FI75736C - Foerfarande foer sterilisering av polyvinylpyrrolidon-jodkomposition medelst straolning. - Google Patents

Description

1 75736

Menetelmä polyvinyylipyrrolidoni-jodikoostumuksen steri-5 loimiseksi säteilyttämällä

Polyvinyylipyrrolidoni on 1-etylenyyli-2-pyrro-lidinonin homopolymeeri. Yleisnimi tälle kemialliselle aineelle on povidoni ja yhdistettä merkitään joskus 10 kirjaimilla PVP.

Povidonia on saatavana kaupallisesti joko kuivana jauheena tai vesiliuoksena käytettäväksi hyvin monissa kemiallisissa# farmaseuttisissa ja elintarviketeollisissa menetelmissä samoin kuin erityisissä teollisissa seoksis-15 sa# kuten musteissa# maaleissa ja emulsioissa# kosmeetti sissa ja mikro-organismeja tappavissa tuotteissa. Povidonia käytetään esimerkiksi liimojen valmistuksessa lujuuden ja sitkeyden parantamiseksi; kosmeettisissa tuotteissa ihon ja hiusten säätelemiseksi ja suojelemiseksi; 20 farmaseuttisessa teollisuudessa tablettien sideaineena, pinnoitusaineena, dispergointiaineena ja suojakolloidina; muovien valmistuksessa pigmenttien dispergointiaineena# sideaineena ja stabilisaattorina; paperin valmistuksessa lujuuden parantamiseksi samoin kuin pinnoitepolymieerinä 25 ja synteettisissä kuiduissa värin vastaanottavuuden parantamiseksi. Sitä käytetään myös laajalti musteissa, kivipainossa# pesuaineissa ja saippuoissa# tekstiileissä, maanviljelystuotteissa ja kirkastimena.

Erilaisten seosten valmistukseen ja muotoiluun povi-30 donin kokonaiskäytössä liittyneenä on sen myötävaikutus käytettävän nesteväliaineen viskositeettiin. Povidonin myötävaikutus viskositeettiin ulottuu suuresta viskositeetista pieneen viskositeettiin ja on polymeerin keskimääräisen molekyylipainon funktio. Povidoni luokitellaan 35 eri povidonipolymeereille annettujen K-arvojen mukaan.

Nämä vakiot# so. K-arvot, johdetaan viskositeettimittauk-sista hyvin tunnetun Fikentscher1 in kaavan mukaan ja mitä ---- ~ ι 2 75736 pienempi K-arvo, sitä pienempi polymeerin rajaviskosi-teetti.

Yleisimpien kaupallisesti saatavien povidonipoly-meerien K-arvot ovat K-14, K-30, K-60 ja K-90 ja vesi-5 liuoksissa povidoni K-15 ja povidoni K-30 vaikuttavat vain vähän viskositeettiin väkevyyksissä alle 10 %, kun taas povidoni K-60 ja povidoni K-90 vaikuttavat huomattavasti liuoksen virtausominaisuuksiin tällaisissa väkevyyksissä.

10 Povidoni muodostaa molekulaarisia addukteja tai komplekseja monien aineitten kanssa tuottaen tuloksena tiettyjä aineita liuottavan toiminnan, mutta myös muita saostavan vaikutuksen. Povidonipolymeeri reagoi polyhap-pojen kanssa muodostaen komplekseja, jotka ovat yleensä 15 liukenemattomia veteen, mutta nämä voidaan tehdä liukeneviksi muodostuneen liukenemattoman polymeerin erikoiskäsittelyllä. Povidonipolymeerin verkkoutus aikaansaadaan monilla erilaisilla tekijöillä kuten valokemiallisesti valolla, diatsoyhdisteillä, hapettimilla ja lämmöllä. Po-20 vidonin verkkoutuminen on vakava rajoitus sen käytölle, koska povidonipolymeeri tällöin muuttuu vesiliuoksiin liukenemattomaan muotoon.

On hyvin tunnettua, että povidoni ja sen liuokset pystyvät elättämään mikrobien kasvua, kuten bakteereita, 25 viruksia, homeita ja hiivoja. Vaikkakin tavallisia säily tysainei ta kuten bentsoehappoa, sorbiinihappoa ja pa-rahydroksibentsoehapon estereitä voidaan käyttää povi-donivalmisteissa mikrobeita tappavina aineina, nämä muodostavat erityisiä rajoituksia antimikrobisen spektrinsä 30 rajallisen leveyden ja tunnetun allergeenisyytensä vuoksi. Samalla kun povidonin vesiliuosten tiedetään olevain suhteellisen lämpöstabiileja, ja lyhytjaksoista autoklavoin-tia on käytetty povidonivalmisteiden steriloimiseksi, tämän lämmön käytön tiedetään myös aiheuttavan polymeerin 35 hajoamista. Siten esimerkiksi povidoni, joka on stabiili 3 75736 kohtuullisessa lämmössä, tummenee väriltään ja sen veteen liukenevuus huononee lämmitettynä yli 150°C:seen. Tiettyjen aineiden läsnäolo povidoniliuoksessa kiihdyttää verkkoutumista myös alemmissa lämpötiloissa. Kun 5 povidoniliuosta lämmitetään yli 100°C:seen emäksisellä· pH-alueella, polymeeri muuttuu lopullisesti palautumat-tomasti liukenemattomaksi. Samanlaisia verkkoutumismuu-toksia tapahtuu, kun käytetään emäksisiä natriumfosfaat-tipuskureita ja kun hapetinta, kuten ammoniumpersulfaat-10 tia lisätään povidoniliuokseen, verkkoutusgeelinmuodostus tapahtuu noin 30 minuutissa lämmitettäessä yhdistelmää kohtuullisessa noin 90°C lämpötilassa.

Polymeerin verkkoutuminen, jonka aiheuttaa lämpö, hapettimet, suolat ja muut läsnä olevat aineet, ai-15 heuttaa erityisongelmia tiettyjen povidonia sisältävien seosten valmistuksessa ja muokkauksessa, kun nämä povido-niliuokset on tarkoitettu parenteraaliseen käyttöön, koska muodostunut liukenematon verkkoutunut povidoni voi initioida tromboottisia jaksoja ja muita vahingollisia 20 tapahtumia. Kun povidonia käytetään sellaisten sterilointia vaativien valmisteiden valmistuksessa, jotka kuitenkin sisältävät hapettimia tai muita happilähteitä, silloin ilmenee samanlainen yhteensoveltumattomuus, joka rajoittaa povidonin käyttöä valmisteissa.

25 Gammasäteilyn tiedetään olevan tehokas sterilointi- menetelmä, mutta se on tunnetusti sopimaton käytettäväksi povidonipolymeerien kanssa. Kirjallisuus on täynnä viitteitä määrättyihin verkkoutumisesta aiheutuviin hajottaviin vaikutuksiin, jotka ilmenevät altistettaessa 30 povidoni edes minimaaliselle gammasäteilyannokselle. Säteilyn vesipolymeeriliuokselle aiheuttamien muutosten eri puolten on katsottu syntyvän vapaasta radikaalin-muodostuksesta ja sitä seuraavista initioituneista kemiallisista muutoksista. Säteilyn toiminnat povidonissa yh-35 dessä seoksessa muodostuneitten radiolyysituotteiden 4 75736 kanssa johtavat makroradikaalipolymeeriketjun muodostukseen ja nämä makroradikaalit reagoivat edelleen keskenään niin, että säteilyn viimeinen vaikutus on joko verkkoutusgeeliytyminen tai ketjun katkeaminen.

5 Gamma-säteily reagoi kohdeatomien kanssa aiheut taen yhden tai useampia kolmesta eri toiminnasta, nimittäin valosähköisiä vaikutuksia, Compton-sirontaa ja parinmuodostusta. Gammasäteilyn energia-annoksen kasvaessa, tietty vallitseva vaikutus etenee seuraavaa annosta suh-10 teessä vastaavaan vaiheeseen, valosähköisestä vaiheesta

Compton-sirontavaiheeseen ja lopuksi parinmuodostusvaih.ee-seen. Sekä valosähköinen että Compton-sirontavaikutus tuottavat erittäin ionisoivia elektroneja, jotka jakaantuvat tasaisesti kautta säteilyn kohteen ja nämä vaikuttavat 15 vapaiden radikaalien muodostukseen ja ionireaktioihin. Näiden reaktioitten yhdistelmä saastuttavien mikro-organismien läheisyydessä tuottaa säteilytysmenetelmien tappavan tehon eli steriloivat ominaisuudet.

Kun povidoniliuoksia säteilytetään gammasäteilyllä, 20 geeliytymistä ilmenee, kun povidonin väkevyys liuoksessa on ylittänyt kriittisen rajan, 0,3-1 paino-% povidonia riippuen molekyylipainosta. K-30:nen ja sitä pienempien alemmille molekyylipainoille kriittinen väkevyystekijä on välillä 0,5-1 paino-%, kun taas suuremmille kuin K-30 25 arvoille tämä kriittinen väkevyys on välillä 0,3 % ja 0,5 %. Tämän kriittisen väkevyysrajan alapuolella makro-geeliytymistä seinästä seinään geelin muodostumiseksi ei helposti huomata. Molekyylin sisäisen verkkoutumisen muodostumiseksi polymeeriketjujen täytyy olla aivan tois-30 tensa läheisyydessä. Laimeissa liuoksissa polymeeriketjujen liikkuvuus kasvaa ja vaikkakin jotkut ketjut deakti-voituvat veden radiolyysituotteiden vaikutuksesta ennen molekyylin sisäisen kytkennän muodostumista, polymeeri-ketjun kasvanut liikkuvuus lisää säteilytyksessä tapahtu-35 vat molekyylin sisäisen verkkoutumisen todennäköisyyttä.

Il 5 75736

Edelleen laimeissa liuoksissa pienemmät polymeeriketjut reagoivat veden radiolyyttisen sivutuotteen kanssa vähentäen geelin muodostusta. Siten geeliytymistä ei ilmene kriittisten väkevyysrajojen alapuolella.

5 Laimeissa polyelektrolyyttiliuoksissa polymeeri- tuotteet ionisoituvat lisäten polymeerin kokonaisgee-liytymisvaikutusta. Hapettava hajoaminen liittyy viskositeetin pienenemiseen, jota yleensä huomataan povido-nin säteilytyksen aikaisissa vaiheissa, ja seuraava viskoit) siteetin suureneminen tapahtuu molekyylin sisäisen verk-koutumisen ohittaessa molekyylin sisäisen verkkoutumisen ja ketjun katkeamisen ensimmäiset vaiheet. Kun molekyylin sisäinen verkkoutuminen etenee seuraavan säteilyannoksen aikana, kokonaisvaikutus on viskositeetin pieneneminen 15 mikrogeeliyksikkömuodostuksen vaikutuksesta ja liuos samenee.

Povidonin herkkyys pieniin gamma-säteilyannoksiin on niin ilmeinen, että vastakkaisia verkkoutusvaikutuksia huomataan niin pienien säteilyannosten jälkeen kuin 0,1 20 kilrad, kun tietty povidonin kriittinen väkevyys liuoksessa ylitetään. Povidonin käyttö useimmissa teollisissa maataloudellisissa ja farmaseuttisissa valmistusmenetelmissä ylittää povidonille määritellyt kriittiset väke-vyysrajat. Povidonin kriittinen väkevyystaso muuntuu vie-25 lä vastakkaiseen suuntaan ionisoivien liuosten, hapettomien ja pH:n vaikutuksesta. Tämä povidonin tuhoava, hajottava reaktio gamma-säteilyn vaikutuksesta, joka tuhoaa sen haluttavat ominaisuudet seoksessa, eliminoi gamma-säteilyn käytön keinona povidonin ja povidonia si-30 sältävien seosten vapauttamiseksi mikrobisaastutuksesta.

Siten yritykset tuottaa steriloitua povidoni-jodia säteilyttämällä povidoni ennen povidoni-jodin muodostusta ei ole onnistunut johtuen yllä kuvatusta säteilytyksen haitallisesta vaikutuksesta povidoniin.

35 Toisaalta povidoni-jodin sterilointi sen muodostuk-

___ - L

6 75736 sen jälkeen on todettu epätyydyttäväksi, koska säteilyk-sellä on käytettävissä olevaan jodin määrään nähden pienentävä vaikutus, josta seuraa antibakteerisen aktiivisuuden pieneneminen.

5 K. Hosobuchi'n et ai artikkelissa nimeltä "Effect

Of Gamma-Irradiation On Disinfectant" julkaisussa J. Antibact.Antifung.Agents 9(1):3-8(1981) viitataan gammasäteilyn vaikutukseen povidoni-jodi-liuoksiin. Tämä viite käsittelee gamma-säteillä säteilytetyn povidoni-jodin 10 hajoamista ja antibakteerista aktiivisuutta ja viite esittää, että suuret gamma-säteilymäärät (enemmän kuin 5 MR) aiheuttavat käytettävissä olevan jodin määrän ja antibakteerisen aktiivisuuden alenemista. Povidoni-jodi-liuoksen Koboltti-60 gamma-säteily yli 5MR annoksina johti 15 olennaisesti täydelliseen jodihäviöön.

Vastaavasti perustuen opetuksiin gamma-säteilyllä aiheutetusta povidonin geeliytymisestä ja jodihäviöön aiheutuen gamma-säteilystä, näyttäisi alan aikaisemman tiedon mukaan siltä, että gamma-säteilyä ei voida käyt-20 tää perustana povidoni-jodi-liuosten sterilointiin.

Hakemuksen tekijät ovat kuitenkin keksineet, että saattamalla povidoni-jodi-liuos alttiiksi gamma-säteilylle jodidi-ionien läsnäollessa, povidoni-jodi-liuos steri-lisoituu hajoamatta.

25 Esillä olevan keksinnön edullisen käyttötavan mu kaan jodaatti-ioneja on läsnä jodidi-ionien ohella, sillä on keksitty, että jodaatti-ionit tehostavat jodidi-ionien toimintaa povidoni-jodin hajottamisen ehkäisemiseksi gamma-säteilyn vaikutuksesta, niin että oleellisesti pienem-30 pää määrää jodidi-ioneja voidaan käyttää näissä olosuhteissa.

Odottamatta keksittiin, että jodin ja jodidi-ionien läsnäolo suojaa povidonia ja povidonia sisältäviä seoksia gamma-säteilyn aiheuttamalta hajottavalta verkkoutumis-35 geeliytymiseltä. Suhde jodi:jodidi voi vaihdella välillä 7 75736 100:1-1:100 riippuen säteilytettävän povidonipolymeerin määrästä ja käytetystä ionisoivasta liuottimesta.

Tämä suojavaikutus on yhteisriippuvainen alkuaine-jodin ja jodidi-ionin välisestä suhteesta ja siihen vai-5 kuttavat vapaan radikaalin ja radiolyysisivutuotteiden muodostukseen pystyvien aineitten läsnäolo sekä käytetyn gamma-säteilyannoksen intensiteetti. Siten käyttämällä povidonijauhetta, vaikkakin se sisältää hyvin pieniä määriä kosteutta, joka tarvitaan vapaita radikaaleja 10 ja radiolyysisivutuotteita muodostettaessa, polymeerin suojautuminen verkkoutumista vastaan saavutetaan hyvin pienillä jodin suhteellisilla osuuksilla vieläpä niin suurilla gamma-säteilyintensiteeteillä kuin 30 megarad.

Mikäli käytetään polaarista liuotinta kuten 15 vettä, alkoholia, asetonia, glykoleita ja/tai näiden seoksia säteilytettäväksi aiotun povidoniliuoksen valmistamiseksi, silloin suuremmat jodi- ja jodidi-ionimäärät ovat välttämättömät halutun suojaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi gamma-säteilyn aiheuttamaa verkkoutumisgeeliyty-20 mistä vastaan. Siten 15 paino-%:nen povidoni K-30 vesi-liuos tarvitsee jodia määrän välillä 0,1-20 paino-% laskettuna povidonipitoisuudesta ja välillä 0,01-100 paino-osaa jodidi-ionia jodiosaa kohti halutun suojavaikutuksen aikaansaamiseksi.

25 Edelleen keksittiin, että povidonin pienempi mole- kyylipainoalue, kuten polymeerit alle polymeerin K-20, tarvitsevat pienemmät jodi-jodidi-ionimäärät saavuttaakseen saman suojatoiminta-asteen kuin mitä tarvitaan suurempi molekyylipainoisille valmisteille, jotka 30 sisältävät yli K-30 povidonipolymeerejä. Siten noin 0,1 paino-% jodia, laskettuna povidoni K-10 määrästä tai pienempi molekyylipainoisen polymeerin määrästä liuotettuna vesi- tai alkoholiliuokseen 0,01 paino-osan jodidi-ionia läsnäollessa suojaa gamma-säteilyn aiheuttamaa 35 verkkoutumisgeeliytymistä vastaan annostason ollessa 2-5 8 75736 megarad. Kuitenkin vähintään 1,0 paino-% jodia laskettuna povidonipolymeerin määrästä vesi- tai alkoholi-liuoksessa ja 0,1-10 paino-osaa jodidi-ionia laskettuna läsnäolevasta jodipitoisuudesta tarvitaan aikaansaamaan 5 sama suojatoimintataso 2 megarad tai suuremmalla sätei-lytysannostasolla, kun povidonipolymeerin molekyyli-paino on K-30 tai suurempi.

Optimi tehokas jodin suhde jodidi-ioniin, jota käytetään suojaamaan gamma-säteilyn haitallisia vaikutuksia 10 vastaan käytettäessä enintään 30 megarad annoksia, on yhdestä kymmenespaino-osasta jodidi-ionia 10 paino-osaan jodidi-ionia jokaista paino-osaa kohti käytettyä jodia edullisen suhteen ollessa 1:2. Kun jodin suhde jodidi-ionin suhde povidoniin on pienempi kuin yllä kuvatut suh-15 teet, silloin verkkoutuneen polymeeriketjun geeliytymi-nen tapahtuu yhdessä radiolyysin kanssa. Kun jodin suhde jodidi-ioniin suhteessa povidoniväkevyyteen ylittää yllä esitetyn suhteen, silloin valosähköinen ja Compton-sironta vaikutukset ja aiheutunut vapaa radikaalireaktiivisuus 20 tekevät käsiteltävän seoksen sopimattomaksi aiottuun käyttöönsä ketjun katkeamisen vuoksi.

Povidonivalmisteen pH ei vaikuta kuvatun jodi-jodi-dijärjestelmän toteuttamaan suojavaikutukseen, ellei sellainen pH toimi jodipitoisuutta tuhoavasti ja siten muun-25 na jodin suhdetta jodidi-ioniin. Edelleen hapen läsnäolo, jonka hyvin tiedetään katalysoivan polymeeriliuosten verk-koutumista, ei kumoa alkuaine jodi-jodidi-ioni-järjestelmän suojavaikutuksia ja tietyissä olosuhteissa se jopa parantaa niitä.

30 Keksittiin, että jodaatti-ionin, voimakkaan hapetti- men, läsnäolo toimii jodi-jodidi-ioni-järjestelmän suojavaikutuksia tehostavana siten, että jokaista liuoksessa läsnä olevaa jodaatti-ionia kohti tarvitaan pienempi määrä jodidi-ionia suhteessa jodipitoisuuteen. Tämä jodaatti-35 ionin jodi-jodidi-ionin suojavaikutusta tehostava vaiku-

II

9 75736 tus on niin selvä, että jodidi-ionin määrää suhteessa jodipitoisuuteen voidaan laskea kaksinkertaisesti kutakin läsnäolevaa jodaatti-ionia kohti, jotta saataisiin tehokas suhde yksi osa jodia kutakin jodaatti-ionia koh-5 ti ja vähintään 0,25 osaa jodidi-ionia kohti.

Käytännössä jodi, jota käytetään yhdessä jodidi-ionin kanssa aikaan saamaan suojavaikutukset povidonin säteilytyksestä johtuvaa verkkopolymeerigeeliytymistä vastaan, voi olla joko amorfista tai kiteistä alkuaine-10 jodia ja kiinteässä tilassa tai liuoksessa. Suojavaikutuksen aikaansaamiseksi käytetyn jodin määrä lasketaan läsnä olevan povidonipolymeerin painosta, johon valittu säteilyannos on vaikuttanut. Yleensä povidoni K-30 molekyylipainon todetaan olevan jakopiste niin, että 15 suurempimolekyylipainoiset polymeerit kuin K-30 tarvitsevat suuremmat jodin määrät jodidi-ionia kohti kuin sellaiset polymeeriliuokset, jotka on valmistettu alle K-30 molekyylipainoilla, kun säteilyannos pidetään vakiona.

Alkuainejodin rajoitetun veteen liukoisuuden 20 huomioon ottaen voidaan käyttää veteen liukenevia alkuaine jodin kompleksimuotoja alkuainejodin asemesta. Tällaisen alkuainejodin asemesta käytettävän jodin veteen liukenevan kompleksimuodon määrä lasketaan sille käytettävissä olevasta jodipitoisuudesta, joka määritetään 25 titraamalla vakiotiosulfaatti- tai -arseniittikoeliuok-sella. Näin määritettyä käytettävissä olevan jodin määrää käytetään ekvivalenttipainona alkuainejodin määrälle. Sellaisia alkuainejodin veteen liukenevia kompleksimuotoja kuten jodoforeja, Lugol'in liuosta ja muita jodin 30 vesiliuoksia voidaan käyttää alkuainejodin asemesta.

Jodidi-ionien lähde voi olla joko epäorgaaniset tai orgaaniset jodidisuolat, jotka pystyvät irrottamaan jodidi-ioneja polaarisiin liuoksiin, ja näiden seokset. Edullinen jodidi-ionien lähde ovat epäorgaaniset jodidi-35 suolat, kuten natriumjodidi, kaliumjodidi ja muut saman- 10 75736 laiset liukoiset jodidisuolat. Jodaatti-ionia voidaan myös käyttää jodia aktivoivan vaikutuksen tuottamiseksi samalla tavalla ja yhdessä jodidi-ionin kanssa ja sitä voidaan käyttää samoissa painomäärissä kuin epäorgaa-5 nisiä jodidisuoloja. Todetaan, että synergistinen vaikutus ilmenee jodaatti-ionin läsnäollessa niin, että parantunut vaikutus on tuloksena jopa käytettäessä pienen pieniä jodidi-ionimääriä edellyttäen, että jodaatti-ioneja on myös läsnä. Yleensä jodidi-ionipitoisuus voidaan 10 pienentää kaksinkertaisesti kutakin läsnä olevaa jodaat-ti-ioniosaa kohti.

Käytännössä säteilytettävä aine altistetaan gamma-säteilylähteelle käyttäen mitä tahansa lukuisista eri kul-jetusteistä. Kuitenkaan ei käytetty gamma-säteilylähde 15 eikä tietty altistuskuljetusmenetelmä suhtaudu kriittisesti jodi-jodidi-ionijärjestelmän suojatoimintaan povi-donin verkkopolymeerigeelimuodostusta vastaan. Suojaus muuntuvan jodin häviötä vastaan saadaan aikaan jodidi-ionin läsnäololla yhdessä jodin kanssa tai sekä jodidi-20 että jodaatti-ionien läsnäololla yhdessä jodin kanssa.

Käytettävä gammasäteilyannos lasketaan odotetusta mikrobisaastutuksen tasosta ja mikrobiluvussa saadaan ai- C.

kaan suurempi kuin 10 vähennys säteilyannoksilla välillä 0,1-5 megarad. Edullisesti käytetään pienempää kuin 2 25 megarad kohteen gammasäteilyannosta. Tämä säteilyannos voidaan kohdistaa sopivalle gamma-säteilytyslähteelie, mutta mukavuussyistä, saatavuudesta ja kustannuksista riippuen Koboltti-60 gamma-säteily on edullinen säteily-tyslähde.

30 Kun joko povidonijauhetta tai povidonin vesiliuosta on tarkoitus säteilyttää, silloin sopiva määrä alkuaine-jodia ja jodidi-ionia lisätään suoraan säteilytettävään seokseen. Lisättävä jodi-jodidi-ioniaine sekoitetaan povidoniseokseen niin, että saadaan tasa-aineinen dis-35 persio. Kun on säteilytettävä povidonin jauhemuotoa, silloin

II

u 75736 sopiva määrä jodi-jodidi-ionia lisätään jauheeseen ja tämä kaikki sekoitetaan perusteellisesti tasaisen dispersion aikaansaamiseksi.

Kun on tarkoitus säteilyttää povidonin vesi- tai 5 polaarista liuotin-liuosta, silloin jodi-jodidi-ionit liuotetaan suoraan povidoniliuokseen ja koko seosta sekoitetaan, kunnes liukeneminen on tapahtunut. On todettu edulliseksi liuottaa ensin jodidi-ioni vesipitoiseen povidoniliuokseen, ennen kuin alkuainejodi lisätään, mut-10 ta käytettäessä alkoholiliuosta, silloin käänteinen sekoitus järjestys on todettu käyttökelpoiseksi siten, että jodi liuotetaan ennen jodidi-ionin lisäämistä.

Sen jälkeen, kun povidoni ja povidonia sisältävät liuokset ja valmisteet on säteilytetty, niiden todetaan 15 olevan vapaat mikrobisesta saastutuksesta. Povidoni- polymeeri on varsinaisesti muuttumaton molekyylipainol-taan ja muilta tärkeiltä fysikaalisilta ja kemiallisilta ominaisuuksiltaan. Vesipitoisen povidoniseoksen molekyy-lipainon vertailu geeliläpäisykromatografiän ja viskosi-20 teettimittausten avulla ennen ja jälkeen säteilytyksen edullisen määrän jodi-jodidi-ionia läsnäollessa paljastaa verkkopolymeerien puuttumisen ja oleellisesti muuttumattoman povidonin verrattuna säteilyttämättömiin polymeereihin. Kun säteilyttämätöntä polymeeriä, povidoni-25 liuosta, säteilytetään ilman suojaavaa jodi-jodidi-ioni-adduktia, ilmenee huomattavaa geeliytyrnistä, joka tekee suojaamattoman povidoniliuoksen käyttökelvottomaksi. Siten on perusteltu,,että povidoniliuoksen säteilytys edullisen suhteen jodia ja jodidi-ionia läsnäollessa 30 gamma-säteilyannostasoilla enintään 30 megarad ei johda verkkopolymeerigeelimuodostukseen, eikä molekyylipainos-sa ole muutosta, eikä viskositeettimittauksissa ole muutosta, jotka olisivat oleellisia tietylle säteilytettä-välle valmisteelle. Edelleen povidoniliuos vapautuu mikro-35 bisaastutuksesta, vaikka se olisi ennen säteilytystä saas- g tutettu yli 10 mikrobin tasolle.

12 75736

Seuraavat esimerkit on annettu kuvaamaan esillä olevaa keksintöä. Keksinnön piiriä ei kuitenkaan ole tarkoitus rajoittaa esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.

5 Esimerkki 1 100 ml:aan 10 paino-% povidoni K-30 vesiliuosta, 6 7 joka oli ympätty sisältämään 10-10 Bacillus pumilus itiöitä ml kohti, lisättiin 0,1 g natriumjodidia. Sitä sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli tapahtunut ja sit-10 ten lisättiin sekoittaen 0,5 mg alkuainejodia. Seosta säteilytettiin Koboltti-60 gammasäteilyllä annostasolla 30 megagrad. Saatua liuosta voidaan käyttää muuhun valmistukseen tai se voidaan pakata käytettäväksi eläinten ja ihmisten iholle.

15 Tutkittaessa ylläkuvattu povidonin säteilytysliuos (koetuote A) todettiin steriiliksi ja fysikaalisilta ominaisuuksiltaan muuttumattomaksi. Kun sitä verrattiin 10 paino-% povidoni K-30 vesiliuokseen, joka oli valmistettu samalla tavalla, mutta jota ei oltu säteilytetty 20 (koetuote B), huomattiin seuraavat ominaisuudet:

Ominaisuus Koetuote A Koetuote B

_Säteilytetty_Ei-säteilytetty

Viskositeetti 1,05 25°C:ssa 1,05 25°C:ssa 25 Verkkoutetut polymeerit Puuttuu Puuttuu

Lukukeskimääräinen nolekyylipaino 29 000 29 000

Pintajännitys 0,07 N/m 0,07 N/m

Ulkonäkö Kirkas Kirkas 30 10 paino-% povidonin vesiliuos valmistettiin sitten käyttäen samaa raaka-ainetta, mutta lisäämättä jodi-jodidi-ionisuoja-ainetta (koetuote C) ja sitä säteilytettiin 30 megarad Koboltti-60 gamma-säteilyannoksella.

35 Kun tätä liuosta vertailtiin yllä kuvattuun säteilytet-tyyn povidoni-jodi-jodidiliuokseen (koetuote A), saatiin seuraavat tulokset: li 13 75736

Ominaisuus Koetuote A Koetuote C

_ Säteilytetty_Ei-säteilytetty

Mikrobinen saastutus Steriili Steriili

Viskositeetti 1,05 25°C:ssa Geeli ^ Verkkoutetut polymeerit Puuttuu Läsnä (geeli)

Lukukeskim. molekyylipaino 29 000 Geeli - yli miljonan

Pintajännitys 0,07 N/m Mittauskelvotcn

Ulkonäkö Kirkas Kiinteä geeli 10 Esimerkki 2 5 paino-%:seen povidoni K-60 liuokseen lisättiin 0,25 paino-% povidonijodia ja 0,025 paino-% litiumjodidia. Liuosta säteilytettiin gammasäteilyllä annostasolla 5 mega-rad. Saadun säteilytetyn liuoksen ominaisuudet olivat seu-15 raavat:

Viskositeetti 25°C:ssa 1,130

Pintajännitys 0,07 N/m

Verkkoutetut polymeerit Puuttuvat

Lukukeskimääräinen molekyylipaino 58 000 20 Ulkonäkö Kirkas liuos Nämä arvot olivat olennaisesti samat kuin säteilyttä-mättömän samasta liuoksesta säästetyn näytteen arvot, joka toimi vertailuna. Toinen vertailuliuos, joka valmistettiin ilman jodidi-ionia, geeliytyi säteilytettäessä samalla 25 gamma-säteilyannostasolla täten todistaen verkkopolymee-rien ja radiolyyttisten hajoamistuotteiden muodostuksen.

Esimerkki 3 200 ml:aan 1 % povidoni K-90 liuosta lisättiin 0,4 g alkuainejodia ja seosta sekoitettiin ja se suodatettiin.

30 Kirkas suodatettu liuos säteilytettiin Koboltti 60 gammasäteilyllä annostasolla 30 megarad, jolloin se geeliytyi.

Toinen liuos, joka sisälsi 1 % povidoni K-90 0,5 g alkuainejodia ja 0,2 g kaliumjodidia, säteilytettiin Koboltti 60 gammasäteilyllä annostasolla 30 megarad ja geeliyty-35 mistä ei huomattu. Toisen liuoksen ominaisuudet säteilytyk-sen jälkeen olivat seuraavat: 14 75736

Ulkonäkö Kirkas liuos

Viskositeetti 4,03

Verkkoutetut polymeerit Puuttuvat

Lukukeskimääräinen molekyylipaino 91,000 5 Nämä koetulokset todistavat jodi-jodidi-ioni- aineosan haluttavan suojavaikutuksen.

Esimerkki 4 1 litraan 1,0 % povidoni K-30 liuosta lisättiin 0,1 g jodia, 0,02 g kaliumjodidia ja 0,01 g kaliumjodaat-10 tia. Seosta sekoitettiin, se suodatettiin ja säteilytet-tiin gammasäteilyllä annostasolla 2 megarad. Säteilytyk-sen jälkeen liuoksen ulkonäkö oli kirkas ja sen viskositeetti oli 1,03 25°C:ssa. Geeliläpäisykromatografia paljasti verkkopolymeerien puuttumisen ja lukukeskimääräisek-15 molekyylipainoksi 31500.

Toinen povidoniliuos valmistettiin sisältämään samat aineosat kuin yllä, mutta 0,005 g:ksi pienennetyn jodidi-ionipitoisuuden kaliumjodidia, joka vastaa jodidi-ionipitoisuudessa kaksinkertaista vähennystä. Suojavai-20 kutus verkkoutumista ja radiolyysiä vastaan gammasäteilyllä säteilytettäessä huomattiin, ja liuoksen ominaisuudet olivat seuraavat:

Ulkonäkö Kirkas

Viskositeetti 25°C 1,02 25 Verkkoutus Puuttuu

Lukukeskimääräinen molekyylipaino 31,500

Esimerkki 5

Vasta valmistettu 2 paino-% povidoni K-30 sisältävä vesiliuos sekoitetaan 200 mg:aan uudestaan sublimoitua 30 reagenssiasteista jodia, joka on käytännössä jodiditon, ja välittömästi valmistuksen jälkeen näyteannos tätä liuosta (liuos A) säteilytetään gamma-säteilyannoksella 20 megarad. Todetaan, että säteilytyksen jälkeen liuoksen jodin meripihkanväri on hävinnyt. Radiolyysituotteiden ja 35 verkkopolymeerien läsnäolo todetaan geeliläpäisykromato- 15 75736 grafisesti yhdessä kasvaneen viskositeetin kanssa verrattuna säteilyttämättömään säästettyyn annokseen, joka toimii vertailuliuoksena.

Jäljelle jäänyt osa liuosta A toimii perusvertailu-5 na (liuos B).

Kuitenkin, kun valmistetaan toinen povidoni K-30 ja jodin vesiliuos (liuos C) väkevyydeltään samana, mutta lisäten 0,5 paino-% jodidi-ioneja ja säteilytetään tämä liuos 20 megarad gammasäteilyllä, värin häviämistä ei iΙ-ΙΟ mene. Vertailu eri liuosten ominaisuuksien välillä seuraa:

Ominaisuus Liuos A Liuos B Liuos C

PVP-K-30/J2 PVP-K-30/J2 PVP-K-30/J2 (jodiditonj (jodiditonf (jodidi lisätty) _Sätei lyttämätön_Säteilytetty Säteilytetty 15 Ulkonäkö Kirkas, meripih- Kirkas, väri- Kirkas, meri- kan värinen ten pihkan väri nen

Viskositeetti 1,02 2,31 1,01

Verkkopolymeerit Puuttuvat Läsnä Puuttuvat

Lukukeskinääräinen 20 molekyylipaino 31,200 45,800 31,100

Jodipitoisuus 9,85 % Puuttuu 9,72 %

Huomataan, että jodi-jodidi-ionisuojaseoksen sisältävä liuos C säilytti jodipitoisuutensa säteilytyksen jälkeen 25 samalla annostasolla eikä verkkopolymeerejä muodostunut lainkaan. Geeliläpäisykromatografia ei paljastanut ra-diolyysi- ja verkkopolymeerisivutuotteiden läsnäoloa, jonka vahvistivat viskosimetriset mittaukset, verrattuna säteilyttämättömään liuokseen.

30 Kun yllä kuvatut liuokset valmistettiin sisältä mään 200 mg jodaatti-ionia, määrä, joka oli yhtäläinen jodi-väkevyyden kanssa, ei määritetty mitään polymeerimuutoksia Koboltti 60 gammasäteilyn jälkeen annostasoilla enintään 30 megarad. Geeliläpäisykromatografia ja viskositeettiinit-35 taukset todistivat verkkopolymeerien ja/tai radiolyysiha-joamistuotteiden puuttumisen.

75736 16

Alkuainejodipitoisuuden tullessa kokonaan hävitetyksi jodidittomassa povidoni K-30 liuoksessa A 20 mega-rad säteilyannoksen jälkeen oli liuosta C säteilytettäes-sä jodipitoisuuden häviö pienempi kuin 5 %.

5 Jodipitoisuus säilyi myöskin valmisteessa, joka sisälsi jodaatti-ionia jodidi-ionin lisäksi. Siten jodaatti-ionin läsnäolo parantaa varastointiaikastabiilisuutta po-vidonituotteen säteilytyksen jälkeen, kun jodi on haluttu aineosa.

10 Todettiin, että jodidi-ioneja sisältävä säteilytet- ty PVP K-3O/J2 valmiste vanhennettaessa 40°C:ssa ja 80 % suhteellisessa kosteudessa kuukauden ajan, osoitti kokonais jodipitoisuudessaan noin 20 % häviötä. Tähän verrattuna PVP K-30/jodi, jodidi-ioni ja jodaatti-ioni-pitoinen 15 valmiste ei paljastanut jodipitoisuudessaan käytännössä mitään muutosta vanhennettuna samassa korotetun lämpötilan ja kosteuden olosuhteissa saman ajanjakson ajan. Tämä rinta rinnan kokeilu lisää uuden ulottuvuuden jodaatti-ionin käyttöön jodidi-ionin gamma-säteilysuojavaikutuksen lisäksi. 20 Käytännössä on todettu, että povidoniliuosten sä- teilytys voidaan suorittaa lisäämällä povidoniliuokseen määritetty jodin ja jodidi-ionien määrä, kumpaakin tietyssä suhteessa toiseen. Siten jokaista povidonipaino-osaa kohti lisätään 0,01-0,20 paino-osaa jodia edullisen määrän 25 ollessa 0,10 paino-osaa, ja 0,005-0,5 paino-osaa jodidi-ionia edullisen väkevyyden ollessa 0,05 paino-osaa.

Yleisesti todetaan, että jokaista povidonipaino-osaa kohti voidaan käyttää kokonaisjodiryhmäväkevyys, jonka muodostaa 0,015-1,0 paino-osaa jodia jodidi- tai tri-30 jodidi- ja mahdollisesti myös hypojodiitti-, perjodaatti-, jodaattisuolojen kanssa edullisen jodiryhmäväkevyyden ollessa 0,15 paino-osaa jokaista povidonipaino-osaa kohti.

Il

Claims (10)

17 75736

1. Menetelmä polyvinyylipyrrolidonin 1. povidonin 5 steriloimiseksi säteilyttämällä gammasäteilyllä, tun nettu siitä, että povidonia säteilytetään jodin ja jodidi-ionien läsnäollessa sellaisena määränä, joka estää povidonin hajoamisen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä povi- 10 doniliuosten steriloimiseksi niitä hajottamatta ja povi donin geeliytymättä, tunnettu siitä, että povido-niliuos saatetaan jodin ja jodidi-ionien läsnäollessa alttiiksi gammasäteilylle annoksessa, joka on riittävän suuri aiheuttamaan povidonin geeliytymisen jodin ja jodidi-io- 15 nien puuttuessa, jolloin jodia ja jodidi-ioneja on läsnä määrässä ja jodin ja jodidin suhteessa, joka riittää ehkäisemään gammasäteilyn aiheuttamaa povidonin geeliytymis-tä, jolloin liuos steriloituu hajoamatta tai geeliytymättä ja käytettävissä olevan jodin häviämättä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että myös jodaatti-ioneja on läsnä.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että mainitun jodin lähde on povidoni-jodi.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että jodin suhteellinen osuus jodidi-ioniin verrattuna on välillä 100:1 ja 1:100.

6. Jonkin patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jodin suhteellinen 30 osuus verrattuna jodidi-ioniin on noin 2:1.

7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että jodin määrä on noin 0,1-20% povidonin painosta.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että jodidi-ionilähde on epäorgaa ninen tai orgaaninen jodidisuola. ie 757 3 6

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että jodaatti-ioneja on läsnä painomäärässä, joka on oleellisesti sama kuin jodidi-suolan määrä.

10. Menetelmä povidoni-jodikoostumuksen steriloimiseksi, tunnettu siitä, että povidoni-jodikoos-10 tumusta säteilytetään gamma-säteilyllä jodidi-ionien läsnäollessa povidonipolymeerin hajoamisen estämiseksi. Il 19 75736