DK155607B - Fremgangsmaade til sterilisation af en oploesning af povidon (polyvinylpyrrolidon) uden nedbrydning eller gelatinering af povidonet - Google Patents

Description

DK 155607B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til sterilisering af en opløsning af povidon (polyvinylpyrrolidon) uden nedbrydning eller gelatinering af povidonet.

Povidon er et almindeligt navn for polyvinylpyrrolidon, 5 som er homopolymeren af l-ethylenyl-2-pyrrolidon. Povidon forkortes ofte PVP.

Povidon er et handelsprodukt, der fås i form af et tørt pulver eller en vandig opløsning, og det anvendes i vid udstrækning til kemiske og farmaceutiske fremgangsmåder samt 10 ved fremstilling af levnedsmidler og endvidere i særlige industrielle produkter, såsom tryksværter, malinger og emulsioner, samt i kosmetiske og germicide produkter. Povidon anvendes f.eks. ved fremstillingen af klæbemidler med henblik på opnåelse af stor styrke og sejhed, i kosmetiske 15 produkter til konditionering og beskyttelse af hud og hår, i den farmaceutisk industri som tabletbindemiddel, overtræks-middel, dispergeringsmiddel og beskyttelseskolloid, ved fremstillingen af plastmaterialer som pigmentdispergeringsmiddel, bindemiddel og stabiliseringsmiddel, ved papirfremstillingen 20 til opnåelsen af høj styrke samt som overtrækspolymer og i syntetiske fibre til opnåelse af større farveoptagelsesevne. Povidon^ anvendes også i stor udstrækning i tryksværter, litografi, detergenter og sæber, tekstiler, landsbrugsprodukter og som klaringshjælpemiddel.

25 Baggrunden for den generelle anvendelse af povidon ved fremstilling og formulering af forskellige midler og præparater er dets medvirken til viskositeten i det anvendte flydende medium. Povidons indvirkning på viskositeten varierer fra høj viskositet til lav viskositet og er en funktion af polymerens 30 gennemsnitsmolekylvægt. Povidon klassificeres ved hjælp af K-værdier, som er tillagt de forskellige povidon-polymere.

Disse konstanter, dvs. K-værdierne, bestemmes i overensstemmelse med den velkendte Fikentscher-formel ud fra viskosi-tetsmålinger, og jo mindre K-værdien er, desto mindre er det 35 logaritmiske viskositetstal for polymeren.

DK 155607 B

2

De mere almindelige, kommercielt tilgængelige povidon-poly-mere har K-værdier på K-14, K-30, K-60 og K-90, og i vandige opløsninger har povidon K-15 og povidon K-30 ringe virkning på viskositeten i koncentrationer under 10%, hvorimod povi-5 don K-60 og povidon K-90 har væsentlig indvirkning på en opløsnings strømningsegenskaber ved sådanne koncentrationer.

Povidon danner molekylære additionsprodukter eller komplekser med mange stoffer, hvilket resulterer i en solubiliseren-de virkning for visse materialer, men også i en fældnings-10 virkning for andre. Povidon-polymeren reagerer med polysyrer til dannelse af komplekser, som er generelt uopløselige i vand, men disse kan solubiliseres ved særlig behandling af den dannede uopløselige polymer. Tværbinding af povidon-polymeren påvirkes af mange forskellige faktorer som f.eks.

15 actinisk lys, diazoforbindelser, oxidationsmidler og varme. Tværbinding af povidon-polymeren er en alvorlig begrænsning for dens anvendelse, da povidon-polymeren ved tværbinding ændres til en i vand uopløselig form.

Det er kendt, at povidon og opløsninger deraf er i stand til 20 at understøtte vækst af mikroorganismer, f.eks. bakterier, vira, svampe og gær. Selv om de sædvanlige konserveringsmidler, såsom benzoesyre, sorbinsyre og parahydroxybenzoesyre-estere, kan anvendes som germicider i povidonpræparater, udgør de særlige begrænsninger, da de ikke har et bredt anti-25 mikrobielt spektrum, og da de er kendt for at være allergener. Selv om vandige opløsninger af povidon er kendt for at være relativt stabile overfor varme, og det er kendt at anvende korttids autoklavering til sterilisering af povidonpræparater, er det også kendt, at denne anvendelse af varme bevir-30 ker nedbrydelse af polymeren. Povidon, som er stabil overfor moderat opvarmning, vil således f.eks. antage en mørk farve og få nedsat vandopløselighed, når det opvarmes til ca. 150°c. Tilstedeværelsen af visse stoffer i povidonopløsningen vil accelerere tværbindingen ved selv lavere temperaturer. Når en povidonopløsning opvarmes til 100°C i det basiske pH-om- 3

DK 15S607B

råde, sker der en permanent ændring med polymeren, som bliver irreversibelt uopløselig. Lignende tværbindingsændringer finder sted, når der anvendes basiske natriumphosphat-puffere, og når et oxidationsmiddel, såsom ammoniumpersul-5 fat, sættes til en povidonopløsning, indtræder der tværbindingsgeldannelse i løbet af 30 minutter, når kombinationen opvarmes til moderate temperaturer på ca. 90°C.

Tværbindingen af polymeren fremkaldt af varme, oxidationsmidler, salte og andre stoffer udgør særlige problemer 10 ved fremstillingen og behandlingen af visse sammensætninger eller blandinger, som indeholder povidon, når det er hensigten at anvende disse povidonopløsninger parenteralt, da det dannede uopløselige, tværbundne povidon kan fremkalde trom-botiske tilfælde og andre skadelige tilstande. Når povidon 15 anvendes ved fremstillingen af de præparater, som kræver sterilisation, men som indeholder oxidationsmidler eller andre oxygenkilder, indtræder tilsvarende uforenelighed, hvilket begrænser anvendelsen af povidon i præparaterne.

Det er kendt, at gammabestråling er en effektiv sterilise-20 ringsmetode, men det er velkendt, at den er uegnet til anvendelse med povidon-polymere. I litteraturen findes utallige referencer til de særlige nedbrydningsvirninger på tværbinding, der optræder, når povidon udsættes for selv minimal gammabestråling. De forskellige aspekter af strålingsinduce-25 rede ændringer i vandige polymeropløsninger har været tillagt dannelsen af fri radikaler og deraf initierede kemiske ændringer. Virkningerne af stråling på povidon sammen med radiolyseprodukter dannet i blandingen resulterer i dannelsen af makroradikale polymerkæder, og disse makroradikaler 30 reagerer videre indbyrdes, således at den endelige virkning af strålingen enten er tværbindingsgelatinering eller kædespaltning.

Gammastråling vekselvirker med målatomer under frembringelse af en eller flere af tre forskellige virkninger, nemlig foto-

DK 155607 B

4 elektriske virkninger, Compton-spredning og pardannelse.

Når gammastrålingen bliver mere energirig, går den pågældende dominerende virkning videre til det næste dosisafhængige modtagelige trin, fra det fotoelektriske trin til Comp-5 tonspredningstrinet og til sidst til pardannelsestrinet.

Såvel den fotoelektriske effekt som Comptonspredningseffek-ten danner højioniserende elektroner, som fordeles ensartet i det bestrålede materiale og påvirker dannelsen af fri radikaler og ionreaktioner. Det er kombinationen af disse re-10 aktioner i nærheden af kontaminerende mikroorganismer, som er årsag til den letale virkning eller steriliseringsvirkningen ved bestrålingsprocesser.

Når povidonopløsninger bestråles med gammastråling, optræder der geldannelse, når koncentrationen af povidon i opløs-15 ning er over den kritiske grænse på fra 0,3 til 1 vægtprocent povidon, afhængigt af molekylvægten. For de lavere molekylvægte for K-30 og derunder er den kritiske koncentrations-faktor mellem 0,5 og 1 vægtprocent, medens denne kritiske koncentration for værdier over K-30 er mellem 0,3 og 0,5%.

20 Under denne kritiske koncentrationsgrænse iagttages sjældent makrogelatinering under dannelse af en væg-til-væg-gel. For at der kan optræde intermolekulær tværbindingsdannelse skal polymerkæderne ligge tæt på hinanden. I fortyndede opløsninger har polymerkæderne stor bevægelighed, og selv om nogle 25 kæder deaktiveres af radiolyseprodukterne fra vand, inden de når at danne intermolekylær binding, vil polymerkædens store bevægelighed forøge sandsynligheden for intermolekylær tværbinding ved bestråling. Endvidere reagerer de mindre polymerkæder i fortyndede opløsninger med det radiolytiske 30 biprodukt fra vand under formindskelse af geldannelsen. Geldannelse finder således ikke sted under de kritiske koncentrationsgrænser .

I fortyndede polyelektrolytopløsninger bliver polymerproduk-terne ioniseret til forøgelse af den totale gelatinerings-35 virkning på polymeren. Oxidativ nedbrydning er forbundet med

DK 155607B

5 en viskositetsformindskelse, som sædvanligvis iagttages i de første trin under bestrålingen af povidon, og en efterfølgende viskositetsforøgelse indtræder, efterhånden som intermolekulær tværbinding vinder frem på bekostning af 5 de første faser med intramolekulær binding og kædespaltning. Efterhånden som den intermolekulære tværbinding skrider frem under yderligere bestråling, er den samlede virkning en formindskelse af viskositeten gennem mikrogel-enhedsdannelse, og opløsningen bliver uklar.

10 Povidons følsomhed overfor lave doser af gammastråling er så udtalt, at der er konstateret skadelig gelatinerings-tværbindingseffekter efter bestråling med så lave doser som 0,1 kilrad, når den særlige kritiske koncentration i opløsningen er overskredet. Povidon anvendes ved de flere 15 industrielle, agriculturelle og farmaceutiske fremstillingsprocesser i koncentrationer, der er større end den kritiske koncentration for povidon. Den kritiske koncentration for povidon modificeres endvidere i uheldig retning ved ioniserende opløsninger, oxideringsmidler og pH. Povidons destruk-20 tive, nedbrydende respons på gammastråling, som nedbryder de ønskede egenskaber i formuleringen, gør det umuligt at anvende gammastråling til sterilisering af povidon og po-vidonholdige blandinger.

Forsøg på at fremstille steriliseret povidon-iod ved bestrå-25 ling af povidon inden dannelsen af povidon-iod har derfor givet dårligt resultat som følge af den ovenfor beskrevne uønskede virkning ved bestråling af povidon.

På den anden side har det vist sig, at sterilisering af povidon-iod efter dannelsen deraf giver utilfredsstillende 30 resultater, da bestrålingen har den virkning, at den formindsker mængden af tilgængeligt iod og dermed den antibak-terielle virkning.

I artiklen "Effect of Gamma-Irradiation on Disinfectant" af K.Hosobuchi et al., i J.Antibact.Antifung.Agents 9(1):3-8

DK 155607B

6 (1981) omtales virkningen af gammastråling på povidon-iod-opløsning. Artiklen omhandler nedbrydning og den antibak-terielle virkning af povidon-iod-opløsning bestrålet med gammastråler,og det anføres i artiklen, at gammestråler i 5 store doser (større end 5 MR) fremkalder en formindskelse af tilgængeligt iod og antibakteriel virkning. Cobalt-60-gammabestråling af povidon-iod-opløsning i doser på mere end 5 MR resulterer således i et praktisk taget fuldstændigt tab af iod.

10 På baggrund af erfaringerne med gelatinering af povidon ved bestråling med gammastråler og tab af iod på grund af gammestråling måtte man forvente, at gammastråling ikke kan anvendes ved sterilisering af povidon-iod-opløsninger.

Det har overraskende vist sig, at når povidon-iod-opløs-15 ninger udsættes for gammastråling i nærværelse af iodid-ioner, opnås en sterilisering af povidon-iod-opløsningen uden nedbrydning og.gelatinering deraf.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfin-• delsen ejendommelig ved, at en opløsning af povidon i nær-20 værelse af iod og iodidioner bestråles med gammastråling i en dosis, der er tilstrækkelig stor til at fremkalde gelatinering af povidon i fraværelse af iodet og iodidionerne, idet iodet og iodidionerne er til stede i en mængde og i et forhold mellem iod og iodid, der er tilstrækkeligt til at 25 forhindre, at gammastrålingen bevirker nedbrydning eller gelering af povidon, uden tab af tilgængeligt iod.

I overensstemmelse med en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er iodationer til stede sammen med iodidionerne, idet det har vist sig, at iodat-30 ionerne forstærker virkningen af iodidionerne med hensyn til at forhindre nedbrydning af povidon-iod ved gammabestråling, således at der kan anvendes en væsentlig mindre mængde iodidioner under disse omstændigheder.

DK 155607B

7

Det er overraskende, at povidonopløsninger er beskyttede mod den nedbrydende tværbindingsgelatinering, som induceres af gammastråling, ved tilstedeværelsen af.iod og iodidioner. Forholdet mellem iod og iodid kan variere fra 5 100:1 til 1:100 afhængigt af den mængde povidon-polymer, som skal bestråles, og det anvendte ioniseringsopløsningsmiddel .

Denne beskyttelsesvirkning er også afhængig af. forholdet mellem frit iod og iodidioner og påvirkes af tilstedeværelsen af 10 stoffer, som er i stand til at danne frie radikaler og radio-lysebiprodukter, samt af intensiteten af den anvendte gamma-strålingsdosis.

Når der anvendes et polært opløsningsmiddel, f.eks. vand, alkohol, acetone, glycoler og/eller blandinger deraf, til 15 fremstilling af en povidonopløsning, som skal bestråles, kræves større mængder iod og iodidioner til opnåelse af den ønskede beskyttelsesvirkning mod tværbindingsgelatinering som følge af bestråling med gammastråler. Således kræver en 15 vægtprocent vandig opløsning af povidon K-30 20 0,1 til 20 vægtprocent iod, beregnet på povidonindholdet, og 0,01-100 vægtdele iodidioner pr. del iod til opnåelse af den ønskede beskyttelsesvirkning.

Det har endvidere vist sig, at povidon med lavere molekylvægt, f.eks. polymere under K-20, kræver mindre mængder 25 iod-iodidion til opnåelse af den samme grad af beskyttelsesvirkning, end det er tilfældet med præparater med højere molekylvægt indeholdende povidon-polymere over K-30. Ca.

0,1 vægtprocent iod, beregnet på mængden af povidon K-10 eller en polymer med en lavere molekylvægt opløst i van-30 dig eller alkoholisk opløsning i nærværelse af 0,01 vægtdele iodidioner beskyttet mod tværbindingsgelatinering fremkaldt af gammastråling, når dosisniveauet er fra 2-5 mega-rad. Imidlertid kræves der mindst 1,0 vægtprocent iod, baseret på mængden af povidon-polymer i vandig eller alkoho-35 lisk opløsning, og fra 0,1-10 vægtdele iodidioner, baseret

DK 155607B

8 på iodindholdet, til opnåelse af samme grad af beskyttelse ved en strålingsdosis på 2 megarad eller derover, når molekylvægten for povidon-polymeren er K-30 eller derover.

Det optimale effektive forhold mellem iod og iodidioner 5 anvendt til beskyttelse mod de skadelige virkninger af gammastråling er ved doser på op til 30 megarad fra en tiendedel vægtdele iodidioner til 10 vægtdele iodidioner pr. vægtdel anvendt iod, idet det foretrukne forhold er 1:2. Når forholdet mellem iod og iodidioner i forhold til povidon er 10 mindre end de ovenfor beskrevne forhold, optræder tværbin-dingskædegelatinering sammen med radiolyse. Når forholdet mellem iod og iodidioner i forhold til povidonkoncentratio-nen overskrider det ovenfor anførte forhold, vil den fotoelektriske effekt og Compton-spredningseffekten og den in-15 ducerede fri radikalreaktivitet bevirke, at opløsningen, som behandles, bliver ubrugeligt til den tilsigtede anvendelse som følge af kædespaltning.

pH-Værdien i povidonopløsningen påvirker ikke den beskyttelsesvirkning, som udøves af det beskrevne frit iod-iodid-20 system, medmindre iodindholdet nedbrydes ved denne pH-værdi og derved ændrer forholdet mellem iod og iodidioner. Endvidere formindsker tilstedeværelsen af oxygen, der som bekendt katalyserer tværbinding i polymeropløsninger, ikke de beskyttende virkninger af frit iod-iodidion-systemet, 25 og under visse omstændigheder opnås der endog en forøgelse deraf.

Det har vist sig, at tilstedeværelsen af iodationer, der er et stærkt oxidationsmiddel, har synergistisk virkning på beskyttelsesvirkningerne af iod-iodidion-systemet, således 30 at der for hver del iodation, som findes i opløsningen, kræves en mindre mængde iodidioner i forhold til iodindholdet.

Denne synergistiske virkning af iodationer på beskyttelsesvirkningerne af iod-iodid-ion-systernet er så udtalt, at mængden af iodidion i forhold til iodindholdet kan sænkes 35 dobbelt så meget for hver del iodat til stede, hvilket resulterer i et effektivt forhold på en del iod pr. del iodation og mindst 0,25 dele iodidion.

DK 155607 B

9 I praksis kan iodet anvendt i kombination med iodidionerne til opnåelse af de beskyttende virkninger mod tværbindings-polymergelatineringen som følge af bestråling af povidon, være enten amorft eller krystallinsk frit iod, og det kan 5 endvidere foreligge i fast form eller i opløsning. Den mængde iod, som anvendes til opnåelse af beskyttelsesvirkningen er baseret på vægten af den tilstedeværende povidon-polymer under påvirkning af den valgte strålingsdosis. Sædvanligvis vil molekylvægten af povidon K-30 vise sig at væ-10 re et skillepunkt, således at polymere med større molekylvægt end K-30 vil. kræve større mængder iod i forhold til iodidioner^ end det er tilfældet med de polymeropløsninger, som er fremstillet med povidon med en molekylvægt under K-30, når strålingsdosis holdes konstant.

15 På grund af frit iods begrænsede vandopløselighed kan de komplekse vandopløselige former af frit iod anvendes i stedet for frit iod. Mængden af komplekse vandopløselige former for iod, som skal anvendes i stedet for frit iod, er baseret på indholdet af tilgængeligt iod deri, som bestem-20 mes ved titrering med standard thiosulfat-eller arsenit-test-opløsning. Den på denne måde bestemte mængde tilgængeligt iod anvendes som en ækvivalentvægt for mængden af frit iod. Sådanne komplekse vandopløselige former for frit iod som iodofore, Lugols opløsning og andre vandige iod-25 opløsninger kan anvendes i stedet for frit iod.

Kilden til iodidioner kan være enten uorganiske eller organiske iodidsalte, som er i stand til at afgive iodidioner i et polært opløsningsmiddel, eller blandinger deraf. En foretrukken kilde til iodidioner er de uorganiske iodid-30 salte, såscan natriumiodid, kaliumiodid og andre lignende opløselige iodidsalte. Iodationen kan også anvendes til at tilvejebringe en aktiverende virkning på iodet på samme måde og samtidig med iodidionen, og den kan anvendes i de samme vægtmængder som de uorganiske iodidsalte. Der opnås 35 en synergistisk virkning ved tilstedeværelsen af iodationer,

DK 155607B

10 således at der opnås en forbedret virkning selv med ganske små mængder iodidioner, når blot der også forefindes iodat-ioner. Som regel kan iodidionindholdet reduceres to gange for hver del tilstedeværende iodation.

5 I praksis udsættes opløsninger^ som skal bestråles, for en gammastrålingskilde ved hjælp af en vilkårlig af mange transportprocesser. Imidlertid er hverken den anvendte gammastrålingskilde eller den anvendte transporteksponeringsproces kritisk for iod-iodidionsystemets beskyttelsesvirkning 10 mod tværbindingspolymergeldannelse i povidon. Beskyttelse mod tab af variabelt iod påvirkes af tilstedeværelsen af iodidioner sammen med iod eller tilstedeværelsen af såvel iodid- som iodationer sammen med iodet.

Den anvendte gammastråling er baseret på den forventede 15 grad af mikrobiel kontaminering, og der kan opnås en for- g mindskelse i mikroorganismetallet på mere end 10 med strålingsdoser på fra 0,1 til 5 megarad. Fortrinsvis anvendes en målgammastrålingsdosis på mindre end 2 megarad. Denne strålingsdosis kan stamme fra en passende gammastrålings-20 kilde, men som følge af hensigtsmæssighed, tilgængelighed og pris er cobalt-60-gammastråling en foretrukket strålingskilde.

Når der skal foretages bestråling af en vandig opløsning af povidon eller en opløsning af povidon i et polært opløs-25 ningsmiddel, opløses iod-iodidionerne direkte i povidon-opløsningen, og der foretages omrøring, indtil alt er gået i opløsning. Det har vist sig fordelagtigt først at opløse iodidioneme i den vandige povidonopløsning, inden der foretages tilsætning af frit iod, men når der anvendes en al-30 koholisk opløsning, er det fordelagtigt at anvende den modsatte blandingsrækkefølge, således at iodet opløses inden iodidioneme tilsættes.

DK 155607 B

.11

Efter bestråling af povidonopløsningerne er disse fri for mikrobiel kontaminering. Povidon-polymeren er praktisk taget uændret med hensyn til molekylvægt og andre vigtige og fysiske og kemiske egenskaber. En sammenligning ved hjælp af 5 gelpermeeringskromatografi og viskositetsmålinger af en vandig povidonopløsning før og efter bestråling i nærværelse af en foretrukken mængde iod-iodidioner viser, at der ikke forekommer tværbundne polymere, og at povidon i alt væsentligt er uændret, sammenlignet med polymere, som ikke er ble-10 vet bestrålet. Når den ubestrålede povidonopløsning bestråles uden tilsætning af det beskyttende iod-iodidion-addukt, indtræder der udtalt gelatinering, som gør den ubeskyttede povidonopløsning ubrugelig. Det er således fastslået, at bestrålingen af en povidonopløsning i nærværelse af iod og iodid-15 ioner i foretrukket forhold ved dosisniveauer for gammastråling op til 30 megarad ikke resulterer i dannelse af tværbundet polymergel, og der forekommer ingen ændring i molekylvægten og ingen ændring i viskositetsmålingerne, som er væsentlige for det pågældende præparat, som bestråles. End-20 videre er povidonopløsningen fri for mikroorganismekontaminering, selv når der inden bestrålingen tilsættes mere end 10® mikroorganismer.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

25 Eksempel 1.

Til 100 ml 10 vægtprocents vandig opløsningen af povidon K-30 inokuleret med sporer af B. pumilus til et indhold af 10® til 107 pr. ml sættes 0,1 g natriumiodid. Blandingen omrøres, indtil natriumiodidet er gået i opløsning, hvorefter 30 der under omrøring tilsættes 0,5 nig frit iod. Blandingen bestråles med cobalt 60 gammastråling ved et dosisniveau på 30 megarad. Den fremkomne opløsning kan anvendes til yderligere fremstilling eller emballeres til anvendelse til påføring på dyrs eller menneskers hud.

DK 155607 B

12

Ved afprøvning af den ovenfor fremstillede bestrålede opløsning af povidon (testprodukt A) viser det sig, at den er steril og har uændrede fysiske egenskaber. Ved sammenligning med en 10 vægtprocents vandig opløsning af povidon 5 K-30 fremstillet på samme måde, men som ikke er blevet be strålet (testprodukt B), opnås følgende resulter:

Egenskab Testprodukt A Testprodukt B

bestrålet ubestrålet

Viskositet 1,05 ved 25°C 1,05 ved 25°C

Indhold af tværbundne polymere intet intet 10 Antal gennemsnitsmolekylvægt 29000 29000 2 2 Overfladespænding 70 dyn/cm 70 dyn/cm

Udseende klar klar

Der fremstilles derpå en 10 vægtprocents vandig opløsning af povidon med det samme udgangsmateriale, men uden tilsætning 15 af iod-iodidion-beskyttelsesmateriale (testprodukt C), og opløsningen bestråles med cobalt-60-gammastråling i en dosis på 30 megarad. Ved sammenligning af denne opløsning med den ovenfor beskrevne, bestrålede povidon-iod-iodid-opløs-ning (testprodukt A) opnås følgende resultater:

20 Egenskab Testprodukt A Testprodukt C

(bestrålet) (ubestrålet)

Mikrobiel kontaminering steril steril

Viskositet 1,05 ved 25°C gel

Indhold af tværbundne polymere ingen findes (gel)

Antalgennemsnitsmolekylvægt 29000 gel - > 1 million 2

Overfladespænding 70 dyn/cm kan ikke måles 25 Udseende klar fast gel 13

DK 155607B

Eksempel 2,.

Til en 5 vægtprocents opløsning af povidon K-60 sættes 0,25 vægtprocent povidon-iod og 0,025 vægtprocent lithiumiodid. Opløsningen bestråles med gammastråling i et dosisniveau på 5 5 megarad. Den dannede bestrålede opløsning har følgende egenskaber:

Viskositet ved 25°C 1,130 2

Overfladespænding 70 dyn/cm

Indhold af tværbundne polymere intet 10 Antal gennemsnitsmolekylvægt 58000

Udseende klar opløsning

Disse egenskaber er stort set de samme som for en ubestrålet prøve af den samme opløsning, der tjener som kontrol. En anden kontrolopløsning fremstillet uden indhold af iodidioner 15 gelerer ved bestråling med samme gammastrålingsniveau, hvorved der dannes tværbundne polymere og radiolytiske nedbrydningsprodukter .

Eksempel 3.

Til 200 ml 1%'s opløsning af povidon K-90 sættes 0,4 g frit 20 iod, og blandingen omrøres og filtreres. Den klare filtrerede opløsning bestråles med cobalt-60-gammastråling i et dosisniveau på 30 megarad, hvorved den gelerer.

En anden opløsning indeholdende 1% povidon K-90, 0,5 g frit iod og 0,2 g kaliumiodid bestråles med cobalt-60-25 gammastråling ved et dosisniveau på 30 megarad, og der konstateres ingen geldannelse. Efter bestråling har denne anden opløsning følgende egenskaber:

Udseende klar opløsning

Viskositet 4,03 30 Indhold af tværbundne polymere intet

Antalgennemsnitsmolekylvægt 91000

DK 155607B

! 14

Disse forsøgsresultater illustrerer den omhandlede beskyttelsesvirkning af iod-iodidion-komponenten.

Eksempel 4.

Til 1 liter 1/0%'s opløsning af povidon K-30 sættes 0,1 g 5 iod, 0,02 g kaliumiodid og 0,01 g kaliumiodat. Blandingen omrørés, filtreres og bestråles med gammastråling ved et dosisniveau på 2 megarad. Efter bestrålingen har opløsningen et klart udseende og en viskositet på 1,03 ved 25°C.

Ved gelpermeeringskromatografi konstateres intet indhold af 10 tværbundne polymere samt en antalgennemsnitsmolekylvægt på 31500.

Der fremstilles en anden povidonopløsning indeholdende de samme bestanddele, idet dog iodidionindholdet er formindsket til 0,005 g kaliumiodid, hvilket udgør en to ganges 15 formindskelse af iodidionindholdet. Der konstateres beskyttende virkning mod tværbinding og radiolyse ved bestråling med gammastråling, og opløsningen har følgende egenskaber:

Udseende klar

Viskositet ved 25°C 1,02 20 .Tværbinding ingen

Antalgennemsnitsmolekylvægt 31.500

Eksempel 5.

En frisk fremstillet vandig opløsning indeholdende povidon K-30 i en mængde på 2 vægtprocent blandes med 200 mg resub-25 limeret iod af reagenskvalitet, som er praktisk taget iodid-fri, og umiddelbart efter fremstillingen bestråles en portion af denne opløsning (opløsning A) med gammastråling i en dosis på 20 megarad. Det viser sig, at efter bestrålingen er den ravfarvede iodopløsning misfarvet. Ved gelperme-30 eringskromatografi konstateres tilstedeværelse af radiolysepro-dukter og tværbundne polymere, og der konstateres endvidere en forøget viskositet i forhold til den ubestrålede opløsning, der tjener som kontrolopløsning.

DK 155607 B

15

Resten af opløsning A tjener som referencekontrol (opløsning B) .

Der fremstilles en anden vandig opløsning (opløsning C) af povidon Κ-3Ό og iod indeholdende de samme koncentrationer 5 og tillige 0,5 vægtprocent iodidioner. Opløsningen bestråles med gammastråling i en dosis på 20 megarad, og der konstateres ingen misfarvning. En sammenligning af de tre opløsningers egenskaber giver følgende resultat:

Opløsning A Opløsning B Opløsning C

10 PVP K-30/I2 PVP K-30/I2 PVP K-30/I2 (iodidfri) (iodidfri) (tilsat iodid)

Egenskab ikke-bestrålet bestrålet bestrålet

Udseende klar-ravfarvet klar, farveløs klar-ravfarvet

Viskositet 1,02 2,31 1,01 15 Indhold af tværbundne intet findes intet polymere

Antalgennem- snitsmolekyl- 31200 45800 31100 vægt lodindhold_9,85¾_intet_9,72¾_

Det fremgår af ovenstående, at opløsning C, som indeholder iod-iodidion-beskyttelsespræparatet har samme iodindhold 20 efter bestråling ved samme dosis niveau, og at der ikke er dannet tværbundne polymere. Ved gelpermeeringskromatogra-fi konstateres ikke tilstedeværelse af radiolysebiproduk-ter eller tværbundne polymere biprodukter, hvilket bekræftes ved viskositetsmålinger under anvendelse af den ube-25 strålede opløsning som sammenligningsopløsning.

Når der fremstilles opløsninger svarende til de ovenfor fremstillede, men indeholdende 200 mg iodationer, en mængde svarende til iodkoncentrationen, konstateres der ingen polymerændringer efter bestråling med cobalt-60-gammastråling 30 ved et dosisniveau på op til 30 megarad. Ved gelpermeerings-kromatografi og viskositetsmålinger konstateres fraværelse af tværbundne polymere og/eller radiolysenedbrydningsproduk- f.pr.

DK 155607 16

Medens indholdet af frit iod er fuldstændigt nedbrudt i den iodidfri povidon K-30 iodopløsning A efter bestråling med en dosis på 20 megarad, er der kun et tab på mindre end 5% iod, når opløsning C bestråles.

5 lodindholdet bevares også i opløsningen indeholdende iodat-ioner foruden iodidionerne. Tilstedeværelsen af iodationer giver således en bedre lagerstabilitet efter bestråling af et povidonprodukt, når iod er en ønsket bestanddel.

Ved opbevaring af det bestrålede PVP K-30/1^-præparat inde-10 holdende iodidioner ved 40°C og en fugtighedsgrad på 80% i en måned konstateres et tab på ca. 20% af det totale iod-indhold. I modsætning hertil konstateres der praktisk taget ingen ændring i iodindholdet ved opbevaring af præparatet indeholdende PVP K-30/iod, iodidioner og iodationer ved · 15 samme temperatur og samme fugtighedsgrad i samme tidsrum.

Denne parallelafprøvning viser en anden dimension af anvendelsen af iodationer ud over den med iodidioner opnåede beskyttelsesvirkning mod gammastråling.

Det har i praksis vist sig, at bestrålingen af povidonopløs-20 ningei: kan gennemføres ved tilsætning af en bestemt mængde iod og iodidioner i et indbyrdes fastlagt forhold til povi-donopløsningen. Der tilsættes således fra 0,01 til 0,20 vægtdele iod, fortrinsvis 0,10 vægtdele iod, og fra 0,05 til 0,5 vægtdele iodidioner, fortrinsvis 0,05 vægtdele, pr.

25 vægtdel povidon.

Generelt forholder det sig således, at der for hver vægtdel povidon kan anvendes en totalkoncentration af iodbestanddel omfattende fra 0,015 til 1,0 vægtdele iod med iodid og tri-iodid og eventuelt også hypoiodit, periodat og iodatsalte, 30 idet den foretrukne koncentration af iodbestanddelen udgør 0,15 vægtdele pr. vægtdel povidon.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til sterilisering af en opløsning af povidon (polyvinylpyrrolidon) uden nedbrydning eller gelatinering af povidonet, kendetegnet ved, at en opløsning 5 af povidon i nærværelse af iod og iodidioner bestråles med gammastråling i en dosis, der er tilstrækkelig stor til at fremkalde gelatinering af povidon i fraværelse af iodet og iodidionerne, idet iodet og iodidionerne er til stede i en mængde og i et forhold mellem iod og iodid, der er tilstrække-10 ligt til at forhindre, at gammastrålingen bevirker nedbrydning eller gelering af povidon, uden tab af tilgængeligt iod.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der også er iodationer til stede.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-15 tegnet ved, at iodkilden er povidon-iod.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kendetegnet ved, at forholdet mellem iod og iodidioner er fra 100:1 til 1:100.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 eller 3, kende-20 tegnet ved, at forholdet mellem iod og iodidioner er ca. 2:1.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at iodmængden udgør ca. 0,1 til 20 vægtprocent af povidonindholdet.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at iodidionkilden er et uorganisk eller organisk iodid-salt. DK 155607 B

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at iodationerne forekommer i en vægtmængde, der praktisk taget svarer til iodidsaltet.