NO168565B - Fremgangsmaate for fremstilling av standardiserte jodoforpreparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av jodoforpreparater. Bortsett fra jod med sine lenge kjente ulemper er det kjent og kommersielt tilgjengelig jodoforpreparater som har betraktelige fordeler fremfor jod, jodtinkturer, etc. Oppmerksomheten henledes særlig på polyvinylpyrrolidon-jod (PVP-jod), et preparat som er kommersielt tilgjengelig i en rekke former og har erkjent gode mikrobielle egenskaper.

Slike jodofore preparater innbefattende spesielt PVP-jod, har imidlertid også ulemper som er viktige, fremfor alt ved deres anvendelse, dvs. med hensyn til lagringsstabilitet, pålitelig effektivitet over en lengre periode og reproduserbar-het, dvs. deres fremstilling til en stadig god effektiv kvalitet.

Det har derfor ikke manglet på forsøk for å prøve å eliminere disse ulemper. Med denne hensikt foreslåes i US patent nr. 4 113 857 en fremgangsmåte ved fremstilling av slike jodofore preparater hvor det fremheves spesielt at preparatet ikke inneholder noe jodid, hvilket er basert på

den erkjennelse av nærværet av jodid bør betraktes som en forurensning som fører til en reduksjon av det frie, elementære, kaustiske jod. I henhold til det nevnte patent er det derfor viktig å fremstille jodofore preparater som er frie for jodid.

Et annet forsøk på å forbedre jodofore preparater er beskrevet i US patent nr. 4 271 149, i henhold til hvilket preparater som er stabile ved lagring, fremstilles ved tilsetning av jodat i en mengde på 0,005% til 0,2%, fortrinnsvis 0,05 til 0,1%, og pH-verdien reguleres til området pH 5 til 7. I det nevnte patent legges stor vekt på jodidinnholdet av stabilitetsgrunner, som de spesifikke data vist i eksemplene med de høye jodidinnhold. Det er ingen lære i patentet om fritt jod, og de jodofore preparater har ikke vist seg å være tilstrekkelig effektive. De førte neppe til en eliminering av de påviste virkninger.

Fra DE-OS 27 18 385 er det kjent et biocid stoff, f.eks. PVP-jod/ hvor nærværet av et oxydasjonsmiddel er vesentlig for å oxydere jodid til fritt jod som så direkte kompleksbindes, hvorved oxydasjonsmidlet forhindrer gjendannelsen av jodid fra jod opptil en stabil balanse. Dette mål oppnåes ikke.

Pra DE-OS 24 38 594 er det kjent et desinfeksjonsmiddel som f.eks. inneholder PVP-jod, men som inneholder hydrogen-peroxyd som en vesentlig tilsetning. Dette fører til et vesentlig redusert jodinnhold, men ikke til et stabilt preparat. I FR-PS 745 693 er det beskrevet en velkjent jod-bandasje i hvilken bestanddelsforholdet i det hele tatt ikke har noen betydning.

Fra GB-A 2 024 012 er det kjent en medisinsk bandasje som når den påføres på et sår, avgir gassformig oxygen basert på en konsentrasjon av et peroxyd og et spaltningsmiddel egnet for dette, f.eks. kaliumjodid. Denne bandasje har intet å gjøre med foreliggende oppfinnelse.

I US patent 4 125 602 er det beskrevet en fremgangsmåte ved fremstilling av et jodofor som tar sikte på en økonomisk og hurtig syklus av operasjoner. Fremgangsmåten gir et granulat med jevn partikkelstørrelse. Denne publikasjon inneholder ingen henvisninger til hvordan ulempene nevnt i begynn-elsen, kan unngåes.

Fra US patent 4 113 857 er det kjent jodoforer som PVP-jod, hvor jodidioner ansees som uheldige. Målet er å fremstille jodidfrie preparater som ikke er forurenset av jodidioner.

Det er følgelig et hovedmål ved foreliggende oppfinnelse å fremstille jodofore preparater som unngår alle ulempene ved kjente preparater og- som særlig fremskaffer forutsibar mikrobicid aktivitet over en lengre tidsperiode.

Det er et annet mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe fremgangsmåten for fremstilling av slike preparater.

Det er nok et ytterligere mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe jodofore preparater som inneholder forut-bestemte mengder av fritt jod og som, på grunn av nærværet av slikt fritt jod, gir forutsibar mikrobicid effektivitet over en lengre tidsperiode.

Med ovenstående og andre mål i sikte omfatter foreliggende oppfinnelse hovedsakelig en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk jodoforpreparat med en på forhånd bestemt konstant konsentrasjon av fritt jod, en forutsigelig mikrobiell effektivitet og lang virkningsvarighet, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at

a) en blanding av en jodofor-jod-komponent og jodidioner behandles i en syreløsning inneholdende mellom 2 og 20 ppm fritt jod og med et forhold mellom tilgjengelig jod og jodid på mellom 2:1 og 10:1,

b) pH på syreløsningen økes til mellom 5 og 6, og

c) en mengde av ytterligere jodationer tilsettes til den dannede løsning tilstrekkelig til å opprett-holde mengden av fritt jod i løsningen ved en konsentrasjon på mellom 6 og 20 ppm.

Når preparatet videre skal anvendes for mennesker og dyr, innstilles pH-verdien derav til mellom 4-6,5, og fortrinnsvis 5,0 til 6,0 ved pufring. Hvis et germicid preparat skal anvendes for behandling av annet enn levende vesener, f.eks. sykehuskorridorer, etc, kan pH-verdien senkes til det sure område. Preparatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen, krever videre nærvær av et oxydasjonsmiddel som jodationer i en mengde på minst 0,22 % for å stabilisere de frie jodnivåer i preparatet. Jodnivåene av preparatet innstilles til å være mellom 2-20 ppm, avhengig av anvendelsen til hvilken preparatet er tenkt. De lavere nivåer av fritt jod anvendes for å behandle levende vesener, mens høyere nivåer av fritt jod'anvendes for behandling av livløse ting.

Ved omtalen av jodkomplekserende polymerer menes at foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelsen av alle stoffer som er kjent for dette formål, særlig polyvinylpyrrolidon, ikke-ioniske, kationiske og anioniske vaskemiddelbærere som de som er beskrevet i US patenter 1 970 578, 2 213 4 77,

2 674 619 og andre patenter.

Det viktigste og mest vanlig anvendte jodkomplekserende organiske stoff er polyvinylpyrrolidon også kjent som povidon. Generelt vil polyvinylpyrrolidon bli omtalt som det jodkomplekserende organiske stoff.

Det vesentlige trekk ved det jodofore preparat fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er det titrerbare jod- til jodidforhold, beskrevet i det følgende som internt forhold, og det frie, ikke-kompleksbundne elementære jodinnhold som stammer fra dette, og fra den store mengde av oxydasjonsmiddel som jodationer som gir en forutsibar mikrobicid effektivitet og varighet av effektivitet. Sammenlignet med tidligere jodofore preparater er det således mulig å oppnå et lavere totaljodinnhold, mens det titrerbare jodinnhold er omtrent sammenlignbart og jodidinnholdet i det angitte forhold er stort sett konstant i forhold til det titrerbare j odinnhold.

Ved å ha et bestemt titrerbart jod- til jodidinnhold under fremstillingen fåes et forutsibart jodartsinnhold (med en viss båndbredde) av fritt, ikke-kompieksbundet elementært jod i oppløsningen som gir den mikrobicide effektivitet, f.eks. på grunn av de kjemiske balanseforhold i oppløsningen mellom jodarter og også mellom disse og PVP (efter en viss reaksjonstid).

Fordelene ved disse preparater er forbløffende: en forutsibar, hurtig mikrobicid effekt sammenlignet med tidligere preparater og en betraktelig øket sporocid effekt. Vanligvis oppnåes korte reaksjonstider på ca. 15 sekunder for den mikrobicide effektivitet.

Preparatene med PVP som polymer er særlig fordel-aktige .

Det foretrekkes dessuten at det totale jodinnhold er 12 til 15 vekt% i forhold til polymeren og at det titrerbare jodinnhold er 9 til 12 vekt% i forhold til polymeren. Det foretrekkes dessuten at oxydasjonsmidlet inneholdes i en mengde på 0,22 til 15, særlig 2 til 8 vekt%. Med dette arrangement er det foretrukne oxydasjonsmiddel kaliumjodat. Det bør merkes at mengden av oxydasjonsmiddel stiger innen de ovennevnte grenser desto mere preparatet er fortynnet. Fortrinnsvis inneholder preparatet citronsyre for å pufre pH-verdien som kan være blandet med et natriumfosfat for høyere pH-verdier, fortrinnsvis sekundært natriumfosfat.

Det ble funnet at preparatet fortrinnsvis har et fritt, ikke-kompleksbundet elementært jodinnhold i oppløsning på 2 til 20 ppm l^ i fortrinnsvis 2,5-3,6, for svakere virkning eller 5-6 ppm I2 for sterkere virkning, målt ved den potensiometriske metode ifølge Gottardi (Fresenius Z. Anal. Chem. (1983), 582 til 585).

I Forbundsrepublikken Tyskland undersøkes og bedømmes kjemiske desinfeksjonsprosesser i henhold til retningslinjene av German Society for Hygiene and Microbiology (se Guidelines for the Testing and Evaluating of chemical disinfection processes, utgitt 1. jan. 1981, trykket i ISBN 3-437-10716-X). I in-vitro-prøvene (kvantitative suspensjonsforsøk) nevnt der, ble det funnet at en direkte korrelasjon foreligger mellom det frie, ikke-kompleksbundne elementære jodinnhold og reduksjonsfaktorene i henhold til retningslinjene innen en angitt tid.

Det foretrekkes videre at preparatet foreligger som

en 0,1 til 10 vekt%-ig PVP-jodoppløsning i vann eller en alkoholisk oppløsning eller foreligger som flytende såpe, salve, gel, stikkpille eller oralt antiseptikum med et 0,1 til 10 vekt%-ig PVP jodinnhold. I henhold til den foretrukne anvendelse av preparatet i henhold til oppfinnelsen er det som et microbicid som oppløsning, flytende såpe, salve, gel, stikkpille, antiseptikum, forbinding, medisinsk forbinding etc.

Det har vist seg at det foretrukne titrerbare jod-til-jodidforhold er 2:1 til 6:1. Med dette arrangement er det frie, ikke-kompleksbundne elementære jodinnhold overveiende og spesielt 2,5 til 3 eller 5 til 6 ppm I2 når man tar i betraktning hudforlikelighet, mikrobicid effektivitet og varighet av reaksjonen.

Fremstilling av preparatene kan utføres på to måter, dvs. enten ved å fremstille et nytt friskt konsentrat eller ved å ombehandle gamle preparater, særlig gamle oppløsninger som ikke lenger oppfyller de praktiske behov. Følgelig kan man gå frem ved enten a) å oppløse polymeren i en polar bærer som vann og/eller alkohol, derpå tilsette omhyggelig disper-gert jod, muligens som en oppløsning, under omrøring ved en moderat hevet temperatur, vanligvis under 100 °C, og til-late reaksjon å foregå. En kontroll holdes med forløpet av reaksjonen ved kontinuerlig å analysere det titrerbare jod til jodidforhold. Jod til jodidforholdet avpasses til å ha fritt jod tilstede for den ønskede drepningsvirkning. Som angitt ovenfor, er det foretrukne forhold av jod til jodid for dette formål, 2:1-10:1, fortrinnsvis 2:1-6:1, og helst 2,1:1 til 3,6:1. Dette forhold innstilles ved å tilsette jodationer, eller annet oxydasjonsmiddel, mens oppløsningen fremdeles er i surt pH-område, i en mengde på 0,01-0,4 5 %, fortrinnsvis 0,02-0,25 %. Oppløsningen analyseres for å kontrollere mengden av fritt jod. Mengden av fritt jod i opp-løsningen bør være fra 1 til 20 ppm, fortrinnsvis 2-10 ppm. Mengden av fritt jod for svakere oppløsninger er fortrinnsvis mellom 2,5 og 3 ppm, og for sterkere oppløsninger fortrinnsvis 5-6 ppm. For oppløsningen som skal anvendes for livløse gjenstander, kan innhold på 20 ppm og endog høyere anvendes.

For bruk i forbindelse med levende vesener økes så oppløsningens pH til ca. 4-6,5, fortrinnsvis 5-6, og helst 5,5-5,9, hvorefter jodationer tilsettes i en mengde på minst 0,2% for å stabilisere det frie jodinnhold. Bæreren kan så fjernes ved spraytørring eller frysetørring eller felning hvis midlertidig lagring kreves.

b) gjenbehandling av et eksisterende jodofort preparat eller oppløst konsentrat som ikke svarer til det fastsatte

titrerbare jod-til-jodidforhold ved å endre det titrerbare jod til jodidinnhold ved tilsetning av et oxydasjonsmiddel som jodat og stadig kontroll av det analytisk, og/eller ved å bestemme det fri ikke-kompleksbundne elementære jodinnhold, inntil de angitte verdier er oppnådd, hvorefter pH-verdien innstilles under anvendelse av citronsyre og soda-lut, om nødvendig, og tilsetning av oxydasjonsmidlet som jodat, hvorefter hjelpestoffer, fortynningsmidler, etc, tilsettes, om nødvendig, for å gi preparatet den ønskede galeniske form.

Det er således mulig å fremstille, efter behov, et fast konsentrat som mellomprodukt, eller en vandig oppløsning, som kan anvendes ufortynnet eller uten ytterligere galenisk behandling, eller et galenisk preparat som en oppløsning, etc, hvorved det står til eksperten å tilsette hjelpestoffer og tilsetninger i henhold til behovet eller formålet.

De følgende eksempler er gitt for ytterligere å illustrere foreliggende oppfinnelse.

Kontrolleksempel A ( råmateriale)

I en glass- eller rustfri stålkolbe forsynt med rører fylles en oppløsning fremstilt av 100 g polyvinylpyrrolidon K 30 (Povidone K 30) og 1000 ml destillert vann (surgjort

til en pH under 4). Under omrøring tilsettes 15,2 6 g kaliumjodid. Når dette er oppløst, tilsettes kaliumjodat i

små porsjoner. 3,93 g kaliumjodat er nødvendig for den full-stendige fjernelse av alle jodidioner og dannelsen av Povidon-jod. Røringen fortsettes inntil prøven på jodidioner er nega-tiv.

Efter omrøring i ca. 1 time ved værelsetemperatur vil reaksjonen ha stabilisert seg. Oppløsningen hensettes så over natten uten omrøring.

Derpå ekstraheres bæreren under nedsatt trykk. Povidon-jodet som erholdes, er i form av et brunrødt, frittflytende pulver med titrerbart jodinnhold på ca. 10%, nitrogeninnhold ca. 10,5%. Povidon-jodet erholdt på denne måte, oppfyller fullstendig de foreliggende krav ifølge USP.

Kontrolleksempel B ( råmateriale)

I en glass- eller rustfri stålkolbe forsynt med rører fylles en oppløsning fremstilt fra 100 g Povidone K 30 og 1000 ml destillert vann. Under omrøring tilsettes 15 g findispergert jod i små porsjoner. Det omrøres ytterligere i 6 timer ved værelsetemperatur inntil jodet er fullstendig oppløst.

Når reaksjonen har stabilisert seg, hensettes oppløs-ningen over natten uten omrøring.

Nå ekstraheres bæreren under nedsatt trykk. Det erholdte Povidone-jod er i form av et brunrødt, frittflytende pulver med titrerbart jodinnhold på ca. 10%, nitrogeninnhold ca.

10,5%. Det på denne måte erholdte Povidone-jod oppfyller fullstendig de foreliggende krav ifølge USP.

Kontrolleksempel C ( råmateriale)

Istedenfor Povidone K 30 kan Povidone K 90 anvendes i kontrolleksemplene A og B.. Hvis man ellers går frem som anført, fåes Povidone-jod, et jodofor, som skiller seg, ikke i sin antimikrobielle effektivitet, men i sine egenskaper med hensyn til oppløselighet i vandige bærere, fra produktene beskrevet der.

Kontrolleksempel D ( råmateriale)

Istedenfor Povidone K 30 kan Povidone K 17 anvendes i kontrolleksemplene A og B. Hvis man ellers går frem som anført, fåes Povidone-jod, en jodofor, som skiller seg, ikke i sin antimikrobielle effektivitet, men i sine egenskaper med hensyn til oppløselighet i vandige bærere, fra de der be-skrevne produkter.

Eksempel 1 ( preparat, jod- til- jodidforhold)

8 forskjellige PVP-jodpreparater med forskjellige jod-til- jodidforhold ble fremstilt som følger: Sats 1 - 4: 10 g PVP-jod inneholdende 10% jod ble oppløst i 100 ml vann ved værelsetemperatur under omrøring. Avhengig av formålet ble det ønskede jod-til-jodidforhold frembrakt ved -tilsetningen av kaliumjodat som oxydasjonsmiddel eller ved kaliumjodid. Derpå ble pH-verdien innstilt ved tilsetning av citronsyre eller natronlut. De individuelle satser hadde følgende parametre:

Sats 5-10: 5 g PVP-jod inneholdende 10% jod ble oppløst i 100 ml vann ved værelsetemperatur under omrøring. Avhengig av hensikten ble jod-til-jodidforholdet frembrakt ved tilsetning av kaliumjodat som oxydasjonsmiddel eller kaliumjodid. Derpå ble pH-verdien innstilt ved tilsetning av citronsyre eller natronlut. De individuelle satser hadde følgende parametre:

Et mikrobielt ; forsøk ble så utført som viste at preparatene med et jod-til-jodidinnhold fra ca. 3,0:1 var hurtig effektive for praktisk anvendelse.

Eksempel 2 ( preparat,. jod- til- jpdidforhgld)

100 ml av en 1 år gammel 10%-ig oppløsning av Povidone-jodid i vann inneholdende 1,0 g titrerbart jod og 0,5 g jodid (jod-til-jodidforhold = 2:1) ble innstilt på en pH-verdi på 2 og 0,056 g kaliumjodat ble tilsatt under svak omrøring. Efter ca. 2 timer var oxydasjonsreaksjonen ferdig. En oppløs-ning med 1,2 g titrerbart jod og 0,34 g jodid var dannet, i hvilken regenering hadde ført til et 3,5:1 jod-til-jodidforhold. Oppløsningen ble innstilt på en pH-verdi av 5,0

til 5,5 og stabilisert ved tilsetning av 0,2 g kaliumjodat. Den viste utmerket antimikrobiell effektivitet.

Eksempel 3 ( preparat, fritt jod)

10 g PVP-jod inneholdende 10% jod ble oppløst i 100 ml vann ved værelsetemperatur under omrøring. Avhengig av målet ble et ønsket fritt jodinnhold på 5 ppm erholdt ved tilsetning av kaliumjodat som oxydasjonsmiddel. Derpå ble pH-verdien hevet til 5,0 - 5,5 ved tilsetning av citronsyre og natronlut, og oppløsningen ble stabilisert ved tilsetning av 0,2 g kaliumjodat. Oppløsningen har en utmerket antimikrobiell effektivitet.

Eksempel 4 ( preparat, stabilitet over tid)

En oppløsning fremstilt som i eksempel 3 (sats 9) ble iakttatt med hensyn til stabilitet av noen relevante parametre (pH-verdi, fritt jodinnhold, tilgjengelig jodinnhold) over et tidsrom på 12 måneder og sammenlignet med et konven-sjonelt fremstilt preparat (sats 10). Som tabellen nedenfor viser, har oppløsningen fremstilt ved den nye metode, en utmerket og betraktelig forbedret stabilitet innen de målte toleranser.

Eksempel 5 ( preparat, innvendige_ forhold/ reduksjonsfaktorer)

I henhold til "Guideline for the Testing and Evaluating of Chemical Disinfection Processes" av German

Society for Hygiene and Microbiology (DGHM) (utgave 1.1.1981) ble den bakterielle effekt av forskjellige satser av 10%-ig vandige PVP-jodoppløsninger med et titrerbart jod-til-jodidforhold på 3,6:1 eller 3:1 og inneholdende 0,22% jodat, bestemt i et kvantitativt suspensjonsforsøk.

a) 3,6:1 forhold

b) 3:1 forhold

Eksempel 6 (preparat, ppm, I2-innhold/reduksjonsfaktorer)

I henhold til eksempel 1 ble 8 forskjellige satser med internt jod-til-jodidforhold på 2,0:1 til 3,6:1 fremstilt.

Av disse satser var det en 5% PVP-jodoppløsning, alle andre satser var 10% PVP-jodoppløsninger; med unntagelse av sats i, var alle satser stabilisert med kaliumjodat. For å fastlegge forholdet mellom mikrobiell hastighet av virkning og fritt, elementært jodinnhold ble satsene, som skilte seg med hensyn til alder, mikrobielt prøvet over samme periode i et kvantitativ suspensjonseksperiment i henhold til DGHM-metoden, og deres frie, elementære jodinnhold ble bestemt.ved den potensiometriske metode til Gottardi:

Sats Reduksjonsfaktorer ved

Disse verdier viser en tydelig korrelasjon mellom

ppm I2 og RF. Det er således mulig å kontrollere de ønskede steriliseringstider ved hjelp av ppm i2 eller internt forhold.

Basert på disse resultater ble stabile satser av en 10%-ig PVP-jodoppløsning fremstilt som lett nådde tids-verdier på 2 minutter, som tidligere var kritiske for konven-sjonelle PVP-jodoppløsninger, ved nivået for den minimums-angitte reduksjonsfaktor i den kvantitative suspensjonsprøve mot Staphylococcus aureus ved DGHM-metoden, selv i den kon-sentrerte oppløsning.

Sats Reduksjonsfaktorer RF ved

Skjønt oppfinnelsen er beskrevet med hensyn på spesi-elle jodofore preparater inneholdende fritt jod, vil det forståes at variasjoner og modifikasjoner av oppfinnelsen kan gjøres.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk jodoforpreparat med en på forhånd bestemt konstant konsentrasjon av fritt jod, en forutsigelig mikrobiell effektivitet og lang virkningsvarighet, karakterisert ved at a) en blanding av en jodofor-jod-komponent og jodidioner behandles i en syreløsning inneholdende mellom 2 og 20 ppm fritt jod og med et forhold mellom tilgjengelig jod og jodid på mellom 2:1 og 10:1, b) pH på syreløsningen økes til mellom 5 og 6, og c) en mengde av ytterligere jodationer tilsettes til den dannede løsning tilstrekkelig til å opprett-holde mengden av fritt jod i løsningen ved en konsentrasjon på mellom 6 og 20 ppm.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den totale mengde av jodationer som tilsettes, er mellom 0,22 og 15 vekt% av preparatet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at jodidionene tilføres som kaliumjodid og at jodationene tilføres som kaliumjodat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det anvendes et forhold på mellom 2,1:1 og 3,6:1 mellom tilgjengelig jod og jodid.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den totale mengde av jodationer som tilsettes, er minst 0,22 vekt% av preparatet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at det som jodofor-jod-komponent anvendes polyvinylpyrrolidon-jod.