DE3237475A1

DE3237475A1 - 2-(para-(2-substituierte oder unsubstituierte-3,3,3-trifluorpropyl)phenyl) propionsaeure, deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3237475A1
Application number: DE19823237475
Authority: DE
Inventors: Akira Iwaki Fukushima Iizuka; Yoshiro Tokyo Kobayashi; Itsumaro Hachiohji Tokyo Kumadaki; Takashi Yamauchi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1981-10-14
Filing date: 1982-10-09
Publication date: 1983-04-21
Also published as: GB2108121B; DE3237475C2; GB2108121A; CH649983A5; FR2514347B1; FR2514347A1; US4567293A

Description

Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
9-11 Hondome-chOj 1-chome
Mihonbashi Chuo-ku
Tokio / Japan

2-/para-(2-substituierte oder unsubstituierte-3,3,3-Trif1uorpropy1)pheny!/propionsäure, deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung als entzündungshemmende Arzneimittel. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verbindungen der 2-/para-(2-substituierten oder unsubstituierten-3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl/propionsäure und Salze dieser Säure, die wertvolle entzündungshemmende Arzneimittel darstellen.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue Verbindungen der 2-/para-(2-substituierten oder unsubstituierten-3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl/-propionsäure und deren Salze zur Verfugung zu stellen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfugung zu stellen, welches diese neue Verbindung enthält.

BAD ORIGINAL

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen (nachfolgend als vorliegende Verbindungen bezeichnet) sind 2-/para-(2-substituierte oder unsubstituierte-3,3,3-Trifluorpropyl )phenyl/propionsä'ure der allgemeinen Formel I

CF₃CHCH₂ — ( (J )— CHCOOH

CH,

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.

Die Erfindung umfaßt auch die Salze dieser Verbindungen. Bei den Salzen handelt es sich um Alkali- oder Erdalkalimetall-SaIze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, etc., Aluminiumsalze oder Ammoniumsalze, wobei Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt sind.

Die erfindungsgemä'ßen Verbindungen können nach einem der verschiedenen bekannten Verfahren synthetisiert werden. Eines dieser Verfahren wird nachfolgend anhand eines Beispiels dargestellt.

Ein in 2-Stellung substituiertes oder unsubstituiertes 3,3,3-TH-fluorpropylbenzol wird mit Propionylchlorid in Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt. Es wird das p-(2-substituierte oder unsubstituierte-S^jS-Trifluorpropyl)-propiophenon (nachfolgend als Zwischenverbindung bezeichnet) erhalten und diese Zwischenverbindung wird mit Methanol in Gegenwart von Thallium(UI)-Nitrat umgesetzt, wonach durch Hydrolyse die erfin-

dungsgemäße Verbindung erhalten wird.

Die Reaktionsformeln sind nachfolgend angegeben.

j y AlCl₃, in CS₂

CF-.CHCH- —\O / ⁺ CH,CH„COC1 >

^ά\ ^Δ \ / ^J ^l Friedel-Crafts-Acylierung

CF, CHCH-- ³I ²

COCH₂CH₃ + HCl

₊ CH_?0H ^TUIII) .

^J oxidative Umlagerung

• CF,CHCH 3ι

CF-CHCH

C-COOCH.

Hydrolyse

Die erfindungsgemäße Verbindung in ihrer Salzform wird durch ein herkömmliches Verfahren zur Neutralisation unter Verwendung einer Base, wie beispielsweise eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, etc., Aluminium oder eines Ammoniumsalzes, hergestellt.

Wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine geringe Toxizität. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Entzündungen.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel eingesetzt, so müssen die Salze pharmazeutisch verträglich sein.

BAD ORIGINAL

3 237 '4 W

U "Die vorliegenden Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit, wie beispielsweise als ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, verwendet werden. Der Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann angemessen variiert werden, er beträgt jedoch 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung.

Die vorliegenden Verbindungen können peroral oder rektal in verschiedenen Dosierungsformen als Zusammensetzungen mit anderen Arzneimittein und/oder einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, Träger oder Zusatzstoff verwendet werden. Die Dosierungsform für die orale Verabfolgung kann eine Tablette, zuckerüberzogene Tablette, subT-inguale Tablette, Kapsel, Pulver, Granulat, Pille,.Ampulle oder eine ähnliche Darreichungsform sein. Die Zusammensetzung kann in Form einer pharmazeutisch verträglichen Emulsion, Lösung, Suspension oder einer ähnlichen Form vorliegen.

Das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann einem Menschen oder einem Tier parenteral (beispiels- -20 weise rektal) oder peroral (einschließlich sublingual) verabfolgt werden..

Eine Dosis des Arzneimittels oder der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält 0,1 bis 200^g, vorzugsweise 1 bis 100 mg ;pro Tag und pro kg des Körpergewichts im Falle der peroralen Verabfolgung gegenüber einem Menschen, wobei die Dosis in 1 bis 4 Teile aufgeteilt ist. Jedoch ist die Dosis abhängig vom Alter, der Individualität, dem Zustand der Krankheit, etc. eines Menschen oder Tieres und es kann auch eine Dosis außerhalb des zuvor angeführten Bereiches eingesetzt werden.

Die Erfindung wird in mehr Einzelheiten in den Beispielen erläutert, welche diese Erfindung jedoch nicht einschränken sollen. Es ist offensichtlich, dass viele Modifizierungen und Varianten der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können, ohne daß der Gedanke der Erfindung und der Umfang der Erfindung verlassen werden.

Il

Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen: \

Beispiel 1

Synthese von 2-/p-(2-Trif1uormethyl-3,3,3-trif Tuorpropyl)phenyVpropionsäure

1-1: Synthese der Zwischenverbindung

In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgerüsteten 500 ml fassenden Dreihals-Rundkolben wurden 100 ml Kohlenstoffdisulfid eingegeben und unter Rühren 32,0 g (0,24 Mol) wasserfreies Alurniniumchlorid zugesetzt, welches in Kohlenstoffdisulfid dispergiert wurde. Eine Lösung von 22,2 g (0,24 Mol) von Propionylchlorid in 20 ml Kohlenstoffdisulfid wurde 15 Minuten in den Kolben eingetropft. Sodann wurde unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 0 bis 5⁰C eine Lösung von 48,4 g (0,20 Mol) 3,3,3-Trifluor-2-trifluormethylpropylbenzol in 50 ml Kohlenstoffdisulfid innerhalb von 2 Stunden tropfenweise in den Kolben gegeben. Nach 7-stündigem Rühren im Anschluß an die Beendigung der Zugabe wurde der Inhalt des Kolbens in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen, in welcher Eisblöcke schwammen. Nach Abtrennung der Kohlenstoffdisulfid-Schicht wurde diese mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und einer Destillation unterworfen, um das Kohlenstoffdisulfid zu entfernen. Es wurden 59 g des Reaktionsgemisches in Form einer hellgelben Flüssigkeit erhalten. Nach Destillation des Gemisches unter vermindertem Druck wurden 42 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 135 bis 138⁰C unter einem verminderten Druck von 5 mm Hg erhalten. Durch Analyse der Fraktion mittels Gaschromatographie, Massenspektroskopie, H-NMR-Spektroskopie und Infrarotabsorptions-Spektroskopie wurde bestätigt, daß die Fraktion ein Isomergemi sch von (2-Trif1uormethyl-3,3,3-trif1uorpropyl)propiophenon mit einem Gehalt von 90 Gew.-% des para-Isomeren (Zwischenverbindung) darstellte.

\ BÄD ORIGINAL

8
1-2: Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung

1-2-1 Herstellung des Thallium-Reagens

In einem 500 ml fassenden Rundkolben wurden 106 g (1,0 Mol) Methylorthoformiat und 80 g (2,5 Mol) Methanol bei Raumtemperatur gemischt. Anschließend wurden 48,9 g (0,11 Mol) Thalliumnitrat-trihydrat Tl(NOn)₃-SH₂O in dem Gemisch gelöst. Ferner wurden 100 g Silicagel zu der so gebildeten Lösung zugesetzt. Nach einem 20-minütigen Rühren der Lösung wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestiliiert und der Rückstand wurde bei 4O⁰C unter einem verminderten Druck von 10 mm Hg für 2 Stunden getrocknet. Es wurden 161 g des Thallium-Reagens in Form eines weißen Pulvers erhalten.

1-2-2 Oxidative Umlagerung

In einen 1 Liter fassenden, mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgerüsteten Rundkolben wurden 161 g des so hergestellten Thallium-Reagens, 750 ml Kohlenstofftetrachlorid und 29,8 g (0,1 Mol) der in Stufe 1-1 synthetisierten Zwischenverbindung eingebracht. Die Umsetzung unter Rückfluß dauerte 8 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde das feste Material innerhalb des Reaktionsgemjsches durch Filtrie-.ren entfernt und das Lösungsmittel wurde vom Fi!trat abdestilliert. Es wurden 42 g einer gelben Flüssigkeit erhalten.

Nach Auflösung der Flüssigkeit in 150 ml Äther, wurde sie mit Wasser gewaschen, sodann mit einer wäßrigen 5 %-igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, und erneut mit Wasser. Zur Abtrennung des Äthers wurde eine Destillation durchgeführt. Es wurden 30,8 g einer gelben lichtdurchlässigen Flüssigkeit erhalten. Durch Destillation der gelben Flüssigkeit wurden 18,1 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 76 bis 78⁰C bei einem verminderten Druck von 3 mm Hg erhalten.

1-2-3 Hydrolyse

Zu 18,1 g der in Stufe 1-2-2 erhaltenen Fraktion wurden 150 ml Äthanol und 4,4 g Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde unter einem Rückflußkiihler 2 Stunden erhitzt.

Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser vermischt. Sodann wurde das Gemisch 2mal mit jeweils 150 ml Äther gewaschen. Nach Zugabe einer verdünnten ChIorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Phase, um diese anzusäuern, zeigte sich ein öliger Niederschlag in der wäßrigen Phase. Nach Extraktion des Niederschlags mit Äther wurde der Äther abdestilliert und es wurden 10 g einer rotbraunen Flüssigkeit erhalten.

Die Flüssigkeit wurde weiter durch SiIicagel-Chromatographie unter Verwendung von Benzol als Entwicklungs-Lösungsmittel gereinigt und es wurden 6,7 g einer hellgelben öligen Substanz erhalten, welche anschließend in 70 ml η-Hexan gelöst wurde.

Die Lösung wurde in diesem Zustand in einem Kühlschrank aufbewahrt, wobei sich Kristalle aus der Lösung abschieden, die gesammelt und getrocknet wurden. Es wurden 2,6 g der gereinigten Kristalle erhalten, welche anhand der nachfolgenden Analysendaten identifiziert wurden als 2-/p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)phenyiy propionsäure.

1) Schmelzpunkt 65 bis 66⁰C

2) Massenspektrum (bei 20 eV) m/e = 314, vgl. Figur 11

3) Infrarot-Absorptionsspektrum, vgl. Figur 12

4) !H-NMR-Spektrum (bei 60 MHz in Kohlenstofftetrachlorid

und mit der Basis TMS), vgl. Figur 13 S 12,0 ppm (s, IH, - COOH)

6,9 - 7,5 (4H, Ar-H)

2,8 - 3,9 (4H, -CH₂- und -CH-)

—

1,5 (d, 3H, -CH₃, J = 7Hz)

BAD ORlGSMAL

10
Beispiel 2

Synthese von 2-/p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)phenyl7propionsäure 2-1: Synthese der Zwischenverbindung

In einen 75 ml fassenden, mit einem mechanischen Rührwerk und einem Tropftrichter ausgerüsteten Drei hais-Rundkolben wurden 75 ml Kohlenstoffdisulfid eingegeben und unter Rühren wurden 14,7 g (0,11 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt, welches in Kohlenstoffdisulfid dispergiert wurde. Unter Kühlen des Kolbens von außen, um eine Innentemperatur von 0 bis 5⁰C zu erhalten, wurden 10,5 g (0,11 Mol) Propionylchlorid in den Kolben eingetropft und nachfolgend unter Aufrechterhaltung einer Innentemperatur von 4 bis 7⁰C wurden innerhalb von 2 Stunden 18,8 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3,3,3-trifluorpropylbenzol tropfenweise in den Kolben eingegeben. Nach 6-stUndigem Rühren im Anschluß an die Beendigung der Zugabe wurde der Inhalt des Kolbens in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure eingegossen, in der Eisblöcke schwammen. Nach Abtrennung der Kohlenstoffdisulfid-Schicht wurde diese mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und einer Destillation unterworfen, um das Kohlenstoffdisulfid zu entfernen. Es wurden 22,3 g des Reaktionsgemisches in Form einer hellbraunen Flüssigkeit gewonnen. Nach Destillation des Gemisches wurden 16,2 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 85 bis 86⁰C unter einem verminderten Druck von 2 mm Hg erhalten. Durch Analyse der Fraktion mittels Gaschromatographie, Massenspektroskopie, H-NMR-Spektroskopie und Infrarot-Absorptionsspektroskopie wurde bestätigt, daß die Fraktion ein Isomeren-Gemisch von (2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)propiophenon ist, welches mindestens 90 Gew.-% des para-Isomeren (Zwischenverbindung) enthält.

2-2: Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung 2-2-1 Herstellung des Thallium-Reagens

In einem 300 ml fassenden Rundkolben wurden 64,7 g (0,61 Mol) Methylorthoformiat und 48,8 g (1,53 Mol) Methanol bei Raumtemperatur vermischt. 29,8 g (0,067 Mol) Thalliumnitrat-trihydrat Tl(N0o)₃-3Hp0 wurden in dem Gemisch gelöst, wobei die Innentemperatur einen natürlichen Anstieg von 15 auf 18⁰C zeigte. Durch weitere Zugabe von 66 g Silicagel zu der so gebildeten Lösung wurde die Temperatur der Lösung von 16 auf 2O⁰C gesteigert. Nach 10-minütigem Rühren der Lösung wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde bei 5O⁰C unter vermindertem Druck von 20 mm Hg 2 Stunden getrocknet. Es wurden 95,5 g des Thallium-Reagens in Form eines weißen Pulvers erhalten.

2-2-2 Oxidative Umlagerung

In einen mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgerüsteten, 1 Liter fassenden Rundkolben wurden 95,5 g des so hergestellten Thallium-Reagens, 450 ml Kohlenstofftetrachlorid und 15 g (0,061 Mol) der in Stufe 2-1 synthetisierten Zwischenverbindung eingegeben und 4 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das feste Material in dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde von dem Fi!trat abfiltriert. Es wurden 14,0 g einer gelben Flüssigkeit erhalten, wovon 8,0 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 85 bis 89⁰C unter einem verminderten Druck von 2 mm Hg durch Destillation isoliert wurden.

2-2-3 Hydrolyse

Zu 8,0 g der in Stufe 2-2-2 erhaltenen Fraktion wurden 70 ml Äthanol und 1,8 g Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reak-

12 " ^Λ

tion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser vermischt. Sodann wurde das Gemisch 2mal mit jeweils 100 ml Äther gewaschen. Bei Zugabe einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure zu der waßrigen Phase, um diese anzusäuern, trat ein Niederschlag in der wäßrigen Phase auf. Nach Extraktion des Niederschlags mit Äther wurde der Äther wieder abdestiliiert und es wurden 4,9 g eines Feststoffes erhalten. Durch Umkristallisieren aus η-Hexan wurden gereinigte Kristalle erhalten, welche anhand der nachfolgenden Analysen als 2-/p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)pheny!/propionsäure identifiziert wurden.

1) Schmelzpunkt 53 bis 55⁰C

2) Massenspektrum (bei 20 eV), m/e = 260, vgl. Figur 8 3) Infrarot-Absorptionsspektrum, vgl. Figur 9

4) ^-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Kohlenstofftetrachlorid, auf die Basis TMS bezogen)
Hb Ha

CHoCHCH₉ —U \— CHCOOH

CF, \ / CH₇

⁶ Hb' ^Ha ^J

cT 13,57 ppm (s, IH: -COOhI)

7,25 (d, 2H: Ha, J = 8Hz)

7,05 (d, 2H: Hb, J = 8Hz)

2,1 - 3,9 (m, 4H: -CH₉- und -CH-)

*- ι —

1,48 (d, 3H: -CH-COOH, J = 7Hz)

CH₃

1,02 (d, 3H: CF_?V^ J = 6Hz)

CH,

vgl. Figur 10.
35

13
Beispiel 3

Synthese von 2-/p-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl7propionsäure 3-1: Synthese der Zwischenverbindung

In einen mit einem mechanischen Rührwerk und einem Tropftrichter ausgerüsteten, 2 Liter fassenden Rundkolben wurden 500 ml Kohlenstoffdisulfid eingegeben und unter Rühren mit 110 g (0,825 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt, welches in dem Kohlenstoffdisulfid suspendiert wurde. Während der Kolben von außen gekühlt wurde, um die Temperatur des Kolbeninhalts (als Innentemperatur bezeichnet) auf 0 bis 5⁰C zu halten, wurden 76,3 g (0,825 Mol) Propionylchlorid innerhalb von 50 Minuten in den Kolben eingetropft. Anschließend wurden unter Kühlung des Kolbens, um die Innentemperatur bei 0 bis 5⁰C zu halten, 130,5 g (0,75 Mol) 3,3,3-Trifluorpropylbenzol tropfenweise in den Kolben eingegeben. Nach 5-stündigem Rühren im Anschluß an die Beendigung der Zugabe, zu dem Zeitpunkt, als die Entwicklung von Chlorwasserstoff endete, wurde der Inhalt des Kolbens in eine verdünnte Chlorwasserstoffsäure, in der Eisblöcke schwammen, eingegossen. Nach Abtrennung der Kohlenstoffdisulfid-Schicht wurde diese mit Wasser, einer wäßrigen 10 %-igen Natriumcarbonat-Lösung und anschließend nochmals mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und sodann einer Destillation unterworfen, um das Kohlenstoffdisulfid zu entfernen. Es wurden 159,3 g des Reaktionsgemisches erhalten. Nach Destillation des Gemisches wurden 90,5 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 100 bis 104⁰C unter einem verminderten Druck von 1,8 mm Hg erhalten. Die Umkristallisation der Fraktion aus η-Hexan ergab 72,5 g einer kristallinen Verbindung, welche anhand der nachfolgenden Analyseergebnisse als p-(3,3,3-Trifluorpropyl)propionphenon identifiziert wurde.

1) Schmelzpunkt 36,5 bis 37,5⁰C

Z) Massenspektrum (bei 20 eV), m/e = 230, vgl. Figur 1

3) Infrarot-Absorptionsspektrum, vgl. Figur 2

4) ^-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Kohlenstofftetrachlorid, bezogen auf TMS als Basis),

Hb. Ha
CF₃CH₂CH₂ —<^ \— COCH₂CH₃

Hb

6 7,83 ppm (d, 2H: Ar-Ha, J = 8Hz)
7,20 (d, 2H: Ar-Hb, J = 8Hz)

2,87 (q, 2H: Ar-COCH₂-, J = 8Hz)

1,9 - 3,1 (m, 4H: -CH₀CH₉CF,)
Jl-L *

1,17 (t, 3H: -CH₃, J = 7Hz)

vgl. Figur 3.

3-2: Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung 20

3-2-1 Herstellung des Thallium-Reagens

In einem 500 ml fassenden Rundkolben wurden 160 ml Methylorthoformiat und 130 ml Methanol bei Raumtemperatur vermischt.

In dem Gemisch wurden 63,5 g (0,143 Mol) Thalliumnitrat-trihydrat Τ1(Ν0₃)₃·3Ηρ0 aufgelöst, wobei es zu einem natürlichen Temperaturanstieg des Gemisches von 14,5 auf 23,5⁰C kam. Durch weitere Zugabe von 140 g Silicagel zu der so gebildeten Lösung stieg die Temperatur der Lösung auf 32⁰C. Nach 10-minütiger Abkühlung der Lösung wurde das Lösungsmittel von der Lösung abdestiliiert und der Rückstand bei 5O⁰C unter einem verminderten Druck von 20 mm Hg getrocknet. Es wurden 196 g . des Thallium-Reagens in Form eines weißen Pulvers erhalten.

3-2-2 Oxidative Umlagerung

In einem mit einem mechanischen Rührwerk und einem Rückflußkühler ausgerüsteten 2 Liter fassenden Rundkolben wurden

196 g des so hergestellten Thallium-Reagens, 900 ml Kohlenstofftetrachlorid und 30 g (0,13 Mol) der in Stufe 3-1 synthetisierten Zwischenverbindung eingegeben und 4 Stunden unter Rückfluß umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das feste Material in dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde von dem Fi!trat abdestilliert. Es wurden 32,8 g einer gelben Flüssigkeit erhalten.

Die Zusammensetzung der so erhaltenen Flüssigkeit wurde durch Gaschromatographie und gaschromatographische Massenspektroskopie untersucht und ergab die folgende Zusammensetzung:

Zusammensetzung des Produkts

Komponente

CF₃CH₂CH₂-

Andere

COCH₂CH₃

Gehalt (Gew.-%)*

(nicht umgesetzte Zwischenverbindung)

erfi ndungsgemäßen Verbindung)

17,6

CH-COOCH₃ (Methylester der 73,9

8,5

Ermittelt durch Vergleich der Flächen der entsprechenden Peaks, die im Gaschromatogramm auftauchen.

Ein Massenspektrogramm des so synthetisierten Methyl esters der erfindungsgemäßen Verbindung bei 20 eV ist in Figur 4 dargestellt.

ι ■> ι

16
3-2-3 Hydrolyse

Zu 32,8 g der in Stufe 3-2-2 erhaltenen gelben Flüssigkeit wurden 190 ml Äthanol und 7,7 g Natriumhydroxid hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel von dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wurde 2maT jeweils mit 200 ml Äther gewaschen. Bei Zugabe einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure zu der wäßrigen Phase, um diese anzusäuern, trat in der wäßrigen Phase ein Niederschlag auf. Nach Extraktion des Niederschlags mit Äther wurde der Äther wieder abdestilliert und es wurden 17 g eines Feststoffes erhalten. Durch Umkristallisieren aus η-Hexan wurden gereinigte Kristalle erhalten, welehe anhand der folgenden Analyseergebnisse als 2-/j)-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl/propionsäure identifiziert wurden.

1) Schmelzpunkt 75 bis 76,5⁰C

2) Massenspektrum (bei 20 eV), m/e = 246, vgl. Figur 5 3) Infrarot-Absorptionsspektrum, vgl. Figur 6

4) ^!H-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Kohlenstofftetrachlorid, bezogen auf TMS als Basis),
Hb Ha

CF,CH₉CH₉—</ >— C - COOH

\ / CHo

HtT Ha

if 12,2 ppm (s, IH: - COO^)

7,28 (d, 2H: Ar-Ha, J = 8Hz)

7,10 (d, 2H: Ar-Hb, J = 8Hz)

3,66 (q, IH: -CHI, J = 7Hz)

1,88-3,05 (m, 4H: -CH₂CH₂CF₃)

1,48 (d, 3H: -CH,, J = 7Hz) —

vgl. Figur 7.

Toxikologische und pharmakologische Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Proben sind nachfolgend aufgeführt.

Probe I : 2-/p-(Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropy1)phenyl/pro-

pionsäure

II : 2-/p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)phenyl7propionsäure III: 2-/p-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl7propionsäure

IV : Ibprofen— 2-(p-Isobutylphenyl)propionsäure -- als

Vergleichsverbindung

V : Aspirin — Acetyl salicylsäure -- als Vergleichsverbindung.
15

Beispiel 4

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß der nachfolgenden Beschreibung bestimmt.
20

Jede der Proben wurde in Olivenöl dispergiert. Die Dispersion wurde einer ICR-JCL-Maus mittels einer Magensonde in einer vorbestimmten Menge oral verabfolgt. Nach der Verabfolgung wurden die Vergiftungs-Symptome 14 Tage lang kontinuierlich beobachtet. Der LD_5Q-Wert wurde aus der kumulativen Mortalität der Mäuse erhalten, indem die Daten gemäß der graphischen Methode nach Litchfield-Wilcoxon eingesetzt wurden.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. 30

	TABELLE 1	LD₅₀ (mg/kg)
robe		1100
I		1040
II		1000
III		1000
IV

Beispiel 5

Die Mutagenizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von 6 Stämmen gemäß der Arnes-Methode untersucht. Die in diesem Test verwendeten Stämme sind nachfolgend aufgeführt.

Salmonella typhimurium TA-98, TA-100, TA-1535, TA-1537, TA-1538 Escherichia coli WP2 uvrA

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten keine Mutagenizität.

Beispiel 6

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Einsatz von 10 weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 110 bis 130 g als einer Gruppe nach dem Verfahren von CA. Winter untersucht /vgl. Proc. Soc. Exp. Bio!. Med., 111, 544 (1962)7, wonach das Verhältnis der Inhibierung eines durch Carrageen!η ausgelösten üdems bestimmt wird. 20

Eine wäßrige Suspension einer jeden Probe in einer wäßrigen 1 %-igen Carboxymethoxycellulose-Lösung wurde der Ratte in einem Volumen von 1 ml pro 100 g Körpergewicht oral verabfolgt. Einer Kontroll gruppe von Ratten wurde lediglich eine wäßrige 1 %-ige Lösung von Carboxymethoxycellulose verabfolgt. Eine Stunde nach der Verabfolgung wurden 0,1 ml einer wäßrigen 1 %-igen Lösung von Carrageenin in einer physiologischen Kochsalzlösung in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote der Ratte injiziert. 4 Stunden nach der Injektion wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen. Das Volumen der Schwel-

³^ lung wurde durch Subtraktion des Volumens der Pfote vor der Injektion von diesem Wert ermittelt.

Durch Vergleich des Volumens der Schwellung der verabfolgten Gruppe zu dem der Kontrollgruppe wurde das Verhältnis der Schwellungs-In-³^ hibition (I.R., %) nach der folgenden Formel berechnet:

I.R. (Si) = (1 - -J- ) χ 100

darin bedeutet T das durchschnittliche Volumen der Schwellung in der Gruppe, welcher eine Probe verabfolgt wurde, und C bedeutet das durchschnittliche Volumen einer Schwellung in der Kontroll gruppe.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Wie der Tabelle 2 entnommen werden kann, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere entzündungshemmende Wirkung als die herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneimittel (Ibprofen). IO

	TABELLE 2	II	Carrageenin aus-
		65	IV
Orale Dosis (mg/kg)		54	52
	Inhibition eines durch gelösten Ödems .(%)	50	42
200	I		40
100	63	40	29
50	57	37
25	55
10	50
5	46
2,5	40
37

Beispiel 7

Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 untersucht, mit der Maßgabe, daß weibliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 92 bis 112 g eingesetzt wurden.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.

20

Wie der Tabelle 3 entnommen werden kann, ist die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ebenfalls höher als diejenige des herkömmlichen entzündungshemmenden Arzneimittels (Aspirin).

	TABELLE 3	Carrageenin
		V
Orale Dosi (mg/kg)	s Inhibition eines durch ausgelösten üdems (%)	28 10
	III
100 25	44 38
Herstellung der	pharmazeutischen Präparate
	Beispiel 8

Kapsel

Eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:

erfindungsgemäße Verbindung 10 Gewichtsteile schweres Magnesiumoxid 15 Gewichtsteile

Lactose 75 Gewichtsteile

Die vorstehend genannten Komponenten wurden vermischt und pulverisiert. Danach wurden sie gesiebt, um pulverförmiges oder granuläres Material zu erhalten. Durch Einkapseln des Materials in Kapseln wurde das Kapsel-Präparat erhalten.

21
Granulat

Ein Granulat folgender Zusammensetzung wurde hergestellt:

erfindungsgemäße Verbindung 45 Gewichtsteile

Stärke 15 Gewichtsteile

Lactose 16 Gewichtsteile

kristalline Cellulose 21 Gewichtsteile

Polyvinylalkohol 3 Gewichtsteile

Wasser 30 Gewichtsteile

Die vorstehend genannten Komponenten wurden gleichförmig gemischt, geknetet, zerstoßen, getrocknet und gesiebt, um ein granuläres Präparat zu erhalten.
15

Tablette

96 Gewichtsteile des vorstehend erhaltenen granulären Präparats wurden mit 4 Gewichtsteilen Galciumstearat vermischt und das Gemisch wurde nach einem herkömmlichen Verfahren zur Tablettenherstellung zu Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm geformt.

Zuckerbeschichtete Tablette

Eine zuckerbeschichtete Tablette wurde mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Erfindungsgemäße Verbindung 94 Gewichtsteile

Polyvinylalkohol 6 Gewichtsteile

Wasser 30 Gewichtsteile

Unter Einsatz der zuvor genannten Komponenten wurde ein granuläres Präparat in der zuvor beschriebenen Weise hergestellt. 90 Gewichtsteile des granulären Präparats wurden mit 10 Gewichtsteilen kristalliner Cellulose vermischt und das Gemisch wurde nach einem herkömmlichen Verfahren zur Tablettenherstellung zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm geformt, woran sich eine Beschichtung

des Gemisches mit Sirup, Gelatine und niedergeschlagenem Calciumcarbonat anschloß, um eine zuckerbeschichtete Tablette zu erhalten.

Claims

PATENTANWÄLTE Dr. rer. nal. DIETER LOUIS Dlpl.-Phys. CLAUS PÖHLAU Dipl.-Ing. FRANZ LOHRENTZ DipI.-Phys.WOLFGANG SEGETH

KESSLERPLATZ 1 8500 NÜRNBERG 20

22.291 - Dr.W

Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 9-11 Hondome-chOs 1-chome Nihonbashi Chuo-ku Tokio / Japan

2-/*para-(2-substituierte oder unsubstituierte-3₉3₉3-Trifluorpropyl)phenyl7propionsäure, deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

2-/para-(2-substituierte oder unsubstituierte-S^jS-Trifluorpropyl)phenyl_/propionsäure der allgemeinen Formel I

CF₃CHCH₂ R

(I)

in der R ein Wasserstoffatom₉ eine Methyl gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.

2
2. 2-/p-(3,3,3-Trifluorpropyl)phenyl/propionsäure und deren Salze.

3. 2-/p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)phenyl/propionsäure und deren Salze.

4. 2-/p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-tri f1uorpropyl)pheny 1/propionsäure und deren Salze.

5. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.

6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer 2-/para-(2-substituierten oder unsubstituierten-3,3,3-Trifluorpropyl)phenyUpropionsäure der allgemeinen Formel I

CFoCHCH₉—<( )>—CHCOOH (I) R \ / CH₇

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl gruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder eines Salzes dieser Verbindungen .