-v/. Ib ist höher«
RAD
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden zunächst die raceraischen Verbindungen der Formel Ia + Ib aus Ihren Salzen mit anorganischen Säuren freigesetzt. Dazu verwendet man ein Zweiphasensystem aus verdünnter Natronlauge und vorzugsweise einen Ether wie beispielsweise Diisopropylether oder tert. Butylmethylether. Man rührt das Salz in diesem Gemisch vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 20° und trennt die Phasen, bis sich alles gelöst hat. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser und Extraktion der wäßrigen Phase mit dem entsprechenden Ether dampft man die organische Phase ein und erhält die freie racemische Verbindung 1 in guter Reinheit und hoher Ausbeute (96 - 99 %)· Außerdem hat man bei der Phasentrennung keine Probleme durch Emulsionsbildung, wie dies beispielsweise bei Verwendung von Methylenchlorid der Fall ist.
Die diastereomeren Diacyltartrate werden hergestellt durch Reaktion der racemischen bicyclischen Imino-c-carbonsäureester der Formel Ia + Ib mit optisch aktiver 0,O-Diacylweinsäure der Formel II. Dabei werden 0,5 bis 1,5 Mol der Diacylweinsäure, vorzugsweise 0,9 - 1,1 Mol verwendet.
Als Lösungsmittel für die Bildung der diastereomeren Diacyltartrate worden solche bevorzugt, aus denen eines der beiden diastereomeren Salze auskristallisiert, während daβ zweite in Lösung bleibt. Bevorzugt hierfür sind niedere lister wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder 2-Butanon, Ether wie Tetrahydrofuran, .1 ,S-Drliviethoxy·- ethan oder Dioxan, niedrigiuolekulare Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanolj Nitrile wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B, Methylenchlorid* Diese Lösungsmittel, insbesondere Ethylacetat, können allein verwendet werden, bevorzugt sind jedoch Gemische der genormten. Lösungsmittel mit solchen wenig polarem
Bin ΛΟΙΛΙΜΛΙ
Lösungsmitteln, in denen die Diacyltartrate von Verbindungen der Formel I wenig löslich sind, z.B. höhere Ester wie Butylacetat, Aromaten wie Toluol, polare Ether wie Diethylether, Diisopropylether oder tert. Butylmethylether, Kohlenviasserstoffe wie Cyclohexan, Hexan oder Petrolether.
Besonders bevorzugt als Lösungsmittel für die Bildung der diastereomeren Salze aus Ia bzw. Ib und II sind Ethylacetat, Aceton und 2-Butanon, ggf. zusammen mit tert. Butylmethylether, Diisopropylether oder Butylacetat. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von -20 bis +500C infrage. Bevorzugt sind jedoch Temperaturen von -5 bis +3O0C.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung von O,0-Dibenzoyl-L-weinsäure in Aceton, Ethylacetat oder 2-Butanon mit dem Ester der racemischen bicylischen Imino-c-carbonsäure der Formeln Ia + Ib versetzt, ggf. mit dem Produkt angeimpft und danach eine genau bestimmte Menge von z.B. tert. Butylmethylether nach einem definierten Dosierungsschema zugegeben. Man rührt zunächst bei Raumtemperatur und kühlt danach auf Temperaturen zwischen -5 und +50C ab. Nach dem Entfernen der Mutterlauge und gründlichem Waschen erhält man das diastereomere Salz in Ausbeuten von 80 - 100 %.
Die isolierten diastereomeren Salze fallen nach dem erfindungsgeniüSen Verfahren im allgemeinen so optisch rein an, daß sie ohne einen weiteren Reinigungsschritt direkt zerlegt werden können.
Sofern eine weitere Reinigung öuß Salzes notwendig ist, kann sie durch Umkristallisieren, Umfallen oder Auarühren
BAD ORIGINAL
erfolgen. Im wesentlichen verwendet man dabei ähnliche Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische, wie sie zur ■ Herstellung der diastereomeren Salze verwendet wurden.
Beispielsweise kann man zum Umkristallisieren in heißem Aceton oder 2-Butanon lösen, unter* Rühren und Animpfen erkalten lassen, ggf. unter Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels wie z.B. tert. Butylmethylether, Diisopropylether oder Butylacetat, kühlen und das gereinigte Salz durch Filtration isolieren.
Eine andere Möglichkeit (Umfallen) besteht darin, ohne thermische Belastung des diastereomeren Salzes bei Raumtemperatur in einer kleinen Menge eines Lösungsmittels zu lösen, in dem das Salz gut löslich ist, wie z.B. in einem niedrigmolekularen Alkohol und danach durch Zusatz eines weniger polaren Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, wie z.B. Ethylacetat/tert. Butylmethylether, das Salz zur Kristallisation zu bringen.
Schließlich ist es auch möglich (Ausrühren), das rohe diastereomere Salz mit einem geeeigneten Lösungsmittel wie z.B. Ethylacetat oder einem Lösungsmittelgemisch wie z.B. 2-Butanon/tert. Butylrnethlether bei Raumtemperatur als Suspension zu rühren, danach abzukühlen und zu filtrieren.
Zur Zerlegung der optisch reinen diastereomeren Salze wird mit einer Base in Wasser versetzt und die optisch aktive Verbindung Ia bzw. Ib in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aufgenommen.
Als Basen sind Alkalihydroxyde wie Natrium··, Kaliumoder Lithiumhydroxyd besonders gut geeignet.
Als or^an.i sehe Lösungsmittel worden nach dem erf indungs-.ßciiMßon Vet'i'ahr^n solch·-} verwendet, aus clenea man durch
BAD ORIGINAL
Zugabe einer anorganischen Säure direkt das mineralsaure Salz der optisch reinen Verbindung Ia bzw. Ib ausfällen und durch Filtration isolieren kann. Dazu eignen sich z.B. Ether wie Diisopropylether oder tert. Butylmethylether, Kohlenwasserstoffe wie Petrolether oder Toluol, Methylenchlorid oder Ethylacetat.
Die Zerlegung des Salzes wird vorzugsweise bei -5 bis +300C vorgenommen; besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen 0 und 200C, um die Verseifung der Esterfunktion zu unterdrücken.
Im einzelnen geht man bei der Zerlegung des optisch reinen Salzes bevorzugt wie folgt vor: Das Salz wird in einem der obengenannten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diisopropylether, tert. Butylmethylether oder Toluol suspendiert und unter Rühren bei 0 bis 200C eine Lösung der 2-3 molaren Menge Natriumhydroxyd in V/asser zugegeben. Man rührt, bis sich die Kristalle vollständig gelöst haben und trennt die Phasen. Der optisch reine Imino-a-carbonsäureester der Formel Ia bzw. Ib kann durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels isoliert werden oder vorteilhafterweise durch Zusatz einer anorganischen Säure, wie z.B. gasförmigem oder etherlschem Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, als Salz ausgefällt werden. In Salzform sind Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib lagerstabil. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die mineralsauren Salze der optisch reinen Verbindungen la bzw. Ib in Ausbeuten von 75 - 90 % bezogen auf die als Ausgangsmaterial verwendeten Hydrochloride der racemischen Verbindungen erhalten. Die Produkte zeichnen sich durch große chemische und optische Reinheit aus.
ORIGINAL
Beispiel 1
A) Racem. Cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäurebenzy!ester
56,4 g (0.2 -MoI) racemisches cis-endo-2-Azabicyclo-[S.S.OJoctan-S-ca.rbonsäurebenzylester-hydrochlorid werden in 250 ml tert. Butylmethylether suspendiert und bei 0 - 5°C Innentemperatur unter kräftigem Rühren eine Lösung von 8.8 g (0,22 Mol) NaOH in 90 ml Wasser zugegeben. Sobald alles in Lösung gegangen ist (nach etwa 15 Minuten), werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit je zweimal 30 ml tert. Butylmethylether extrahiert und verworfen. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man je zweimal 30 ml Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Einengen i. Vak. und zuletzt i. Hochvak. erhält man 47,5 - 48,5 g eines fast farblosen Öls (96,8 - 98,8 %).
B) Dibenzoyltartrat des cis-endo-Azabicyclo[3«3»0]octan-3_-^(S Y-J^a r b on sau r e be nz yJLesJt ers_
37j7 g (0,1 Mol) Dibenzoyl-L-weinsäurehydrat werden bei Raumtemperatur in 60 ml 2-Butanon gelöst. Dazu gibt nan bei Innentemperatur von 10 - 15°C 24,6 g (0,1 Mol) des racem. cis-endo-2-Azabicyclo[3.3·0] octan-B-carbonsäurebenzylesters in 40 ml 2-Butanon (exotherme Reaktion) und impft nut etwa 0,2 g des Dibenzoyltartratf) an. Man rührt 30 Minuten kräftig bei der oben angegebenen Temperatur, bis ein dicker, farbloser Brei entstanden ist (etwa 30 Minuten). Nun wird auf O0C Innentemperatur .gekühlt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und danach eine Mischung von 100 ml tert. Butylmethylether und 25 ml 2-Butanon innerhalb von 30 Minuten zulaufen gelassen, wobei eine Innentemperatur von O0C aufrechterhalten wird.
Man rührt noch 1 Stunde bei dieser Temperatur nach, saugt ab und wäscht sorgfältig mit zweimal 20 ml einer l:l-Mischung von tert. Butylmethylether und 2-Butanon. Nach dem Trocknen erhält man 27,0 g (89,5 % = 88.3 % bezogen auf das racemlsche Hydrochlorid) des gewünschten Salzes vom Pp. 108 - 1090C, [a]20 = -87,7° (c= 1, CH OH).
C) Cis-endo-2-Azabicyclo[3·3.0]octan-3-(S)-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid
18,11 g (30 raMol) des nach Beispiel IB hergestellten, ungereinigten Dibenzoyltartrats werden mit 75 ml Diisopropylether intensiv gerührt, bis die Kristallbrocken weitgehend zerfallen sind und ein glatter Brei entstanden ist. Bei Temperaturen unter 150C gibt man eine Lösung von 3>0 g (75 mMol) NaOH in 50 ml Wasser zur Suspension und rührt intensiv, bis praktisch alles gelöst ist. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase wird mit zweimal 10 ml Diisopropylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit zweimal 10 ml V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit etwas Hydrocblorid des optisch aktiven Aoc-Benzylesters angeimpft und unter Rühren ätherische Salzsäure langsam bis zur deutlich sauren Reaktion zugegeben. Das farblose Kydrochlorid wird nach 10-minütigem Rühren abgesaugt und mit zweimal 10 ml Diisopropylether gewaschene Naoh dem Trocknen erhält man 8,1 g (95,8 %) farblose Kristalle.
Fp. 183 - 185°C.
[«]2β0 = -32,7° (C= I5 CH3- H)
-38,4° (c= 1, H2O)
Gesaratausbeute, bezogen auf eincenot^tes Hydrochlorid des raceni. cis-endo-^-Azabicyclo[3°3.0]octan-3--carbons ä u r (i b ο η ζ y 1 e s t e r r.: 8 Ji. 6 % „
Beispiel 2
- St-
Dibenzoyltartrat des
carbonsäurebenzylesters
1. 15,1 g (0,04· Mol) Dibenzoyl-L-weinsäurehydrat werden bei Raumtemperatur in 50 ml Ethylacetat gelöst und bei 15 - 200C Innentemperatur 9,82 g' (0,04 Mol) des racemischen cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäurebenzylesters zugegeben. Man impft mit etwa 0,1 g des Dibenzoyltartrats an, rührt bei der oben angegebenen Temperatur 15 - 30 Minuten, bis ein dicker Brei entstanden ist und kühlt dann auf O0C Innentemperatur ab. 15 Minuten nach Erreichen dieser Temperatur läßt man langsam (innerhalb von 15 Minuten) eine Mischung von 40 ml Ethylacetat und 8 ml tert. Butylmethylether zutropfen. Danach rührt man noch eine Stunde bei 00G und saugt die schwach gelb gefärbte Suspension ab, wäscht zweimal mit einer Mischung von je 9 ml Ethylacetat und 1 ml tert. Butylmethylether und trocknet bei Raumtemperatur. Man erhält 12,1 g (100 %) leicht gelbstichige Kristalle vorn Pp. 104 - 1080C [a]2 D° = -84,7° (c= 1, CH OH).
2. 10 g de erhaltenen rohen Dibenzoyltartrats werden Minuten in 30 ml 2-Butanon bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt dann innerhalb von 15 Minuten 30 ml tert. Butylinethylätnor dazu, rührt; 1 Stunde bei Raumtemperatur, danach 1 Stunde bei 00C. Man saugt ab und wäscht mit zweimal 8 ml 2-Butanon/tert. Butylmethylether 4 : 6. Nach dem Trocknen erhält man 8,7 β farblose Kristalle (87 % d. Th. bezogen auf den racem. cis-end-2-Azabicyclo[3 <· 3 · Q]oci;an-3~carbonsäurebenzyltester).
Pp. 106 - 108c>, [o]20 = -88,3° (c= I5 CHOH),
BAD ORIGINAL
B) Cis-endo-2-Azabicyclo[3.3*0]octan-3-(S)-carbonsäurebenzylesterhydrochlorld
Aus dem nach Beispiel 2 A2 hergestellten Dibenzoyltartrat wurde nach der im Beispiel Ic beschriebenen Methode das Hydrochlorid des ci"s-endo-2-Azabicyclo [3«3«0]octan-3-(S)~carbonsäurebenzylesters hergestellt. Pp. 184 - 185,5°C
[<x]2 D° = -32,5° Cc= 1, CH3OH)
1Ö -37,1° (c= 1, H2O)
Gesamtausbeute, bezogen auf das eingesetzte racem. Hydrochlorid 79,2 % d. Th.
Beispiel 3
A) Umkristallisieren des rohen Dibenzoyltartrats des cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-(S)-carbonsäurebenzylesters
15 g des nach Beispiel 1 B hergestellten rohen Dibenzoyltartrats v/erden in 45 ml 2-Butanon, das auf 60 -- 650C vorgeheizt wurde, rasch gelöst und ohne weitere Heizung sofort 40 ml tert. Butylmethylether zugegeben, wobei die Temperatur a.uf etwa 35 - AO0G sinken soll. Man impft an und kühlt auf 200C, läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur rühren und gibt dann weitere 40 ml tert. Butylmethylether innerhalb von 10 Minuten zu und rührt schließlich 1 Stunde bei 00C. Man erhält so 13,4 g (89,3 %) farblose Kristalle vom Pp, 110 - 1120C [a]2 D° = -87,1° (c= 1, CH3OH),
b) Cis-endo-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3™(S)-carbonsäurebenz-ylesterhydrochlo-rid
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 C beschriebenen, wurde aus dem unigelösten Dibenzoyltartrat 93,7 % d. Th, Hydrochlorid gewonnen.
BAD ORiGiNAL
Fp. 191 - 192°C [<x]2 D° = -33,8° (C= 1, CH OH)
-39,6° (C= 1, H2O)
'Gesamtausbeute, bezogen auf das eingesetzte rac. Hydro Chlorid= 73,3 %.

Claims (19)

HOE 83/F 266 Patentansprüche:
1.jVerfahren zur Auftrennung racemischer Gemische bicyc-— lischer Imino-α-carbonsäureester in'die Komponenten der Formel Ia und Ib
B C
/ V^COOR1 R1OOC
(Ia) (Ib)
in welcher
IS R1
für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen.
einen cycloaliphatische!! Rest mit 4 bis 10 C-Atomen, einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 C-Atomen oder einen araliphatischen Rest mit 7 bis 15 C-Atomen steht,
a) A Wasserstoff bedeutet und B und C gemeinsam eine Kette der Formel -[CHp] - mit
n= 3, Ji} 5 oder 6 oder eine Kette der Formel -[CHp] -CH=
CH-[CH ] - mit (p+q)= 1, 2, 3 oder 4 bilden oder
b) C Wasserstoff bedeutet und A und B gemeinsam eine der vorstehend unter a) definierten Ketten bilden
durch Kristallisation djaoterconeror Salze, dadurch gekonnzeichnet, daß man die Salze der racomisehen Ester I mit optisch aktiven O.O-DJ.acylweri.nsäuren der Formel TI
BAD ORIGINAL
HOE 83/F 266
CO2H "^
CH-O-R2
1 (ID
CH-O-R2
CO2H
worin R Acyl bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellt, wobei nur eines der beiden diastereo meren Salze in optisch einheitlicher Form kristallisiert, das diastereornere Salz ggf. durch Umkristallisieren, Umlösen oder Ausrühren reinigt und schließlich durch Zusatz von Base in die reinen Enantiomeren der Formeln Ia bzw. Ib zerlegt. Die optisch reinen Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib können direkt weiterverwendet werden oder durch Salzbildung mit Mineralsäure in eine lagerfähige Form gebracht werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze von Estern der Formeln Ia bzw. Ib, in welchen die beiden Brückenkopf-Wasserstoffatortie cis-konfigurlert sind und die COOR-Gruppe endo-ständig zum bicycliochen Ringsystem orientiert sind, mit SSLu-fen der Formel II herstellt und kristallisiert.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R' für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit k bis 8 C-Atomen oder Aralkyl mit 7 bis 13 C--Atoraen steht.
4. Verfahren nach einem der Anspräche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, ,daß A und B gerneinscm für -[CHp] ~ mit n- 3 oder 4 stehen und C "Wasserstoff bedeutet.
5. Vci'fah!''..">η cui'üß einc:ä dor Ansprüche 1 bis 5> dadurch
go'ceüüv-.ei oiinot, daß H" nieriei-cfj Allcanoyl ouor (O.,-O ) A ro ν 1 bed oiii.: en.
RAH ORIGINAL
HOE 83/F 266
-δ-
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß man die diastereomeren Salze in einem Ester, einem Keton, einem Ether, einem niedrigen Alkohol, einem Nitril oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff herstellt.
7· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die diastere'omeren Salz in einem Lösungsmittelgemisch herstellt, das eines oder mehrere Lösungsmittel aus der Reihe der im Anspruch aufgezählten Verbindungsklassen enthält.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Lösungsmittelgemisch eines oder mehrere weniger polare Lösungsmittel enthält.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man boi der Herstellung der diastereomeren Salze Ethylacetat, 2-Butanon oder Aceton als Lösungsmittel verwendet, ggf. in Kombination mit einem weniger polaren Lösungsmittel wie tert. Butylmethylether, Diisopropylether, Toluol oder Butylacetat«
10. Verfahren gemäß einem der Ansj>rüche 1 bis 9> dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Freisetzung der race-
mischen Ainino-a-carbonsäureestei.' der Formeln Ia und Ib aus ihren Salzen mit anorganischen Säuren tert. Butylmethylether oder Diisopropylether als Lösungsmittel verwendet.
30
11. Verfahren gemi-iß einen dor Ansprüche 1 bis 10, dadurc-i gekennzeichnet, daß man das kristalline, diastereoraere Salz ohne weitere- Reinigung zerlegt»
12, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 95 dadurch gekennzeichnet, daß man das nach Anspruch 9 erhaltene diastereoucre Salz durch Umkristallisieren, Umfallen
RAH ORIGINAL
HOE 83/F 266
oder Ausrühren reinigt, wobei die gleichen Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische wie im Anspruch 9 beschrieben, oder ein ähnliches Lösungsmittel oder Gemisch verwendet werden.
13· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die diasteromeren Salze von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib mit Verbindungen der Formel IT. mittels wäßrigem Alkalihydroxyd zerlegt und die optisch reinen Basen der Formel Ia bzw. Ib in einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel aufnimmt.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9. dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch reinen Basen direkt aus dem organischen Lösungsmittel nach Anspruch 13 mit einer anorganischen Säure als Salze ausfällt und isoliert.
15. Diastereomerus Salz aus einem bicyclischen Amino-acarbonsäureester der Formel Ia oder Ib mit einer optisch aktiven 0,0-Diacylweinsäure der Formel II.
l6. Diastereomeres Salz gemäß Anspruch 35, dadurch gekenn-
2
zeichnet, daß R für Benzoyl stellte
17· Diastereomeres Salz gemäß Anspruch 15 oder l6, dadurch gekenn
steht.
gekennzeichnet, daß R für Benzyl oder tert.-Butyl
18. Diaöbcreornorcs Salz ge.maß einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß A, B und G wie im Anspruch -1I definiert sind.
3'j
19. Diasteryo!:ier..;s Salz keuäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel Ia und Ib die im Anspruch 2 definierte Konfiguration haben.
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