DE3319019A1 - Bestrahlung von povidon und povidon-jod - Google Patents
Bestrahlung von povidon und povidon-jodInfo
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Description
Polyvinylpyrrolidon ist das Homo-Polymer von l-Ethylenyl-2-pyrrolidinon. Ein gebräuchlicher Name für
diese chemische Substanz ist Povidon, manchmal auch PVP genannt.
povidon ist im Handel erhältlich, entweder als trockenes Pulver oder in wässriger Lösung zur Anwendung
bei vielen verschiedenen chemischen, pharmazeutischen und Lebensmittel-Herstellungs-Verfahren sowie in
besonderen industriellen Produkten, wie Tinten, Farben und Emulsionen, Kosmetika und germiciden Produkten.
Povidon wird z. B. bei der Herstellung von Klebstoffen verwendet, um Klebkraft und Standfestigkeit zu erhöhen,
in Kosmetika zum Konditionieren und Schützen von Haut und Haar; in Pharmazeutika als Tablettenbinder,
überzugsmittel, Dispergator und Schutzkolloid, bei der Kunststoffherstellung als Pigment-Dispergator, Binder
und Stabilisator, bei der Papierherstellung zum Erhöhen der Festigkeit und auch als Überzugspolymer, und in
synthetischen Fasern zum Verbessern der Färbbarkeit. Es wird zudem verbreitet verwendet in Tinten, bei der
Lithographie, in Detergentien und Seifen, Textilien, Agro-Produkten und als Klärungshilfsmittel.
Hinter der allgemeinen Verwendung von Povidon bei der Herstellung und Formulierung verschiedener Mischungen
ist sein Beitrag zur Viskosität des verwendeten flüssigen Mediums. Der Viskositäts-Beitrag von Povidon
reicht von hochviskos bis niedrigviskos und ist eine Funktion des durchschnittlichen Molekulargewichts des
Polymeren. Povidon wird durch K-Werte klassifiziert, die die verschiedenen Povidon-Polymeren auszeichnen.
Diese Konstanten, nämlich diese K-Werte, leiten sich aus Viskositätsmessungen ab, im Einklang mit der
bekannten Fikentscher-Gleichung. Je kleiner der K-Wert,
um so niedriger ist die Intrinsic-Viskosität des Polymeren.
Die gebräuchlichen und handelsüblichen Povidon-Polymeren haben K-Werte von K-14, K-30, K-60 und K-90. In
wässriger Lösung haben Povidon K-15 und Povidon K-30 nur wenig Einfluß auf die Viskosität in Konzentrationen
unter 10%, während Povidon K-60 und Povidon K-90 beträchtlichen Einfluß auf die Fließeigenschaften einer
Lösung bei solchen Konzentrationen haben.
Povidon bildet molekulare Addukte oder Komplexe mit vielen Substanzen, was eine löslichmachende Wirkung für
bestimmte Materialien ergibt, aber auch für andere eine ausfällende Wirkung. Das Povidon-Polymer reagiert mit
Poly-Säuren zu Komplexen, die allgemein unlöslich in Wasser sind, die aber durch besondere Behandlung des
gebildeten unlöslichen Polymeren löslich gemacht werden können. Vernetzung des Povidon-Polymeren wird durch
verschiedenartige Faktoren beeinflußt, z. B. actinisches Licht, Diazo-Verbindungen, Oxidationsmittel
und Wärme. Vernetzung des Povidon-Polymeren schränkt seine Verwendung beträchtlich ein, da damit das
Povidon-Polymer in eine wasserunlösliche Form übergeht.
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Es ist bekannt, daß Povidon und seine Lösungen mikrobielles
Wachstum unterstützen können, z. B. das von Bakterien, Viren, Schimmel und Hefe. Zwar können
übliche Konservierungsmittel, wie Benzoesäure, Sorbinsäure und die Ester der Parahydroxybenzoesäure
als Germizide für Povidon-Präparate verwendet werden. Dies bedeutet aber spezielle Einschränkungen wegen
ihres weniger breiten antimicrobiellen Spektrums und der bekannten Allergien. Obgleich wässrige Lösungen von
Povidon relativ hitzebeständig sind und kurzzeitige Behandlung im Autoclaven verwendet wird, um
Povidon-Präparate zu sterilisieren, ist es bekannt, daß diese Wärmebehandlung einen Abbau des Polymeren
bewirkt. So wird z. B. Povidon, das gegenüber mäßiger Hitze stabil ist, von dunklerer Farbe und nimmt in
seiner Wasserlöslichkeit ab, wenn man es auf etwa 1500C
erhitzt. Anwesenheit bestimmter Stoffe in der Povidon—Lösung beschleunigen das Vernetzen sogar bei
noch tieferer Temperatur. Wird eine Povidon-Lösung auf lOO'C erhitzt, im alkalischen pH-Bereich, so wird das
Polymer dauerhaft gealtert und irreversibel unlöslich. Ähnliche Veränderungen durch Vernetzen treten auf, wenn
alkalische Natriumphosphat-Puffer verwendet werden und wenn ein Oxidationsmittel, wie Ammonium-Persulfat zu
einer Povidon-Lösung gegeben wird. Es tritt dann vernetzende Gelbildung innerhalb von etwa 30 Minuten
ein, wenn die Mischung auf mäßige Temperatur von etwa 900C erhitzt wird.
Das Vernetzen des Polymeren durch Hitze, Oxidationsmittel, Salze und andere Substanzen bietet
besondere Probleme bei der Herstellung und Bearbeitung bestimmter Mischungen, die Povidon enthalten, falls
diese Povidon-Lösungen für parenterale Anwendung bestimmt sind, da das gebildete unlösliche vernetzte
Povidon thrombotisch oder anderweitig schädlich wirken kann. Wird Povidon zur Herstellung solcher Präparate
verwendet, die Sterilisation benötigen, jedoch Oxidationsmittel oder andere Sauerstoffquellen
enthalten, resultiert ähnliche Unverträglichkeit, die die Verwendung von Povidon in den Präparaten limitiert.
Gamma-Bestrahlung ist als wirksames Sterilisationsverfahren bekannt, ist jedoch
bekanntermaßen ungeeignet für Povidon-Polymere. In der
Literatur finden sich viele Hinweise auf den besonderen Abbau-Effekt von Vernetzung , die eintritt, wenn
Povidon selbst einer minimalen Dosis Gamma-Strahlung ausgesetzt wird. Die verschiedenen Aspekte von
strahleninduzierten Veränderungen wässriger Polymer-Lösungen werden der Bildung freier Radikale
zugeschrieben und den daraus initiierten chemischen Veränderungen. Die Wirkung der Bestrahlung auf Povidon,
zusammen mit Radiolyse-Produkten, die sich in der
Mischung bilden, ergeben macroradikalische Polymerketten. Diese Macroradikale reagieren weiter, so
daß der schlußendliche Bestrahlungseffekt entweder Vernetzungs-Gelierung oder Kettenabbau ist.
Gamma-Bestrahlung wirkt auf Zielatome ein und bewirkt eine oder mehr von drei verschiedenen Dingen, nämlich
photo-elektrische Effekte, Compton scattering und Paar-Bildung. Mit zunehmender Energiedosis der
Gamma-Strahlung geht der jeweils dominierende Effekt zu dem über, der der nächsten Dosis entspricht, von der
photo-elektrischen Stufe zur Compton scattering Stufe
und schließlich zu der Paar-Bildungs-Stufe. Sowohl der photo-elektrische als auch der Compton scattering
Effekt ergeben hoch ionisierte Elektronen, die gleichförmig über das Bestrahlungsgut verteilt sind,
und diese bewirken die Bildung freier Radikale und ionische Reaktionen. Die Kombination dieser Reaktionen
in Nachbarschaft verunreinigender Mikroorganismen bringt die abtötende Wirkung oder die sterilisierenden
Eigensschaften des Bestrahlungsverfahrens mit sich.
Werden Povidon-Lösungen mit Gamma-Strahlen bestrahlt,
so tritt Gelieren ein, sobald die Konzentration von Povidon in der Lösung über der kritischen Grenze von
0,3% bis 1% (Gewicht) Povidon liegt, in Abhängigkeit vom Molekulargewicht. Für niedere Molekulargewichte von
K-30 und darunter liegt die kritische Konzentration zwischen 0,5% und 1% (Gewicht), während für Werte über
K-30 diese kritische Konzentration zwischen 0,3% und 0,5% liegt. Unterhalb dieser kritischen
Konzentrationsgrenze wird Macrogelierung zu einem Wand-zu-Wand Gel nicht ohne weiteres beobachtet. Für
eine intermolekulare Vernetzung müssen die Polymerketten nahe beieinander liegen. In verdünnten
Lösungen ist die Beweglichkeit der Polymerketten erhöht. Während einige Ketten durch Radiolyse-Produkte
von Wasser desaktiviert werden, bevor sie intermolekular vernetzen, erhöht die größere
Beweglichkeit der Polymerketten die Wahrscheinlichkeit intermolekularer Vernetzung beim Bestrahlen. Ferner
reagieren in verdünnten Lösungen die kleineren Polymerketten mit dem radiolytischen Nebenprodukt von
Wasser und vermindern Gelbildung. Daher tritt Gelbildung nicht unterhalb der kritischen
4»·-* ο β * ♦ * «4 m
Konzentrationsgrenzen ein.
In verdünnten Poly-Elektrolyt-Lösungen werden die
Polymerprodukte ionisiert und erhöhen die Gesamtgelierung des Polymeren. Oxidative Zersetzung
geht einher mit einer Abnahme der Viskosität, was allgemein am Anfang einer Bestrahlung von Povidon
beobachtet wird. Ein Anstieg der Viskosität folgt, sobald intermolekulare Vernetzung die ersten Phasen der
intramolekularen Vernetzung und Kettenspaltung übertritt. Wenn das intermolekulare Vernetzen bei
weiteren Strahlungsdosen fortschreitet, ist der Gesamteffekt eine Abnahme der Viskosität durch
Microgel-Einheiten-Bildung und die Lösung wird trüb.
Die Empfindlichkeit von Povidon gegenüber niedrigen
Dosen von Gamma-Strahlen ist so ausgeprägt, daß Gelierung durch Vernetzung bei so niedrigen
Strahlendosen wie nach 0,1 kilrad beobachtet wird, sobald die jeweilige kritische Konzentration von
Povidon in der Lösung überschritten wird. Die Verwendung von Povidon in den meisten industriellen,
Agro- und Pharma-Anwendungen übersteigt die kritische
Konzentrationsgrenze für Povidon. Die kritische Konzentration für Povidon wird weiterhin negativ durch
ionisierende Lösungen beeinflußt, sowie durch oxidierende Mittel und den pH-Wert. Diese destruktive,
zersetzende Wirkung von Gamma-Strahlen auf Povidon, die dessen gewünschte Eigenschaften in den Formulierungen
zerstört, macht die Anwendung von Gamma-Strahlen, um Povidon und Povidon-enthaltende Mischungen frei von
mikrobieller Verunreinigung zu machen, unmöglich.
Daher waren Versuche zur Herstellung von sterilisiertem Povidon-Jod durch Bestrahlung von Povidon vor Bildung
von Povidon-Jod erfolglos, wegen der oben beschriebenen unerwünschten Wirkung der Strahlen auf Povidon.
Andererseits hat sich die Sterilisation von Povidon-jod
nach dessen Herstellung als unbefriedigend herausgestellt, da die Bestrahlung die Menge an verfügbarem Jod
vermindert, mit entsprechender Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit.
In einem Artikel, überschrieben "Effect of Gamma-Irradiation on Disinfectant" von K. Hosobuchi et
al, in J. Antibact, Antifung. Agents 9 (1):3-8 (1981), wird auf die Wirkung von Gamma-Bestrahlung von Povidon-Jod-Lösung
hingewiesen. Beschrieben wird die Zersetzung und antibakterielle Wirksamkeit von Povidon-Jod-Lösung,
die mit Gamma-Strahlen bestrahlt wurde, und es wird darauf hingewiesen, daß große Dosen Gamma-Strahlen
(mehr als 5HR) eine Verminderung des verfügbaren Jods und der antibakteriellen Wirksamkeit bewirken.
Cobalt-60Gamma-Bestrahlung von Povidon-Jod-Lösung mit Dosen von über 5MR ergab den fast vollständigen Verlust
von Jod.
Mit dieser Lehre, daß Gelbildung von Povidon bei Gamma-Bestrahlung und Jodverlust eintritt, zeigt der
Stand der Technik, daß Gamma-Bestrahlung nicht zum Sterilisieren von Povidon-Jod-Lösungen verwendet werden
kann.
• * * a
Die Erfinder haben jedoch gefunden, daß man eine Povidon-Jod-Lösung ohne Zersetzung sterilisieren kann,
wenn man sie Gamma-Strahlung in Gegenwart von Jodidionen unterwirft.
Bevorzugt sind erfindungsgemäß zusammen mit den Jodidionen Jodationen vorhanden, da gefunden wurde, daß
die jodationen die Wirkung der Jodidionen, die
Zersetzung von Povidon-Jod unter Gamma-Bestrahlung zu verhindern, potentieren. Damit kann eine wesentlich
geringere Menge Jodidionen unter diesen Bedingungen verwendet werden.
überraschend wurde gefunden, daß Povidon und povidonhaltige
Mischungen gegen abbauendes, vernetzendes Gelieren induziert durch Gamma-Bestrahlung durch
Gegenwart von Jod und Jodidionen verhindert werden kann. Das Verhältnis von Jod zu Jodid kann von 100:1
bis 1:100 betragen, je nach Menge von Povidon Polymer, die bestrahlt wird und dem ionisierenden verwendeten
Lösungsmittel.
Diese Schutzwirkung hängt zugleich von dem Verhältnis von elementarem Jod zu Jodidionen ab und wird durch die
Anwesenheit von Substanzen beeinflußt, die freie Radikale und Radiolyse-Nebenprodukte bilden können,
sowie von der Intensität der Gamma-Strahlen-Dosis, die
verwendet wird. So genügen für Povidon-Pulver, obgleich dies nur geringe Mengen Feuchtigkeit enthält, die nötig
sind, um freie Radikale und Radiolyse-Nebenprodukte zu bilden, zum Schutz gegen Vernetzung des Polymeren
geringe Mengen Jod, selbst bei Gamma-Bestrahlung mit einer Intensität von 30 Megarad.
Werden aber polare Lösungsmittel verwendet, z. B. Wasser, Alkohol, Azeton, Glycole und/oder Mischungen
davon, um eine Lösung von Povidon zu bereiten, die bestrahlt werden soll, dann sind größere Mengen Jod und
Jodidionen nötig, um die gewünschte Schutzwirkung gegen vernetzendes Gelieren aufgrund von Gamma-Bestrahlung zu
erzielen. So erfordert eine 15%ige (Gewicht) wässrige Lösung von Povidon K-30 eine Menge an Jod von 0,1% bis
20% (Gewicht) Jod bezogen auf den Povidon-Gehalt und von 0,01 bis 100 Gewichtsteile Jodidionen pro Teil Jod,
um die gewünschte Schutzwirkung zu erzielen.
Es hat sich ferner herausgestellt, daß Povidon mit niedrigerem Molekulargewicht, z. B. die Polymeren unter
K-20 geringere Mengen Jod-Jodidionen benötigen, um
denselben Grad an Schutzwirkung zu erzielen, als die , die für Präparate mit höherem Molekulargewicht
enthaltend Povidon Polymere über K-30 nötig sind. So genügen etwa 0,1% (Gewicht) Jod, bezogen auf die Menge
Povidon K-10 oder Polymer mit niedrigerem Molekulargewicht gelöst in wässriger oder alkoholischer
Lösung in Gegenwart von 0,01 Gewichtsteilen jodidionen, um gegen vernetzendes Gelieren durch Gamma-Bestrahlung
mit Dosen von 2 bis 5 Megarad zu schützen. Mindestens jedoch 1,0% (Gewicht) Jod bezogen auf die Menge Povidon
Polymer in wässriger oder alkoholischer Lösung und von 0,1 Teil bis 10 Teile (Gewicht) Jodidionen bezogen auf
den Jodgehalt sind nötig, um dieselbe Schutzwirkung zu erzielen bei einer Strahlungsdosis von 2 Megarad oder
mehr, wenn das Molekulargewicht des Povidon Polymeren K-30 oder höher ist.
Das optimal wirksame Verhältnis von Jod zu Jodidionen
«4 ft« 4* *■*
zum Schutz vor schädlichen Wirkungen von Gammastrahlen bei Dosen von bis zu 30 Megarad liegt bei 0,1 Teile
(Gewicht) Jodidionen bis 10 Teile (Gewicht) Jodidionen auf jedes Gewichtsteil verwendetes Jod, mit einem bevorzugten
Verhältnis von 1:2. Liegt das Verhältnis von Jod zu jodidionen zu Povidon unter dem beschriebenen,
dann tritt Vernetzen von Polymerketten und Gelierung bei Bestrahlung ein. übersteigt das Jod zu Jodidionen-Verhältnis
bezogen auf die Povidon-Konzentration das obige Verhältnis, so machen der photo-elektrische und
Compton scattering Effekt und die induzierte Reaktivität freier Radikale die behandelte Mischung
ungeeignet für die vorgesehene Verwendung aufgrund von Kettenabbau.
Der pH des Povidon Präparats beeinflußt die Schutzwirkung des beschriebenen elementaren jod-jodid Systems
nicht, wenn nicht der pH zerstörend auf den Jodgehalt wirkt und damit das Verhältnis Jod zu Jodidionen verändert.
Auch die Anwesenheit von Sauerstoff, die bekanntlich die Vernetzung von Polymerlösungen
katalysiert, beeinträchtigt nicht die Schutzwirkung des elementaren Jod-Jodidionen Systems, begünstigt dieses
sogar unter bestimmten Umständen.
Es hat sich gezeigt, daß die Anwesenheit von Jodationen,.
einem starken Oxidationsmittel, synergistisch auf die Schutzwirkung des Jod-Jodidionen Systems wirkt,
so daß für jedes Teil Jodationen in der Lösung eine geringere Menge jodidionen im Verhältnis zu dem
Jodgehalt erforderlich ist. Dieser Effekt der jodationen, die Schutzwirkung von Jod-Jodidionen zu
synergisieren, ist so ausgeprägt, daß die Menge
Jodidionen im Verhältnis
zum Jodgehalt zweifach für jedes Teil Jodation
erniedrigt werden kann. Es ergibt sich ein wirksames Verhältnis von 1 Teil Jod für jedes Teil Jodationen und
mindestens 0,25 Teile Jodidionen.
In der Praxis kann das verwendete Jod in Kombination mit den Jodidionen zum Erzielen der Schutzwirkung gegen
die vernetzende Polymergelierung durch Bestrahlung von Povidon entweder amorphes oder kristallines elementares
Jod sein, in festem Zustand oder in Lösung. Die Menge an Jod, die zum Erzielen des Schutzeffekts verwendet
wird, basiert auf dem Gewicht des verwendeten Povidon Polymeren, das durch die gewählte Strahlendosis
beeinflußt wird. Allgemein zeigt sich das Molekulargewicht von Povidon K-30 als Scheidepunkt.
Polymere von größerem Molekulargewicht als K-30 benötigen größere Mengen an Jod zu Jodidionen als
solche Polymer—Lösungen, die aus Polymeren mit einem Molekulargewicht unter K-30 hergestellt sind, bei
konstanter Strahlendosis.
In Anbetracht der begrenzten Wasserlöslichkeit von elementarem Jod können komplexierte wasserlösliche
Formen von"elementarem Jod anstelle von elementarem Jod verwendet werden. Die Menge an solchen komplexierten,
wasserlöslichen Formen von Jod, die anstelle von elementarem Jod verwendet werden, beruht auf ihrem
verfügbaren Jodgehalt, der durch Titration mit Standard Thiosulfat oder Arsenit Testlösungen bestimmt wird. Die
so bestimmte Menge an verfügbarem Jod wird als Äquivalentgewicht zu der Menge an elementarem Jod
verwendet. Als komplexierte, wasserlösliche Formen von
elementarem Jod können Jodophore, Lugol's Lösung
- 15 -
und andere wässrige Jodlösungen anstelle von elementarem Jod verwendet werden.
Die Quelle für Jodidionen kann aus anorganischen oder
organischen Jodidsalzen bestehen, die Jodidionen in einem polaren Lösungsmittel und Mischungen davon
abgeben können. Eine bevorzugte Quelle für Jodidionen sind die anorganischen Jodidsalze, wie Natriumjodid,
Kaliumjodid und andere ähnlich lösliche Jodidsalze. Das jodation kann ebenfalls verwendet werden, um einen
aktivierenden Effekt auf das Jod in gleicher Weise und zusammen mit den jodidionen auszuüben und es kann in
den gleichen Gewichtsmengen wie die anorganischen jodidsalze verwendet werden. Es zeigt sich, daß ein
synergistischer Effekt in Gegenwart von jodationen auftritt, so daß eine verbesserte Wirksamkeit selbst
bei kleineren Mengen von jodidionen resultiert, sofern nur auch Jodationen vorhanden sind. Als Regel kann man
den Jodidionengehalt zweifach vermindern für jedes Teil
vorhandenes Jodation.
In der Praxis wird das zu bestrahlende Material einer Gamma-Strahlenquelle durch ein beliebiges
Transportverfahren ausgesetzt. Es sind jedoch weder die Gamma-Strahlenquelle noch das besondere
Bestrahlungstransportverfahren für die Schutzwirkung des Jod-Jodidionen-Systems gegen vernetzende
Polymergelbildung von Povidon kritisch. Schutz gegen den Verlust von variablem Jod wird durch die
Anwesenheit von Jodidionen zusammen mit dem Jod oder durch Anwesenheit von sowohl jodid- als auch jodationen
zusammen mit dem Jod erzielt.
Die zu verwendende Dosis an Gamma-Strahlung hängt von
dein erwarteten Grad mikrobieller Verunreinigung ab.
Eine Reduktion bei der Mikrobenzählung von über 10^ wird durch Strahlendosen von 0,1 Megarad bis 5 Megarad
erzielt. Bevorzugt wird eine gezielte Gamma-Strahlungsdosis
von unter 2 Megarad verwendet. Diese Strahlungsdosis kann durch eine geeignete Gamma-Strahlenquelle
erreicht werden. Wegen der Bequemlichkeit, Zugänglichkeit und Kosten ist Kobalt 60 Gamma-Strahlung eine
bevorzugte Strahlenquelle.
Wird Povidon-Pulver oder eine wässrige Lösung von Povidon bestrahlt, so werden die geeigneten Mengen
elementares Jod und Jodidionen direkt zu der zu bestrahlenden Mischung gegeben. Das Jod-JodidionAdditiv
wird mit der Povidon-Mischung vermischt, so daß eine einheitliche Dispersion erhalten wird. Soll Povidon als
Pulver bestrahlt werden, so wird die geeignete Menge Jod-Jodidionen zu dem Pulver gegeben und das Ganze wird
innig gemischt, um eine einheitliche Dispersion zu ergeben.
Soll eine wässrige oder polare Lösungsmittel-Lösung von Povidon bestrahlt werden, so werden Jod-Jodidionen
direkt in der Povidon-Lösung gelöst und das Ganze wird gerührt, bis alles gelöst ist. Bevorzugt werden zunächst
die Jodidionen in der wässrigen Povidon-Lösung gelöst, bevor das elementare Jod zugegeben wird. Wird
aber eine alkoholische Lösung verwendet, ist die umgekehrte Reihenfolge der Mischung nützlich, indem das
Jod gelöst wird, bevor die Jodidionen zugegeben werden.
Nach der Bestrahlung von Povidon oder Lösungen oder
• ο + «r
Formulierungen, die Povidon enthalten, sind diese frei
von mikrobiellen Verunreinigungen. Das Povidon Polymer ist praktisch unverändert in seinem Molekulargewicht
und anderen wichtigen physikalischen und chemischen Eigenschaften. Ein Vergleich mittels Geldurchtritts-Chromatographie
und Viskositätsmessungen der Molekulargewichte einer wässrigen Povidon-Zusammensetzung
vor und nach Bestrahlung in Gegenwart einer bevorzugten Menge Jod-Jodidionen zeigt die Abwesenheit
von vernetzten Polymeren und ein praktisch unverändertes Povidon, verglichen mit den nicht bestrahlten
Polymeren. Wird das nicht bestrahlte Polymer, die Povidon-Lösung, ohne den schützenden Zusatz von Jodjod
id ionen bestrahlt, so tritt beträchtlich Gelhildung ein, die die nicht geschützte Povidon-Lösung
unbrauchbar macht. Damit ist bestätigt, daß die Bestrahlung einer Povidon-Lösung in Gegenwart eines
bevorzugten Verhältnisses von Jod und Jodidionen mit
Gamma-Strahlendosen von bis zu 30 Megarad keine vernetzte Polymergel-Bildung bewirkt und daß keine
Veränderung des Molekulargewichts und der Viskosität des bestrahlten Präparats eintritt. Jedoch wird die
Povidon-Lösung frei von mikrobieller Verunreinigung, selbst wenn vor der Bestrahlung mehr als ΙΟ*· Mikroben
zugegeben wurden.
Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Erfindung, schränken diese jedoch nicht auf die spezifischen
Details ein.
Zu 100 ml einer 10%igen (Gewicht) wässrigen Lösung von
Povidon K-30 enthaltend ΙΟ6 bis ΙΟ7 Β. pumilus spores
pro ml, werden 0,1 mg Natriumjodid gegeben. Es wird bis
zur Lösung gerührt. Dann werden unter Rühren 0,5 mg elementares Jod zugegeben. Die Mischung wird mit Kobalt
60 Gamma-Strahlung mit einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt. Die erhaltene Lösung kann für weitere
Herstellungen verwandt oder zur Verwendung auf der Haut von Tieren oder Menschen verpackt werden.
Prüfung dieser bestrahlten Lösung von Povidon (Testprodukt A) zeigte, daß sie steril war und keine
Änderungen der physikalischen Eigenschaften aufwies. Verglichen mit einer 10%igen (Gewicht) wässrigen Lösung
von Povidon K-30, in gleicher Weise hergestellt und nicht bestrahlt (Testprodukt B), ergab sich folgendes:
Testprodukt A Testprodukt B Eigenschaft bestrahlt nicht bestrahlt
Viskosität 1,05 bei 25eC 1,05 bei 25°C
vernetzte Polymere keine keine
durchschnittl.
Molekulargewicht 29,000 29,000 Oberflächenspannung 70 dynee/cm^ 70 dyne-s/cm^
Aussehen klar klar
Eine 10%ige (Gewicht) wässrige Lösung von Povidon wurde sodann mit den gleichen Rohmaterialien zubereitet, aber
ohne Zusatz des Jod-Jodidionen Schutzmittels (Testprodukt
C) und mit einer Dosis von 30 Megarad einer Kobalt-60 Gamma-Strahlung bestrahlt. Vergleicht man
diese Lösung mit der bestrahlten Povidon-Jodjodid-Lösung
(Testprodukt A), oben, zeigt sich folgendes:
3319013
Testprodukt A (bestrahlt)
Testprodukt C (bestrahlt)
mikrobielle
Verunreinigung steril
Viskosität 1,05 bei 25eC
vernetzte Polymere keine
durchschnittl.
Molekulargewicht 29,000
Oberflächenspannung 70 dynee/cm2
Aussehen klar
steril
Gel
vorhanden (Gel)
vorhanden (Gel)
Gel über 1 Million
nicht meßbar festes Gel
Zu einer 5%igen (Gewicht) Lösung von Povidon K-60 gibt man 0,25% (Gewicht) Povidon-jod und 0,025% (Gewicht)
Lithium-Jodid. Die Lösung wird mit Gamma-Strahiung
einer Dosis von 5 Megarad bestrahlt. Die erhaltene bestrahlte Lösung hatte folgende Eingenschaften:
Viskosität bei 25eC 1.130
Oberflächenspannung 70 dynee/cm2
vernetzte Polymere keine
durchschnittl. Molekulargewicht 58,000
Aussehen klare Lösung
Diese Werte sind praktisch die gleichen wie für die nicht bestrahlte, zurückbehaltene Probe derselben
Lösung, die als Kontrolle diente. Eine zweite Kontroll-Lösung, hergestellt ohne Jodidionen gelierte
beim Bestrahlen mit derselben Gamma-Strahlungsdosis und
zeigt damit die Bildung vernetzter Polymere und von Strahlungsabbauprodukten.
- 20 Beispiel 3
Zu 200 ml einer l%igen Lösung von Povidon K-90 gibt man
0,4 g elementares Jod. Die Mischung wird gerührt und filtriert. Die klar gefilterte Lösung wird mit Kobalt
60 Gamma-Strahlung mit einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt , worauf sie geliert.
Eine zweite Lösung enthaltend 1% Povidon K-90, 0,5 g elementares Jod und 0,2 g Kaliumjodid wird mit Kobalt
60 Gamma-Strahlung einer Dosis von 30 Megarad bestrahlt. Kein Gelieren tritt ein. Die zweite Lösung
hat folgende Eigenschaften nach Bestrahlung:
Aussehen klare Lösung
Viskosität 4.03
vernetzte Polymere keine
durchschnittl. Molekulargewicht 91,000
Diese Tests zeigen die gewünschte Schutzwirkung der Jod-Jod id ionen-Komponente.
Zu 1 Liter einer l,0%igen Lösung von Povidon K-30 gibt man 0,1 g Jod, 0,02 g Kaliumjodid und 0,01 g
Kaliumjodat. Die Mischung wird gerührt, filtriert und mit Gamma-Strahlung einer Dosis von 2 Megarad
bestrahlt. Nach Bestrahlung war die Lösung klar und hatte eine Viskosität von 1.03 bei 25#C. Gel Permeation
Chromatographie zeigte die Abwesenheit von vernetzten Polymeren und ein numerisches durchschnittliches Mole-
kulargewicht von 31,500.
Eine zweite Povidon-Lösung wurde aus den gleichen Komponenten hergestellt, der Jodidionengehalt aber auf
0,005 g Kaliumjodid reduziert, entsprechend einer zweifachen Verminderung der Jodidionen. Die
Schutzwirkung gegen Vernetzen und Radiolyse bei Bestrahlen mit Gammastrahlen wurde beobachtet und die
Lösung hatte folgende Eigenschaften:
Aussehen | 25*C | klar |
Viskosität bei | 1.02 | |
Vernetzung | Molekulargewicht | keine |
durchschnittl. | Beispiel 5 | 31,500 |
Eine frisch hergestellte wässrige Lösung enthaltend Povidon K-30, 2% (Gewicht), wird mit 200 mg
resublimiertem Reagenz-reinem Jod gemischt, das praktisch Jodid-frei ist. Sogleich nach Herstellung
wird die Hälfte der Lösung (Lösung A) mit Gammastrahlung einer Dosis von 20 Megarad bestrahlt. Es
zeigt sich, daß nach Bestrahlung die Jodfärbung verschwunden ist. Die Anwesenheit von Radiolyse-Produkten
und vernetzten Polymeren zeigt sich durch Gel-Permeation-Chromatographie zusammen mit einer
erhöhten Viskosität gegenüber dem nicht bestrahlten Teil, der als Kontroll-Lösung diente.
Der Rest der Lösung A dient als Kontrolle (Lösung B).
Wird jedoch eine zweite wässrige Lösung (Lösung C) von
Povidon K-30 und Jod in gleicher Konzentration hergestellt, jedoch zusätzlich mit 0,5% (Gewicht)
jodidionen, und bestrahlt, so tritt mit 20 Megarad
Gammastrahlen eine Entfärbung nicht ein. Ein Vergleich der getrennten Lösungen zeigt:
Lösung A Lösung B Lösung C PVP K-30/I2 PVP-K-30/I2 PVP K-30/I2
(jodfrei) (jodidfrei) (jodid zugegeben)
Eigenschaft | nicht | bestrahlt | bestrahlt |
bestrahlt | klar-farblos | klar-br | |
Aussehen | klar-braun | 2.31 | 1.01 |
Viskosität | 1.02 | vorhanden | keine |
vernetzte Polymere |
keine | 45,800 | 31,100 |
durchschnittl. Molekulargewicht |
31,200 | ||
Jodgehalt
9.85%
keiner
9.72%
Es zeigt sich, daß Lösung C enthaltend die Jod-Jodidionen
Schutzmischung den Jodgehalt nach der Bestrahlung mit derselben Dosis behielt und daß sich keine vernetzten
Polymeren bildeten. Gel-Permeation-Chromatographie ergab keine Radiolyse- und vernetzte Polymer-Nebenprodukte.
Dies bestätigen Viskositätsmessungen, verglichen mit der nicht bestrahlten Lösung.
Werden obige Lösungen so hergestellt, daß sie 200 mg jodationen enthalten, eine Menge gleich der Jodkonzentration,
zeigen sich keine Polymerveränderungen nach Kobalt 60 Gamma-Bestrahlung mit einer Dosis bis zu
Megarad. Gel-Permeation-Chromatographie und Viskositätsmessungen zeigen die Abwesenheit von
vernetzten Polymeren und/oder Radiolyse-Zersetzungs-Produkten.
- " " 3319010
Während der Gehalt an elementarem Jod in der jodid-freien Povidon K-30 Jod-Lösung A nach Bestrahlung
mit 20 Megarad vollständig zerstört war, betrug der
Verlust an Jodgehalt weniger als 5% bei Bestrahlen der Lösung C.
Der Jodgehalt blieb auch in dem Präparat erhalten, das jodationen zusätzlich zu den Jodidionen enthielt. Damit
verbessert die Anwesenheit von Jodationen die Lagerstabilität nach Bestrahlen von Povidon-Produkten, falls
Jod eine gewünschte Komponente ist.
Es zeigt sich, daß das bestrahlte PVP K-30/I2 Präparat
enthaltend jodidionen, beim Altern bei 40°C und 80% relative Feuchte über 1 Monat einen Verlust von etwa
20% des Gesamtjodgehalts erleidet. Im Gegensatz dazu zeigt das Präparat enthaltend PVP Κ-30/Jod, Jodidionen
und Jodationen praktisch keine Änderungen im Jodgehalt, wenn es bei gleicher erhöhter Temperatur und Feuchte
über die gleiche Zeit gealtert wurde. Dieses vergleichsweise Testen eröffnet eine weitere Verwendungsmöglichkeit
für Jodationen zusätzlich zu den jodidionen gegenüber Gamma-Strahlen-Schutzwirkung.
In der Praxis zeigt sich, daß die Bestrahlung von
Povidon-Lösungen durchgeführt werden kann, indem man zu der Poνidon-Lösung eine vorbestimmte Menge Jod und
jodidionen in bestimmtem Verhältnis zueinander gibt. So werden auf jedes Gewichtsteil Povidon 0,01 bis 0,20 Gewichtsteile
Jod, vorzugsweise 0,10 Gewichtsteile, und 0,005 bis 0,5 Gewichtsteile Jodidionen, bevorzugt 0,05
Gewichtsteile zugegeben.
Allgemein zeigt sich, daß für jedes Gewichtsteil Povidon insgesamt eine Jodkonzentration von 0,015 bis
1,0 Gewichtsteilen Jod plus Jodid oder Trijodid (triodide) und möglicherweise auch mit Hyperjodit
(hypiodite), Perjodat und Jodat-Salzen verwendet werden
kann, wobei bevorzugte Konzentrationen dieser Jodkomponenten 0,15 Gewichtsteile auf jedes Gewichtsteil
Povidon sind.
Claims (11)
1.)Verfahren zur Sterilisation von Povidon, wobei Povidon mit Gairana-Strahlen bestrahlt wird, dadurch
gekennzeichnet, daß Povidon in Gegenwart von Jod und Jodidionen in einer Menge bestrahlt wird, die die Zersetzung
des Povidons verhindert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Sterilisation von Povidon-Lösungen ohne deren Zersetzung und ohne
Gelieren des Povidon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Povidon in Gegenwart von Jod und
ED/em
« ' mn r,.
2*_ " JJ ι au ι
Jodidionen Gamma-Bestrahlung in einer Dosis unterwirft,
die ausreicht das Povidon in Abwesenheit des Jods und der Jodidionen zu gelieren, wobei das Jod und die Jodid'
ionen in einer Menge vorhanden sind und in einem Jod zu Jodid Verhältnis, ausreichend um zu verhindern, daß die
Gamma-Bestrahlung das Povidon geliert, wobei die Lösung sterilisiert wird ohne zersetzt oder geliert zu werden,
und ohne Verlust von verfügbarem Jod.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei auch Jodationen vorhanden sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Quelle des Jods Povidon-Jod ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verhältnis von Jod zu Jodidionen von 100:1 bis
1:100 beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verhältnis von Jod zu Jodidionen etwa 2:1 beträgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Menge an Jod etwa 0,1 bis 20% (Gewicht) des
Povidons beträgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Quelle der Jodidionen ein anorganisches oder
organisches Jodidsalz ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei Jodationen in einer Gewichtsmenge vorhanden sind, die im wesentlichen
gleich ist der des Jodidsalzes.
10. Verfahren zur Sterilisation von Povidon-Jod Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man sie mit
Ganuna-Strahlen in Gegenwart von Jodidionen bestrahlt,
um die Zersetzung des Povidon-Polymeren zu verhindern.
11. Povidon-Jod Präparat, sterilisiert gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10.
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