DE3319019C2

DE3319019C2 -

Info

Publication number: DE3319019C2
Application number: DE3319019A
Authority: DE
Inventors: Thomas G. Randolph N.J. Us Bunting; Dominic A. Flemington N.J. Us Centrone; Richard S. Greenwich Conn. Us Sackler; Alfred Great Neck N.Y. Us Halpern
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1982-05-27
Filing date: 1983-05-26
Publication date: 1990-03-22
Also published as: EP0096474A1; DK237183A; KR840004513A; JPS5925751A; ES8406201A1; GR77473B; ZA833602B; FI831845A0; DE3319019A1; EP0096474B1; NO831880L; DK155607C; GB2121057B; AU555723B2; PT76770A; IE55098B1; EP0096474B2; DK155607B; NO154984C; US4427631A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Sterilisation von Povidon bzw. einer Povidon-Lösung in Gegenwart von Jod durch Bestrahlen mit Gamma-Strahlen.

Polyvinylpyrrolidon ist das Homo-Polymer von 1-Ethylenyl-2-pyrrolidinon. Ein gebräuchlicher Name für diese chemische Substanz ist Povidon, manchmal auch PVP genannt.

Povidon ist im Handel erhältlich, entweder als trockenes Pulver oder in wäßriger Lösung zur Anwendung bei vielen verschiedenen chemischen, pharmazeutischen und Lebensmittel-Herstellungs-Verfahren sowie in besonderen industriellen Produkten, wie Tinten, Farben und Emulsionen, Kosmetika und germiziden Produkten. Povidon wird z. B. bei der Herstellung von Klebstoffen verwendet, um Klebkraft und Standfestigkeit zu erhöhen, in Kosmetika zum Konditionieren und Schützen von Haut und Haar; in Pharmazeutika als Tablettenbinder, Überzugsmittel, Dispergator und Schutzkolloid, bei der Kunststoffherstellung als Pigment-Dispergator, Binder und Stabilisator, bei der Papierherstellung zum Erhöhen der Festigkeit und auch als Überzugspolymer, und in synthetischen Fasern zum Verbessern der Färbbarkeit. Es wird zudem verbreitet verwendet in Tinten, bei der Lithographie, in Detergentien und Seifen, Textilien, Agro-Produkten und als Klärungshilfsmittel.

Hinter der allgemeinen Verwendung von Povidon bei der Herstellung und Formulierung verschiedener Mischungen steht sein Beitrag zur Viskosität des verwendeten flüssigen Mediums. Der Viskositäts-Beitrag von Povidon reicht von hochviskos bis niedrigviskos und ist eine Funktion des durchschnittlichen Molekulargewichts des Polymeren. Povidon wird durch K-Werte klassifiziert, die die verschiedenen Povidon-Polymeren auszeichnen. Diese Konstanten, nämlich diese K-Werte, leiten sich aus Viskositätsmessungen ab, im Einklang mit der bekannten Fikentscher-Gleichung. Je kleiner der K-Wert, um so niedriger ist die intrinsische Viskosität des Poly meren.

Die gebräuchlichen und handelsüblichen Povidon-Poly meren haben die K-Werte K-14, K-30, K-60 und K-90. In wäßriger Lösung haben Povidon K-15 und Povidon K-30 in Konzentrationen unter 10% nur wenig Einfluß auf die Viskosität, während Povidon K-60 und Povidon K-90 beträchtlichen Einfluß auf die Fließeigenschaften einer Lösung bei solchen Konzentrationen haben.

Povidon bildet molekulare Addukte oder Komplexe mit vielen Substanzen, was eine löslichmachende Wirkung für bestimmte Materialien ergibt, für andere jedoch eine ausfällende Wirkung. Das Povidon-Polymer reagiert mit Poly-Säuren zu Komplexen, die allgemein unlöslich in Wasser sind, die aber durch besondere Behandlung des gebildeten unlöslichen Polymeren löslich gemacht werden können. Die Vernetzung des Povidon-Polymeren wird z. B. beeinflußt durch Licht, Diazo-Verbindungen, Oxidationsmittel und Wärme. Vernetzung des Povidon-Polymeren schränkt seine Verwendung beträchtlich ein, da damit das Povidon-Polymer in eine wasserunlösliche Form übergeht.

Es ist bekannt, daß Povidon und seine Lösungen mikro bielles Wachstum unterstützen können, z. B. das von Bakterien, Viren, Schimmel und Hefe. Zwar können übliche Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Sorbinsäure und die Ester der Parahydroxybenzoesäure als Germizide für Povidon-Präparate verwendet werden. Dies bedeutet aber spezielle Einschränkungen wegen ihres weniger breiten antimikrobiellen Spektrums und der bekannten Allergien. Obgleich wäßrige Lösungen von Povidon relativ hitzebeständig sind und kurzzeitige Behandlung im Autoklaven verwendet wird, um Povidon-Präparate zu sterilisieren, ist es bekannt, daß diese Wärmebehandlung einen Abbau des Polymeren bewirkt. So wird z. B. Povidon, das gegenüber mäßiger Hitze stabil ist, von dunklerer Farbe und nimmt in seiner Wasserlöslichkeit ab, wenn man es auf etwa 150°C erhitzt. Anwesenheit bestimmter Stoffe in der Povidon-Lösung beschleunigen das Vernetzen sogar bei noch tieferer Temperatur. Wird eine Povidon-Lösung auf 100°C im alkalischen pH-Bereich erhitzt, so wird das Polymer dauerhaft gealtert und irreversibel unlöslich. Ähnliche Veränderungen durch Vernetzen treten auf, wenn alkalische Natriumphosphat-Puffer verwendet werden oder wenn ein Oxidationsmittel wie Ammonium-Persulfat zu einer Povidon-Lösung gegeben wird. Es tritt dann unter Vernetzung eine Gelbildung innerhalb von etwa 30 Minuten ein, wenn die Mischung auf mäßige Temperatur von etwa 90°C erhitzt wird.

Das Vernetzen des Polymeren durch Hitze, Oxidationsmittel, Salze und andere Substanzen bietet besondere Probleme bei der Herstellung und Bearbeitung bestimmter Mischungen, die Povidon enthalten, falls diese Povidon-Lösungen für parenterale Anwendung bestimmt sind, da das gebildete unlösliche vernetzte Povidon thrombotisch oder anderweitig schädlich wirken kann. Wird Povidon zur Herstellung solcher Präparate verwendet, die Sterilisation benötigen, jedoch Oxidationsmittel oder andere Sauerstoffquellen enthalten, resultiert ähnliche Unverträglichkeit, die die Verwendung von Povidon in den Präparaten begrenzt.

Die Gamma-Bestrahlung ist als wirksames Sterilisationsverfahren bekannt.

In Chemical Abstracts, Vol. 94, No. 17, S. 155 No. 133036 d ist vorgeschlagen worden, Povidon in Gegenwart von Jod - nämlich den Povidon-Jod-Komplex - mit Gamma strahlen zu bestrahlen.

Aus FR 22 29 427 sind Povidon-Jod-Jodidkomplexe bekannt.

Jedoch führt die bekannte Povidon-Jod-Bestrahlung zu Problemen.

In der weiteren Literatur finden sich bereits Hinweise auf den besonders schädlichen Effekt von Vernetzung, die eintritt, wenn Povidon selbst einer minimalen Dosis Gamma-Strahlung ausgesetzt wird. Die verschiedenen strahleninduzierten Veränderungen wäßriger Polymer-Lösungen werden der Bildung freier Radikale zugeschrieben und den dadurch initiierten chemischen Veränderungen. Die Wirkung der Bestrahlung auf Povidon, zusammen mit Radiolyse-Produkten, die sich in der Mischung bilden, ergeben makroradikalische Polymerketten. Diese Makroradikale reagieren weiter, so daß der endliche Bestrahlungseffekt entweder Vernetzungs-Gelierung oder Kettenabbau ist.

Gamma-Bestrahlung wirkt auf Zielatome ein und bewirkt photoelektrische Effekte, Compton-Streuung und/oder Paar-Bildung. Mit zunehmender Energiedosis der Gamma-Strahlung geht der jeweils dominierende Effekt zu dem über, der der nächsten Dosis entspricht, von der photoelektrischen Stufe zur Compton-Streuung und schließlich zur Paar-Bildung. Sowohl der photoelektrische Effekt als auch die Compton-Streuung ergeben hoch ionisierende Elektronen, die gleichförmig über das Bestrahlungsgut verteilt sind, und diese bewirken die Bildung freier Radikale und ionische Reaktionen. Die Kombination dieser Reaktionen in der Nachbarschaft verunreinigender Mikroorganismen ergibt die abtötende Wirkung und die sterilisierenden Eigenschaften des Bestrahlungsverfahrens.

Werden Povidon-Lösungen mit Gamma-Strahlen bestrahlt, so tritt Gelieren ein, sobald die Konzentration von Povidon in der Lösung über der kritischen Grenze von 0,3 bis 1 (Gewichts-%) Povidon liegt, in Abhängigkeit vom Molekulargewicht. Für niedere Molekulargewichte (K-30 und darunter) liegt die kritische Konzentration zwischen 0,5 und 1 (Gewichts-%), während für Werte über K-30 diese kritische Konzentration zwischen 0,3 und 0,5 Gewichts-% liegt. Unterhalb dieser kritischen Konzentrationsgrenze wird Makrogelierung zu einem Wand-zu-Wand-Gel nicht ohne weiteres beobachtet. Für eine intermolekulare Vernetzung müssen die Polymerketten nahe beieinander liegen. In verdünnten Lösungen ist die Beweglichkeit der Polymerketten erhöht. Während einige Ketten durch Radiolyse-Produkte von Wasser desaktiviert werden, bevor sie intermolekular vernetzen, erhöht die größere Beweglichkeit der Polymerketten die Wahrscheinlichkeit intermolekularer Vernetzung beim Bestrahlen. Ferner reagieren in verdünnten Lösungen die kleineren Polymerketten mit den Radiolyseprodukten von Wasser und vermindern Gelbildung. Daher tritt Gelbildung nicht unterhalb der kritischen Konzentrationsgrenzen ein.

In verdünnten Polyelektrolyt-Lösungen werden die Polymerprodukte ionisiert und erhöhen die Gesamtgelierung des Polymeren. Oxidative Zersetzung geht einher mit einer Abnahme der Viskosität, was allgemein am Anfang einer Bestrahlung von Povidon beobachtet wird. Ein Anstieg der Viskosität folgt, sobald intermolekulare Vernetzung die ersten Phasen der intramolekularen Vernetzung und Kettenspaltung überwiegt. Wenn das intermolekulare Vernetzen bei weiteren Strahlungsdosen fortschreitet, ist der Gesamteffekt eine Abnahme der Viskosität durch Mikrogeleinheiten-Bildung und die Lösung wird trüb.

Die Empfindlichkeit von Povidon gegenüber niedrigen Dosen von Gamma-Strahlen ist so ausgeprägt, daß Gelierung durch Vernetzung bei so niedrigen Strahlendosen wie nach 0,1 Kilorad beobachtet wird, sobald die jeweilige kritische Konzentration von Povidon in der Lösung überschritten wird. Bei der Verwendung von Povidon in den meisten industriellen, Agro- und Pharma-Anwendungen überschreitet man die kritische Konzentrationsgrenze für Povidon. Die kritische Konzentration für Povidon wird weiterhin negativ durch ionisierende Lösungen beeinflußt, sowie durch oxidierende Mittel und den pH-Wert. Diese destruktive, zersetzende Wirkung von Gamma-Strahlen auf Povidon, die dessen gewünschte Eigenschaften in den Formulierungen zerstört, macht die Anwendung von Gamma-Strahlen, um Povidon und Povidon-enthaltende Mischungen frei von mikrobieller Verunreinigung zu machen, unmöglich.

Daher waren Versuche zur Herstellung von sterilisiertem Povidon-Jod durch Bestrahlung von Povidon vor Bildung von Povidon-Jod erfolglos, wegen der oben beschriebenen unerwünschten Wirkung der Strahlen auf Povidon.

Andererseits hat sich die bekannte Sterilisation von Povidon-Jod nach dessen Herstellung als unbefriedigend herausge stellt, da die Bestrahlung die Menge an verfügbarem Jod vermindert, mit entsprechender Verminderung der anti bakteriellen Wirksamkeit.

In dem Artikel "Effect of Gamma-Irradiation on Disinfectant" von K. Hosobuchi et al., in J. Antibact, Antifung. Agents 9 (1): 3-8 (1981), wird auf die Wirkung von Gamma-Bestrahlung auf Povidon- Jod-Lösung hingewiesen. Beschrieben wird die Zersetzung und antibakterielle Wirksamkeit von Povidon-Jod-Lösung, die mit Gamma-Strahlen bestrahlt wurde, und es wird darauf hingewiesen, daß große Dosen Gamma-Strahlen (mehr als 5 MR) eine Verminderung des verfügbaren Jods und der antibakteriellen Wirksamkeit bewirken. Kobalt-60-Gammabestrahlung von Povidon-Jod-Lösung mit Dosen von über 5 MR ergab fast vollständigen Verlust von verfügbarem Jod.

Mit dieser Lehre, daß Gelbildung von Povidon bei Gamma-Bestrahlung und Jodverlust eintreten, zeigt der Stand der Technik, daß Gamma-Bestrahlung nicht zum Sterilisieren von Povidon-Jod-Lösungen verwendet werden kann.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, Verfahren der eingangs genannten Art zu schaffen, die eine Sterilisation ohne Qualitätseinbußen gestatten.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird das Povidon bzw. die Povidon-Lösung in Gegenwart des Jods und von Jodidionen in einer Menge bestrahlt, die die Zersetzung bzw. Gelierung des Povidons verhindert.

Bevorzugt sind erfindungsgemäß zusammen mit den Jodidionen Jodationen vorhanden, da gefunden wurde, daß die Jodationen die Wirkung der Jodidionen, die Zersetzung von Povidon-Jod unter Gamma-Bestrahlung zu verhindern, verstärken. Damit kann eine wesentlich geringere Menge Jodidionen unter diesen Bedingungen verwendet werden.

Überraschend wurde somit gefunden, daß Povidon und povidon haltige Mischungen gegen abbauendes, vernetzendes Gelieren, induziert durch Gamma-Bestrahlung, durch Gegenwart von Jod und Jodidionen verhindert werden kann. Das Verhältnis von Jod zu Jodid kann von 100 : 1 bis 1 : 100 betragen, je nach Menge von Povidon-Polymer, die bestraht wird, und dem ionisierenden verwendeten Lösungsmittel.

Diese Schutzwirkung hängt zugleich von dem Verhältnis von elementarem Jod zu Jodidionen ab und wird durch die Anwesenheit von Substanzen beeinflußt, die freie Radikale und Radiolyseprodukte bilden können, sowie von der Intensität der Gammastrahlen-Dosis, die verwendet wird. So genügen für Povidon-Pulver, obgleich dies nur geringe Mengen Feuchtigkeit enthält, die nötig sind, um freie Radikale und Radiolyse-Nebenprodukte zu bilden, zum Schutz gegen Vernetzung des Polymeren geringe Mengen Jod, selbst bei Gamma-Bestrahlung mit einer Intensität von 30 Megarad.

Werden aber polare Lösungsmittel verwendet, z. B. Wasser, Alkohol, Azeton, Glycole und/oder Mischungen davon, um eine Lösung von Povidon zu bereiten, die bestrahlt werden soll, dann sind größere Mengen Jod und Jodidionen nötig, um die gewünschte Schutzwirkung gegen vernetzendes Gelieren zu erzielen. So erfordert eine 15%ige (Gewicht) wäßrige Lösung von Povidon K-30 eine Menge an Jod von 0,1% bis 20% (Gewicht) Jod bezogen auf den Povidon-Gehalt und von 0,01 bis 100 Gewichtsteile Jodidionen pro Teil Jod, um die gewünschte Schutzwirkung zu erzielen.

Es hat sich ferner herausgestellt, daß Povidon mit niedrigerem Molekulargewicht (z. B. die Polymeren unter K-20) geringere Mengen Jod/Jodidionen benötigen, um denselben Grad an Schutzwirkung zu erzielen, als Präparate mit höherem Molekulargewicht, enthaltend Povidon-Polymere über K-30. So genügen etwa 0,1% (Gewicht) Jod, bezogen auf die Menge Povidon K-10 oder Polymer mit niedrigerem Molekulargewicht, gelöst in wäßriger oder alkoholischer Lösung in Gegenwart von 0,01 Gewichtsteilen Jodidionen, um gegen vernetzendes Gelieren durch Gamma-Bestrahlung mit Dosen von 2 bis 5 Megarad zu schützen. Mindestens jedoch 1,0% (Gewicht) Jod bezogen auf die Menge Povidon- Polymer in wäßriger oder alkoholischer Lösung und von 0,1 Teil bis 10 Teile (Gewicht) Jodidionen bezogen auf den Jodgehalt sind nötig, um bei einer Strahlungsdosis von 2 Megarad oder mehr, wenn das Molekulargewicht des Povidon Polymeren K-30 oder höher ist, dieselbe Schutzwirkung zu erzielen.

Das optimale Verhältnis von Jod zu Jodidionen zum Schutz vor schädlichen Wirkungen von Gammastrahlen bei Dosen von bis zu 30 Megarad liegt bei 0,1 Teilen (Gewicht) Jodidionen bis 10 Teilen (Gewicht) Jodidionen auf jedes Gewichtsteil verwendetes Jod, mit einem be vorzugten Verhältnis von 1 : 2. Liegt das Verhältnis von Jod zu Jodidionen zu Povidon unter dem beschriebenen, dann tritt Vernetzen von Polymerketten und Gelierung bei Bestrahlung ein. Übersteigt das Jod zu Jodidionen- Verhältnis bezogen auf die Povidon-Konzentration das obige Verhältnis, so machen der photoelektrische und Compton-Streuungs-Effekt und die induzierte Reaktivität freier Radikale die behandelte Mischung wegen Kettenabbau ungeeignet für die vorgesehene Verwendung.

Der pH-Wert des Povidon-Präparats beeinflußt die Schutz wirkung des beschriebenen Jod-Jodid-Systems nicht, sofern der pH-Wert nicht zerstörend auf den Jodgehalt wirkt und damit das Verhältnis Jod zu Jodidionen ver ändert. Auch die Anwesenheit von Sauerstoff, der bekanntlich die Vernetzung von Polymerlösungen katalysiert, beeinträchtigt nicht die Schutzwirkung des Jod-Jodidionen-Systems, begünstigt dieses sogar unter bestimmten Umständen.

Es hat sich gezeigt, daß die Anwesenheit von Jodat ionen, einem starken Oxidationsmittel, synergistisch auf die Schutzwirkung des Jod-Jodidionen-Systems wirkt, so daß für jedes Teil Jodationen in der Lösung eine geringere Menge Jodidionen im Verhältnis zu dem Jodgehalt erforderlich ist. Dieser Effekt der Jodationen, die Schutzwirkung von Jod-Jodionen zu synergisieren, ist so ausgeprägt, daß die Menge Jodidionen im Verhältnis zum Jodgehalt zweifach für jedes Teil Jodation erniedrigt werden kann. Es ergibt sich ein wirksames Verhältnis von 1 Teil Jod für jedes Teil Jodationen und mindestens 0,25 Teile Jodidionen.

In der Praxis kann das verwendete Jod in Kombination mit den Jodidionen zum Erzielen der Schutzwirkung gegen die vernetzende Polymergelierung durch Bestrahlung von Povidon entweder amorphes oder kristallines elementares Jod sein, in festem Zustand oder in Lösung. Die Menge an Jod, die zum Erzielen des Schutzeffekts verwendet wird, basiert auf dem Gewicht des verwendeten Povidon- Polymeren, das durch die gewählte Strahlendosis beeinflußt wird. Allgemein zeigt sich das Molekulargewicht von Povidon K-30 als Scheidepunkt. Polymere von größerem Molekulargewicht als K-30 benötigen bei konstanter Strahlendosis größere Mengen an Jod zu Jodidionen als solche Polymer-Lösungen, die aus Polymeren mit einem Molekulargewicht unter K-30 hergestellt sind.

In Anbetracht der begrenzten Wasserlöslichkeit von elementarem Jod können komplexierte wasserlösliche Formen von elementarem Jod verwendet werden. Die Menge an solchen komplexierten, wasserlöslichen Formen von Jod, die anstelle von elementarem Jod verwendet werden, beruht auf ihrem verfügbaren Jodgehalt, der durch Titration mit Standard- Thiosulfat- oder Arsenit-Testlösungen bestimmt wird. Die so bestimmte Menge an verfügbarem Jod wird als Äquivalentgewicht zu der Menge an elementarem Jod verwendet. Als komplexierte, wasserlösliche Formen von elementarem Jod können Jodophore, Lugol′s Lösung und andere wäßrige Jodlösungen anstelle von elementarem Jod verwendet werden.

Die Quelle für Jodidionen können anorganische oder organische Jodidsalze sein, die Jodidionen in polaren Lösungsmitteln abgeben können. Eine bevorzugte Quelle für Jodidionen sind die anorganischen Jodidsalze, wie Natriumjodid, Kaliumjodid und andere ähnlich lösliche Jodidsalze. Das Jodation kann ebenfalls verwendet werden, um einen aktivierenden Effekt auf das Jod in gleicher Weise und zusammen mit den Jodidionen auszuüben und es kann in den gleichen Gewichtsmengen wie die anorganischen Jodidsalze verwendet werden. Es zeigt sich, daß ein synergistischer Effekt in Gegenwart von Jodationen auftritt, so daß eine verbesserte Wirksamkeit selbst bei kleineren Mengen von Jodidionen resultiert, sofern nur auch Jodationen vorhanden sind. Als Regel kann man den Jodidionengehalt zweifach vermindern für jedes Teil vorhandenes Jodation.

In der Praxis wird das zu bestrahlende Material einer Gamma-Strahlenquelle durch ein beliebiges Transportverfahren ausgesetzt. Es sind jedoch weder die Gamma-Strahlenquelle noch das besondere Bestrahlungstransportverfahren für die Schutzwirkung des Jod-Jodionen-Systems gegen vernetzende Polymergelbildung von Povidon kritisch. Schutz gegen den Verlust von verfügbarem Jod wird durch die Anwesenheit von Jodidionen zusammen mit dem Jod oder durch Anwesenheit von sowohl Jodid- als auch Jodationen zusammen mit dem Jod erzielt.

Die zu verwendende Dosis an Gamma-Strahlung hängt von dem erwarteten Grad mikrobieller Verunreinigung ab. Eine Reduktion wird bei Mikrobenzahlen von über 10⁶/ml durch Strahlendosen von 0,1 Megard bis 5 Megarad erzielt. Bevorzugt wird eine gezielte Gamma-Strahlungs dosis von unter 2 Megarad verwendet. Diese Strahlungs dosis kann von einer geeigneten Gamma-Strahlenquelle erhalten werden. Wegen der Bequemlichkeit, Zugäng lichkeit und Kosten ist Kobalt 60-Gamma-Strahlung bevorzugt.

Wird Povidon-Pulver oder eine wäßrige Lösung von Povidon bestrahlt, so werden die geeigneten Mengen elementares Jod und Jodidionen direkt zu der zu bestrahlendenn Mischung gegeben. Der Jod-Jodidzusatz wird mit der Povidon-Mischung vermischt, so daß eine einheitliche Dispersion erhalten wird. Soll Povidon als Pulver bestrahlt werden, so wird die geeignete Menge Jod-Jodidionen zu dem Pulver gegeben und das Ganze wird innig gemischt, um eine einheitliche Dispersion zu ergeben.

Soll eine wäßrige oder anderweitig polare Lösungsmittel-Lösung von Povidon bestrahlt werden, so werden Jod-Jodidionen direkt zu der Povidon-Lösung gegeben und das Ganze wird gerührt, bis alles gelöst ist. Bevorzugt werden zu nächst die Jodidionen in der wäßrige Povidon-Lösung gelöst, bevor das elementare Jod zugegeben wird. Wird aber eine alkoholische Lösung verwendet, ist die umgekehrte Reihenfolge der Mischung nützlich, indem das Jod gelöst wird, bevor die Jodidionen zugegeben werden.

Nach der Bestrahlung von Povidon oder Lösungen oder Formulierungen, die Povidon enthalten, sind diese frei von mikrobiellen Verunreinigungen. Das Povidon-Polymer ist praktisch unverändert in seinem Molekulargewicht und anderen wichtigen physikalischen und chemischen Eigenschaften. Ein Vergleich mittels Geldurchtritts- Chromatographie und Viskositätsmessungen der Molekulargewichte einer wäßrigen Povidon-Zusammen setzung vor und nach Bestrahlung in Gegenwart einer bevorzugten Menge Jod-Jodidionen zeigt die Abwesenheit von vernetzten Polymeren und ein praktisch unver ändertes Povidon, verglichen mit den nicht bestrahlten Polymeren. Wird das nicht bestrahlte Polymer, die Povidon-Lösung, ohne den schützenden Zusatz von Jod- Jodidionen bestrahlt, so tritt beträchtlich Gelbildung ein, die die nicht geschützte Povidon-Lösung unbrauchbar macht. Damit ist bestätigt, daß die Bestrahlung einer Povidon-Lösung in Gegenwart eines bevorzugten Verhältnisses von Jod und Jodidionen mit Gamma-Strahlendosen von bis zu 30 Megarad keine vernetzten Polymergele erzeugt und daß keine Veränderung des Molekulargewichts und der Viskosität des bestrahlten Präparats eintritt. Dabei wird die Povidon-Lösung frei von mikrobieller Verunreinigung, selbst wenn vor der Bestrahlung mehr als 10⁶ Mikroben/ml zugegeben wurden.

Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung, schränken diese jedoch nicht auf die spezifischen Details ein.

Beispiel 1

Zu 100 ml einer 10%igen (Gewicht) wäßrigen Lösung von Povidon K-30, enthaltend 10⁶ bis 10⁷ B. pumilus-Sporen pro ml, werden 0,1 mg Natriumjodid gegeben. Es wird bis zur Lösung gerührt. Dann werden unter Rühren 0,5 mg elementares Jod zugegeben. Die Mischung wird mit Kobalt 60-Gamma-Strahlung mit einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt. Die erhaltene Lösung kann für weitere Herstellungen verwandt oder zur Verwendung auf der Haut von Tieren oder Menschen verpackt werden.

Prüfung dieser bestrahlten Lösung von Povidon (Testprodukt A) zeigte, daß sie steril war und keine Änderungen der physikalischen Eigenschaften aufwies. Verglichen mit einer 10%igen (Gewicht) wäßrigen Lösung von Povidon K-30, in gleicher Weise hergestellt und nicht bestraht (Testprodukt B), ergab sich folgendes:

Eine 10%ige (Gewicht) wäßrige Lösung von Povidon wurde sodann mit den gleichen Rohmaterialien zubereitet, aber ohne Zusatz des Jod-Jodidionen Schutzmittels (Testpro dukt C) und mit einer Dosis von 30 Megarad einer Kobalt-60 Gamma-Strahlung bestrahlt. Vergleicht man diese Lösung mit der bestrahlten Povidon-Jod- Jodid-Lösung (Testprodukt A), oben, zeigt sich folgendes:

Beispiel 2

Zu einer 5%igen (Gewicht) Lösung von Povidon K-60 gibt man 0,25% (Gewicht) Povidon-Jod und 0,025% (Gewicht) Lithium-Jodid. Die Lösung wird mit Gamma-Strahlung einer Dosis von 5 Megarad bestrahlt. Die erhaltene bestrahlte Lösung hatte folgende Eigenschaften:

Viskosität bei 25°C
1130
Oberflächenspannung	7 · 10^-4 N/cm²
vernetzte Polymere	keine
durchschnittl. Molekulargewicht	58,000
Aussehen	klare Lösung

Diese Werte sind praktisch die gleichen wie für die nicht bestrahlte, zurückbehaltene Probe derselben Lösung, die als Kontrolle diente. Eine zweite Kontroll-Lösung, hergestellt ohne Jodidionen gelierte beim Bestrahlen mit derselben Gamma-Strahlungsdosis und zeigt damit die Bildung vernetzter Polymere und von Strahlungsabbauprodukten.

Beispiel 3

Zu 200 ml einer 1%igen Lösung von Povidon K-90 gibt man 0,4 g elementares Jod. Die Mischung wird gerührt und filtriert. Die klar gefilterte Lösung wird mit Kobalt-60 Gamma-Strahlung mit einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt, worauf sie geliert.

Eine zweite Lösung enthaltend 1% Povidon K-90, 0,5 g elementares Jod und 0,2 g Kaliumjodid wird mit Kobalt-60 Gamma-Strahlung einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt. Kein Gelieren tritt ein. Die zweite Lösung hat folgende Eigenschaften nach Bestrahlung:

Aussehen
klare Lösung
Viskosität	4,03
vernetzte Polymere	keine
durchschnittl. Molekulargewicht	91,000

Diese Tests zeigen die gewünschte Schutzwirkung der Jod- Jodidionen-Komponente.

Beispiel 4

Zu 1 Liter einer 1,0%igen Lösung von Povidon K-30 gibt man 0,1 g Jod, 0,02 g Kaliumjodid und 0,01 g Kaliumjodat. Die Mischung wird gerührt, filtriert und mit Gamma-Strahlung einer Dosis von 2 Megarad bestrahlt. Nach Bestrahlung war die Lösung klar und hatte eine Viskosität von 1,03 bei 25°C. Gelpermeations- Chromatographie zeigte die Abwesenheit von vernetzten Polymeren und ein numerisches durchschnittliches Mole kulargewicht von 31,500.

Eine zweite Povidon-Lösung wurde aus den gleichen Komponenten hergestellt, der Jodidionengehalt aber auf 0,005 g Kaliumjodid reduziert, entsprechend einer zweifachen Verminderung der Jodidionen. Die Schutzwirkung gegen Vernetzen und Radiolyse bei Bestrahlen mit Gammastrahlen wurde beobachtet und die Lösung hatte folgende Eigenschaften:

Aussehen
klar
Viskosität bei 25°C	1,02
Vernetzung	keine
durchschnittl. Molekulargewicht	31,500

Beispiel 5

Eine frisch hergestellte wäßrige Lösung enthaltend Povidon K-30, 2% (Gewicht), wird mit 200 mg resublimiertem reagenzreinem Jod gemischt, das praktisch jodidfrei ist. Sogleich nach Herstellung wird die Hälfte der Lösung (Lösung A) mit Gamma- Strahlung einer Dosis von 20 Megarad bestrahlt. Es zeigt sich, daß nach Bestrahlung die Jodfärbung verschwunden ist. Die Anwesenheit von Radiolyse- Produkten und vernetzten Polymeren zeigt sich durch Gelpermeations-Chromatographie zusammen mit einer erhöhten Viskosität gegenüber dem nicht bestrahlten Teil, der als Kontroll-Lösung diente.

Der Rest der Lösung A dient als Kontrolle (Lösung B).

Wird jedoch eine zweite wäßrige Lösung (Lösung C) von Povidon K-30 und Jod in gleicher Konzentration hergestellt, jedoch zusätzlich mit 0,5% (Gewicht) Jodidionen, und bestrahlt, so tritt mit 20 Megarad Gammastrahlen eine Entfärbung nicht ein. Ein Vergleich der getrennten Lösungen zeigt:

Es zeigt sich, daß Lösung C enthaltend die Jod-Jodid ionen Schutzmischung den Jodgehalt nach der Bestrahlung mit derselben Dosis behielt und daß sich keine ver netzten Polymeren bildeten. Gelpermeations-Chromato graphie ergab keine Radiolyse- und vernetzten Polymer- Nebenprodukte. Dies bestätigten Viskositätsmessungen, verglichen mit der nicht bestrahlten Lösung.

Werden obige Lösungen so hergestellt, daß sie 200 mg Jodationen enthalten, eine Menge gleich der Jodkon zentration, zeigen sich keine Polymerveränderungen nach Kobalt-60 Gamma-Bestrahlung mit einer Dosis bis zu 30 Megarad. Gelpermeations-Chromatographie und Viskositätsmessungen zeigen die Abwesenheit von vernetzten Polymeren und/oder Radiolyse-Zerset zungsprodukten.

Während der Gehalt an verfügbarem elementaren Jod in der jodidfreien Povidon K-30/Jod-Lösung A nach Bestrahlung mit 20 Megarad vollständig zerstört war, betrug der Verlust an Jodgehalt weniger als 5% bei Bestrahlen der Lösung C.

Der Jodgehalt blieb auch in dem Präparat erhalten, das Jodationen zusätzlich zu den Jodidionen enthielt. Damit verbessert die Anwesenheit von Jodationen die Lager stabilität nach Bestrahlen von Povidon-Produkten, falls Jod eine gewünschte Komponente ist.

Es zeigt sich, daß das bestrahlte PVP K-30/J₂-Präparat enthaltend Jodidionen, beim Altern bei 40°C und 80% relative Feuchte über 1 Monat einen Verlust von etwa 20% des Gesamtjodgehalts erleidet. Im Gegensatz dazu zeigt das Präparat enthaltend PVP K-30/Jod, Jodidionen und Jodationen praktisch keine Änderungen im Jodgehalt, wenn es bei gleicher erhöhter Temperatur und Feuchte über die gleiche Zeit gealtert wurde. Dieses vergleichs weise Testen eröffnet eine weitere Verwendungsmöglich keit für Jodationen zusätzlich zu den Jodidionen gegen über Gamma-Strahlen-Schutzwirkung.

In der Praxis zeigt sich, daß die Bestrahlung von Povidon-Lösungen durchgeführt werden kann, indem man zu der Povidon-Lösung eine vorbestimmte Menge Jod und Jodidionen in bestimmtem Verhältnis zueinander gibt. So werden auf jedes Gewichtsteil Povidon 0,01 bis 0,20 Ge wichtsteile Jod, vorzugsweise 0,10 Gewichtsteile, und 0,005 bis 0,5 Gewichtsteile Jodidionen, bevorzugt 0,05 Gewichtsteile zugegeben.

Allgemein zeigt sich, daß für jedes Gewichtsteil Povidon insgesamt eine Jodkonzentration von 0,015 bis 1,0 Gewichtsteilen Jod plus Jodid oder Trÿodid (triodide) und möglicherweise auch mit Hyperjodit-, Perjodat- und Jodat-Salzen verwendet werden kann, wobei bevorzugte Konzentrationen dieser Jodkom ponenten 0,15 Gewichtsteile auf jedes Gewichtsteil Povidon sind.

Claims

1. Verfahren zur Sterilisation von Povidon in Gegen wart von Jod, insbesondere von Povidon-Jod durch Be strahlen mit Gamma-Strahlen, dadurch gekennzeichnet, daß das Povidon in Gegen wart des Jods und von Jodidionen in einer Menge be strahlt wird, die die Zersetzung des Povidons ver hindert.

2. Verfahren zur Sterilisation einer Povidon-Lösung ohne deren Zersetzung und ohne Gelieren des Povi dons in Gegenwart von Jod durch Bestrahlen mit Gam ma-Strahlen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Povidon-Lösung in Gegenwart des Jods und von Jodidionen in einer Dosis bestrahlt, die ausreicht, das Povidon in Abwe senheit des Jods und der Jodidionen zu gelieren, wo bei das Jod und die Jodidionen in einer Menge und in einem Jod zu Jodid Verhältnis vorhanden sind, die ausreicht, um zu verhindern, daß die Gamma-Be strahlung das Povidon geliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich Jodationen vorhanden sind.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle des Jods Po vidon-Jod ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Jod zu Jodidionen von 100 : 1 bis 1 : 100 beträgt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Jod zu Jodidionen etwa 2 : 1 beträgt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Jod etwa 0,1 bis 20 Gewichts-% des Povidons beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle der Jodidi onen ein anorganisches oder organisches Jodidsalz ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Jodationen in einer Gewichtsmenge vorhanden sind, die im wesentlichen gleich der des Jodidsalzes ist.