DE3207480C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Arzneipräparat mit ausgezeichneten
Absorptionseigenschaften, das für die Verbesserung der
Absorption eines Arzneimittels (Wirkstoff) mit geringen oder
schlechten Absorptionseigenschaften durch das Rektum oder andere
Verdauungsorgane bestimmt ist. Dabei wird dieses
Arzneimittel zusammen mit einer wasserlöslichen Verbindung
in einer Konzentration, die einen höheren osmotischen Druck
hat als isotonische Natriumchloridlösung, und mindestens
einem Absorptionspromotor verabreicht, nämlich einem N-Acylaminosäure-
Derivat oder N-Acylpeptid-Derivat der Formel
R-CO-A (I), wobei R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,
ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein
arylsubstituierter, gegebenenfalls mit anderen Resten substituierter,
niederer Kohlenwasserstoffrest und A ein
Aminosäure- oder Peptidrest ist.
Bisher wurde allgemein die Ansicht vertreten, daß die Absorption
eines Arzneimittels durch ein Verdauungsorgan,
ungeachtet dessen, ob es sich um Magen, Dünndarm, Dickdarm,
Rektum oder Mund handelt, nach der pH-Verteilungstheorie
verläuft (vgl. "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker,
INC., Seiten 31 bis 49). Danach dissoziiert ein Arzneimittel
leicht in den betreffenden Organen an Absorptionsstellen
oder es wird ein Arzneimittel mit geringer Lipophilität nur
schlecht absorbiert. Unter den gegenwärtigen Umständen
werden solche schlecht absorbierbaren Arzneimittel als Injektionen
verabreicht. Zur Verbesserung der Absorptionseigenschaften
eines Arzneimittels wurden verschiedene Untersuchungen
durchgeführt, wie die Verwendung des Arzneimittels in
Form von Vorstufen oder weichgestellten Mitteln, von Ionenpaaren
oder in Form von Komplexen. Diese Vorschläge sind
zwar spezifisch für einzelne Arzneimittel wirksam, bisher
ist jedoch keine allgemein anwendbare Methode bekannt
(Nogami in "Pharmaceutics").
Bei zahlreichen Untersuchungen wurde jetzt überraschend festgestellt,
daß beim Mechanismus der Membranabsorption durch Verdauungsorgane oder
andere Organe, von dem angenommen wird, daß er gemäß der
oben beschriebenen pH-Verteilungstheorie verläuft, ein
N-Acylaminosäure-Derivat oder ein N-Acylpeptid-Derivat
der oben angegebenen Formel (I) Veränderungen der Membranpermeabilität
verursacht, wodurch die Membranabsorption
verbessert werden kan, so daß das Arzneimittel erfolgreich
absorbiert wird. Ferner wurde festgestellt, daß die Membranabsorption
zusätzlich deutlich verbessert werden kann durch gleichzeitige
Zugabe einer wasserlöslichen Verbindung in einer Konzentration,
die einen höheren osmotischen Druck hat als eine isotonische
Natriumchloridlösung, wodurch dem Präparat eine
höhere Tonizität verliehen wird, als dem osmotischen Druck
einer Körperflüssigkeit entspricht. Außerdem wurde festgestellt,
daß ein erfindungsgemäßes Präparat in Form eines in
das Rektum oder die Vagina einzuführenden Zäpfchens ausgezeichnet
durch die Membran absorbiert wird und eine hohe
Arzneimittelkonzentration im Blut für lange Zeit gewährleistet.
Die in der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff verwendbaren
Arzneimittel sind sehr breit gestreut. Insbesondere
können sogenannte wasserlösliche Arzneimittel mit einer
guten Löslichkeit in Wasser, z. B. solche mit einem Verteilungskoeffizienten
von 50 oder darunter in Chloroform/Wasser,
oder Arzneimittel verwendet werden, die leicht in Ionen dissoziieren.
Auch Arzneimittel, die bisher nur als Injektionen
verabreicht werden konnten, können leicht in Form von ausgezeichnet
absorbierbaren Präparaten, wie Suppositorien, hergestellt
werden. Sogar ein Arzneimittel mit einem hohen Molekulargewicht,
wie ein Polypeptid, kann in Form eines erfindungsgemäßen
Präparats, wie eines Zäpfchens, wirkungsvoll absorbierbar
gemacht werden.
Anhand dieser Erkenntnisse war es Aufgabe der Erfindung, ein
Arzneipräparat zur Verfügung zu stellen, welches deutlich verbesserte
Absorptionseigenschaften hat.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Arzneipräparat mit ausgezeichneten
Absorptionseigenschaften mit einem Gehalt an
einem Arzneimittel, einer wasserlöslichen Substanz in einer
Konzentration, die einen höheren osmotischen Druck hat als
eine isotonische Natriumchloridlösung, und mindestens einem
N-Acylaminosäure-Derivat oder einem N-Acylpeptid-Derivat der
Formel R-CO-A, in der R ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,
ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest oder ein arylsubstituierter,
gegebenenfalls mit anderen Resten substituierter,
niederer Kohlenwasserstoffrest und A ein Aminosäure-
oder Peptidrest ist, als Absorptionspromotor.
Die Erfindung beruht also auf der Ausnutzung eines überraschenden
Kombinationseffekts von zwei an sich ganz unterschiedlichen
Komponenten, nämlich einer wasserlöslichen Substanz, die
einen hohen osmotischen Druck erzeugt, und bestimmten N-Acyl-
bzw. N-Acylpeptidderivaten als Absorptionspromotor.
Aus der EP-00 54 435-A1-Veröffentlichung ist es zwar bekannt,
N-Acylpeptidverbindungen mit komplementärer und fibrinolytischer
Aktivität als therapeutische Wirkstoffe zur Bekämpfung
von Immunkomplex-Erkrankungen oder Selbstimmunisierungs-Erkrankungen,
wie systemischer lupus erythematosis, einzusetzen.
Daraus konnte aber nicht abgeleitet werden, daß sich bestimmte
N-Acylpeptidderivate bei kombinierter Anwendung mit einen
hohen osmotischen Druck erzeugenden Substanzen als Absorptionspromotoren
für Arzneiwirkstoffe eignen würden.
Ferner ist es aus der FR-Veröffentlichung 20 74 643 bekannt,
daß sich Salze der Succinylglutaminsäure als Entgiftungsmittel
eignen, insbesondere in bezug auf bakterielle Toxine, die
bei Langzeitbehandlungen mit hohen Antibiotikadosen den
menschlichen Körper schwächen können.
Die GB-PS 14 85 694 befaßt sich mit der gelierenden Wirkung
von N-Acylaminosäuren und deren Derivaten bei Verwendung von
nichtpolaren organischen Flüssigkeiten mit einer Dielektrizitätskonstante
von höchstens 20. Eine solche Gelierungswirkung
kann z. B. bei Ölunfällen ausgenützt werden, um das Öl zu verfestigen.
Schließlich werden gemäß der FR-PS 24 55 897 bestimmte Fettsäuren
und ihre Salze als Absorptionspromotoren verwendet,
z. B. 2-Hydroxyisocapronsäure (Leucinsäure). Solche Säuren und
Salze zeigen aber nicht die erwünschte Wirkung in ausreichendem
Maß (vgl. gutachtlich DE-OS 32 00 766, Tabelle 9).
Im Hinblick auf diesen bekannten Stand der Technik war es
daher überraschend, daß die erfindungsgemäß in Betracht gezogene
Kombination von zwei unterschiedlichen Verbindungstypen
es ermöglicht, Arzneipräparate mit hervorragenden Adsorptionseigenschaften
in bezug auf den eingesetzten Wirkstoff zur
Verfügung zu stellen.
Dieser überraschende Effekt wird durch die in den Figuren der
Zeichnungen wiedergegebenen Diagramme bestätigt.
Fig. 1 und 2 zeigen das Abnehmen der Konzentration von Cephalothin-
Natrium bei verschiedenen osmotischen Drücken, wenn Cephalotin-Natrium
im erfindungsgemäßen Präparat als Arzneimittel
verwendet wird, wobei die Mengen, in Prozent, an durch
Absorption verschwundenem Cephalotin gegen die Zeit aufgetragen
sind (vgl. Beispiele 1 und 2).
Fig. 3 zeigt die Plasmakonzentration von Cephalotin, wenn
Cephalotin-Natrium als Arzneimittel verwendet wird (vgl.
Beispiel 5).
Fig. 4 zeigt die Plasmakonzentration von Tobramicin, wenn
Tobramicin als Arzneimittel verwendet wird (vgl. Beispiel 6).
Fig. 5 zeigt die Calciumkonzentration im Serum, wenn
Elcitonin als Arzneimittel verwendet wird (vgl.
Beispiel 7) und
Fig. 6 zeigt die Plasmakonzentration von Elcitonin, wenn
Elcitonin als Arzneimittel verwendet wird (vgl.
Beispiel 8).
Als wasserlösliche Substanz, die im erfindungsgemäßen Präparat
in einer Konzentration verwendet wird, die einen höheren
osmotischen Druck erzeugt als eine isotonische Natriumchloridlösung,
wird vorzugsweise eine Verbindung eingesetzt,
die im ganzen unschädlich ist und in einer so
geringen Menge wie möglich einen hohen osmotischen Druck
zeigt.
Dafür geeignet sind wasserlösliche Salze und wasserlösliche
Zucker. Unter den wasserlöslichen Salzen wird Natriumchlorid
bevorzugt, da es sicher ist und sein osmotischer
Druck leicht kontrollierbar ist, außerdem ist es in Wasser
mit hoher Geschwindigkeit löslich. Als wasserlösliche Zucker
sind Mannit und Glucose bevorzugt. Ganz allgemein sind als
wasserlösliche Salze z. B. Halogenide, Sulfate, Phosphate
oder Carbonate von Alkalimetallen wie Natrium, Kalium
oder Lithium, geeignet, insbesondere Natriumchlorid, Natriumsulfat,
Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat,
Natriumphosphat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat,
Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumhydrogenphosphat,
Kaliumcarbonat und Lithiumchlorid. Diese Salze werden in
solchen Konzentrationen verwendet, daß sie eine höhere
Tonizität als der osmotische Druck einer isotonischen
Natriumchloridlösung haben, abhängig von ihrer osmotischen
Eigenschaft. Bei Natriumchlorid zum Beispiel wird im allgemeinen
eine Konzentration von 1 Gewichtsprozent oder
darüber, bezogen auf die Gesamtmenge, verwendet. Die Konzentration
ist nach oben nicht besonders begrenzt, vorzugsweise
werden jedoch Mengen von etwa 2 bis 30 Gewichtsprozent
verwendet. Als wasserlösliche Zucker werden vorzugsweise
Monosaccharide oder Disaccharide verwendet, die in
der pharmazeutischen Technologie zur Einstellung des osmotischen
Drucks häufig verwendet werden, z. B. Glucose, Mannit,
Sorbit, Xylit, Lactose, Maltose und Saccharose. Diese Zucker
werden ebenfalls in einer Konzentration verwendet, die eine
höhere Tonizität als die einer isotonischen Natriumchloridlösung
erzeugt, d. h. im allgemeinen 0,25 Mol oder darüber.
Diese wasserlöslichen Verbindungen können auch als Kombination
von zwei oder drei Arten zur Einstellung des osmotischen
Drucks verwendet werden, der vorzugsweise das 1,5- bis
6fache des osmotischen Drucks beträgt, den eine isotonische
Natriumchloridlösung hat.
In der vorliegenden Beschreibung wird der osmotische Druck
jeweils mit dem osmotischen Druck einer isotonischen Natriumchloridlösung
als Kontrolle verglichen, doch der Vergleich
mit Körperflüssigkeiten oder anderen Salzlösungen, die eine
der isotonischen Natriumchloridlösung vergleichbare Tonizität
haben, ist auch möglich.
Um die Wirksamkeit der N-Acylaminosäure-Derivate oder N-Acylpeptid-
Derivate der Formel (I) als Absorptionspromotoren zu
untersuchen, wurden sie zu isotonischen, ein Arzneimittel
enthaltenden Präparaten für die rektale Verabreichung zugegeben
und die Membranpermeabilität dieses Arzneimittels wird
bestimmt. Der Mechanismus der Promotorwirkung ist nicht völlig
klar, doch scheint es wahrscheinlich, daß der Membran-
Absorptionsmechanismus geändert werden kann durch die chelatbildende
Wirkung und die Affinität zur Membran, die diese
Absorptionspromotoren auf die Struktur der Zellmembranen
und die Zwischenräume zwischen den Epithelzellen haben.
Obwohl der Mechanismus der Absorptionsforderung zur Erhöhung
der Arzneimittelabsorption durch das Rektum oder andere Organe
nur auf einer Vermutung beruht, genügt es, N-Acylaminosäure-
Derivate oder N-Acylpeptid-
Derivate zu verwenden, die chelatbildende Wirkung
haben und zumindest Calcium- oder Magnesiumionen binden
können.
Die im erfindungsgemäßen Präparat verwendeten N-Acylaminosäure-
Derivate oder N-Acylpeptid-Derivate der Formel (I)
können dadurch erhalten werden, daß man eine Säure der
Formel (II)
R-COOH (II)
in der R wie in Formel (I) definiert ist, oder deren reaktives
Carboxyl-Derivat mit einer Verbindung der Formel
(III)
H-A (III)
in der H-A eine Aminosäure oder ein Peptid ist, oder einem Derivat
derselben mit geschützter Carboxylgruppe umsetzt. Man kann
aber auch die Verbindung der Formel (I) dadurch herstellen,
daß man die Acylgruppe der Säure der Formel (II) und die
Amino- oder Iminogruppe einer Aminosäure oder eines Peptids
kondensiert.
Carboxylgruppen können durch Mittel, wie ein Säureazid,
Säureanhydrid, Säureimidazolid, Säurehalogenid, einen aktiven
Ester oder ein Carbodiimid, ein N,N′-Carbonyldiimidazol
oder ein Isoxazoliumsalz, wie das Woodward-Reagens, aktiviert
werden. Zur Herstellung der im erfindungsgemäßen
Präparat verwendeten N-Acylaminosäure- oder N-Acylpeptid-
Derivate wird vorzugsweises ein Carbodiimid, Azid, ein aktivierter
Ester, ein Halogenid oder ein Anhydrid verwendet.
Als Beispiel für eine Kondensationsreaktion wird eine Aminosäure
oder ein Peptid mit einem reaktiven Derivat einer
Säure der Formel (II) in einem inerten Medium umgesetzt,
z. B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform,
Äthylenchlorid, Methylenchlorid oder Äther, in einem hydrophilen
Lösungsmittel oder einem wäßrigen hydrophilen
Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylacetamid,
Dimethylformamid oder Dioxan. Die N-Acylierung
erfolgt in herkömmlicher Weise, gegebenenfalls kann
ein Kondensationsmittel oder eine Base dem Lösungsmittel
zugesetzt werden. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur
oder darunter durchgeführt, die Säure der Formel (II) wird
in einer Menge von etwa 1 Mol je Mol Aminosäure oder Peptid
verwendet. Nach der Reaktion wird das Produkt gereinigt,
vorzugsweise durch Gelfiltration.
Als Säure der Formel (II) wird vorzugsweise eine Säure verwendet,
in der R ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest oder ein gegebenenfalls substituierter
aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, oder es
ist eine arylsubstituierte niedere aliphatische Carbonsäure,
wobei die niederaliphatische Carbonsäuregruppe
im allgemeinen 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 5, Kohlenwasserstoffatome
hat und gegebenenfalls substituiert ist.
Ist R ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest,
dann enthält der Kohlenwasserstoffrest im
allgemeinen 1 bis 20, vorzugsweise 4 bis 18, Kohlenstoffatome.
Geeignete aliphatische Säuren der Formel (II) sind
dann z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure,
Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure,
Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure,
Crotonsäure, Vinylessigsäure, 4-Pentencarbonsäure,
Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure oder Sorbinsäure, wobei
diese Verbindungen mit einem niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
einer Hydroxyl-, Carboxyl-, Phosphoryl-, Amino-
oder Iminogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert
sein können.
Säuren der Formel (II), in der R ein gegebenenfalls substituierter
aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, sind z. B.
Benzoesäure, Alkylbenzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure,
o-, m- oder p-Aminobenzoesäure, o-, m- oder p-Hydroxybenzoesäure,
o-, m- oder p-Alkoxybenzoesäure und Dihydroxybenzoesäure,
die alle mit den oben angegebenen funktionellen Gruppen
substituiert sein können.
Säuren der Formel (II), in der R ein arylsubstituierter,
gegebenenfalls mit anderen Resten substituierter, niederer
Kohlenwasserstoffrest ist, sind z. B. Phenylessigsäure,
Phenylpropionsäure, o-, m- oder p-Hydroxyphenylessigsäure,
Phenylmalonsäure, Phenylbernsteinsäure, Cinnamylsäure,
Phenylbrenztraubensäure, Benzoylessigsäure, wobei diese
Verbindungen alle mit den oben angegebenen funktionellen
Gruppen substituiert sein können.
Als Aminosäure oder Peptid der Formel (III) werden natürliche
Aminosäuren oder Peptide bevorzugt. Sie können entweder in
der D-, L- oder DL-Form vorliegen; deren Derivate, die
mit Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Phosphorsäuregruppen,
niederen Kohlenwasserstoff- oder Alkoxyresten oder mit
einem Halogenatom substituiert sind, oder deren Äthyl-
oder Methylester sind ebenfalls geeignet. Zum Beispiel können
verschiedene natürliche Aminosäuren ("Chemistry of
Amino Acids", Bd. 1, Seiten 3 bis 8) verwendet werden, wie
o-, m- oder p-Hydroxylphenylalanin, o-, m- oder p-Hydroxyphenylglycin,
α-, β- oder γ-Carboxyglutaminsäure, Glutaminsäure-
α-methylester, Glutaminsäure-α-äthylester, Asparaginsäure-
α-äthylester, α-, β- oder γ-Aminobuttersäure oder
Iminodiessigsäure.
Für das zu acylierende Peptid kann man ein Peptid verwenden,
das aus zwei oder mehr Aminosäuren besteht, vorzugsweise
aus 2 bis 4 Aminosäuren, die man durch Hydrolyse mit Alkali,
Säure oder einer Protease aus natürlichem Protein, wie Collagen,
Keratin, Fibroin, Albumin, Globulin oder Gelatine,
oder durch herkömmliche Synthesemethoden herstellen kann.
Diese N-Acylaminosäure-Derivate oder N-Acylpeptid-Derivate
haben vorzugsweise eine chelatbildende Aktivität, die etwa
ein Tausendstel oder mehr von der von Äthylendiamintetraessigsäure
beträgt.
Die N-Acylaminosäure- oder N-Acylpeptid-Derivate werden vorzugsweise
in Form von Alkalimetallsalzen, wie Natrium-,
Kalium- oder Ammoniumsalz, verwendet.
Diese im erfindungsgemäßen Präparat als Absorptionspromotoren
verwendeten N-Acylaminosäure- oder N-Acylpeptid-
Derivate können in Mengen von 0,01 Gewichtsprozent oder
darüber, im allgemeinen von 0,1 bis 30 Gewichtsprozent,
vorzugsweise von 1,0 bis 20 Gewichtsprozent, verwendet werden.
Als Vehikel für die Herstellung eines erfindungsgemäßen
Zäpfchens, das einen solchen Absorptionspromotor,
ein Arzneimittel und ein Mittel zur Erhöhung der Tonizität,
vorzugsweise ein wasserlösliches Salz, enthält, werden ölige und wasserlösliche
Vehikel verwendet, die herkömmlicherweise zur Herstellung
von Zäpfchen oder Rektalinjektionen verwendet werden.
Dem Präparat kann man gegebenenfalls auch ein grenzflächenaktives
Mittel zusetzen.
Als ölige oder wasserlösliche Vehikel können die Verbindungen
verwendet werden, die in "The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy", Seiten 245 bis 269 (1976) beschrieben
sind.
Die im erfindungsgemäßen Präparat zu verwendenden Arzneimittel
sind nicht besonders begrenzt, man kann gewöhnliche
Arzneimittel verwenden, insbesondere die sogenannten wasserlöslichen
Medizinen, die in Wasser ausgezeichnet löslich
sind, wie wasserlösliche Pharmazeutika mit einem Verteilungskoeffizienten
von 50 oder darunter in Chloroform/Wasser oder
Arzneimittel, die leicht in Ionen dissoziieren. Zum Beispiel
kann man dem erfindungsgemäßen Präparat verschiedene
Arzneimittel einverleiben, wie Hypnotika, Beruhigungsmittel,
Antieleptika, Antipyretika, Analgetika, Antidepressiva,
Muskelrelaxantien, entzündungshemmende Mittel, Antiallergika,
Immunosuppressiva, Antirheumatika,
Vasodilatoren, Antihemorragika, Antihypertensiva, Antibiotika,
antibakterielle Mittel, Sterilisierungsmittel für die Harnwege,
Antitumormittel, Vitamine, Hormone und Galenika.
Typische Beispiele sind insbesondere Antibiotika vom Penicillintyp,
wie Ampicillin, Hetacillin, Amoxicillin, Cyclacillin,
Cloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Carindacillin,
Sulbenicillin, Piperacillin, Apalcillin oder Methylcillin,
sowie Kombinationspräparate von Ampicillin oder Amoxicillin
mit Oxacillin, Cloxacillin, Floxacillin oder Dicloxacillin,
Antibiotika vom Cephalosporintyp, wie Cephalothin, Cephazolin,
Cephaloridin, Cephacetoril, Cefoxitin, Cefadroxil,
Cefatridin, Cephaloglycin, Cephalexin, Cephapirin, Cephachlor,
Ceftexol, Cefuroxim, Cefsulodin, Cefmetazol, und
deren nicht-toxischen Salze, wie die Alkalimetallsalze (z. B.
die Natrium- oder Kaliumsalze), Ammonium- oder Benzylaminsalze.
Außerdem kann man auch Antibiotika vom Tetracyclintyp
verwenden, wie Doxycyclin und Oxycyclin, Antibiotika vom
Aminosaccharidtyp, wie Kanamycin, Sisomicin, Amikacin,
Tobramycin, Netromycin, Gentamycin oder 1-N-(s-3-Amino-2-
hydroxypropionyl)-gentamicin B, Antibiotika vom Peptidtyp,
wie Tuberactinomycin N oder Actinomycin und deren nichttoxischen
Salze, ferner Peptidhormone, wie Insulin, Somatostatin,
Calcitonin, Angiotensin, Kallikrein, Secretin,
Gastrisin, Parathyroid-Hormon, sowie andere Arzneimittel,
wie Barbital, Theophyllin, Aspirin, Mizoribin (Bredinin),
5-Fluorouracil, Methotrexat oder L-Dopa. Diese Arzneimittel
können in geeigneten Mengen verwendet werden, z. B. werden
Antibiotika, wie β-Lactam-Antibiotika, in einer Menge von
20 bis 500 mg, im allgemeinen von 100 bis 300 mg, Wirkstoff,
Peptid-Hormone, wie Insulin, in einer Menge von 1 bis 500
Einheiten je Gramm Präparat verwendet. Die Arzneimittel
werden vorzugsweise in feinverteilter Form mit einem
Teilchendurchmesseer von 1 bis 50 µ oder als wäßrige Lösung
verwendet.
Das erfindungsgemäße Präparat kann nach herkömmlichen Verfahren
zur Herstellung von Präparaten im allgemeinen, wie
rektale, urethrale oder Vaginalzäpfchen, Salben oder Cremes
hergestellt werden. So wird z. B. der gewählte Absorptionspromotor,
eine wasserlösliche Verbindung in einer Menge,
die einen höheren osmotischen Druck hat als isotonische
Natriumchloridlösung, und ein Arzneimittel zu einem Vehikel
gegeben, gegebenenfalls in Kombination mit einer grenzenflächenaktiven
Verbindung. Diese Bestandteile werden innig zum
erfindungsgemäßen Präparat vermischt. Dem erfindungsgemäßen
Präparat kann man auch Konservierungsmittel, wie p-Oxybenzoesäure-
methylester oder -propylester, Farbstoffe, Aromastoffe
und Stabilisatoren zusetzen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Es werden folgende
Abkürzungen verwendet:
Gly: | |
Glycin | |
Pro: | Prolin |
Phe: | Phenylalanin |
Asp: | Asparaginsäure |
Glu: | Glutaminsäure |
Val: | Valin |
Thr: | Threonin |
Ile: | Isoleucin |
Phy: | Phenylglycin |
Lys: | Lysin |
ε-Acp: | ε-Aminocapronsäure |
OEt: | Äthylester |
OMe: | Methylester |
Boc: | tert.-Butyloxycarbonyl |
HOBt: | 1-Hydroxybenzotriazol |
TFA: | Trifluoressigsäure |
DMF: | Dimethylformamid |
WSCD: | N-Äthyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid |
AcOEt: | Äthylacetat |
NMM: | N-Methylmorpholin |
TMA: | Trimethylamin. |
Die Absorption wird unter Bedingungen verschiedener Tonizitäten
untersucht. Jede Probelösung wird hergestellt durch Zugeben von
0,1 g/100 ml Cephalotin-Natriumsalz als Arzneimittel und
0,01 g/100 ml N-Lauroyl-glycin-Natriumsalz als Absorptionspromotor
zu einem Phosphatpuffer, pH 7,5, der mit Natriumchlorid
auf eine Tonizität eingestellt wird, die von
isotonisch auf 2fach auf 4fach hypertonisch (doppelte
oder vierfache Tonizität) variiert wird.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g
werden nach 20stündigem Fasten mit Pentobarbital (50 mg/kg)
narkotisiert. Dann wird den Ratten ein Schnitt am Unterbauch
für die erste Kanüle etwa 1,5 cm vom After entfernt und
einer für die andere Kanüle etwa 5 cm oberhalb der ersten
Kanüle gemacht. Das Rektum wird dann von innen mit etwa
20 ml, 38°C warmer isotonischer Natriumchloridlösung gewaschen.
Je 10 ml-Proben werden während 5 Minuten (2 ml/Minute)
durch das Rektum zirkuliert, um eine konstante Konzentration
im System zu erreichen. Dann werden 5 ml jeder Probe
mit einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/Minute zirkuliert,
je 0,05 ml-Proben werden in Abständen von 10 Minuten von
der nullten Minute an gesammelt. Jede Probe wird auf 5 ml
mit destilliertem Wasser verdünnt, die Mengen an Arzneimittel,
die durch Absorption verschwunden sind, werden
UV-spektrophotometrisch bestimmt.
Fig. 1 zeigt die Abnahme von Cephalotin-Natriumsalz mit
0,01 g/100 ml N-Lauroyl-glycin-Natriumsalz als Absorptionspromotor.
- bedeutet eine isotonische Lösung, ⚫-⚫ die doppelte
Tonizität, - die vierfache Tonizität und ∆-∆
keinen Absorptionspromotor (Kontrolle).
Unter Verwendung von 0,1 g/100 ml Cephalothin-Natriumsalz
als Arzneimittel und 0,1 g/100 ml N-Myristoyl-Pro-Pro-GlyONa
als Absorptionspromotor werden gemäß Beispiel 1 die durch
Absorption verschwundenen Mengen an Cephalotin bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt, wobei -
die isotonische Lösung, ⚫-⚫ die doppelte Tonizität, -
die vierfache Tonizität und ∆-∆ die Kontrolle bedeuten.
Gemäß Beispiel 1 werden die durch Absorption verschwundenen
Mengen von 0,1 g/100 ml Cephalotin-Natriumsalz unter isotonischen,
doppelt und vierfach isotonischen Bedingungen bestimmt.
Als Absorptionspromotoren werden die in Tabelle I
angegebenen Verbindungen verwendet.
Die Mengen von 0,1 g/100 ml Cephalotin-Natrium, die durch
Absorption unter isotonischen, zweifach und vierfach isotonischen
Bedingungen verschwinden, werden durch Hochdruck-
Flüssigchromatographie bestimmt. Die Arbeitsweise erfolgt
gemäß Beispiel 1, als Absorptionspromotoren werden die in
Tabelle II angegebenen Verbindungen verwendet.
Cephalothin-Natrium (600 mg Wirkstoff) als Arzneimittel,
N-Acylpeptide (100 mg) als Absorptionspromotoren und Natriumchlorid
(200 mg) als Hypertonikator werden pulverisiert und
in 1 ml destilliertem Wasser dispergiert. Eine homogene
Dispersion erhält man durch Zugabe des Gemisches zu einer
Suppositorienmasse, die vorher geschmolzen worden ist, und
Auffüllen auf eine Gesamtmenge von 10 g. Die Dispersion wird
intrarektal männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von
200 bis 250 g (vier je Gruppe) in einer Dosis von 30 mg/kg
verabreicht. 5, 10, 15, 20, 30, 45 und 60 Minuten nach der
Verabreichung werden Blutproben zur Bestimmung der Cephalothin-
Konzentration im Plasma entnommen (gemäß biochemischer Analysenmethode
unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC 6633). Als Kontrolle
wird ein Präparat ohne Absorptionspromotor (Kontrolle 1)
verwendet. Als Absorptionspromotoren werden N-Myristoyl-
Pro-Pro-GlyONa, N-Lauroyl-Pro-Pro-GlyONa, N-Decanoyl-Pro-Pro-
GlyONa und N-Myristoyl-Pro-GlyONa verwendet. Die Ergebnisse
sind in Fig. 3 dargestellt, wobei ⚫-⚫ die Plasmakonzentration
von Cephalotin in der Kontrolle, - bei Verwendung
von N-Myristol-Pro-Pro-GlyONa als Absorptionspromotor,
○-○ bei Verwendung von N-Lauroyl-Pro-Pro-GlyONa, ∆-∆
bei Verwendung von N-Decanoyl-Pro-Pro-GlyONa und ×-× bei
Verwendung von Myristoyl-Pro-GlyONa bedeuten.
Tobramycin (200 mg Wirkstoff) als Arzneimittel, N-Acylaminosäuren
(10 mg) als Absorptionspromotoren und Natriumchlorid
(200 mg) als Hypertonikator werden pulverisiert,
mit einer vorher geschmolzenen Suppositorienmasse vermischt
und auf eine Menge von 1 g aufgefüllt. Die Dispersion
wird intrarektal in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht,
die Versuche werden gemäß Beispiel 5 durchgeführt.
Als Kontrolle wird ein Präparat ohne Absorptionspromotor
verwendet. Als Absorptionspromotoren werden N-Lauroyl-PheONa,
N-Butyryl-PheONa, N-Lauroyl-PhyONa und N-Butyryl-PhyNa eingesetzt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 4 dargestellt, wobei
⚫-⚫ die Plasmakonzentration an Tobramycin in der Kontrolle,
∆-∆ bei Verwendung von N-Butyryl-PheONa, ○-○ bei Verwendung
von N-Butyryl-PhyONa, - bei Verwendung von N-Lauroyl-
PheONa und ×-× bei Verwendung von N-Lauroyl-PhyONa sind.
Elcitonin (Asu1.7-eel Calcitonin) (10 und 2 Einheiten), N-Acylaminosäuren
oder N-Acylpeptid und Natriumchlorid (50 mg)
werden in 1 ml einer 5%igen Gelatinelösung gelöst. Jede
Lösung (0,1 ml) wird männlichen, vier Wochen alten SD-Ratten
intrarektal verabreicht. Die Calciumkonzentration im Serum
wird nach 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung
durch Atomabsorption bestimmt. Als Kontrolle dient eine
Lösung, die keinen Absorptionspromotor enthält (eingestellt
auf 10 Einheiten Elcitonin). Als Absorptionspromotoren werden
N-Lauroyl-GlyONa, N-Hexanoyl-PheOH, N-Myristoyl-Pro-Pro-GlyONa
und N-Lauroyl-AspONa verwendet. Die Ergebnisse sind in Fig. 5
dargestellt, wobei X-X die Calciumkonzentration im Serum
der Kontrolle, ▲-▲ in der Lösung, die 2 Einheiten Elcitonin
und N-Hexanoyl-PheONa enthält, ⚫-⚫ bei 2 Einheiten
Elcitonin und N-Lauroyl-AspONa, - bei 2 Einheiten
Elcitonin und N-Lauroyl-GlyONa, ⚫-⚫ bei 10 Einheiten
Elcitonin und N-Myristoyl-Pro-Pro-GlyONa, ○-○ bei 10 Einheiten
Elcitonin und N-Hexanoyl-PheOH und ∆-∆ bei 10 Einheiten
Elcitonin und N-Lauroyl-GlyONa bedeuten.
200 Einheiten Elcitonin (Asu1.7-eel Calcitonin), 50 mg N-Acylaminosäuren
als Absorptionspromotoren und 50 mg Natriumchlorid
werden in 1 ml 5%iger Gelatinelösung gelöst. Jede
Lösung (0,1 ml) wird intrarektal 200 bis 250 g schweren
Wistar-Ratten verabreicht, die Elcitonin-Konzentration im
Plasma wird durch enzymatische Bestimmung nach 15, 30, 45,
60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung gemessen. Als
Absorptionspromotoren werden n-Octanoyl-GlyONa, N-Octanoyl-
PheONa und N-Lauroyl-GlyONa verwendet. Als Kontrolle wird
eine Lösung ohne Absorptionspromotor verwendet. Die Ergebnisse
sind in Fig. 6 dargestellt, wobei - die Elcitonin-
Konzentration im Plasma mit N-Octanoyl-PheONa, ∆-∆
bei Verwendung von N-Octanoyl-GlyONa, ⚫-⚫ bei Verwendung
von N-Lauroyl-GlyONa und ×-× in der Kontrolle bedeuten,
wo im Plasma kein Elcitonin nachweisbar war.
Collagen wird in 0,1 n Salzsäure hydrolysiert, dann in einer
Kolonne mit vernetztem Dextran fraktioniert, wobei die Fraktionen
mit einem Molekulargewicht von etwa 900 gesammelt
werden. Das erhaltene Peptid wird jeweils mit äquimolaren Mengen
des Säurechlorids der Capronsäure, Caprinsäure, Laurinsäure
und Stearinsäure in Dimethylformamid, das Trimethylamin
enthält, in einem Eisbad umgesetzt; man erhält jeweils das
hydrolysierte Produkt von N-Acylcollagen. Diese N-Acylpeptide
werden in äquimolaren Mengen 1n Natronlauge gelöst,
eingeengt und gefriergetrocknet; man erhält die Natriumsalze
der jeweiligen N-Acylpeptide.
1. Unter Verwendung des N-Lauroyl-Derivats des hydrolysierten
Collagenprodukts als Absorptionspromotor werden Rektalzäpfchen
hergestellt, die 0,1, 2,5, 5 und 7,5 Gewichtsprozent
Absorptionsmotor zusammen mit Ampicillin-Natriumsalz
als Arzneimittel und eine Suppositorienmasse auf Basis
von Triglyceriden von gesättigten Planzenfettsäuren enthalten
Diese Präparate werden männlichen Kaninchen in einer
Dosis von 15 mg/kg intrarektal verabreicht, die Ampicillinkonzentration
im Plasma wird biologisch mit Bacillus
subtilis ATCC 6633 bestimmt.
Die Gipfel der Plasmakonzentration von Ampicillin betragen
1,4 γ/ml (kein Absorptionspromotor), 2,5 γ/ml (Zugabe von
0,1 Gewichtsprozent), 4,4 γ/ml (Zugabe von 2,5 Gewichtsprozent),
7,0 γ/ml (Zugabe von 5,0 Gewichtsprozent) und 5,8 γ/ml
(Zugabe von 7,5 Gewichtsprozent). Aus diesem Ergebnis ist
ersichtlich, daß man den Absorptionspromotor vorzugsweise
im Bereich von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent verwendet.
2. Rektale Zäpfchen, die jeweils 5 Gewichtsprozent N-Acylderivat
des hydrolysierten Collagenprodukts zusammen mit Ampicillin-
Natriumsalz und der oben angegebenen Suppositorienmasse
enthalten, werden männlichen Kaninchen intrarektal in einer
Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Die Ampicillin-Konzentration
im Plasma wird bestimmt, die Ergebnisse sind in Tabelle III
zusammengefaßt. Daraus ist ersichtlich, daß das N-Stearoyl-
Derivat des hydrolysierten Collagenprodukts am wirkungsvollsten
ist.
Unter Verwendung von 0,5 Gewichtsprozent N-Stearoyl-Derivat
des hydrolysierten Collagenprodukts werden andere β-Lactam-
Antibiotika, wie Cephalothin-Natriumsalz, Cephazolin-Natriumsalz
und Cephapilin-Natriumsalz unter den gleichen Bedingungen
untersucht. Die Gipfelkonzentratin von Cephalothin liegt
bei 12,8 γ/ml, die von Cephazolin bei 35,8 γ/ml und die von
Cephapilin bei 19,0 γ/ml. Wird jedoch kein Absorptionspromotor
verwendet, so ist im Plasma weder Cephalotin noch
Cephazolin nachweisbar, für Cephapilin beträgt die Konzentration
4,5 γ/ml.
3. Es wird die Absorption unter den Bedingungen verschiedener
Tonizitäten untersucht. Jede Probe enthält 5 mg/ml
Ampicillin-Natriumsalz zusammen mit 5 oder 0,1 Gewichtsprozent
N-Stearoyl-Derivat des hydrolysierten Collagenprodukts
und 1,7 Gewichtsprozent Natriumchlorid (doppelte Tonizität),
10 Gewichtsprozent Glucose (doppelte Tonizität) oder 0,85 Gewichtsprozent
Natriumchlorid (isotonisch). Der Versuch wird
an Wistar-Ratten mit der rezirkulierenden Perfusionsmethode
durchgeführt. Die Plasmakonzentration wird während der Rezirkulation
von 10 ml jeder Probelösung bestimmt, die Ergebnisse
sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
4. Der Versuch wird gemäß 3. durchgeführt mit dem Unterschied,
daß anstelle des N-Stearoyl-Derivats das N-Decanoyl-
Derivat des hydrolysierten Collagenprodukts verwendet wird.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt.
Aus den Tabellen IV und V ist ersichtlich, daß die Absorption
von Ampicillin-Natriumsalz erfolgreich unter hypertonischen
Bedingungen durch Zugabe von Natriumchlorid oder
Saccharid verbessert werden kann. Entsprechende Ergebnisse
erhält man mit anderen β-Lactam-Antibiotika, wie Cephalothin-,
Cephalozin- und Cephapilin-Natriumsalz.
Cephalotin-Natriumsalz (200 g Wirkstoff), 50 g N-Lauroyl-
GlyONa und 50 g Natriumchlorid werden pulverisiert und vermischt.
Das Gemisch wird in 2%iger Gelatinelösung auf
einen Liter gelöst, der dann zur Herstellung von intrarektalen
Injektionspräparaten zu je 1 ml in Injektionsspritzen
gefüllt wird.
Gentamycin (100 g Wirkstoff), 50 g N-Decanoyl-AspONa und
250 g Mannit werden pulverisiert, vermischt, homogen
in 5%iger Gelatinelösung dispergiert und auf einen Liter
aufgefüllt. Die Lösung wird zur Herstellung von intrarektalen
Injektionen zu je 1 ml in Injektionsspritzen gefüllt.
Eintausendstel Einheit Elcitonin, 50 g N-Hexanoyl-PheONa
und 250 g Mannit werden pulverisiert und vermischt. Das
Gemisch wird homogen in 5%iger Gelatinelösung gelöst und
auf einen Liter aufgefüllt. Diese Lösung wird zur Herstellung
von Injektionspräparaten für Vaginalsuppositorien zu
je 1 ml in Injektionsspritzen gefüllt.
Eintausendstel Einheit Elcitonin, 50 g N-Myristoyl-Pro-GlyONa
und 5 g Natriumchlorid werden in 100 ml destilliertem Wasser
gelöst. Die Lösung wird zu 500 g Suppositorienmasse, die
1% Sorbitan-monostearat enthält, zugegeben, dann homogen
emulgiert. Die Emulsion wird zu je 1 g in Suppositorienbehälter
für rektale Zäpfchen eingefüllt.
Cefoxitin-Natriumsalz (200 g Wirkstoff), 50 g N-Phthaloyl-
GlyONa und 50 g Natriumchlorid werden in 1 kg geschmolzener
Suppositorienmasse dispergiert und dann zu je 1 g in Suppositorienbehälter
eingefüllt.
Die Arbeitsweise des Beispiels 14 wird wiederholt mit dem
Unterschied, daß anstelle von Cefoxitin-Natriumsalz
Cefazolin-Natriumsalz (200 g Wirkstoff) verwendet wird.
1-N-(s-3-Amino-2-hydroxypropyl)-gentamycin B (100 g
Wirkstoff), 10 g N-Hexanoyl-GlyONa und 50 g Natriumchlorid
werden pulverisiert und vermischt, dann homogen in 1 kg
geschmolzener Suppositorienmasse dispergiert. Diese Dispersion
wird zu je 1 g in Suppositorienbehälter eingeformt.
Ampicillin-Natriumsalz (25 g Wirkstoff), 3,4 g Natriumchlorid
und 5 g N-Stearoyl-Derivat des hydrolysierten
Collagenprodukts werden pulverisiert, vermischt und homogen
in 100 g, durch Erhitzen bei 45°C geschmolzener Suppositorienmasse
dispergiert. Die Emulsion wird unter Kühlung in Suppositorienbehälter
für rektale Zäpfchen eingefüllt.
Ampicillin-Natriumsalz (20 g Wirkstoff), 2,5 g Natriumchlorid
und das N-Stearoyl-Derivat des hydrolysierten Collagenprodukts
werden pulverisiert und in Erdnußöl, das 3,5 g
Polyoxyäthylen-oleylalkoholäther enthält, dispergiert. Die
Masse wird auf 100 g aufgefüllt und zu je 1,5 g in rektale
Gelatinekapseln eingefüllt.
Ampicillin-Natriumsalz (25 g Wirkstoff), 10 g Glucose und
5 g N-Stearoyl-Derivat des hydrolysierten Collagenprodukts
werden pulverisiert, vermischt und homogen in durch Erhitzen
geschmolzene Suppositorienmasse dispergiert. Die Emulsion
wird auf 100 g aufgefüllt und in Behälter für rektale Zäpfchen
eingefüllt.
Die Arbeitsweise des Beispiels 19 wird wiederholt unter Verwendung
von 10,9 g Glucose und 0,1 g N Stearoyl-Derivat des
hydrolysierten Collagenprodukts.
Die Arbeitsweise des Beispiels 20 wird wiederholt unter Verwendung
von 3,4 g Natriumchlorid anstelle von Glucose.
Die Arbeitsweise des Beispiels 19 wird wiederholt unter Verwendung
von Cephalothin-Natriumsalz anstelle von Ampicillin-
Natriumsalz und 3,4 g Natriumchlorid anstelle von Glucose.
Cephazolin-Natriumsalz (20 g Wirkstoff), 10 g Glucose und
2,5 g Natriumsalz des N-Stearoyl-Derivats des hydrolysierten
Collagenprodukts werden pulverisiert und in Erdnußöl, das
4,5 g Polyoxyäthylen-cetylalkoholäther enthält, dispergiert.
Die Dispersion wird auf 100 g aufgefüllt und zu je 1,5 ml
in rektale Gelatinekapseln eingefüllt.
Die Arbeitsweise des Beispiels 23 wird wiederholt mit dem
Unterschied, daß 20 g Sulbenicillin-Natriumsalz anstelle von
Cephazolin-Natriumsalz verwendet werden.
Die Arbeitsweise des Beispiels 23 wird wiederholt mit dem
Unterschied, daß Enviomyin-Sulfat (20 g Wirkstoff) anstelle
von Cephazolin-Natriumsalz verwendet wird.
10 g Mannit und 2,5 g N-Stearoyl-Derivat des hydrolysierten
Collagenprodukts werden pulversiert und mit 12500 Einheiten
Elcitonin vermischt. Das Gemisch wird homogen in durch Erhitzen
geschmolzene Suppositorenmasse dispergiert und auf
100 g aufgefüllt. Die Emulsion wird in Behältern für rektale
Suppositorien eingefüllt.
Die Arbeitsweise des Beispiels 26 wird wiederholt mit dem
Unterschied, daß die Suppositorienmasse auf der Basis von
Triglyceriden von gesättigten Pflanzenfettsäuren eine etwas
andere Zusammensetzung hat. Die homogene Dispersion wird
zu je 2 g in Behälter für Vaginalzäpfchen eingefüllt.
Gepulvertes Dicloxacillin-Natriumsalz (5 g Wirkstoff) und
13,8 g Mygriol 812 (mit einem Feuchtigkeitsgehalt von
0,13%) werden vermischt und zu gepulvertem Ampicillin-
Trihydrat (10 g Wirkstoff), 3,4 g gepulvertem Natriumchlorid
und 2,5 g gepulvertem Natriumsalz des N-Stearoyl-Derivats
des hydrolysierten Collagenprodukts zugegeben. Das Gemisch
wird in Erhitzen geschmolzene Suppositorienmasse homogen
dispergiert und auf 100 g aufgefüllt. Die Emulsion wird
zu je 1 g in rektale Gelatinekapseln eingefüllt.
10 g pulverisierte Glucose und 5 g N-Stearoyl-Derivat des
hydrolysierten Collagenprodukts in Form des Natriumsalzes
sowie 12500 Einheiten Elcitonin werden zu 0,5 Gewichtsprozent
Carboxyvinylpolymerisat, das auf einem pH-Wert von 6,0
eingestellt worden ist, zugegeben. Das Gemisch wird auf
100 g aufgefüllt und zu je 1 ml in Injektionsbehälter für
intrarektale Injektionen eingefüllt.
29,31 g GlyOEt-HCl, 43,05 g Boc-Pro, 28,37 g HOBt in 150 ml
Dimethylformamid werden mit 38,43 ml N-Äthyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid
in einem Eisbad umgesetzt, 2 Stunden
bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck eingedampft,
der Rückstand wird in einem Liter Äthylacetat gelöst und
mit 5% wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wäßriger
Natriumchloridlösung, in Salzsäure, in Natronlauge und
destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Entwässern wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man
erhält ein schwachgelbliches öliges Produkt in einer Ausbeute
von 70,2 g (Boc-Pro-GlyOEt).
Das ölige Produkt wird in 20 ml Methylenchlorid mit 70 ml
Trifluoressigsäure bei 0°C umgesetzt und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft,
ölige Rückstand wird zur Neutralisation bei 0°C mit
N-Methylmorpholin versetzt. 7,54 g Myristinsäure in 50 ml
Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit 6,59 ml N-Äthyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid
umgesetzt, eine Stunde gerührt
und anschließend zur neutralisierten Lösung zugegeben. Das
Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann
eingeengt, in 300 ml Chloroform gelöst und mit 5%igem
Natriumbicarbonat, 1n Salzsäure, 1n Natronlauge und destilliertem
Wasser gewaschen. Nach der Entwässerung mit Natriumsulfat
wird die Lösung eingeengt und auf eine Säule mit
vernetztem Dextran (4 × 120 cm) aufgegeben und mit Benzol/
Äthylacetat im Verhältnis 1 : 1 eluiert. Die Fraktionen werden
auf Kieselgel-Dünnschichten mit Chloroform/Methanol/
Essigsäure im Verhältnis 95 : 5 : 3 chromatographiert. Die Fraktion
mit einem Rf-Wert von 0,30 wird gesammelt und mit
Chloroform extrahiert. Diese Lösung wird unter vermindertem
Druck eingedampft, man erhält ein öliges Produkt in einer
Ausbeute von 76,8% (N-Myristoyl-Pro-GlyOEt).
Dieses Produkt wird in 30 ml Äthanol gelöst und bei 0°C mit
33 ml 1n Natronlauge versetzt. Die Lösung wird eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck
eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird auf eine Säule
mit vernetztem Dextran (4 × 120 cm) aufgegeben. Die UV-
Absorption bei 230 nm wird in jeder Fraktion bestimmt (je
12,5 ml). Die dem Hauptgipfel entsprechende Fraktion (Röhrchen
Nr. 95 bis 111) werden vereinigt und nach dem Einengen
gefriergetrocknet. Man erhält ein weißes Pulver von
N-Myristoyl-Pro-GlyONa in einer Ausbeute von 56,6%, Fp.
145 bis 148°C, Rf = 0,80 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser im
Verhältnis 3 : 1 : 1). Das Aminosäureverhältnis in einem
6n-Salzsäure-Hydrolysat beträgt für Prolin 0,90 und für
Glycin 1,0.
berechnet:
C 59,70%, H 9,31%, N 6,92%;
gefunden:
C 59,61%, H 9,21%, N 7,22%.
C 59,70%, H 9,31%, N 6,92%;
gefunden:
C 59,61%, H 9,21%, N 7,22%.
Die Arbeitsweise des Beispiels 30 wird wiederholt unter Verwendung
von 30,2 g GlyOMe.HCl, 4,3 g Boc-Prolin, 28,37 g
1-Hydroxybenzotriazol und 38,43 ml N-Äthyl-N-3-dimethylamino-
propylcarbodiimid. Man erhält dabei ein schwachgelbliches
öliges Produkt (Boc-Pro-GlyOMe). 10,31 g dieses Produkts
in 5 ml Dioxan werden zu 4,32 n Salzsäure in 30 ml Dioxan
in einem Eisbad gegeben, dann 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird eingedampft und unter vermindertem
Druck getrocknet, dann in 30 ml Dimethylformamid gelöst und
mit 0,5 ml N-Methylmorpholin neutralisiert. 6,46 g Boc-
Prolin, 4,0 g 1-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Dimethylformamid
werden mit 5,49 ml N-Äthyl-N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid
umgesetzt und in einem Eisbad 30 Minuten gerührt.
Diese Lösung wird zu der neutralisierten Lösung gegeben und
2 Stunden bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wird eingedampft, in 300 ml Chloroform gelöst,
mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 1n Salzsäure
und 1n Natronlauge gewaschen. Die Lösung wird entwässert
und eingeengt. Man erhält 16,84 g eines öligen Produkts
(Boc-Pro-Pro-GlyOMe), Rf = 0,65 (Chloroform/Äthanol/Äthylacetat
im Verhältnis 5 : 2 : 5).
Das Produkt wird gemäß Beispiel 30 zu 8,50 g N-Myristoyl-Pro-
Pro-GlyOMe acyliert. Die ölige Verbindung wird in 30 ml
Äthanol gelöst, zu 20,08 ml 1n Natronlauge gegeben, 30 Minuten
gerührt und dann auf eine Säule mit vernetztem Dextran
aufgegeben. Die Hauptfraktion wird gesammelt, eingeengt und
gefriergetrocknet. Man erhält 4,61 g eines weißen Pulvers
(M-Myristoyl-Pro-Pro-GlyONa) in einer Ausbeute von 54,9%.
Rf = 0,66 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 3 : 1 :1).
berechnet:
C 60,10%, H 8,92%, N 8,09%;
gefunden:
C 59,89%, H 9,20%, N 7,82%.
C 60,10%, H 8,92%, N 8,09%;
gefunden:
C 59,89%, H 9,20%, N 7,82%.
Das Aminosäureverhältnis eines 6n-Salzsäure-Hydrolysats beträgt
für Prolin 1,90 und für Glycin 1,0.
Die Arbeitsweise des Beispiels 31 wird wiederholt unter Verwendung
von Caprinsäure anstelle von Myristinsäure. Man erhält
7,22 g N-Decanoyl-Pro-Pro-GlyONa in einer Ausbeute von
81,0%. Rf = 0,66 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis
3 : 1 : 1). Das Aminosäureverhältnis in einem 6n-Salzsäure-
Hydrolysat beträgt für Prolin 1,8, für Glycin 1,0.
berechnet:
C 54,87%, H 8,38%, N 8,73%;
gefunden:
C 55,03%, H 8,62%, N 8,39.
C 54,87%, H 8,38%, N 8,73%;
gefunden:
C 55,03%, H 8,62%, N 8,39.
Es wird gemäß Beispiel 31 verfahren unter Verwendung von
Laurinsäure anstelle von Myristinsäure, wobei man 5,29 g
N-Lauroyl-Pro-Pro-GlyONa in einer Ausbeute von 73,4% erhält.
Rf = 0,66 (n-Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis
3 : 1 : 1). Das Aminosäureverhältnis in einem 6n-Salzsäure-
Hydrolysat beträgt für Prolin 1,9, für Glycin 1,0.
berechnet:
C 58,64%, H 8,61%, N 8,55%;
gefunden:
C 59,01%, H 8,90%, N 8,20%.
C 58,64%, H 8,61%, N 8,55%;
gefunden:
C 59,01%, H 8,90%, N 8,20%.
Claims (8)
1. Arzneipräparat mit ausgezeichneten Absorptionseigenschaften
mit einem Gehalt an einem Arzneimittel, einer wasserlöslichen
Substanz in einer Konzentration, die einen höheren
osmotischen Druck hat als eine isotonische Natriumchloridlösung,
und mindestens einem N-Acylaminosäure-Derivat oder N-
Acylpeptid-Derivat der Formel R-CO-A, in der R ein aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest
oder ein arylsubstituierter oder mit anderen Resten
substituierter, niederer Kohlenwasserstoffrest und A ein Aminosäure-
oder Peptidrest ist, als Absorptionspromotor.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die wasserlösliche Substanz ein wasserlösliches Salz eines
Alkalimetalls in einer Menge von 1 Gewichtsprozent oder darüber
ist.
3. Präparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
das wasserlösliche Salz eines Alkalimetalls ein Halogenid,
Sulfat, Phosphat oder Carbonat von Natrium, Kalium oder Lithium
ist.
4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die wasserlösliche Substanz ein wasserlösliches Saccharid in
einer Menge von 0,25 Mol oder darüber ist.
5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
das wasserlösliche Saccharid Sorbit, Glucose, Mannit, Lactose
oder Saccharose ist.
6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
der Gehalt an Absorptionspromotor 0,01 Gewichtsprozent, vorzugsweise
1 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf die Gesamtmenge,
beträgt.
7. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Arzneimittel ein wasserlösliches Arzneimittel mit guter
Wasserlöslichkeit ist.
8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
das Arzneimittel einen Verteilungskoeffizienten von 50 oder
darunter in Chloroform/Wasser hat.
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